Prospect Xerdoxo 2,5 mg comprimate filmate
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15927/2025/01-16 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xerdoxo 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 2,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
Comprimate filmate de culoare galben pal-brună până la galben-brună, rotunde, ușor biconvexe,
marcate cu „2,5” pe una dintre fețe.
Dimensiuni: diametrul de aproximativ 6,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Xerdoxo, administrat concomitent doar cu acid acetilsalicilic (AAS) sau cu AAS plus clopidogrel sau
ticlopidină, este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi după un
sindrom coronarian acut (SCA) cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Xerdoxo, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru prevenirea
evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți care prezintă boală arterială coronariană (BAC) sau
boală arterială periferică simptomatică (BAP) cu risc crescut de evenimente ischemice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 2,5 mg de două ori pe zi.
• SCA
La pacienţii la care se administrează Xerdoxo 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de
asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS sau o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS, pe lângă o
doză zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină.
Tratamentul trebuie evaluat regulat în mod individual pentru fiecare pacient, cântărind riscul de
apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la
peste 12 luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind
tratamentul până la 24 luni este limitată (vezi pct. 5.1).
Tratamentul cu Xerdoxo trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui eveniment de
SCA (incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la internarea în spital
şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt.
• BAC/BAP
La pacienţii la care se administrează Xerdoxo 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de
asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS.
La pacienții care au suferit o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală
sau endovasculară, incluzând procedurile hibride), din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu
trebuie inițiat înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte pe baza evaluărilor regulate și
trebuie să țină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscurile de hemoragie.
• SCA, BAC/BAP
Administrarea concomitentă cu tratament antiplachetar
La pacienții cu un eveniment trombotic acut sau o procedură vasculară, la care este necesar
tratamentul antiplachetar dual, continuarea administrării de Xerdoxo 2,5 mg de două ori pe zi trebuie
evaluată în funcție de tipul evenimentului sau procedurii și de schema de tratament antiplachetar.
Siguranța și eficacitatea rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu tratament antiplachetar
dual a fost studiată la pacienți:
- cu SCA recent în asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină (vezi pct. 4.1) și
- după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior, din cauza BAP simptomatice
în asociere cu AAS și, dacă este cazul, utilizarea pe termen scurt a clopidogrelului (vezi pct. 4.4 și
5.1).
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la
următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.
Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Xerdoxo
La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Xerdoxo, valorile Raportului Internaţional
Normalizat (INR) pot fi fals crescute după administrarea Xerdoxo. Valoarea INR nu reprezintă un
etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Xerdoxo şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct.
4.5).
Trecerea de la Xerdoxo la antagonişti ai vitaminei K (AVK)
Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Xerdoxo la AVK. Pe
parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o
anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că Xerdoxo poate contribui la o valoare crescută a
INR.
La pacienţii la care se face trecerea de la Xerdoxo la AVK trebuie să se administreze AVK
concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se
efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de
AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Xerdoxo
concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la
administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze
de Xerdoxo. La întreruperea administrării Xerdoxo, testarea valorii INR se poate efectua după cel
puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Xerdoxo
La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea
anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Xerdoxo cu 0 până la 2 ore înaintea momentului
în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu, heparine
cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de
medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparină nefracţionată administrată intravenos).
Trecerea de la Xerdoxo la anticoagulante administrate parenteral
Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi
trebuit administrată următoarea doză de Xerdoxo.
Grupuri speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 –
29 ml/min) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest
grup de pacienţi. Prin urmare, Xerdoxo trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă
utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/min (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 –
80 ml/min) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/min) (vezi
pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Xerdoxo este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic
relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi
pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Riscul de hemoragie crește o dată cu creșterea vârstei (vezi pct. 4.4).
Greutate corporală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Diferenţe legate de sex
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea comprimatelor rivaroxaban 2,5 mg la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, comprimatele Xerdoxo
2,5 mg nu sunt recomandate pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Xerdoxo este destinat administrării orale.
Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Zdrobirea comprimatelor
La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Xerdoxo poate fi zdrobit şi amestecat
cu apă sau cu piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.
Comprimatul Xerdoxo zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.
Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate
include ulceraţia gastrointestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut
de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă
oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau
suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau
intracerebrale majore.
Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu
greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.),
anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.), exceptând situaţiile specifice de
schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este
administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct.
4.5).
Pentru tratamentul concomitent al SCA cu terapie antiplachetară la pacienţii cu accident vascular
cerebral sau accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT) (vezi pct. 4.4).
Tratament concomitent al BAC/BAP cu AAS la pacienții cu accident vascular hemoragic sau lacunar
în antecedente sau cu orice accident vascular cerebral în interval de o lună (vezi pct. 4.4).
Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic,
incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).
Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienții cu SCA, eficacitatea şi siguranţa rivaroxaban 2,5 mg administrat de două ori pe zi au fost
investigate în administrare concomitentă cu medicamentele antiplachetare AAS în monoterapie sau
AAS plus clopidogrel/ticlopidină.
La pacienții cu BAC/BAP cu risc crescut de evenimente ischemice, eficacitatea și siguranța
rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu AAS. La pacienți după
procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, eficacitatea și
siguranța rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu medicamentul
antiplachetar AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel pe termen scurt. Dacă este necesar,
tratamentul antiplachetar dual cu clopidogrel trebuie să fie de scurtă durată, tratamentul antiplachetar
dual pe termen lung trebuie evitat (vezi pct. 5.1).
Tratamentul concomitent cu alte medicamente antiplachetare, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu
a fost studiat şi nu este recomandat.
Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la
medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.
Risc hemoragic
Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Xerdoxo trebuie monitorizaţi cu atenţie
pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de
hemoragie. Administrarea Xerdoxo trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).
În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie
gingivală, gastrointestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie
menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban
decât în cazul tratamentului cu unul sau două medicamente antiplachetare. Astfel, în plus faţă de
supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi de
valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate,
pentru a fi astfel urmărite.
Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.
Prin urmare, administrarea Xerdoxo în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc
crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea
evenimentelor aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea
identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după
iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale trebuie să determine
căutarea unei hemoragii.
Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii
excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu,
supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de
rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), concentraţiile
plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea
riscului de sângerare. Se recomandă precauţie la utilizarea Xerdoxo la pacienţii cu clearance-ul
creatininei < 15 – 29 ml/min. Nu se recomandă utilizarea Xerdoxo la pacienţii cu clearance al
creatininei < 15 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Xerdoxo trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul
creatininei 30-49 ml/min) care primesc concomitent alte medicamente, care cresc concentraţiile
plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu se recomandă utilizarea Xerdoxo la pacienţii la care se administrează tratament sistemic
concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol)
sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori
puternici, atât ai CYP3A4, cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi, în consecinţă, pot creşte concentraţiile
plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în
medie), care pot duce la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care
afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid
acetilsalicilic (AAS), inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală
ulceroasă gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 și
5.1).
Pacienţilor tratați cu Xerdoxo şi medicamente antiplachetare trebuie să li se administreze tratament
concomitent cu AINS numai dacă beneficiul depăşeşte riscul de sângerare.
Alți factori de risc hemoragic
Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut
de sângerare, în special în următoarele cazuri:
- sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
- hipertensiune arterială severă necontrolată
- alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina
potențial complicaţii hemoragice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi
reflux gastroesofagian)
- retinopatie vasculară
- bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară
Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu SCA și BAC/BAP:
- cu vârsta ≥ 75 ani, dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS
plus clopidogrel sau ticlopidină. Raportul beneficiu-risc al tratamentului trebuie evaluat în fiecare caz
în parte, în mod regulat.
- cu greutate corporală mai mică (< 60 kg) dacă se administrează concomitent cu AAS în
monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină.
- pacienții cu BAC cu insuficiență cardiacă simptomatică severă. Datele din studiu indică faptul
că acești pacienți pot beneficia mai puțin de tratamentul cu rivaroxaban (vezi pct 5.1).
Pacienți cu cancer
Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză.
Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la
pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii.
Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de
sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de
sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu proteze valvulare
Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire
percutanată de valvă aortică (TAVI). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la
pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că Xerdoxo
oferă activitate anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea
Xerdoxo la aceşti pacienţi.
Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu acțiune directă (DOACs), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate la
pacienții cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la
pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi
anti-beta-glicoproteină I), tratamentul cu DOACs poate fi asociat cu rate crescute de recurență a
evenimentelor trombotice comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K.
Pacienţi cu accident vascular cerebral și/sau AIT în antecedente
Pacienți cu SCA
Xerdoxo 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienţii cu accident vascular cerebral
sau AIT în antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiaţi câţiva pacienţi cu SCA şi accident vascular
cerebral sau AIT în antecedente, dar datele limitate cu privire la eficacitate, provenite de la aceşti
pacienţi, indică faptul că aceşti pacienţi nu prezintă beneficii în urma tratamentului.
Pacienți cu BAC/BAP
Nu s-au efectuat studii la pacienții cu BAC/BAP cu accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar
în antecedente sau cu accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în luna anterioară (vezi
pct. 4.3).
Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP
simptomatice, cu un accident vascular cerebral sau AIT în antecedente, nu au fost studiați.
Tratamentul cu Xerdoxo 2,5 mg trebuie evitat la acești pacienți cărora li se administrează tratament
antiplachetar.
Puncţie sau anestezie spinală/epidurală
Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii
trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice reprezintă un
risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau
permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor
epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza.
Riscul poate fi, de asemenea, crescut prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată.
Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare
neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare,
disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se
impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian,
medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează
tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru
tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rivaroxaban
2,5 mg împreună cu medicamente antiplachetare. Administrarea inhibitorilor agregării plachetare
trebuie oprită conform indicațiilor din informațiile fabricantului privind prescrierea.
Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare
asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a
puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel
mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Cu
toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de
scăzut nu este cunoscut.
Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale
Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea
Xerdoxo 2,5 mg cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de
opinia clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu se
doreşte efectul antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă,
conform recomandărilor prezentate de fabricant în informaţiile privind prescrierea.
Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de
urgenţă al intervenţiei.
Administrarea Xerdoxo trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după
intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform
aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Reacţii dermatologice
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv
sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea
de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul
tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de
tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe
(de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne
de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.
Informaţii cu privire la excipienţi
Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică poate fi
considerat „fără sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir
(600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori / 2,5 ori a valorilor medii ale ASC la
starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori / 1,6 ori a C medie a rivaroxaban, cu o
max
creştere semnificativă a efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În
consecinţă, utilizarea Xerdoxo nu este recomandată la pacienţii la care se administrează tratament
sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi
posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai
CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).
Este de aşteptat ca substanţele active, care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a
rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De
exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un
inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de
1,4 ori a C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil relevantă din
max
punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc
crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat
o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu
max
eritromicină este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar
poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut.
La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o
creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban,
max
comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă
renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori
a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie
max
renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi
pct. 4.4).
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat
o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor
medii ale C . Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la
max
majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru
pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Trebuie evitată administrarea concomitentă cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente
pentru dronedaronă.
Anticoagulante
După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză
unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar
asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată
(aPTT). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban. Din cauza riscului crescut de
sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu alte medicamente
anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
AINS/inhibitori ai agregării plachetare
Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după
administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul
farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.
Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat
interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a
timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea
plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.
Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid
acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc, de obicei,
riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
ISRS/IRSN
Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de
hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora
asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au
fost observate incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în
toate grupurile de tratament.
Warfarină
Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la
rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a
crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt
administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele
asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu
valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei
treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-
factor Xa, PiCT şi HepTest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a
patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii
factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei
treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR
la C de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la
min
acest test sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a
determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea
paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de
rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină sau sunătoare
(Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban.
Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul
este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză.
Alte tratamente concomitente
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină
(substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de
protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.
Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).
Parametrii de laborator
Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, HepTest (testul heparinei)) sunt modificaţi conform
previziunilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii
asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că
rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Xerdoxo este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct.
