Prospect XABOPLAX 20 mg comprimate filmate
Producator: Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Clasa ATC: agenți antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15233/2023/01-23 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
XABOPLAX 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 20 mg.
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine 29 mg de lactoză, vezi pct. 4,4.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimate filmate de culoare maro-roșu, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 6,6 mm ± 0.2 mm,
inscripționate cu „20” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulți
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială
non-valvulară cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficienţa cardiacă congestivă,
hipertensiunea arterială, vârsta ≥ 75 ani, diabetul zaharat, accidentul vascular cerebral sau atacul
ischemic tranzitoriu în antecedente.
Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi emboliei pulmonare (EP), precum şi prevenirea
recurenţei TVP şi EP la adulţi. (Vezi pct. 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic).
Copii și adolescenți
Tratamentul trombembolismului venos (TEV) și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți cu
vârsta sub 18 ani și cu greutatea peste 50 kg după cel puțin 5 zile de la tratamentul anticoagulant
parenteral inițial.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la adulți
Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată.
Tratamentul cu rivaroxaban trebuie continuat pe termen lung dacă beneficiul prevenirii accidentului
vascular cerebral şi emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat rivaroxaban şi apoi să continue în ziua
următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză
dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.
Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi EP la adulți
Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în
primele trei săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea
recurenţei TVP şi EP.
Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP
provocată de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumă
recentă). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocată
fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în
antecedente.
Atunci când este indicată o prevenție prelungită a TVP și EP recurente (după terminarea terapiei, de
cel puțin 6 luni pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții la care
riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, cum ar fi cei cu comorbidități complicate sau
care au dezvoltat TVP sau EP recurentă în timpul tratamentului de prevenție prelungită cu rivaroxaban
10 mg o dată pe zi, trebuie luată în considerare administrarea unei doze de rivaroxaban 20 mg o dată
pe zi.
Durata tratamentului și selecția dozei trebuie individualizate după evaluarea atentă a beneficiului
tratamentului împotriva riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).
Perioadă Schema de dozare Doza totală zilnică
Tratamentul și Ziua 1 – 21 15 mg de două ori pe 30 mg
prevenirea recurenței zi
TVP și EP Începând cu ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg
Prevenirea recurenței După terminarea 10 mg o dată pe zi sau 10 mg sau
TVP și PE terapiei cu cel puțin 6 20 mg o dată pe zi 20 mg
luni pentru TVP sau
PE
Pentru a sprijini schimbarea dozei de la 15 mg la 20 mg după ziua 21, este disponibil un pachet de
inițiere a tratamentului cu rivaroxaban pentru primele 4 săptămâni pentru tratamentul TVP/EP.
Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu doza de 15 mg administrată de două ori pe zi
(zilele 1 – 21), pacientul trebuie să administreze imediat rivaroxaban pentru a se asigura administrarea
dozei de 30 mg de rivaroxaban pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg.
Pacientul trebuie să continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg, de două ori pe
zi, conform recomandărilor.
Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să
ia imediat rivaroxaban şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi,
conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.
Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți
Tratamentul cu rivaroxaban la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5
zile de tratament anticoagulant inițial cu administrare parenterală (vezi pct. 5.1).
Doza pentru copii și adolescenți este calculată în funcție de greutatea corporală.
• Greutate corporală de 50 kg sau peste:
• Se recomandă o doză zilnică de 20 mg rivaroxaban. Aceasta este doza zilnică maximă.
• Greutate corporală între 30 – 50 kg:
Se recomandă o doză zilnică de 15 mg rivaroxaban. Aceasta este doza zilnică maximă.
• Pentru pacienţii cu greutate corporală mai mică de 30 kg, consultaţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru rivaroxaban sub formă de granule pentru suspensie orală.
Greutatea copilului trebuie monitorizată, iar doza trebuie revizuită în mod regulat. Acest lucru este
necesar pentru a asigura menținerea unei doze terapeutice. Ajustările dozei trebuie făcute numai pe
baza modificărilor greutății corporale.
Tratamentul trebuie continuat cel puțin 3 luni la copii și adolescenți. Tratamentul poate fi prelungit
până la 12 luni, atunci când este necesar din punct de vedere clinic. Nu există date disponibile la copii
care să susțină o reducere a dozei după 6 luni de tratament. Raportul beneficiu-risc al continuării
terapiei după 3 luni trebuie evaluat individual, luând în considerare riscul de tromboză recurentă, față
de riscul potențial de sângerare.
Dacă o doză este omisă, aceasta trebuie luată cât mai curând posibil după ce este observată omiterea,
însă numai în aceeași zi. Dacă acest lucru nu este posibil, pacientul trebuie să omită doza și să continue
cu următoarea doză, conform prescripției. Pacientul nu trebuie să ia două doze pentru a compensa doza
omisă.
Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la rivaroxaban
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi
trebuie iniţiată terapia cu rivaroxaban când valoarea Raportului Internațional Normalizat (INR) este ≤
3,0.
Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulți și tratamentul TEV și prevenirea recurenței la
copii și adolescenți: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu rivaroxaban când
valoarea INR este ≤ 2,5.
Atunci când se efectuează schimbarea terapiei pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea
rivaroxaban, valorile INR vor fi fals crescute după administrarea rivaroxaban. Valoarea INR nu
reprezintă un etalon de măsură al activităţii anticoagulante a rivaroxaban şi, prin urmare, nu trebuie
utilizată (vezi pct. 4.5).
Trecerea de la rivaroxaban la antagonişti ai vitaminei K (AVK)
Pe parcursul trecerii de la rivaroxaban la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie
inadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se
asigure existenţa unei activităţi anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut faptul că rivaroxaban poate
contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la rivaroxaban la AVK,
trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor
două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK,
urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se
administrează rivaroxaban concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai
devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de
administrarea dozei următoare de rivaroxaban. La întreruperea administrării rivaroxaban, testarea
valorii INR, care în acest caz va reflecta realitatea, se poate efectua după cel puţin 24 ore de la
administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Copii și adolescenți
Copiii care trec de la terapia cu rivaroxaban la utilizarea de AVK trebuie să continue administrarea de
rivaroxaban timp de 48 de ore după prima doză de AVK. După 2 zile de administrare concomitentă,
trebuie determinate valoarea INR înainte de administrarea următoarei doze programate de rivaroxaban.
Se recomandă continuarea administrării concomitente de rivaroxaban și AVK până când INR este ≥
2,0. Odată ce administrarea de rivaroxaban este întreruptă, testarea INR poate fi efectuată în mod fiabil
la 24 de ore după ultima doză (vezi mai sus și pct. 4.5).
Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la rivaroxaban
La pacienţii adulți si copii și adolescenți cărora li se administrează parenteral un anticoagulant, se
întrerupe administrarea parenterală a anticoagulantului şi se începe administrarea rivaroxaban cu 0
până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală
programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul
întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină
nefracţionată administrată intravenos).
Trecerea de la rivaroxaban la anticoagulante administrate parenteral
Se întrerupe tratamentul cu rivaroxaban și se administrează prima doză de anticoagulant administrat pe
cale parenterală la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de rivaroxaban.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Adulți
Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29
ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ. Prin
urmare, rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la
pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) sau severă
(clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări privind dozele:
• Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie
atrială non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
• Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi EP: pacienţii trebuie
trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni.
După aceea, când doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, dacă riscul de sângerare
evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi EP, trebuie luată în considerare reducerea
dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a dozei de 15
mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluat în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 şi
5.2).
Dacă doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de
doza recomandată.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 –
80 ml/minut) (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
• Copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară 50 – 80 ml/min/1,73
m2): nu este necesară ajustarea dozei, pe baza datelor la adulți și a datelor limitate la copii și
adolescenți (vezi pct. 5.2).
• Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50
ml/min/1,73 m2): XABOPLAX nu este recomandat, deoarece nu sunt disponibile date clinice (vezi
pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc
hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C
(vezi pct. 4.3 şi 5.2). Nu sunt disponibile date clinice referitoare la copiii cu insuficiență hepatică.
Pacienţi vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Greutate corporală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru adulți (vezi pct. 5.2).
Pentru copii și adolescenți, doza este determinată în funcție de greutatea corporală.
Diferenţe legate de sex
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienţii supuşi cardioversiei
Rivaroxaban poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care necesită cardioversie.
Pentru cardioversia ghidată prin ecocardiografie transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu
anticoagulante, tratamentul cu rivaroxaban trebuie ȋnceput cu cel puţin 4 ore ȋnainte de cardioversie,
pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Pentru toţi pacienţii, confirmarea că
administrarea rivaroxaban la pacient s-a realizat conform prescripţiei, trebuie verificată ȋnainte de
cardioversie. Deciziile de iniţiere şi de durată a tratamentului trebuie să ia în considerare ghidurile
existente de recomandare a tratamentului cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.
Pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară la care s-a efectuat o ICP (intervenție coronariană
percutanată) cu implantare de stent
Există o experiență limitată de administrare a unei doze reduse de rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (sau
10 mg rivaroxaban o dată pe zi pentru pacienții cu insuficiență renală moderată [clearance-ul
creatininei 30-49 ml / minut]) în plus față de un inhibitor P2Y12 timp de maxim 12 luni la pacienții cu
fibrilație atrială non-valvulară care necesită anticoagulante orale și la care s-a efectuat ICP cu
implantare de stent (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au
fost stabilite în indicațiile de prevenire a accidentului vascular cerebral și emboliei sistemice la
pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară. Nu există date disponibile. Prin urmare, nu este recomandat
la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea
recurenței TEV.
