Prospect Xanirva 2,5 mg comprimate filmate
Producator: Zentiva, k.s.
Clasa ATC: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15675/2024/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xanirva 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine rivaroxaban 2,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 27,1 mg (sub formă de monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat rotund, biconvex de culoare galbenă (cu diametrul de aproximativ 5 mm), marcat cu
„2,5” pe una din feţe şi neted pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Xanirva, administrat concomitent doar cu acid acetilsalicilic (AAS) sau cu AAS plus clopidogrel sau
ticlopidină, este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi după un
sindrom coronarian acut (SCA) cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Xanirva, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru prevenirea
evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi cu boală a arterelor coronariene (BAC) sau boală
arterială periferică (BAP) simptomatică cu risc crescut de evenimente ischemice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este 2,5 mg de două ori pe zi.
• SCA
Pacienţii care iau Xanirva 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să ia, de asemenea, o doză zilnică de 75 –
100 mg AAS sau o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS, pe lângă o doză zilnică de 75 mg clopidogrel
sau o doză zilnică standard de ticlopidină.
Tratamentul trebuie evaluat regulat în mod individual pentru fiecare pacient, cântărind riscul de
apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la
peste 12 luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind
tratamentul până la 24 luni este limitată (vezi pct. 5.1).
Tratamentul cu Xanirva trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui eveniment de SCA
(incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la internarea în spital şi în
momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt.
• BAC/BAP
Pacienţii care iau Xanirva 2,5 mg de 2 ori pe zi trebuie să ia, de asemenea, o doză zilnică de 75-100
mg AAS.
La pacienți după o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau
endovasculară, incluzând procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie
inițiat înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată în mod individual pentru fiecare pacient, pe baza
evaluărilor regulate şi trebuie să ţină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscul de
sângerare.
• SCA, BAC/BAP
Administrare concomitentă cu tratament antiplachetar
La pacienţii cu evenimente trombotice acute sau cu proceduri vasculare şi care necesită tratament anti-
plachetar dual, continuarea tratamentului cu Xanirva 2,5 mg de 2 ori pe zi trebuie evaluată în funcţie
de tipul de eveniment sau procedură şi regimul de tratament antiplachetar.
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxabanului 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu tratament
antiplachetar dual a fost studiată la pacienţii
• cu SCA recent în asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină (vezi pct. 4.1) şi
• după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior, din cauza BAP simptomatice în
asociere cu AAS şi, dacă este cazul, utilizarea pe termen scurt a clopidogrelului (vezi pct 4.4 şi
5.1).
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la
următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.
Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Xanirva
La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Xanirva, valorile Raportului Internaţional
Normalizat (INR) vor fi fals crescute după administrarea Xanirva. Valoarea INR nu reprezintă un
etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Xanirva şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct.
4.5)
Trecerea de la Xanirva la antagonişti ai vitaminei K (AVK)
Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Xanirva la AVK. Pe
parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o
anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că Xanirva poate contribui la o valoare crescută a
INR.
La pacienţii la care se face trecerea de la Xanirva la AVK, trebuie să se administreze AVK
concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se
efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de
AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Xanirva
concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la
administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze
de Xanirva. La întreruperea administrării Xanirva, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin
24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Xanirva
La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea
anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Xanirva cu 0 până la 2 ore înaintea momentului
în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine
cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de
medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).
Trecerea de la Xanirva la anticoagulante administrate parenteral
Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi
trebuit administrată următoarea doză de Xanirva.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29
ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest
grup de pacienţi. Prin urmare, Xanirva trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă
utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 –
80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) (vezi pct.
5.2).
Insuficienţă hepatică
Xanirva este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic
relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Riscul de hemoragie creştre odată cu vârsta (vezi pct. 4.4).
Greutate corporală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Diferenţe legate de sex
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea comprimatelor de rivaroxaban 2,5 mg la copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, comprimatele
Xanirva 2,5 mg nu sunt recomandate pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Xanirva este destinat administrării orale.
Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Zdobirea comprimatelor
La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Xanirva poate fi zdrobit şi amestecat
cu apă sau cu piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.
Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 şi 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.
Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate
include ulceraţia gastrointestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de
sângerare, leziune recentă la nivel cerebral sau al măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă
oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau
suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau
intracerebrale majore.
Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată (HNF),
heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină
(fondaparina, etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând
situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina
nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau
arterial (vezi pct. 4.5).
Pentru tratamentul concomitent al SCA cu terapie antiplachetară la pacienţii cu accident vascular
cerebral sau accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT) (vezi pct. 4.4).