4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
Alăptarea
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale
indică faptul că rivaroxaban se excretă în lapte. Prin urmare, Xerdoxo este contraindicat în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se
abţine de la tratament.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În
cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au
raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa:
frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule
sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).
Cumulativ, au fos expuși la rivaroxaban 69 608 pacienți adulți din 19 studii de fază III și 488 pacienți
copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.
Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în
studiile de fază III pediatrice și la adulți
Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata
pacienţi* maximă de
tratament
Prevenirea tromboemboliei 6 097 10 mg 39 zile
venoase (TEV) la pacienţii adulţi
la care se efectuează intervenţii
chirurgicale de elecţie pentru
substituţia şoldului sau a
genunchiului
Prevenirea TEV la pacienţii cu 3 997 10 mg 39 zile
afecţiuni medicale
Tratamentul trombozei venoase 6 790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni
profunde (TVP), emboliei Începând cu ziua 22: 20 mg
pulmonare (EP) şi prevenirea După cel puțin 6 luni: 10 mg
recurenţei sau 20 mg
Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu greutatea 12 luni
recurenței TEV la nou-născuții la corporală pentru a atinge o
termen și copiii cu vârsta sub 18 expunere similară cu cea
ani după inițierea tratamentului observată la adulții tratați
anticoagulant standard pentru TVP cu 20 mg de
rivaroxaban o dată pe zi
Prevenirea accidentului vascular 7 750 20 mg 41 luni
cerebral şi a emboliei sistemice la
pacienţii cu fibrilaţie atrială non-
valvulară
Prevenirea evenimentelor 10 225 5 mg sau respectiv 10 mg, 31 luni
aterotrombotice la pacienţi după administrat concomitent cu
un SCA AAS sau AAS plus
clopidogrel sau ticlopidină
Prevenirea evenimentelor 18 244 5 mg administrat 47 luni
aterotrombotice la pacienți cu concomitent cu AAS sau
BAC/BAP 10 mg în monoterapie
3 256** 5 mg administrat 42 luni
concomitent cu AAS
* Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban
** Din studiul VOYAGER PAD
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost
hemoragiile (vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos)
(Tabelul 2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract
gastrointestinal (3,8%).
Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban
în cadrul studiilor de fază III pediatrice și la adulți finalizate
Indicație Orice hemoragie Anemie
Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la 6,8% dintre pacienți 5,9% dintre pacienți
pacienții adulți la care se efectuează
intervenții chirurgicale de elecție pentru
substituția șoldului sau a genunchiului
Prevenirea TEV la pacienții cu afecțiuni 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți
medicale
Tratamentul TVP, EP și prevenirea recurenței 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți
Tratamentul TEV și prevenirea recurenței 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți
TEV la nou-născuții la termen și copiii cu
vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului
anticoagulant standard
Prevenirea accidentului vascular cerebral și a 28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani
emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație
atrială non-valvulară
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la 22 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani
pacienți după un SCA
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice 6,7 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-
la pacienți cu BAC/BAP ani**
8,38 la 100 pacient-ani 0,74 la 100 pacient-
# ani***#
* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate
evenimentele hemoragice.
** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă
pentru colectarea evenimentelor adverse.
*** S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse
# Din studiul VOYAGER PAD
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate ȋn rezumat reacţiile adverse raportate la utilizarea rivaroxaban
la pacienți adulți și pacienți pediatrici, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe
(MedDRA) şi ȋn funcție de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000)
foarte rare (< 1/10 000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile clinice de fază III sau
în timpul utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii clinice de fază II și două studii
clinice de fază III la pacienți pediatrici
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie (incluzând Trombocitoză
rezultate ale (inclusiv creşterea
parametrilor de numărului de
laborator trombocite)A,
corespunzătoare) trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică, Reacţii
dermatită alergică, anafilactice,
angioedem şi edem inclusiv şoc
alergic anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală
şi intracraniană,
sincopă
Tulburări oculare
Hemoragie oculară
(incluzând
hemoragie
conjunctivală)
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială, hematom
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Epistaxis, Pneumonie
hemoptizie eozinofilică
Tulburări gastro-intestinale
Sângerare Xerostomie
gingivală,
hemoragie la
nivelul tractului
gastrointestinal
(incluzând
hemoragie rectală),
dureri
gastrointestinale şi
abdominale,
dispepsie, greaţă,
constipaţieA, diaree,
vărsăturiA
Tulburări hepatobiliare
Creştere a valorilor Insuficiență hepatică, Icter, creştere a
serice ale creştere a valorilor valorilor
transaminazelor bilirubinemiei, bilirubinemiei
creştere a valorilor conjugate (cu sau
plasmatice ale fără creştere
fosfatazei alcalineA, concomitentă a
creştere a valorilor ALT), colestază,
plasmatice ale GGTA hepatită (inclusiv
leziuni
hepatocelulare)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Prurit (incluzând Urticarie Sindrom
cazuri mai puţin Stevens-
frecvente de prurit Johnson /
generalizat), erupţie necroliză
cutanată tranzitorie, epidermică
echimoză, toxică,
hemoragie cutanată sindrom
şi subcutanată DRESS
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de
extremităţilorA musculară compartiment,
secundar hemoragiei
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hemoragie la Insuficienţă
nivelul tractului renală/insuficienţă
urogenital (inclusiv renală acută,
hematurie şi secundară unei
menoragieB), hemoragii suficient de
insuficienţă renală extinse încât să
(incluzând creşterea determine
creatininei serice, hipoperfuzie,
creşterea ureei nefropatie asociată
serice) anticoagulantelor
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
FebrăA, edem Indispoziţie Edem localizatA
periferic, scădere a (incluzând stare
tonusului şi energiei generală de rău)
(incluzând
fatigabilitate şi
astenie)
Investigaţii diagnostice
Creştere a LDH-
uluiA, creştere a
valorilor lipazeiA,
creştere a valorilor
amilazeiA
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Hemoragie după o Pseudoanevrism
procedură vascularC
(inclusiv anemie
postoperatorie şi
hemoragie la
nivelul plăgii),
contuzie, secreţii
la nivelul plăgiiA
A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii
chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului
B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu
vârsta < 55 ani
C: observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii
după un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)
* S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în
studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu s-au identificat
reacții adverse noi la medicament după analiza acestor studii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Din cauza modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut
de sângerare ascunsă sau evidentă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii
posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de
localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Controlul
sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu
tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu,
epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală
sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată,
testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte
și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de
sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu, cei cu hipertensiune arterială
severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza
(vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită.
Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau
edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome
ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială.
În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt
sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie sau nefropatie asociată
anticoagulantelor. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în
considerare posibilitatea de hemoragie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1 960 mg. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția complicaţiilor hemoragice sau a altor reacţii adverse (vezi
pct. „Abordarea terapeutică a sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban
de 50 mg sau mai mult, se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii
plasmatice medii din cauza absorbţiei limitate.
Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) care să antagonizeze efectul
farmacodinamic al rivaroxaban (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa).
În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat,
pentru a reduce absorbţia.
Abordarea terapeutică a sângerării
În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban,
trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau, dacă este necesar, trebuie întrerupt
tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 –
13 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea
şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar, cum sunt
compresia mecanică (de exemplu, pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de
control al sângerării, substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de
produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau
coagulopatia asociată) sau trombocite.
În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în
considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii factorului Xa
(andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui antidot
procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de
complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în
prezent există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se
administrează rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate.
Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei
trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de
hemoragii majore trebuie luat în considerare un consult din partea unui medic specialist în coagulare
(vezi pct. 5.1).
Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a
rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid
aminocaproic şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare
ştiinţifică de beneficii şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane
cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de
aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
B01AF01.
Mecanism de acţiune
Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate
după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei
coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu
inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.
Efecte farmacodinamice
La om, s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează
timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile
plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar
putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece
INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt
anticoagulant.
Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi
sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP
(concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat
de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu
aproximativ 1,0 secunde ȋntr- un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5
secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi
mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).
Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt, de asemenea,
prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului
farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul
tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere
clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative
calibrate (vezi pct. 5.2).
Eficacitate şi siguranţă clinică
SCA
Programul clinic al rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxaban pentru prevenirea
decesului de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accidentului vascular cerebral la
subiecţii cu un SCA recent (infarct miocardic cu supradenivelarea segmentului ST [STEMI], infarct
miocardic fără supradenivelarea segmentului ST [NSTEMI] sau angină instabilă [AI]). În studiul pivot
dublu-orb ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15 526 pacienţi au fost repartizaţi randomizat în raport de 1:1:1 la
unul din trei grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg oral de două ori pe zi, 5 mg oral de două ori pe
zi sau placebo de două ori pe zi administrat concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS şi o
tienopiridină (clopidogrel sau ticlopidină). Pacienţii cu SCA şi vârsta sub 55 de ani trebuiau să fie
diagnosticaţi anterior fie cu diabet zaharat fie cu IM. Valoarea medie a timpului în care pacienţii s-au
aflat în tratament a fost de 13 luni, iar durata globală a tratamentului a fost de aproape 3 ani. Un
procent de 93,2% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS plus tratament cu o tienopiridină,
iar 6,8% numai cu AAS. Printre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu două medicamente
antiplachetare, 98,8% au fost trataţi cu clopidogrel, 0,9% au fost trataţi cu ticlopidină şi 0,3% au fost
trataţi cu prasugrel. Pacienţii au primit prima doză de rivaroxaban la cel puţin 24 ore şi la cel mult 7
zile (valoare medie 4,7 zile) după internarea în spital, dar cât mai rapid posibil după stabilizarea
evenimentului SCA, incluzând procedurile de revascularizare şi atunci când terapia anticoagulantă
parenterală ar trebui în mod normal să fie întreruptă.
Atât schemele terapeutice de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi cât şi cele de 5 mg de două ori
pe zi au fost eficace în reducerea frecvenţei evenimentelor CV, avȃnd la bază tratamentul antiplachetar
standard. Schema terapeutică cu doze de rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi a redus mortalitatea şi
există dovezi că doza mai mică prezintă riscuri mai scăzute de sângerare, ca urmare, se recomandă
tratamentul cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic
(AAS) în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină pentru prevenirea evenimentelor
aterotrombotice la pacienţi adulţi după un SCA cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci.
Comparativ cu placebo, rivaroxaban a redus semnificativ criteriul de evaluare principal de eficacitate
compus din decesul de cauză cardiovasculară, IM sau accidentul vascular cerebral. Beneficiul a fost
dat de reducerea decesului de cauză CV şi IM şi a debutat rapid, având un efect constant al
tratamentului pe întreaga perioadă de tratament (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). De asemenea, criteriul de
evaluare secundar (decesul de orice cauză, IM sau accidentul vascular cerebral) a fost redus
semnificativ. O analiză suplimentară a arătat o reducere semnificativă nominală a ratelor de incidenţă a
trombozei de stent comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4). Ratele de incidenţă pentru criteriul de
evaluare principal de siguranţă (evenimentele hemoragice majore TIMI nederminate de bypassul
aortocoronarian (non-CABG)) au fost mai mari la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban decât
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 6). Cu toate acestea, ratele de incidenţă au
fost similare între rivaroxaban şi placebo în ceea ce priveşte componentele de evenimente hemoragice
letale, hipotensiune arterială care necesită tratament cu medicamente inotrope pe cale intravenoasă şi
intervenţii chirurgicale pentru hemoragie în desfăşurare.
În Tabelul 5 sunt prezentate rezultatele de eficacitate la pacienţii la care se efectuează intervenţii
coronariene percutanate (ICP). Rezultatele de siguranţă în acest grup de pacienţi la care se efectuează
ICP au fost comparabile cu rezultatele de siguranţă generale.
Pacienţii cu nivelul ridicat al biomarkerilor cardiaci (troponină sau CK-MB) şi, fără a prezenta un
accident vascular cerebral anterior/AIT, reprezintă 80% din populaţia studiată. Rezultatele pentru
această populaţie de pacienţi au fost, de asemenea, comparabile cu rezultatele de eficacitate şi de
siguranţă generale.
Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo
N=5 114 N=5 113
n(%) n(%)
Riscul relativ (RR) (IÎ 95%) valoarea-p b)
Deces de cauză cardiovasculară, 313 (6,1%) 376 (7,4%)
IM sau accident vascular 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*
cerebral
Deces de orice cauză, IM sau 320 (6,3%) 386 (7,5%)
accident vascular cerebral 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*
Deces de cauză cardiovasculară 94 (1,8%) 143 (2,8%)
0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**
Deces de orice cauză 103 (2,0%) 153 (3,0%)
0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**
IM 205 (4,0%) 229 (4,5%)
0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270
Accident vascular cerebral 46 (0,9%) 41 (0,8%)
1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562
Tromboză de stent 61 (1,2%) 87 (1,7%)
0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**
a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală
pentru tromboza de stent)
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank
* superior din punct de vedere statistic
** nominal semnificativ
Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 la pacienţii la
care se efectuează ICP
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent la care se
efectuează ICP a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo
N=3 114 N=3 096
n(%) n(%)
Riscul relativ (RR) (IÎ 95%) valoarea-p b)
Deces de cauză cardiovasculară, 153 (4,9%) 165 (5,3%)
IM sau accident vascular 0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572
cerebral
Deces de cauză cardiovasculară 24 (0,8%) 45 (1,5%)
0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**
Deces de orice cauză 31 (1,0%) 49 (1,6%)
0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053
IM 115 (3,7%) 113 (3,6%)
1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829
Accident vascular cerebral 27 (0,9%) 21 (0,7%)
1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360
Tromboză de stent 47 (1,5%) 71 (2,3%)
0,66 (046; 0,95) p = 0,026**
a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală
pentru tromboza de stent)
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank
** nominal semnificativ
Tabelul 6: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo
N=5 115 N=5 125
n(%) n(%)
RR (IÎ 95%) valoarea-p b)
Eveniment hemoragic major non-CABG 65 (1,3%) 19 (0,4%)
TIMI 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*
Eveniment hemoragic letal 6 (0,1%) 9 (0,2%)
0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450
Hemoragie intracraniană simptomatică 14 (0,3%) 5 (0,1%)
2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037
Hipotensiune arterială care necesită 3 (0,1%) 3 (0,1%)
tratament cu medicamente inotrope
intravenoase
Intervenţie chirurgicală pentru 7 (0,1%) 9 (0,2%)
hemoragie în desfăşurare
Transfuzie cu 4 sau mai multe unităţi de 19 (0,4%) 6 (0,1%)
sânge pe parcursul unei perioade de 48
ore
a) populaţia de siguranţă, tratată
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank
* semnificativ din punct de vedere statistic
Figura 1: Timpul până la prima apariţie a criteriului principal de eficacitate (decesul de cauză
cardiovasculară (CV), IM sau accidentul vascular cerebral)
BAC/BAP
Studiul de fază III COMPASS (27 395 pacienți, 78,0% bărbați, 22,0% femei) a demonstrat eficacitatea
și siguranța rivaroxaban pentru prevenirea criteriului de evaluare compus din deces de cauză
cardiovasculară (CV), IM (infarct miocardic), accident vascular cerebral la pacienții cu BAC sau BAP
simptomatică cu risc crescut de evenimente ischemice. Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă
mediană de 23 luni și maxim 3,9 ani.
Subiecții fără nevoie continuă de tratament cu un inhibitor al pompei de protoni au fost randomizați pe
pantoprazol sau placebo. Toți pacienții au fost apoi randomizați în raport de 1:1:1 pe rivaroxaban
2,5 mg de două ori pe zi/AAS 100 mg o dată pe zi, pe rivaroxaban 5 mg de două ori pe zi sau AAS
100 mg o dată pe zi în monoterapie și placebo corespunzător acestora.
Pacienții cu BAC prezentau BAC multivasculară și/sau un IM ȋn antecedente. Pentru pacienții cu
vârsta < 65 ani a fost impusă prezența aterosclerozei ȋn cel puțin două paturi vasculare sau prezența a
cel puțin doi factori suplimentari de risc cardiovascular.
Pacienților cu BAP li se efectuaseră anterior intervenții cum sunt bypass chirurgical sau angioplastia
transluminală percutanată sau amputarea membrului sau a labei piciorului pentru boală vasculară
arterială sau claudicație intermitentă cu un indice gleznă/braț < 0,90 și/sau stenoză arterială periferică
semnificativă sau revascularizare carotidiană ȋn antecedente sau stenoză asimptomatică a arterei
carotide ≥ 50%.
Criteriile de excludere au inclus necesitatea tratamentului antiplachetar dual sau a altui tratament
antiplachetar care nu conține AAS sau a tratamentului anticoagulant oral și pacienți cu risc crescut de
hemoragie sau insuficienţă cardiacă cu fracție de ejecție < 30% sau Clasa NYHA III sau IV sau orice
accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în intervalul anterior de 1 lună sau orice antecedente
de accident vascular hemoragic sau lacunar.
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior AAS
100 mg ȋn reducerea criteriului de evaluare primar compus din decesul de cauză CV, IM, accident
vascular cerebral (vezi Tabelul 7 şi Figura 2).
A existat o creștere semnificativă a criteriului de evaluare primar de siguranță (evenimente de
hemoragie majoră conform definiției ISTH modificate) la pacienții tratați cu rivaroxaban 2,5 mg de
două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu pacienții cărora li s-a
administrat AAS 100 mg (vezi Tabelul 8).
Pentru criteriului de evaluare primar de eficacitate, beneficiul observat al rivaroxaban 2,5 mg de două
ori pe zi plus AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost HR=0,89 (IÎ
95% 0,7-1,1) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (incidenţa 6,3% vs 7,0%) și HR=0,70 (IÎ 95% 0,6-0,8) la
pacienții cu vârsta < 75 ani (3,6% vs 5,0%). Pentru hemoragia majoră conform definiției ISTH
modificate, creșterea observată a riscului a fost HR=2,12 (IÎ 95% 1,5-3,0) la pacienții cu vârsta ≥ 75
ani (5,2% vs 2,5%) și HR=1,53 (IÎ 95% 1,2-1,9) la pacienții cu vârsta < 75 ani (2,6% vs 1,7%).