Mod de administrare
Adulți
Administrare orală.
Comprimatele trebuie administrate în timpul mesei (vezi pct. 5.2).
Zdrobirea comprimatelor
La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul care conține rivaroxaban poate fi
zdrobit şi amestecat cu apă sau cu piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat
pe cale orală. După administrarea comprimatelor zdrobite de rivaroxaban 15 mg sau 20 mg, doza
trebuie urmată imediat de alimente.
Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).
Copii și adolescenți cu greutatea de peste 50 kg
Administrare orală.
Pacientul trebuie sfătuit să înghită comprimatul cu lichid. De asemenea, trebuie luat cu alimente (vezi
pct. 5.2). Comprimatele trebuie luate la interval de aproximativ 24 ore.
În cazul în care pacientul scuipă imediat doza sau vomită în decurs de 30 de minute de la administrarea
dozei, trebuie administrată o nouă doză. Cu toate acestea, dacă pacientul vomită la mai mult de 30 de
minute după administrare, doza nu trebuie readministrată și următoarea doză trebuie luată conform
programului.
Comprimatul nu trebuie divizat în încercarea de a furniza o fracțiune dintr-o doză de comprimat.
Zdrobirea comprimatelor
Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimate întregi, trebuie utilizat rivaroxaban sub formă de
granule pentru suspensie orală.
Dacă suspensia orală nu este disponibilă imediat, atunci când sunt prescrise doze de 15 mg sau 20 mg
rivaroxaban, acestea pot fi furnizate prin zdrobirea comprimatului de 15 mg sau 20 mg și amestecarea
acestuia cu apă sau piure de mere imediat înainte de utilizare și administrare orală.
Comprimatul zdrobit poate fi administrat printr-o sondă nazogastrică sau de alimentare gastrică (vezi
pct. 5.2. și 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.
Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate
include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut
de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă
oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau
suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau
intracerebrale majore.
Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu
greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.),
anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de
schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este
administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct.
4.5).
Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic clinic semnificativ, incluzând pacienţii
cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele
anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.
Risc hemoragic
Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează rivaroxaban trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc
crescut de hemoragie.
Administrarea rivaroxaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).
În studiile clinice au fost observate hemoragii la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerare
gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară inclusiv sângerări vaginale anormale sau menstruații
abundente) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ
cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a
hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importantă pentru a detecta hemoragiile oculte și pentru a
cuantifica relevanța clinică a sângerărilor evidente, putând fi astfel monitorizate.
Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.
Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de
complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului
hemoragiei.
Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină cu privire la expunere, în
situaţii excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de
exemplu în caz de supradozaj şi intervenţie chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea
concentraţiei plasmatice de rivaroxaban împreună cu o determinare calibrată cantitativă de anti-factor
Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Copii și adolescenți
Există date limitate la copiii cu tromboză venoasă cerebrală și sinusală care au o infecție a SNC (vezi
pct. 5.1). Riscul de sângerare trebuie evaluat cu atenție înainte și în timpul tratamentului cu
rivaroxaban.
Insuficienţă renală
La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile
plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), determinând creşterea
riscului de sângerare.
Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se
recomandă utilizarea medicamentului la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct.
4.2 şi 5.2).
Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală la care se administrează
concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Rivaroxaban nu este recomandat copiilor și adolescenților cu insuficiență renală moderată sau severă
(rata de filtrare glomerulară < 50 ml/min/1,73 m2), deoarece nu sunt disponibile date clinice.
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu
antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai
proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4
cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi, în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban
până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot determina
creşterea riscului de sângerare. Nu sunt disponibile date clinice la copiii cărora li se administrează
concomitent tratament sistemic cu inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât și ai P-gp (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care
afectează hemostaza, cum sunt medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic
şi inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori
ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-
intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).
Alţi factori de risc hemoragic
Similar utilizării altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc
crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:
• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte afecţiuni gastro-intestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina
complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux
gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronşiectazie sau antecedente de hemoragie pulmonară.
Pacienți cu cancer
Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză.
Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic trebuie evaluat în raport cu riscul de sângerare la
pacienții cu cancer activ, în funcție de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii.
Tumorile localizate în tractul gastro-intestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut de
sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
La pacienţii cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu proteze valvulare
Rivaroxaban nu trebuie utilizat în tromboprofilaxie la pacienții la care s-a efectuat recent o înlocuire a
valvei aortice transcatetere (TAVR). Siguranța și eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la
pacienții cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să susțină faptul că
rivaroxaban oferă o acțiune anticoagulantă adecvată la această populație de pacienți
Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la aceşti pacienţi.
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate
pacienților cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special
pentru pacienții triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupus, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti-
beta 2-glicoproteină I), tratamentul cu AOAD ar putea fi asociat cu rate crescute de recurență a
evenimentelor trombotice comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K.
Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu
implantare de stent
Datele clinice sunt disponibile dintr-un studiu intervenţional, ce a avut drept criteriul de evaluare
primar să evalueze siguranţa la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie
coronariană percutanată cu implantare de stent. Datele de eficacitate la această populaţie de pacienţi
sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu există date disponibile pentru pacienţii cu accident vascular
cerebral (AVC)/atac ischemic tranzitor (AIT) în antecedente.
Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie
pulmonară
Rivaroxaban nu este recomandat ca şi alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu
embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau
embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu a fost stabilită în aceste
situaţii clinice.
Puncţie sau anestezie spinală/epidurală
Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi
cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de
apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie prelungită sau permanentă.
Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale
permanente, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. De
asemenea, riscul poate fi crescut în caz de puncţie epidurală sau spinală traumatică sau repetată.
Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare
neurologică (de exemplu senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare,
disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă,
se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian,
medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează
tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru
tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rivaroxaban 20
mg.
Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare
asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau
puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel
mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut. Cu toate acestea,
momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este
cunoscut și ar trebui să fie comparat față de urgența unei proceduri de diagnosticare.
Pe baza caracteristicilor generale FC, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin
de 2x timpul de înjumătăţire plasmatică de la ultima administrare de rivaroxaban, de exemplu cel puţin
18 ore la pacienţii adulți tineri şi 26 ore la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). După ȋndepărtarea
cateterului, trebuie să treacă cel puţin 6 ore ȋnainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban.
Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea de rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 de ore.
Nu sunt disponibile date privind momentul plasării sau eliminării unui cateter neuraxial la copii care se
află sub tratament cu rivaroxaban. În astfel de cazuri, se întrerupe administrarea de rivaroxaban și se
va lua în considerare administrarea parenterală a unui anticoagulant cu durată scurtă de acțiune.
Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale
Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea
rivaroxaban 20 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de
opinia clinică a medicului.
Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de
urgenţă al intervenţiei.
Administrarea rivaroxaban trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după
intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform
aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Înaintarea în vârstă poate creşte riscul hemoragic (vezi pct. 5.2).
Reacţii dermatologice
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv
sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică și sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea
de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul
tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de
tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe
(de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte
semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.
Informaţii cu privire la excipienţi
XABOPLAX conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu
conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se cunoaște nivelul interacțiunilor la copii și adolescenți. Pentru copii și adolescenți trebuie luate în
considerare datele privind interacțiunile menționate mai jos au fost obținute de la adulți și atenționările
de la pct. 4.4.
Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg
de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de
echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a C medie a rivaroxaban, cu o creştere
max
semnificativă a efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În
consecinţă, utilizarea rivaroxaban nu este recomandată la pacienţii care primesc tratament sistemic
concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau
inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai
gp-P (vezi pct. 4.4).
Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a
rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De
exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un
inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de
1,4 ori a C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil relevantă din
max
punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc
crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat
o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină
max
este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial
semnificativă la pacienţii cu risc crescut.
La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere
de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban,
max
comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă
renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori
a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie
max
renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct.
4.4).
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat
o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor
medii ale C . Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la
max
majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii
cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Trebuie evitată administrarea concomitentă cu rivaroxaban datorită datelor clinice limitate existente
pentru dronedaronă.
Anticoagulante
După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză
unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii factorului Xa, fără niciun efect suplimentar
asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată
(aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.
Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament
concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
AINS/inhibitori ai agregării plachetare
Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după
administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul
farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.
Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat
interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a
timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea
plachetară sau cu nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.
Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid
acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei
riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
ISRS / IRSN
Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de
hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora
asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au
fost observate incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în
toate grupurile de tratament.
Warfarină
Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la
rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a
crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt
administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele
asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu
valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei
treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-
factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a
patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii
factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.
Dacă se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la
administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la C de
min
rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test
sunt influenţate într-o mai mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a
determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea
paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de
rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină sau sunătoare
(Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban.
Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în
care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de
tromboză.
Alte tratamente concomitente
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină
(substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de
protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.