Tratamentul concomitent al BAC/BAP cu AAS la pacienţi cu antecedente de accident vascular
hemoragic sau lacunar, sau orice tip de accident vascular mai recent de o lună (vezi pct. 4.4).
Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic,
incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).
Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii cu SCA, eficacitatea şi siguranţa rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi a fost investigată în
administrare concomitentă cu medicamentele antiplachetare AAS în monoterapie şi AAS plus
clopidogrel/ticlopidină.
La pacienții cu BAC/BAP cu risc crescut de evenimente ischemice, eficacitatea și siguranța
rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu AAS.
La pacienți după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP
simptomatice, eficacitatea și siguranța rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în
asociere cu medicamentul antiplachetar AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel pe termen
scurt. Dacă este necesar, tratamentul antiplachetar dual cu clopidogrel trebuie să fie de scurtă durată,
tratamentul antiplachetar dual pe termen lung trebuie evitat (vezi pct. 5.1).
Tratamentul concomitent cu alte medicamente antiplachetare, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu
a fost studiat şi nu este recomandat.
Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la
medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.
Risc hemoragic
Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Xanirva trebuie monitorizaţi cu atenţie
pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de
hemoragie. Administrarea Xanirva trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).
În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, hemoragie
gingivală, gastrointestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie
menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban
decât în cazul tratamentului cu unul sau două medicamente antiplachetare. Astfel, în plus faţă de
supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi de
valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate,
pentru a fi astfel monitorizate.
Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.
Prin urmare, administrarea Xanirva în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc
crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea
evenimentelor aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea
identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după
iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea
locului hemoragiei.
Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii
excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu,
supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de
rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile
plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea
riscului de sângerare. Se recomandă precauţie la utilizarea Xanirva la pacienţii cu clearance-ul
creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea Xanirva la pacienţii cu clearance al
creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Xanirva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul
creatininei 30-49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente, care cresc concentraţiile
plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu se recomandă utilizarea Xanirva la pacienţii la care se administrează tratament sistemic
concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol)
sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici
atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale
rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot duce
la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care
afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid
acetilsalicilic, inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală
ulceroasă gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
Pacienţilor trataţi cu Xanirva şi medicamente antiplachetare trebuie să li se administreze tratament
concomitent cu AINS numai dacă beneficiul depăşeşte riscul de sângerare.
Alţi factori de risc hemoragic
Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut
de sângerare, în special în următoarele cazuri:
• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina
potențial complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită
şi boală de reflux gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.
Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu SCA şi BAC/BAP:
cu vârsta ≥75 ani, dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS plus
clopidogrel sau ticlopidină. Raportul risc-beneficiu al tratamentului trebuie evaluat individual în
mod regulat.
cu greutate corporală mică (< 60 kg) dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie
sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină.
pacienţi cu BAC cu insuficienţă cardiacă severă simptomatică. Datele din studii arată că aceşti
pacienţi pot avea beneficii mai reduse în urma tratamentului cu rivaroxaban (vezi pct. 5.1).
Pacienți cu cancer
Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză.
Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui evaluat față de riscul de sângerare la
pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii.
Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de
sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu proteze valvulare
Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru profilaxia anti-trombotică la pacienţii cărora li s-a efectuat
recent o înlocuire valvulară aortică transcateter (TAVR). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu a fost
studiată la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, prin urmare nu sunt disponibile date pentru a putea
afirma că rivaroxaban produce un efect anticoagulant adecvat la această grupă de pacienţi.
Tratamentul cu Xanirva nu este recomandat la aceşti pacienţi.
Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu acţiune directă (AOAD) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate pentru
pacienţi cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticaţi cu sindrom antifosfolipidic. În special la
pacienţii triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipină şi anticorpi anti-beta 2-
glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute de evenimente trombotice
recurente în comparație cu terapia cu antagonişti ai vitaminei K.
Pacienţi cu accident vascular cerebral sau AIT în antecedente
Pacienţi cu SCA
Xanirva 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienţii cu accident vascular cerebral
sau AIT în antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiaţi câţiva pacienţi cu SCA şi accident vascular
cerebral sau AIT în antecedente, dar datele limitate cu privire la eficacitate, provenite de la aceşti
pacienţi, indică faptul că aceşti pacienţi nu prezintă beneficii în urma tratamentului.
Pacienţi cu BAC/BAP
Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu BAC/BAP cu antecedente de accident vascular cerebral
hemoragic sau lacunar, sau ischemic, sau accident vascular non-lacunar în luna precedentă (vezi pct
4.3).
Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP
simptomatice, cu un accident vascular cerebral sau AIT în antecedente nu au fost incluși în studii.
Tratamentul cu Xanirva 2,5 mg trebuie evitat la acești pacienți cărora li se administrează tratament
antiplachetar dual.