Utilizarea pantoprazol 40 mg o dată pe zi în plus față de medicația antitrombotică din studiu la
pacienții care nu au nevoie din punct de vedere clinic de un inhibitor de pompă de protoni nu a arătat
niciun beneficiu în prevenirea evenimentelor de la nivelul tractului gastrointestinal superior (de
exemplu, compuse din sângerări și ulcerații în partea superioară a tractului gastrointestinal sau
obstrucție sau perforație în partea superioară a tractului gastrointestinal); rata incidenței evenimentelor
de la nivelul tractului gastrointestinal superior a fost de 0,39/100 pacient-ani în grupul cu pantoprazol
40 mg o dată pe zi și 0,44/100 pacient-ani în grupul placebo o dată pe zi.
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III COMPASS
Populația de Pacienți cu BAC/BAP a)
studiu
Doza de Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o dată
tratament două ori pe zi în pe zi
asociere cu AAS 100 mg
o dată pe zi
N=9 152 N=9 126
Pacienţi cu KM % Pacienţi cu KM % HR Valoarea p
evenimente evenimente (IÎ 95%) b)
Accident 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76 p =
vascular (0,66;0,86) 0,00004*
cerebral, IM sau
deces de cauză
cardiovasculară
(CV)
- Accident 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% 0,58 p = 0,00006
vascular cerebral (0,44;0,76)
- IM 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 0,86 p = 0,14458
(0,70;1,05)
- Deces 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 0,78 p = 0,02053
de cauză (0,64;0,96)
cardiovasculară
(CV)
Mortalitate de 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% 0,82
orice cauză (0,71;0,96)
Ischemie acută 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% 0,55
de membru (0,32;0,92)
a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare
b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic
* Reducerea criteriului de evaluare primar de eficacitate a fost superioară statistic.
IÎ: interval de încredere; KM %: estimările Kaplan-Meier ale riscului cumulativ de incidență calculat
la 900 zile; CV: cardiovascular; IM: infarct miocardic.
Tabelul 8: Rezultatele de siguranță din studiul de fază III COMPASS
Populația de studiu a)
Pacienți cu BAC/BAP
Doza de tratament Rivaroxaban AAS 100 mg o Indice de risc
2,5 mg de două ori dată pe zi (IÎ 95%)
pe zi în asociere cu
AAS 100 mg o dată b)
Valoarea p
pe zi,
N=9 152 N=9 126
n (risc cum. %) n (risc cum. %)
Hemoragie majoră conform 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05)
definiției ISTH modificate p < 0,00001
- Hemoragie letală 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33)
p = 0,32164
- Hemoragie 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86)
simptomatică în organ vital p = 0,19679
(non-letală)
- Hemoragie la nivelul 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49;3,14)
locului intervenției p = 0,65119
chirurgicale care necesită
reintervenție chirurgicală
(non-letală, în afara unui
organ vital)
- Hemoragie care 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41)
necesită spitalizare (non- p < 0,00001
letală, în afara unui organ
vital, care nu necesită
reintervenție chirurgicală)
- Cu ședere peste 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48;2,46)
noapte p < 0,00001
- Fără ședere peste 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99;2,92)
noapte p = 0,04983
Hemoragie gastrointestinală 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89)
majoră p < 0,00001
Hemoragie intracraniană 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00)
majoră p = 0,59858
a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare
b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic
* Reducerea criteriului de evaluare primar de eficacitate a fost superioară statistic.
IÎ: interval de încredere; risc cum.: riscul cumulativ de incidență (estimări Kaplan-Meier) la 30 luni;
ISTH: Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază.
Figura 2: Timpul până la prima apariţie a criteriului de evaluare primar de eficacitate (accident
vascular cerebral, infarct miocardic, deces de cauză cardiovasculară) în studiul COMPASS
IÎ = interval de încredere
Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice
În studiul pivot de fază III în regim dublu-orb VOYAGER PAD, 6 564 pacienți după procedura
recentă de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând
proceduri hibride) din cauza BAP simptomatice, au fost alocați aleator într-unul din două grupuri de
tratament antitrombotic: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi
sau AAS 100 mg o dată pe zi, în raport de 1:1. Pacienților li se putea administra suplimentar doza
standard de clopidogrel o dată pe zi, timp de până la 6 luni. Obiectivul studiului a fost de a demonstra
eficacitatea și siguranța rivaroxabanului plus AAS pentru prevenirea infarctului miocardic, a
accidentului vascular cerebral ischemic, a decesului din cauză CV, a ischemiei acute a membrelor sau
a amputației majore de etiologie vasculară la pacienți după procedurile recente de revascularizare
reușite a membrului inferior din cauza BAP simptomatice. Au fost incluși pacienți cu vârsta ≥ 50 de
ani cu BAP aterosclerotică la nivelul extremităților inferioare, moderată până la severă, documentată,
evidențiată prin toate din următoarele: clinic (de exemplu, limitări funcționale), anatomic (de exemplu,
dovezi imagistice de BAP distală față de artera iliacă externă) și hemodinamic (indice gleznă-braț
[ABI] ≤ 0,80 sau indice deget de la picior- braț [TBI] ≤ 0,60 pentru pacienții fără antecedente de
revascularizare a membrelor sau ABI ≤ 0,85 sau TBI ≤ 0,65 pentru pacienții cu antecedente de
revascularizare a membrelor inferioare). Au fost excluși pacienții care necesitau tratament
antiplachetar dual > 6 luni sau orice tratament antiplachetar suplimentar altul decât AAS și clopidogrel
sau tratament anticoagulant oral, precum și pacienții cu antecedente de hemoragie intracraniană,
accident vascular cerebral sau AIT, sau pacienții cu RFGe < 15 ml/minut.