Parametrii de laborator
Parametrii de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform
previziunilor de către modul de acţiune a rivaroxaban (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii
asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor cu privire la faptul că
rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, rivaroxaban este contraindicat în timpul sarcinii (vezi
pct. 4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
Alăptarea
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale
indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, rivaroxaban este contraindicat în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se
abţine de la tratament.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În
cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan nu s-au observat efecte asupra fertilităţii
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rivaroxaban are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. S-a
raportat apariţia de sincopă (frecvenţă: mai puţin frecvente) şi ameţeală (frecvenţă: frecvente) (vezi pct.
4.8).
Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).
În total, 69608 pacienți adulți din nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți
din două studii de fază II și două de fază III au fost expuși la rivaroxaban.
Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în
studiile de fază III la adulți și copii și adolescenți
Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă a
pacienţi* tratamentului
Prevenirea tromboemboliei venoase 6097 10 mg 39 zile
(TEV) la pacienţii adulţi care sunt
supuşi unei intervenţii chirurgicale de
elecţie pentru protezarea şoldului sau
genunchiului
Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile
afecţiuni medicale
Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni
profunde (TVP), embolismului Începând cu ziua 22:
pulmonar (EP) şi prevenirea recurenţei 20 mg
După cel puțin 6 luni:
10 mg sau 20 mg
Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doza ajustată în 12 luni
recurenței TEV la nou-născuții la funcție de greutatea
termen și copiii cu vârsta sub 18 ani corporală pentru a
după inițierea tratamentului obține o expunere
anticoagulant standard similară cu cea
observată la adulții
tratați pentru TVP cu
20 mg rivaroxaban o
dată pe zi
Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni
cerebral şi emboliei sistemice la
pacienţii cu fibrilaţie atrială
non-valvulară
Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 31 luni
aterotrombotice la pacienţi după un 10 mg, administrat
SCA concomitent fie cu
AAS sau AAS plus
clopidogrel sau
ticlopidină
Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrat 47 luni
aterotrombotice la pacienții cu BAC / concomitent cu AAS
BAP sau 10 mg în
monoterapie
3256** 5 mg administrat 42 luni
concomitent cu AAS
*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban
**Din studiul VOYAGER PAD
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost
hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2).
Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5 %) şi hemoragia de tract gastro-
intestinal (3,8 %).
Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban
în cadrul studiilor complete de fază III la adulți și copii și adolescenți
Indicație Orice hemoragie Anemie
Prevenirea trombembolismului 6,8% dintre pacienți 5,9% dintre pacienți
venos (TEV) la pacienții adulți
la care se efectuează intervenții
chirurgicale de elecție pentru
protezarea șoldului sau a
genunchiului
Prevenirea TEV la pacienții cu 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți
afecțiuni medicale
Tratamentul TVP, EP și 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți
prevenirea recurenței
Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți
recurenței TEV la nou-născuții
la termen și copiii cu vârsta sub
18 ani după inițierea
tratamentului anticoagulant
standard
Prevenirea accidentului 28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani
vascular cerebral și emboliei
sistemice la pacienții cu
fibrilație atrială non-valvulară
Prevenirea evenimentelor 22 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani
aterotrombotice la pacienți
după un SCA
Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-ani**
aterotrombotice la pacienții cu 8,38 la 100 pacient-ani # 0,74 la 100 pacient-ani***#
BAC / BAP
* Pentru toate studiile cu rivaroxaban, toate evenimentele hemoragice sunt colectate, raportate și
evaluate.
** În studiul COMPASS, există o incidență scăzută a anemiei, deoarece a fost aplicată o abordare
selectivă a colectării evenimentelor adverse.
*** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse
# Din studiul VOYAGER PAD
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Frecvenţele reacţiilor adverse raportate la utilizarea rivaroxaban la adulți și copii și adolescenți sunt
prezentate in tabelul 3 de mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi
de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
foarte rare ( < 1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 3: Toate reacţiile adverse rezultate în urma tratamentului raportate la pacienţii adulți
din studiile clinice de fază III sau din timpul utilizării după punerea pe piață* și din două studii
clinice de fază II și două de fază III la pacienții copii și adolescenți
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie (incluzând Trombocitoză
rezultate ale (inclusiv creşterea
parametrilor de numărului de
laborator trombocite)A
corespunzătoare) trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică, Reacții
dermatită alergică, anafilactice,
angioedem și edem inclusiv șoc
alergic anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală
şi intracraniană,
sincopă
Tulburări oculare
Hemoragie oculară
(incluzând
hemoragie
conjunctivală)
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială, hematom
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis,
hemoptizie
Tulburări gastro-intestinale
Sângerare gingivală, Xerostomie
hemoragie la nivelul
tractului gastro-
intestinal (incluzând
hemoragie rectală),
dureri gastro-
intestinale şi
abdominale,
dispepsie, greaţă,
constipaţieA, diaree,
vărsăturiA
Tulburări hepatobiliare
Creștere a valorilor Insuficiență hepatică, Icter, creștere a
service ale creștere a valorilor valorilor
transaminazelor bilirubinei, creștere a bilirubinei
valorilor plasmatice conjugate (cu
ale fosfatazei alcaline sau fără
din sângeA, creștere a creșterea
valorilor plasmatice concomitentă a
ale GGTA ALT),
colestază,
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
hepatită
(incluzând
afectare
hepatocelulară)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Prurit (incluzând Urticarie Sindrom
cazuri mai puţin Stevens-Johnson
frecvente de prurit / necroliză
generalizat), erupţie epidermică
cutanată tranzitorie, toxică, sindrom
echimoză, hemoragie DRESS
cutanată şi
subcutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de
extremităţilorA musculară compartiment,
secundar
hemoragiei
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hemoragie la nivelul Insuficienţă
tractului urogenital renală/insuficienţă
(inclusiv hematurie renală acută,
şi menoragieB), secundară unei
insuficienţă renală hemoragii
(incluzând creştere a suficient de
creatininei serice, extinse încât să
creşterea ureei determine
serice) hipoperfuzie,
nefropatie legată
de anticoagulante
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
FebrăA, edem Indispoziţie Edem localizatA
periferic, scădere a (incluzând stare
tonusului şi energiei generală de rău)
(incluzând
fatigabilitate şi
astenie)
Investigaţii diagnostice
Creştere a LDH-
uluiA, creştere a
valorilor lipazeiA,
creştere a valorilor
amilazeiA
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Hemoragie după o Pseudoanevrism
procedură (inclusiv vascularC
anemie
postoperatorie şi
hemoragie la nivelul
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
plăgii), contuzie,
secreţii la nivelul
plăgiiA
A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora urmează să li se efectuze intervenţii
chirurgicale de elecţie pentru protezarea şoldului sau genunchiului
B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu
vârsta < 55 ani
C: observate ca fiind mai puţin frecvente în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii
după un SCA (ca urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)
* A fost aplicată o abordare selectivă pre-specifică a colectării evenimentelor adverse în studiile de
fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu au fost identificate reacții adverse noi,
după analiza acestor studii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Pe baza modului farmacologic de acţiune, utilizarea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de
sângerare evidentă sau ocultă la nivelul oricărui ţesut sau organ, cu inducerea unei anemii
posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) variază în funcţie de
localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Controlul
sângerării”). În studiile clinice, hemoragii ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gingivale,
gastro-intestinale, genito-urinare incluzând sângerări vaginale anormale sau menstruații abundente) şi
anemie au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban,
comparativ cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în
laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importante pentru a detecta hemoragii oculte și
cuantificarea relevanței clinice a sângerărilor evidente, pentru a fi astfel urmărite.
Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune
arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4
„Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile
hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme
inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale
cardiopatiei ischemice induse de anemie, precum angina pectorală sau durerea precordială.
În urma administrării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe, cum
este sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie. Prin urmare, la oricare
pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.
Copii și adolescenți
Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele de siguranță din două studii clinice de
fază II și un studiu clinic de fază III, deschise, controlate activ, efectuate la copii și adolescenți cu
vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani. Constatările privind siguranța au fost, în general,
similare între rivaroxaban și comparator la diferitele grupe de vârstă pediatrică. În general, profilul de
siguranță la cei 412 copii și adolescenți tratați cu rivaroxaban a fost similar cu cel observat la populația
adultă și consecvent în toate subgrupele de vârstă, deși evaluarea este limitată de numărul mic de
pacienți.
La pacienții pediatrici s-au raportat mai frecvent cefalee (foarte frecventă, 16,7%), febră (foarte
frecventă, 11,7%), epistaxis (foarte frecvent, 11,2%), vărsături (foarte frecvente, 10,7%), tahicardie
(frecventă, 1,5%), creștere a bilirubinei (frecventă, 1,5%) și creștere a bilirubinei conjugate (mai puțin
frecventă, 0,7%) în comparație cu adulții. În concordanță cu populația adultă, s-a observat menoragie
la 6,6% (frecvent) la adolescente după menarhă. Trombocitopenia, observată în cadrul experienței
ulterioare punerii pe piață la populația adultă, a fost frecventă (4,6%) în studiile clinice pediatrice.
Reacțiile adverse la medicament la pacienții pediatrici au avut în principal severitate ușoară până la
moderată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
La adulți s-au raportat cazuri rare de supradozaj până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
urmărit cu atenție pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct. Abordarea terapeutică
a sângerării). Datele disponibile provenite de la copii sunt limitate. În cazul utilizării de doze
supraterapeutice de rivaroxaban 50 mg sau mai mult la adulți se preconizează un efect de limitare, fără
creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii din cauza absorbţiei limitate, însă nu sunt
disponibile date pentru doze supraterapeutice la copii.
Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa), care să antagonizeze efectul
farmacodinamic al rivaroxaban la adulți, însă nu s-a stabilit la copii (vezi Rezumatul Caracteristicilor
Produsului pentru andexanet alfa).
În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a
reduce absorbţia.
Abordarea terapeutică a sângerării
În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie
amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt
tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 – 13
ore la adulți. Timpul de înjumătățire la copii estimat utilizând modelarea de farmacocinetică
populațională (popPK) este mai scurt (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod
individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic
după cum este necesar, precum compresie mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostază
chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţie de lichide sau tratament de susţinere
hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în
funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite.
În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în
considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa
(andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui procoagulant
specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic
activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă
clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la adulții și copiii cărora li se administrează
rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în
considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în
funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de hemoragii majore trebuie
avut în vedere un consult din partea unui medic specialist în coagulare (vezi pct. 5.1).
Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a
rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid
aminocaproic şi aprotinină la adulții cărora li se administrează rivaroxaban. Experiența provenită din
utilizarea acestor medicamente la copiii cărora li se administrează rivaroxaban este inexistentă. Nu
există nici justificare ştiinţifică de beneficii şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic
desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de
proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
B01AF01
Mecanism de acţiune
Rivaroxaban este un inhibitor direct al factorului Xa, cu selectivitate crescută, cu biodisponibilitate
după administrare orală.
Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând
atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factorul II
activat) şi nu s-au demonstrat efectele acestuia asupra trombocitelor.
Efecte farmacodinamice
La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa.
Rivaroxaban influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă
corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă este utilizat pentru testare
Neoplastin. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie
efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi
utilizat pentru niciun alt anticoagulant.
La pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea
recurenţei TVP şi a EP, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 – 4 ore după administrarea unui
comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 17 – 32 s la administrarea a 15 mg de
rivaroxaban de două ori pe zi şi în intervalul 15 – 30 s la administrarea de 20 mg de rivaroxaban o dată
pe zi. La concentraţii minime (8 – 16 ore după administrarea comprimatului), cele 5/95 percentile au
variat între 14 – 24 s pentru doza de 15 mg de două ori pe zi şi pentru doza de 20 mg o dată pe zi (18 –
30 ore după administrarea comprimatului), între 13 – 20 s.
La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru prevenirea
accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 1 –
4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 14 – 40
s la pacienţii trataţi cu doza de 20 mg o dată pe zi şi în intervalul 10 – 50 s la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată trataţi cu doza de 15 mg o dată pe zi. La momentul atingerii concentrațiilor plasmatice
minime (16 – 36 de ore după administrarea comprimatului) cele 5 / 95 percentile au variat la pacienţii
trataţi cu doza de 20 mg o dată pe zi între 12 – 26 s şi între 12 – 26 s.la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată trataţi cu doza de 15 mg o dată pe zi
Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi
sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP
(concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat
de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu
aproximativ 1,0 secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5
secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi
mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).
Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea
prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului
farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul
tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere
clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative
calibrate (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
TP (reactiv neoplastin), aPTT și testul anti-Xa (cu test cantitativ calibrat) indică o corelație strânsă cu
concentrațiile plasmatice la copii. Corelația dintre anti-Xa și concentrațiile plasmatice este liniară, cu o
pantă aproape de 1. Pot apărea discrepanțe individuale, cu valori anti-Xa mai crescute sau mai scăzute,
în comparație cu concentrațiile plasmatice corespunzătoare. Nu există necesitatea monitorizării de
rutină a parametrilor de coagulare în timpul tratamentului clinic cu rivaroxaban. Cu toate acestea, dacă
este indicat din punct de vedere clinic, concentrațiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin teste anti-
factor Xa cantitative calibrate, exprimate în μg/l (vezi tabelul 13 de la pct. 5.2 pentru intervalele de
concentrații plasmatice observate pentru rivaroxaban la copii). Trebuie luată în considerare limita
inferioară a cuantificărilor atunci când se utilizează testul anti-Xa pentru a cuantifica concentrațiile
plasmatice de rivaroxaban la copii. Nu s-a stabilit niciun prag pentru eficacitate sau evenimente
privind siguranța.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-
valvulară
Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban pentru
prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-
valvulară.
În studiul pivot dublu-orb ROCKET AF, 14.264 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra
fie rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance-ul creatininei 30 – 49
ml/minut), fie warfarină titrată până la o valoare ţintă a INR de 2,5 (intervalul terapeutic 2,0 până la
3,0). Valoarea mediană a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 19 luni, iar durata
globală a tratamentului a fost de până la 41 luni.
Un procent de 34,9% dintre pacienţi au fost trataţi cu acid acetilsalicilic, iar 11,4% au fost trataţi cu
antiaritmice de clasa III, inclusiv amiodaronă.
Rivaroxaban a fost non-inferior comparativ cu warfarina pentru criteriul de evaluare final principal de
eficacitate compus din accidentul vascular cerebral şi embolia sistemică non-SNC. În populaţia per-
protocol aflată sub tratament, accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică au apărut la 188 de
pacienţi trataţi cu rivaroxaban (1,71% pe an) şi 241 trataţi cu warfarină (2,16% pe an) (RR 0,79; IÎ 95%,
0,66 la 0,96; P <0,001 pentru non-inferioritate). Dintre toţi pacienţii randomizaţi analizaţi în
conformitate cu ITT, evenimentele primare au avut loc la 269 cu rivaroxaban (2,12% pe an) şi 306 cu
warfarină (2,42% pe an) (RR 0,88; IÎ 95%, 0,74 – 1,03; P <0,001 pentru non-inferioritate; P = 0,117
pentru superioritate). Rezultatele pentru criteriile de evaluare finale secundare, testate în ordine
ierarhică în cadrul analizei ITT, sunt afişate în Tabelul 4.
La pacienţii din grupul warfarină, valorile INR au fost în intervalul terapeutic (2,0 – 3,0), o medie de
55% din timp (în medie, 58%; gama intercuartilic, 43 – 71). Efectul rivaroxaban nu diferă în funcţie de
TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 – 3,0) în cele patru intervale egale (P = 0,74 pentru
interacţiune). În pătrimea cea mai mare faţă de centru, raportul de risc (RR) cu rivaroxaban, comparativ
cu warfarina a fost 0,74 (IÎ 95%, 0,49 – 1,12).
Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore şi
non-majore semnificative clinic) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament (vezi Tabelul 5).
Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ROCKET AF
Populaţia studiului Analize ITT de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială non valvulară
Rivaroxaban 20 mg o Warfarină Riscul relativ (IÎ
dată pe zi (15 mg o dată titrată până la o valoare 95%)
Dozele tratamentului pe zi la pacienţii cu ţintă a INR de 2,5 valoarea-p, test de
insuficienţă renală (intervalul terapeutic 2,0 superioritate
moderată) până la 3,0)
Frecvenţa Frecvenţa evenimentelor
evenimentelor (100 (100 pacient-ani)
pacient-ani)
Accident vascular cerebral 0,88
269 306
şi embolie sistemică non- (0,74 – 1,03)
(2,12) (2,42)
SNC 0,117
Accident vascular
0.94
cerebral, embolie 572 609
(0,84 – 1,05)
sistemică non-SNC şi (4,51) (4,81)
0,265
deces de cauză vasculară
Accident vascular 659 709 0.93
cerebral, embolie (5,24) (5,65) (0,83 – 1,03)
Populaţia studiului Analize ITT de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială non valvulară
sistemică non-SNC, deces 0,158
de cauză vasculară şi
infarct miocardic
0.90
253 281
Accident vascular cerebral (0,76 – 1,07)
(1,99) (2,22)
0,221
0.74
Embolie sistemică non- 20 27
(0,42 – 1,32)
SNC (0,16) (0,21)
0,308
0,91
130 142
Infarct miocardic (0,72 – 1,16)
(1,02) (1,11)
0,464
Tabelul 5: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ROCKET AF
Populaţia studiului Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară a)
Rivaroxaban Warfarină
20 mg o dată pe zi titrată până la o valoare
(15 mg o dată pe zi la ţintă a INR de 2,5
Riscul relativ
pacienţii cu insuficienţă (intervalul terapeutic
Dozele tratamentului (IÎ 95%)
renală moderată) 2,0 până la 3,0)
valoarea-p
Frecvenţa evenimentelor Frecvenţa evenimentelor
(100 pacient-ani) (100 pacient-ani)
Evenimente hemoragice
majore şi non-majore 1475 1449 1,03 (0,96 – 1,11)
relevante din punct de (14,91) (14,52) 0,442
vedere clinic
Evenimente hemoragice 395 386 1,04 (0,90 – 1,20)
majore (3,60) (3,45) 0,576
Deces determinat de 27 55 0,50 (0,31 – 0,79)
hemoragie* (0,24) (0,48) 0,003
Sângerare la nivelul unui 91 133 0,69 (0,53 – 0,91)
organ vital* (0,82) (1,18) 0,007
55 84 0,67 (0,47 – 0,93)
Hemoragie intracraniană*
(0,49) (0,74) 0,019
305 254 1,22 (1,03 – 1,44)
Scădere a hemoglobinei*
(2,77) (2,26) 0,019
Transfuzia a 2 sau mai
183 149 1,25 (1,01 – 1,55)
multe unităţi de masă
(1,65) (1,32) 0,044
eritrocitară sânge integral*
Evenimente hemoragice
1185 1151 1,04 (0,96 – 1,13)
non-majore relevante din
(11,80) (11,37) 0,345
punct de vedere clinic
208 250 0,85 (0,70 – 1,02)
Alte cauze de deces
(1,87) (2,21) 0,073
a) Populaţia pentru analiza siguranţei, în tratament
* Semnificativ nominal
În plus faţă de studiul clinic de fază III ROCKET AF, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, de
cohortă, cu un singur braț, post-autorizare, observațional (XANTUS), cu adjudecarea centrală a
rezultatelor, care au inclus evenimente tromboembolice şi hemoragii majore. Au fost înrolaţi 6.704 de
pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei
sistemice non-SNC (sistem nervos central) în condiții reale.
Scorul mediu CHADS a fost de 1,9 și HAS-BLED a fost de 2,0 în XANTUS, comparativ cu scorurile
medii CHADS și HAS-BLED de 3,5 și respectiv 2,8 în ROCKET AF.
Hemoragia majoră s-a produs la 2,1 pe 100 pacient-ani. A fost raportată hemoragie letală la 0,2 pe 100
pacient-ani și hemoragie intracraniană la 0,4 pe 100 pacient-ani. Accidentul vascular cerebral sau
embolia sistemică non-SNC au fost înregistrate la 0,8 pe 100 pacient-ani.
Aceste observații din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în
această indicație.
Într-un studiu non-intervențional, postautorizare, la peste 162000 de pacienți din 4 țări, rivaroxaban a
fost prescris pentru prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu
fibrilație atrială non-valvulară. Rata de evenimente pentru accidentul ischemic la 100 pacient-ani a
fost de 0,70 (IÎ 95% 0,44 – 1,13). Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de
evenimente la 100 pacient-ani de 0,43 (IÎ 95% 0,31 – 0,59) pentru hemoragiile intracraniene, de 1,04
(IÎ 95% 0,65 – 1,66) pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,41 (IÎ 95% 0,31 – 0,53) pentru
hemoragiile urogenitale și de 0,40 (IÎ 95% 0,25 – 0,65) pentru alte tipuri de hemoragii.
Pacienţii supuşi cardioversiei
Un studiu explorator, multicentric, prospectiv, randomizat, deschis, cu evaluare externă mascată (X-
VERT) a fost condus la 1504 de pacienţi (trataţi anterior cu anticoagulant oral sau pacienţi naivi) cu
fibrilaţie atrială non-valvulară, programaţi pentru cardioversie, pentru a compara rivaroxaban cu AVK
ȋn doză ajustată (randomizare 2:1), pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare. A fost
implementată strategia de cardioversie ghidată prin ETE (cu 1-5 zile de tratament anterior) sau
strategia de cardioversie convenţională (cu cel puţin 3 săptămâni de tratament anterior). Obiectivul
principal de eficacitate (AVC de toate cauzele, atac ischemic tranzitoriu, embolie sistemică non-SNC,
infarct miocardic (IM) şi moarte de cauză cardiovasculară) s-a produs la 5 pacienţi (0,5%) din grupul
rivaroxaban (n=978) şi la 5 pacienţi (1,0%) din grupul AVK (n=492; RR 0,50, IÎ 95% 0,15-1,73;
populaţia ITT modificată). Obiectivul principal de siguranţă (hemoragia majoră) s-a produs la 6
(0,6%) şi la 4 (0,8%) pacienţi din grupul rivaroxaban (n=988), respectiv din grupul AVK (n=499) (RR
0,76; IÎ 95% 0,21-2,67; populaţia evaluată pentru siguranţă). Acest studiu explorator a demonstrat
eficacitate şi siguranţă comparabile ȋntre grupurile de tratament cu rivaroxaban şi AVK, ȋn
cardioversie.
Pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară la care s-a efectuat o intervenție ICP cu implantare de stent
Un studiu randomizat, deschis, multicentric (PIONEER AF-PCI) a fost efectuat pe 2124 pacienţi cu
fibrilaţie atrială non-valvulară, care au necesitat angioplastie coronariană percutanată cu implantare de
stent pentru boala aterosclerotică primară, în scopul de a evalua siguranţa a două regimuri de tratament
cu rivaroxaban faţă de un regim de tratament cu antagonist de Vitamina K (AVK). Pacienţii au fost în
mod aleator distribuiţi într-o manieră 1:1:1 pe o durată de tratament de 12 luni. Pacienţii cu AVC/AIT
în antecendente au fost excluși.
Grupul 1 de pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (rivaroxaban 10 mg o dată pe zi la
pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut) în asociere cu un inhibitor P2Y12. Grupul 2 de
pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu DTAP (dublă terapie
antiplachetară, de exemplu clopidogrel 75 mg [sau un alt inhibitor P2Y12] plus acid acetilsalicilic
[AAS] în doză redusă), pe o perioadă de 1, 6 sau 12 luni, urmate de rivaroxaban 15 mg (sau
rivaroxaban 10 mg pentru pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut) o dată pe zi, în
asociere cu AAS în doză redusă. Grupul 3 de pacienţi a fost tratat cu antagonist de Vitamina K (AVK)
în doză ajustată, în asociere cu DTAP pe o perioada de 1, 6 sau 12 luni, urmate de AVK în doză
ajustată plus AAS în doză redusă.
Criteriul de evaluare primar de siguranţă, reprezentat de evenimentele de hemoragie semnificativă
clinic, s-a produs la 109 (15,7%), 117 (16, 6%) și la 167 (24,0%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și
respectiv grupul 3 (RR 0,59; IÎ 95% 0,47-0,76; p<0,001, și RR 0,63; IÎ 95% 0,50-0,80; p<0,001,
respectiv). Criteriul de evaluare secundar (compus din evenimentele cardiovasculare, reprezentate prin
deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) s-a produs la 41
(5,9%), 36 (5,1%), și 36 (5,2%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și respectiv grupul 3. Ambele
regimuri de tratament cu rivaroxaban au demonstrat o reducere semnificativă a evenimentelor de
hemoragie semnificativă clinic comparativ cu regimul de tratament cu AVK la pacienţii cu fibrilaţie
atrială non-valvulară, care au necesitat o procedură de angioplastie coronariană percutanată cu
implantare de stent.
Criteriul de evaluare primar al Studiului PIONEER AF-PCI a fost să evalueze siguranţa. Datele de
eficacitate (inclusiv evenimentele tromboembolice) la această populaţie de pacienţi sunt limitate.
Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi EP
Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban pentru
tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi EP şi prevenirea recurenţei.
Au fost studiaţi mai mult de 12800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate
(studiul Einstein DVT, Einstein EP, Einstein Extension și Einstein Choice) şi suplimentar a fost
realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor Einstein DVT şi Einstein EP. Durata
globală combinată a tratamentului, în ambele studii, a fost de până la 21 luni.
În studiul Einstein DVT au fost studiaţi 3449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi
prevenirea recurenţei TVP şi EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din
acest studiu). Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de opinia clinică a
investigatorului.
Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-a administrat doza de 15 mg de rivaroxaban de
două ori pe zi. În continuare s-a administrat doza de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.
În Einstein PE au fost studiaţi 4832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia recurenţei
TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a
investigatorului.
Pentru tratamentul iniţial al EP acute s-a administrat doza de 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi, timp
de trei săptămâni. Acesta a fost continuat cu administrarea dozei de 20 mg rivaroxaban o dată pe zi.
Atât pentru studiul Einstein DVT, cât şi pentru Einstein PE, schema de tratament a medicamentului
comparator a constat în administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în asociere cu un
antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic (≥2,0).
Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii
valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.
În studiul Einstein Extension au fost studiaţi 1197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea recurenţei
TVP şi EP. Durata tratamentului a fost pentru o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la pacienţii
care au terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de opinia
clinică a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo.
Studiile Einstein TVP, EP și Enstein Extension au utilizat aceleaşi criterii de evaluare (principal şi
secundar) de eficacitate predefinite. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă
simptomatică definită prin TVP recurentă sau EP fatală sau non-fatală. Obiectivul secundar de
eficacitate a fost definit prin TVP recurentă, EP non-fatală şi mortalitatea din orice cauză.
În studiul Einstein Choice, 3396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică, care au finalizat 6 -12 luni
de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP letale sau a recurenței TVP sau EP
simptomatice non-fatale. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de
anticoagulant au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de
data individuală de randomizare (media: 351 zile). Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban 10
mg o dată pe zi au fost comparate cu 100 mg de acid acetilsalicilic o dată pe zi.
Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin TVP
recurentă sau EP fatală sau non-fatală.