Durata medie a monitorizării a fost de 24 luni și monitorizarea maximă a fost de 4,1 ani. Vârsta medie
a pacienților înrolați a fost de 67 ani și 17% din populația de pacienți avea vârsta > 75 ani. Timpul
median de la procedura de revascularizare de referință până la începutul tratamentului de studiu a fost
de 5 zile la nivelul populației generale (6 zile după revascularizarea chirurgicală și 4 zile după
revascularizarea endovasculară, incluzând procedurile hibrid). Cumulativ, la 53,0% dintre pacienți s-a
administrat tratament de fond pe termen scurt cu clopidogrel, cu o durată mediană de 31 zile. Conform
protocolului de studiu, tratamentul putea fi început imediat ce era posibil, dar nu mai târziu de 10 zile
după o procedură de revascularizare de succes, de calificare și după asigurarea hemostazei.
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior din punct
de vedere al reducerii rezultatului compus primar reprezentat de infarct miocardic, accident vascular
cerebral ischemic, deces de cauză CV, ischemie acută a membrelor și amputație majoră de etiologie
vasculară în comparație cu AAS în monoterapie (vezi Tabelul 9). Rezultatul primar privind siguranța
reprezentat de evenimentele de hemoragie majoră TIMI a fost crescut la pacienții tratați cu
rivaroxaban și AAS, fără nicio creștere a hemoragiei letale sau intracraniene (vezi Tabelul 10).
Rezultatele secundare de eficacitate au fost testate în ordine prespecificată, ierarhică (vezi Tabelul 9).
Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III VOYAGER PAD
Populația de studiu Pacienți după procedurile de revascularizare recente ale membrelor
inferioare din cauza BAP simptomatice a)
Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg AAS 100 mg o dată Indice de risc (IÎ
de două ori pe zi în pe zi 95%) d)
asociere cu AAS
100 mg o dată pe zi
N=3 286 N=3 278
n (Risc cum. %)c) n (Risc cum. %)c)
Rezultatul primar de 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76;0,96)
eficacitateb) p = 0,0043 e)*
- IM 131 (4,0%) 148 (4,5%) 0,88 (0,70;1,12)
- Accident vascular 71 (2,2%) 82 (2,5%) 0,87 (0,63;1,19)
ischemic
- Deces din cauză CV 199 (6,1%) 174 (5,3%) 1,14 (0,93;1,40)
- Ischemie acută a 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55;0,82)
membrelor f)
- Amputație majoră de 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68;1,16)
etiologie vasculară
Rezultatul secundar
de eficacitate
Revascularizare 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79;0,99) p =
neplanificată a 0,0140 e)*
membrului de referință
pentru ischemie
recurentă a membrelor
Spitalizare pentru 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62;0,85) p
cauză coronariană sau < 0,0001 e)*
periferică (oricare
dintre membrele
inferioare), de natură
trombotică
Mortalitatea din orice 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92;1,27)
cauză
Evenimente TEV 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37;1,00)
a) setul de analiză cu intenție de tratament, analize primare, adjudecate ICAC
b) criteriul compus reprezentat de IM, accident vascular cerebral ischemic, deces din cauză CV (deces
din cauză CV și cauză necunoscută a decesului), ALI și amputație majoră de etiologie vasculară
c) se ia în considerare numai prima apariție a evenimentului aparținând rezultatului sub analiză în sfera
de date de la un subiect
d) HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică.
e) Valoarea p unilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea clopidogrelului, cu tratamentul ca factor.
f) ischemia acută de membru este definită ca agravare bruscă, semnificativă, a perfuziei membrelor, fie
cu nou deficit de puls, fie necesitând intervenție terapeutică (adică tromboliză sau trombectomie, sau
revascularizare urgentă) și ducând la spitalizare
* Reducerea rezultatului privind eficacitatea a fost superioară statistic.
ALI: ischemie acută de membru inferior; IÎ interval de încredere; IM: infarct miocardic; CV:
cardiovascular; ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare
Tabelul 10: Rezultatele privind siguranța din studiul de fază III VOYAGER PAD
Populația de studiu Pacienți după proceduri recente de revascularizare a membrului
inferior din cauza BAP simptomatice a)
Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg AAS 100 mg o dată Indice de risc
de două ori pe zi în pe zi (IÎ 95%) c)
asociere cu AAS
100 mg o dată pe zi
N=3 256 N=3 248 Valoarea p d)
n (Risc cum. %)b) n (Risc cum. %)b)
Hemoragie majoră 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97;2,10)
TIMI (CABG / non- p = 0,0695
CABG)
- Hemoragie letală 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33;3,15)
- Hemoragie 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38;1,61)
intracraniană
- Hemoragie manifestă 46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18;3,17)
asociată cu scăderea
Hb ≥ 5 g/dl / Hct
≥ 15%
Hemoragie majoră 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10;1,84)
conform ISTH p = 0,0068
- Hemoragie letală 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26;2,19)
- Hemoragie neletală 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67;1,93)
critică la nivel de
organ
Hemoragie non-majoră 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47;2,23)
relevantă clinic
conform ISTH
a) Setul de analiză privind siguranța (toți subiecții randomizați cu cel puțin o doză de medicament de
studiu), ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare
b) n = numărul de subiecți cu evenimente, N = numărul de subiecți cu risc, % = 100 * n/N, n/100p-ani
= raportul numărului de subiecți cu evenimente de incident / timpul cu risc cumulativ
c) HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică.
d) Valoarea p bilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul ca factor
BAC cu insuficiență cardiacă
Studiul COMMANDER HF a inclus 5 022 pacienți cu insuficiență cardiacă și boală arterială
coronariană semnificativă (BAC) după o spitalizare cu insuficiență cardiacă decompensată (HF),
pacienți care au fost repartizați aleatoriu într-unul din cele două grupuri de tratament: rivaroxaban
2,5 mg de două ori pe zi (N=2 507) sau placebo, respectiv (N=2 515). Durata totală medie a
tratamentului in studiu a fost de 504 zile. Pacienții trebuie să fi avut insuficiență cardiacă simptomatică
timp de cel puțin 3 luni și fracție de ejecție ventriculară stângă (LVEF) de ≤ 40% în decurs de un an de
la înrolare. La momentul inițial, fracția de ejecție mediană a fost 34% (IQR: 28-38%) și 53% dintre
subiecți au fost cu clasele III sau IV NYHA.