În studiul Einstein DVT (vezi Tabelul 6), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior
enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului principal de evaluare a eficacității (p < 0,0001
(testul de non-inferioritate); RR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (testul de superioritate)). Beneficiul
clinic net prespecificat (criteriul principal de evaluare a eficacității plus evenimente hemoragice
majore) s-a raportat cu un risc relativ de 0,67 ((IÎ 95% = 0,47 – 0,95), valoarea-p nominală p = 0,027)
în favoarea rivaroxaban. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 60,3% din timp,
pentru durata medie a tratamentului de 189 de zile, şi 55,4%, 60,1%, şi 62,8% din timp în 3, 6, şi
respectiv 12 luni de tratament în grupuri cu durată destinată. În grupul tratat cu enoxaparină / VKA, nu
a existat nicio relaţie clară între TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 – 3,0), în cele trei intervale
egale şi incidenţa TEV recurentă (P = 0,932 pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru,
RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,69 (IÎ 95%, 0,35 – 1,35).
Ratele de incidenţă pentru criteriul principal de evaluare a siguranței (evenimente hemoragice majore
sau non-majore relevante din punct de vedere clinic), precum şi pentru criteriul secundar de evaluare a
siguranței (evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.
Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi siguranţă din studiul de fază III Einstein DVT
Populaţia studiului 3449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută
simptomatică
a) b)
Rivaroxaban Enoxaparină/AVK
Dozele şi durata tratamentului
3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni
N = 1731 N = 1718
TEV recurentă simptomatică* 36 51
(2,1%) (3,0%)
EP recurentă simptomatică 20 18
(1,2%) (1,0%)
TVP recurentă simptomatică 14 28
(0,8%) (1,6%)
EP şi TVP simptomatice 1 0
(0,1%)
EP letală/Deces pentru care nu 4 6
poate fi exclusă EP (0,2%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau relevantă din 139 138
punct de vedere clinic (8,1%) (8,1%)
Evenimente hemoragice majore 14 20
(0,8%) (1,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi
b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un risc relativ premenţionat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 -
1,042), p = 0,076 (superioritate)
În studiul Einstein PE (vezi Tabelul 7) s-a demonstrat că acţiunea rivaroxaban nu este mai redusă faţă
de enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriului principal de evaluare a eficacității(p = 0,0026
(testul de non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Beneficiul clinic net prespecificat (rezultatul
principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un risc relativ de 0,849 ((IÎ
95% = 0,633-1,139), valoarea-p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o
medie de 63% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 de zile, şi 57%, 62%, şi 65% din
timp în cele 3, 6, şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prestabilită. În grupul cu
enoxaparină / VKA, nu a existat nicio relaţie clară între TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 –
3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (P = 0,082 pentru interacţiune). În treimea
cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,642 (IÎ 95%, 0,277 –
1,484).
Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore
sau relevante clinic), au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (10,3%
(249/2412) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405). Incidenţa pentru
criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost mai scăzută pentru
grupul de tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412) decât pentru grupul de tratament cu
enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405) cu un RR de 0,493(IÎ 95%, 0,308 – 0,789).
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi siguranţă din studiul de fază III Einstein PE
Populaţia studiului 4832 pacienţi cu o EP acută simptomatică
a) b)
Rivaroxaban Enoxaparină/AVK
Dozele şi durata tratamentului
3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni
N = 2419 N = 2413
TEV recurentă simptomatică* 50 44
(2,1%) (1,8%)
EP recurentă simptomatică 23 20
(1,0%) (0,8%)
TVP recurentă simptomatică 18 17
(0,7%) (0,7%)
EP şi TVP simptomatice 0 2
(<0,1%)
EP letală/Deces pentru care nu 11 7
poate fi exclusă EP (0,5%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau relevantă din 249 274
punct de vedere clinic (10,3%) (11,4%)
Evenimente hemoragice majore 26 52
(1,1%) (2,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi
b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un risc relativ premenţionat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 -
1,684)
A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor Einstein DVT şi Einstein PE
(vezi Tabelul 8).
Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi siguranţă din analiza comună studiilor de fază III
Einstein TVP şi Einstein PE
Populaţia studiului 8281 pacienţi cu o TVP sau EP acută simptomatică
a) b)
Rivaroxaban Enoxaparină/AVK
Dozele şi durata tratamentului
3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni
N = 4150 N = 4131
TEV recurentă simptomatică* 86 95
(2,1%) (2,3%)
EP recurentă simptomatică 43 38
(1,0%) (0,9%)
TVP recurentă simptomatică 32 45
(0,8%) (1,1%)
EP şi TVP simptomatice 1 2
(<0,1%) (<0,1%)
EP letală/Deces pentru care nu 15 13
poate fi exclusă EP (0,4%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau relevantă din 388 412
punct de vedere clinic (9,4%) (10,0%)
Evenimente hemoragice majore 40 72
(1,0%) (1,7%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi
b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un risc relativ premenţionat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 -
1,186)
Beneficiul clinic net prespecificat (obiectivul principal de eficacitate plus evenimentele hemoragice
majore) ale analizei comune a raportat un risc relativ premenţionat de 0,771 ((IÎ 95%, 0,614 – 0,967),
valoarea nominală pentru p = 0,0244).
În studiul Einstein Extension (vezi Tabelul 9) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce
priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare
principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai
crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.
Criteriul de evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore
relevante clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi
comparativ cu placebo.
Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate şi siguranţă din studiul de fază III Einstein Extension
Populaţia studiului 1197 pacienţi cu tratament continuu şi prevenirea
tromboemboliei venoase recurente
a) Placebo
Rivaroxaban
Dozele şi durata tratamentului 6 sau 12 luni
6 sau 12 luni
N = 594
N = 602
TEV recurentă simptomatică* 8 42
(1,3%) (7,1%)
EP recurentă simptomatică 2 13
(0,3%) (2,2%)
TVP recurentă simptomatică 5 31
(0,8%) (5,2%)
EP letală/Deces pentru care nu 1 1
poate fi exclusă EP (0,2%) (0,2%)
Evenimente hemoragice majore 4 0
(0,7%) (0,0%)
Hemoragie majoră şi non-majoră 32 7
relevantă din punct de vedere clinic (5,4%) (1,2%)
a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi
* p < 0,0001 (superioritate); RR: 0,185 (0,087 - 0,393)
În studiul Einstein Choice (vezi Tabelul 10), atât rivaroxaban 20 mg, cât și 10 mg au fost superioare
față de acidul acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește obiectivul final principal de eficacitate.
Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice majore) a fost similar pentru
pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și 10 mg o dată pe zi comparativ cu acid acetilsalicilic 100 mg.
Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea și siguranța din faza III a studiului Einstein Choice
Populația studiului 3396 de pacienți cu tratament continuu pentru prevenirea
tromboembolismului venos recurent
Doza Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban 10 mg o AAS 100 mg o
o dată pe zi dată pe zi dată pe zi
N=1107 N=1127 N=1131
Durata tratamentului 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile
mediu [interval
intercvartile]
TEV simptomatică 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%)
recurentă
EP simptomatică 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%)
recurentă
TVP 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%)
simptomatică
recurentă
EP letală/deces 2 (0,2%) 0 (0,0%) 2 (0,2%)
unde EP nu poate
fi exclusă
TEV recurentă 19 (1,7%) 18 (1,6%) 56 (5,0%)
simptomatică, IM,
accident vascular
cerebral sau embolie
sistemică non-SNC
Evenimente hemoragice 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%)
majore
Hemoragie non-majoră 30 (2,7%) 22 (2,0%) 20 (1,8%)
relevantă clinic
TEV simptomatică 23 (2,1%)+ 17 (1,5%)++ 53 (4,7%)
recurentă sau sângerări
majore (beneficiu clinic
net)
* p <0,001 (superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR
= 0,34 (0,20-0,59)
** p <0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;
RR = 0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi vs AAS 100 mg o dată pe zi; RR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009
(nominal)
++ Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi vs AAS 100 mg o dată pe zi; RR = 0,32 (0,18-0,55), p <0,0001
(nominal)
În plus față de programul EINSTEIN de fază III, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis,
observațional, de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentelele
TEV recurente, hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5.142 pacienți cu TVP acută pentru a
investiga siguranţa pe termen lung a rivaroxaban, comparativ cu terapia anticoagulantă standard, în
practica medicală curentă. Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi de mortalitate de orice toate
cauză pentru rivaroxaban au fost de 0,7%, 1,4% și respectiv 0,5%. Au existat diferenţe în
caracteristicile de bază ale pacienţilor, incluzând vârsta, diagnosticul de cancer și insuficienţa renală. O
analiză pre-specificată stratificată prin scor de predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta diferenţele de
bază măsurate, dar cu toate acestea, diferenţele reziduale ar putea influenţa rezultatele. RR ajustate ce
au comparat rivaroxaban și terapia standard pentru hemoragia majoră, TEV recurent şi mortalitatea de
orice cauză au fost de 0,77 (IÎ 95% 0,40 – 1,50), 0,91 (IÎ 95% 0,54 – 1,54) și respectiv 0,51 (IÎ 95%
0,24 – 1,07).
Aceste rezultate din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în
această indicație.
Într-un studiu non-intervențional, postautorizare, la peste 40000 de pacienți fără antecedente de cancer
din 4 țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP si EP. Ratele de
evenimente la 100 pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice
care au dus la spitalizare, au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 – 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11
– 2,51) în Germania. Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente la 100
pacient-ani de 0,31 (IÎ 95% 0,23 – 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 – 1,17)
pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 – 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de
0,41 (IÎ 95% 0,31 – 0,54) pentru alte tipuri de hemoragii.