Analiza primară a eficacității (de exemplu, compusul tuturor cauzelor de mortalitate, IM sau accident
vascular cerebral) nu a evidențiat diferența statistică semnificativă între grupul cu rivaroxaban 2,5 mg
de două ori pe zi și grupul placebo cu un RR =0,94 (95% IÎ 0,84 – 1,05), p=0,270. Pentru mortalitatea
de toate cauzele nu a existat diferență între rivaroxaban și placebo în numărul de evenimente (rata
evenimentelor pe 100 pacient-ani; 11,41 vs. 11,63, RR=0,98; 95% IÎ: 0,87 – 1,10; p=0,743). Rata
evenimentelor pentru IM pe 100 pacient-ani (rivaroxaban vs placebo) a fost 2,08 vs 2,52 (RR= 0,83;
95% IÎ: 0,63 – 1,08; p=0,165) și pentru accident vascular cerebral rata evenimentelor pe 100 pacient-
ani a fost 1,08 vs 1,62 (RR: 0,66; 95% IÎ: 0,47 – 0,95; p=0,023). Obiectivul primar de siguranță (de
exemplu, compusul sângerării letale sau sângerare într-un spațiu critic cu potențial de dizabilitate
permanentă) a apărut la 18 (0,7%) dintre pacienții din grupul de tratament cu rivaroxaban 2,5 mg de
două ori pe zi și la 23 (0,9%) dintre pacienții din grupul placebo, respectiv (RR=0,80 95% IÎ: 0,43 –
1,49; p=0,484). A existat o creștere semnificativă a sângerării majore (clasificare conform ISTH) în
grupul care a primit rivaroxaban comparativ cu grupul placebo (rata evenimente pe 100 pacient-ani:
2,04 vs 1,21, RR 1,68; 95% IÎ: 1,18 – 2,39; p=0,003).
La pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată, efectele tratamentului pentru subgrupul
din studiul COMPASS au fost similare cu cele ale întregii populații din studiu (vezi pct. Pacienți cu
BAC/BAP).
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut
Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a
obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză,
diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv
pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi
anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită
unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie
a fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții
cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/min) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele
tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3
infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări
majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu
warfarină.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a aprobat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu un medicament de referință care conține rivaroxaban la toate subgrupele de copii
şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de
max
la administrarea comprimatului.
În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar
biodisponibilitatea este crescută (80 – 100%) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg,
indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente.
Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau C ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg.
max
Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente.
Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi. La doze
mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de
absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de
repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este
moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV%) se situează în intervalul
30% – 40%.
Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastrointestinal. S-au
raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată
max
în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de
comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului
subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban
distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la
rivaroxaban corelată.
Biodisponibilitatea (ASC şi C ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale
max
orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă
administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu
administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional
cu doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil
valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.
Distribuţie
La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind în
principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V fiind
se
de aproximativ 50 litri.
Metabolizare şi eliminare
Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care
jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală
din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată
în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.
Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de
sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice
reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat
al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul
mamar).
Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără
metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h,
rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a
unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După
administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a
rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii
tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.
Grupuri speciale de pacienţi
Sex
Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între
pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai
tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii
clearance-ului total (aparent) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.
Greutate corporală diferită
Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra
concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferenţe interetnice
Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene,
afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia
rivaroxaban.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări
minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban),
aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La
pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru
rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru
fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută
a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de
2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un
raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc
hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin
măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul
creatininei 50 – 80 ml/min), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/min) şi severă (clearance-ul
creatininei 15 – 29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi
respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului
Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea
TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu
clearance al creatininei < 15 ml/min.
Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie
dializabil. Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min.
Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/min (vezi
pct. 4.4).
Date farmacocinetice la pacienţi
La pacienţii la care se administrează o doză de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi pentru
prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii cu SCA, media geometrică a concentraţiilor
(interval de predicţie 90%) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 12 ore de la administrare (reprezentând în
mare concentraţiile minime şi maxime în intervalul de dozare) a fost 47 (13 – 123) şi, respectiv, 9,2
(4,4 – 18) mcg/l.
Raport farmacocinetică/farmacodinamie
Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi
câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, HepTest (testul
heparinei)) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi).
Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin
modelul E . Pentru TP, modelul linear a furnizat, în general, o mai bună descriere a datelor. În
max
funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile.
Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ
3 – 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor
stabilite la subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicațiile SCA și BAC/BAP la copii şi adolescenţii cu
vârsta sub 18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea,
genotoxicitatea, carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea juvenilă.
Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării
activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi
IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.
Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au
arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a
rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de
vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea
osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi
modificări la nivelul placentei. În studiile pre- şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a
fost observată la doze toxice pentru mame.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Manitol
Celuloză microcristalină
Macrogol
Poloxamer
Laurilsulfat de sodiu
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearilfumarat de sodiu
Film
Hipromeloză
Macrogol
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVDC-PVC/Al: cutie cu 10, 15, 30, 60, 90 și 100 comprimate filmate.
Blister perforat doză unitară din PVC-PVD-/PVC/Al: cutie cu 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 și 100 x 1
comprimate filmate.
Blister tip calendar din PVC-PVDC-PVC/Al: cutie cu 14, 28, 42, 56, 98 comprimate filmate.
Cardul de Avertizare al Pacientului este inclus în fiecare cutie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.
Zdrobirea comprimatelor
Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și introduse în suspensie în 50 ml de apă și administrate
printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a
sondei. După aceea, sonda trebuie irigată cu apă. Având în vedere că absorbția rivaroxabanului
depinde de locul eliberării substanței active, administrarea rivaroxabanului distal față de stomac
trebuie evitată, deoarece poate duce la absorbție redusă și, prin urmare, expunere redusă la substanța
activă. Nu este necesară alimentarea enterală imediat după administrarea de comprimate de 2,5 mg.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15927/2025//01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2020
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2025
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2025
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România, http://www.anm.ro./