Copii și adolescenți
Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți
Au fost studiați în total 727 copii cu TEV acută confirmată, dintre care la 528 s-a administrat
rivaroxaban, în cadrul a 6 studii pediatrice multicentrice în regim deschis. Administrarea de doze ajustate
pe baza greutății corporale la pacienți cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani a determinat o
expunere la rivaroxaban similară cu cea observată la pacienții adulți cu TVP tratați cu rivaroxaban 20 mg
o dată pe zi, după cum s-a confirmat în studiul de fază III (vezi pct. 5.2).
Studiul de fază III EINSTEIN Junior a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu comparator activ, în
regim deschis, multicentric, efectuat la 500 pacienți pediatrici (cu vârsta de la naștere până la < 18 ani) cu
TEV acută confirmată. Au fost 276 copii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, 101 copii cu vârsta
cuprinsă între 6 și < 12 ani, 69 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani și 54 copii cu vârsta < 2 ani.
TEV de referință a fost clasificată fie ca TEV asociată cateterului venos central (TEV-CVC; 90/335
pacienți în grupul rivaroxaban, 37/165 pacienți în grupul comparator), tromboză de venă cerebrală și
sinusală (TVCS; 74/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 43/165 pacienți în grupul comparator) și toate
celelalte, incluzând TVP și EP (non-TEV-CVC; 171/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 85/165 pacienți
în grupul comparator). Cea mai frecventă formă de prezentare a trombozei de referință la copiii cu vârsta
cuprinsă între 12 și < 18 ani a fost non-TEV-CVC la 211 copii (76,4%); la copiii cu vârsta cuprinsă între
6 și < 12 ani și cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani a fost TVCS la 48 copii (47,5%) și respectiv 35 copii
(50,7%); iar la copiii cu vârsta < 2 ani a fost TEV-CVC la 37 copii (68,5%). Nu au fost copii cu TVCS
cu vârsta mai mică de 6 luni în grupul rivaroxaban. 22 dintre pacienții cu TVCS au avut o infecție la
nivelul SNC (13 pacienți în grupul rivaroxaban și 9 pacienți în grupul comparator).
TEV a fost provocată de factori de risc persistenți, tranzitorii sau atât persistenți, cât și tranzitorii la 438
copii (87,6%).
Pacienților li s-a administrat tratament inițial cu doze terapeutice de HNF, HGMM sau fondaparină timp
de cel puțin 5 zile și au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra doze ajustate pe baza
greutății corporale de rivaroxaban sau din clasa medicamentelor comparator (heparine, AVK) pentru o
perioadă de tratament de studiu principală de 3 luni (1 lună pentru copiii < 2 ani cu TEV-CVC). La
sfârșitul perioadei de tratament de studiu principale, a fost repetat testul de imagistică în scop diagnostic
care a fost efectuat la momentul inițial, dacă era fezabil din punct de vedere clinic. Tratamentul de studiu
putea fi oprit la acest moment sau putea fi continuat la latitudinea Investigatorului, timp de până la 12
luni (pentru copiii < 2 ani cu TEV-CVC, timp de până la 3 luni) în total.
Criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de TEV recurentă simptomatică. Criteriul final
principal de siguranță a fost reprezentat de criteriul compus din hemoragie majoră și hemoragie non-
majoră relevantă clinic (HNMRC). Toate criteriile finale de eficacitate și siguranță au fost supuse
procedurii de adjudecare a unei comisii independente în regim orb față de alocarea la tratament. Criteriile
finale de eficacitate și siguranță sunt prezentate în Tabelele 11 și 12 de mai jos.
TEV recurente au apărut în grupul tratat cu rivaroxaban la 4 din 335 de pacienți și în grupul de
comparație la 5 din 165 de pacienți. Criteriul compus din hemoragie majoră și HNMRC a fost raportat la
10 din 329 pacienți (3%) tratați cu rivaroxaban și la 3 din 162 pacienți (1,9%) tratați cu medicamentul
comparator. S-a raportat un beneficiu clinic net (TEV simptomatică recurentă plus evenimente de
hemoragie majoră) în grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul cu medicament comparator
la 7 din 165 pacienți. A avut loc normalizarea poverii trombice la imagistica repetată la 128 din 335
pacienți cu tratament cu rivaroxaban și la 43 din 165 pacienți din grupul comparator. Aceste constatări au
fost în general similare la grupele de vârstă. Au existat 119 (36,2%) copii cu orice tratament de urgență a
sângerării în grupul cu rivaroxaban și 45 (27,8%) copii în grupul comparator.
Tabelul 11: Rezultate de eficacitate la sfârșitul perioadei principale de tratament
Eveniment Rivaroxaban Comparator
N=335* N=165*
TEV recurentă (criteriu final principal de eficacitate) 4 5
(1.2%, IÎ 95% (3.0%, IÎ 95%
0.4% – 3.0%) 1.2% – 6.6%)
Criteriu compus: TEV recurent simptomatic + 5 6
deteriorare asimptomatică la imagistica repetată (1.5%, IÎ 95% (3.6%, IÎ 95%
0.6% – 3.4%) 1.6% – 7.6%)
Criteriu compus: TEV recurent simptomatic + 21 19
deteriorare asimptomatică + nicio modificare la (6.3%, IÎ 95% (11.5%, IÎ 95%
imagistica repetată 4.0% – 9.2%) 7.3% – 17.4%)
Normalizare la imagistica repetată 128 43
(38.2%, IÎ 95% (26.1%, IÎ 95%
33.0% – 43.5%) 19.8% – 33.0%)
Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + 4 7
hemoragie majoră (beneficiu clinic net) (1.2%, IÎ 95% (4.2%, IÎ 95%
0.4% – 3.0%) 2.0% – 8.4%)
Embolie pulmonară letală sau neletală 1 1
(0.3%, IÎ 95% (0.6%, IÎ 95%
0.0% – 1.6%) 0.0% – 3.1%)
*FAS= set complet de analiză, toți copiii randomizați
Tabelul 12: Rezultate de siguranță la sfârșitul perioadei principale de tratament
Rivaroxaban Comparator
N=329* N=162*
Criteriu compus: Sângerare majoră + CRNMB 10 3
(rezultat primar de siguranță) (3.0%, IÎ 95% (1.9%, IÎ 95%
1.6% – 5.5%) 0.5% – 5.3%)
Hemoragie majoră 0 2
(0.0%, IÎ 95% (1.2%, IÎ 95%
0.0% – 1.1%) 0.2% – 4.3%)
Orice tratament de urgență a sângerării 119 (36.2%) 45 (27.8%)
* SAF = set de analiză de siguranță, toți copiii care au fost randomizați și cărora li s-a administrat cel
puțin 1 doză de medicație de studio
Profilul de eficacitate și siguranță al rivaroxaban a fost în mare măsură similar la populația de copii cu
TEV și populația de adulți cu TVP/EP, cu toate acestea, proporția de subiecți cu orice sângerare a fost
mai mare în populația de TEV la copii, comparativ cu populația de adulți cu TVP/EP.
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc ridicat
Într-un studiu multicentric randomizat, sponsorizat de către investigator, cu obiectiv final nedefinit,
rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză, diagnosticați cu
sindrom antifosfolipidic și cu risc ridicat pentru evenimente tromboembolice (pozitiv pentru toate cele 3
teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti-beta 2-
glicoproteină I). Studiul a fost încheiat prematur după înscrierea a 120 de pacienți din cauza unui exces
de evenimente în rândul pacienților cărora li s-a administrat rivaroxaban. Urmărirea medie a fost de 569
de zile. La 59 de pacienți aleși aleatoriu s-a administrat rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu
clearance al creatininei (CrCl) <50 ml >
Evenimente tromboembolice au avut loc la 12% dintre pacienții cărora li s-a administrat rivaroxaban (4
accidente vasculare cerebrale ischemice și 3 infarcturi miocardice). Nu s-au raportat evenimente la
pacienții tratați cu warfarină. Sângerări majore au avut loc la 4 pacienți (7%) din grupul tratat cu
rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține rivaroxaban la toate subgrupurile de copii
şi adolescenţi pentru prevenţia evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Următoarele informații se bazează pe datele obținute la adulți.
Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de
max
la administrarea comprimatului.
În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar
biodisponibilitatea este crescută (80 – 100%) pentru forma farmaceutică de comprimat la doza de 2,5
mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de
alimente. Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau C ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi
max
10 mg.
Datorită ratei reduse de absorbţie, pentru comprimatul de 20 mg s-a stabilit o biodisponibilitate la
administrarea pe cale orală de 66% în condiţii de repaus alimentar. Când comprimatele de rivaroxaban
20 mg se administrează cu alimente s-au observat creşteri ale valorilor medii ale ASC de 39% la
compararea cu administrarea comprimatului în condiţii de repaus alimentar, indicând o absorbţie
aproape completă şi o biodisponibilitate la administrarea pe cale orală crescută. Comprimatele de
rivaroxaban 15 mg şi 20 mg se administrează în timpul mesei (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ liniară pentru doze de până la aproximativ 15 mg,
administrate o dată pe zi, în condiţii de repaus alimentar. La administrarea după consumul de alimente,
comprimatele de rivaroxaban 10 mg, 15 mg şi 20 mg au evidenţiat proporţionalitate cu doza. La doze
mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de
absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută.
Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală
(coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% – 40%.
Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au
raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxaban administrat sub
max
formă de granule în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la
administrarea de comprimate.
Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în
partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de
stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată.
Biodisponibilitatea (ASC şi C ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale
max
orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă
administrată prin intermediul unui tub gastric, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea
comprimatului întreg.
Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxabanului,
rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze
mai scăzute de rivaroxaban.
Copii și adolescenți
Copiilor li s-a administrat rivaroxaban comprimate sau suspensie orală în timpul hrănirii sau aportului
alimentar sau imediat după și cu o porție obișnuită de lichid pentru a asigura administrarea fiabilă la
copii. La fel ca la adulți, rivaroxabanul se absoarbe ușor după administrarea orală sub formă de
comprimate sau granule pentru forma farmaceutică de suspensie orală la copii. Nu s-a observat nicio
diferență din punctul de vedere al absorbției între comprimate și granule pentru forma farmaceutică de
suspensie orală. Nu sunt disponibile date de FC în urma administrării intravenoase la copii, astfel încât
nu se cunoaște biodisponibilitatea absolută a rivaroxabanului la copii. S-a constatat o scădere a
biodisponibilității relative pentru doze în creștere (în mg/kg greutate corporală), sugerând limitări de
absorbție pentru dozele mai crescute, chiar și atunci când se administrează împreună cu alimente.
Rivaroxaban 20 mg comprimate trebuie luat în timpul hrănirii sau cu alimente (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
La adulți, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind
în principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V
se
fiind de aproximativ 50 litri.
Copii și adolescenți
Nu sunt disponibile date privind legarea rivaroxaban de proteinele plasmatice specifice copiilor. Nu
sunt disponibile date farmacocinetice după administrarea intravenoasă a rivaroxaban la copii.
Vssestimată prin modelarea FC populațională la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) după
administrarea orală de rivaroxaban este dependentă de greutatea corporală și poate fi descrisă cu o
funcție alometrică, cu o medie de 113 l pentru un subiect cu o greutate corporală de 82,8 kg.
Metabolizare şi eliminare
La adulți, din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din
care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea
finală din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă
nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.
Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de
sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice
reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat
al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul
mamar).
Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără
metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/oră,
rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a
unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După
administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a
rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii
tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.
Copii și adolescenți
Nu sunt disponibile date specifice pentru metabolizare. Nu sunt disponibile date de FC după
administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. CL estimat prin intermediul modelării FC
populaționale la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) în urma administrării orale a
rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie
de 8 l/oră pentru un subiect cu greutatea corporală de 82,8 kg. Valorile mediei geometrice pentru
timpii de înjumătățire (t1/2) pentru dispoziție, estimați prin intermediul modelării FC populaționale
scad odată cu scăderea în vârstă și au variat de la 4,2 ore la adolescenți la aproximativ 3 ore la copiii
cu vârsta cuprinsă între 2 și 12 ani, până la 1,9 ore și 1,6 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 0,5 și < 2
ani și respectiv mai puțin de 0,5 ani.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
La adulți, nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere
clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. O analiză exploratorie nu a indicat nicio
diferență relevantă din punctul de vedere al expunerii la rivaroxaban între copiii de sex masculin și
feminin.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai
tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii
clearance-ului total (aparent) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.
Greutate corporală diferită
La adulți, valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă
minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară
ajustarea dozei. La copii, dozele de rivaroxaban sunt stabilite în funcție de greutatea corporală. O
analiză exploratorie nu a indicat niciun impact relevant al statusului subponderal sau de obezitate
asupra expunerii la rivaroxaban la copii.
Diferenţe interetnice
La adulți, nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile
caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi
farmacodinamia rivaroxaban.
O analiză exploratorie nu a evidențiat diferențe interetnice relevante în expunerea la rivaroxaban în
rândul copiilor japonezi, chinezi sau asiatici din afara Japoniei și Chinei în comparație cu populația
pediatrică generală respectivă.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii adulți cu ciroză cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar
modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru
rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari
sănătoşi. La pacienţii cu ciroză cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie
pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru
fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută
a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de
2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport
FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc
hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză cu insuficienţă hepatică
clasa Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3).
Nu sunt disponibile date clinice la copiii cu insuficiență hepatică.
Insuficienţă renală
La adulți, s-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale
evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) şi
severă (clearance-ul creatininei (15 – 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au
crescut de 1,4; 1,5 şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost
mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a
activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5; 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii
sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3; 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există
date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.
Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil.
Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. XABOPLAX
trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).
Nu sunt disponibile date clinice la copiii cu vârsta de 1 an sau peste cu insuficiență renală moderată
sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/min/1,73 m2).
Date de farmacocinetică la pacienţi
La pacienţii care utilizează rivaroxaban pentru tratamentul TVP acute, 20 mg o dată pe zi, concentraţia
medie geometrică (90% interval de predicție) 2 – 4 ore şi la aproximativ 24 ore după administrarea
dozei (reprezentând aproximativ concentraţiile plasmatice maxime şi minime în timpul intervalului
dintre administrarea dozelor) a fost de 215 (22 – 535) şi respectiv 32 (6 – 239) mcg / l.
La copii și adolescenți cu TEV acut care sunt tratați cu rivaroxaban cu doze ajustate în funcție de
greutatea corporală, ceea ce duce la o expunere similară cu cea la pacienții adulți cu TVP tratați cu o
doză de 20 mg o dată pe zi, concentrațiile medii geometrice (interval de 90%) la intervale de timp de
prelevare reprezentând aproximativ concentrațiile plasmatice maxime şi minime în timpul intervalului
dintre administrarea dozelor sunt rezumate în Tabelul 13.
Tabel 13: Parametrii statistici rezumativi (media geometrică (interval 90%)) ai concentrațiilor
plasmatice la starea de echilibru a rivaroxaban (mcg/l) în funcție de schema terapeutică și de
vârstă
Intervale
de timp
o.d. N 12 – < 18 ani N 6 - < 12 ani
2,5-4 ore 171 241,5 24 229,7
post (105-484) (91,5-777)
20-24 ore 151 20,6 24 15.9
post (5,69-66,5) (3,42-45,5)
b.i.d. N 6 – < 12 ani N 2 - < 6 ani N 0.5 - < 2 ani
2.5-4 ore 36 145,4 38 171,8 2 n.c.
post (46,0-343) (70,7-438)
10-16 ore 33 26,0 37 22,2 3 10.7
post (7,99-94,9) (0,25-127) (n.c.-n.c.)
t.i.d. N 2 – < 6 ani N Naștere - N 0.5 - < 2 ani N Naștere -
< 2 ani < 0,5 ani
0,5-3 ore 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0
post (108-283) (22,9-320) (22,9-346) (19,2-320)
7-8 ore post 5 33,2 23 18.7 12 21,4 11 16,1
(18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5-65,6) (1,03-33,6)
o.d. = o dată pe zi, b.i.d. = de două ori pe zi, t.i.d. de trei ori pe zi, n.c. = necalculat
Valorile sub limita inferioară de cuantificare (LLOQ) au fost înlocuite cu 1/2 LLOQ pentru calculul
statisticilor (LLOQ = 0,5 mcg/L).
Raport farmacocinetică/ farmacodinamie
Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi
câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul
heparinei)) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi).
Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin
modelul E . Pentru TP, modelul liniar a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie
max
de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a
utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4
secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelor stabilite la
subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și emboliei sistemice
la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18
ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea,
genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea juvenilă.
Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate au fost determinate în principal de
activitatea farmacodinamică exagerată a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale
IgG şi IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.
Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au
arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a
rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de
vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea
osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi
modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost
observată la doze toxice pentru mame.
Rivaroxaban a fost testat la șobolani tineri, cu o durată de tratament de până la 3 luni, începând cu ziua
4 post-natală, arătând o creștere independentă de doză a incidenței hemoragiei periinsulare. Nu a fost
observată nicio dovadă de toxicitate specifică pentru organul țintă.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Laurilsulfat de sodiu
Lactoză
Poloxamer 188
Celuloză microcristalină (E460)
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu (E470b)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)
Filmul comprimatului:
Hipromeloză 2910 (E464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350 (E1521)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Comprimate zdrobite
Comprimatele zdrobite sunt stabile în apă sau piure de mere timp de până la 4 ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PE-PVDC/Al conţinând 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 98 sau 100
comprimate filmate sau cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate conţinând 5 x 1,
10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 42 x 1, 56 x 1, 98 x 1 sau 100 x 1 comprimate filmate.
Cutii cu flacoane din PEÎD cu capac cu filet din polipropilenă (PP) cu închidere securizată pentru copii,
conținând 56, 100 sau 112 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie aruncat în conformitate cu cerințele locale.
Zdrobirea comprimatelor
Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și dizolvate în 50 ml de apă și administrate printr-o sondă
nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică după confirmarea poziționării gastrice a sondei. Apoi,
sonda trebuie irigată cu apă. Deoarece absorbția rivaroxabanului depinde de locul de eliberare a
substanței active, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal de stomac, deoarece aceasta poate
duce la o absorbție redusă și, prin urmare, la o expunere redusă la substanța activă. După administrarea
unui comprimat de rivaroxaban zdrobit de 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată imediat de alimentare
enterală.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Calea Floreasca, nr. 169A
Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459
București
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15233/2023/01-23
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2023