Puncţie sau anestezie spinală/epidurală
Atunci când se utilizează rahianestezia (anestezia spinală/epidurală) sau puncţia spinală/epidurală,
pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice au un
risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau
permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor
epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza.
Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată.
Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare
neurologică (de exemplu senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare,
disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se
impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian,
medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează
tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru
tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rivaroxaban 2,5
mg şi a medicamentelor antiplachetare. Administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie oprită
conform indicațiilor din informațiile fabricantului privind prescrierea.
Trebuie luat în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de
sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei
(epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia
lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi
scăzut (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect
anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut.
Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale
Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea
Xanirva 2,5 mg cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de
opinia clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu se
doreşte efectul antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă,
conform recomandărilor prezentate de fabricant în informaţiile privind prescrierea.
Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de
urgenţă al intervenţiei.
Administrarea Xanirva trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după
intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform
aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2)
Vârstnici
Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Reacţii dermatologice
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv
sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindrom DRESS (reacție la medicament cu
eozinofilie și simptome sistemice), în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii
prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc
în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban
trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde,
intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu
leziuni ale mucoaselor.
Excipienţi
Xanirva conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de
lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci practic „nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P):
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600
mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de
echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a C medie a rivaroxaban, cu o creştere
max
semnificativă a efectelor farmacodinamice care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În
consecinţă, utilizarea Xanirva nu este recomandată la pacienţii la care se administrează tratament
sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi
posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai
CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).
Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a
rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De
exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un
inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de
1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Această creştere nu este considerată relevantă din punct de vedere
clinic la majoritatea pacienţilor dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru
pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat
o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C pentru rivaroxaban. Cel mai probabil
max
interacţiunea cu eritromicina nu este relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor dar
poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut.
La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o
creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban,
max
comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă
renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori
a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie
max
renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct.
4.4).
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat
o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor
medii ale C . Cel mai probabil interacţiunea cu fluconazolul nu este relevantă din punct de vedere
max
clinic la majoritatea pacienţilor dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru
pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Trebuie evitată administrarea concomitentă cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente
pentru dronedaronă.
Anticoagulante
După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză
unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar
asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată
(aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.
Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament
concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
AINS/inhibitori ai agregării plachetare
Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după
administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul
farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.
Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat
interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a
timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea
plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.
Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid
acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei
riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
ISRS/IRSN
La fel ca în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut
de hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat asupra
trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost
observate incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în
toate grupurile de tratament.
Warfarină
Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la
rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a
crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt
administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele
asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost aditive.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei
treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-
factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a
patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii
factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.
Dacă se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la
administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la C de
min
rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test
sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a
determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea
paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de
rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital
sau sunătoare (Hypericum perforatum) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale
rivaroxaban. Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în
care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de
tromboză.
Alte tratamente concomitente
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină
(substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de
protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio formă izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.
Nu au fost observate interactiuni semnificative clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).
Parametri de laborator
Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei) sunt modificaţi conform
previziunilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii
asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că
rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Xanirva este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct.
4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
Alăptarea
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale
indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, Xanirva este contraindicat în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se
abţine de la tratament.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În
cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au
raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa:
frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule
sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).
Cumulativ, au fos expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488
pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.
Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în
studiile de fază III la adulţi şi la copii şi adolescenţi
Indicaţie Număr de Doza zilnică Durata maximă de
pacienţi* totală tratament
Prevenirea tromboemboliei venoase 6097 10 mg 39 zile
(TEV) la pacienţii adulţi la care se
efectuează intervenţii chirurgicale
de elecţie pentru substituţia şoldului
sau a genunchiului
Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile
afecţiuni medicale
Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni
profunde (TVP), emboliei Începând cu ziua 22:
pulmonare (EP) şi prevenirea 20 mg
recurenţelor După cel puțin 6 luni:
10 mg sau 20 mg
Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu 12 luni
recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală
termen și copiii cu vârsta sub 18 pentru a atinge o
ani după inițierea tratamentului expunere similară cu
anticoagulant standard cea observată la
adulții tratați pentru
TVP cu 20 mg de
rivaroxaban o dată pe
zi
Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni
cerebral şi a emboliei sistemice la
pacienţii cu fibrilaţie atrială non-
valvulară
Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 31 luni
aterotrombotice la pacienţi după un 10 mg, administrat
sindrom coronarian acut (SCA) concomitent cu
AAS sau AAS plus
clopidogrel sau
ticlopidină
Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrate 47 luni
aterotrombotice la pacienţi cu concomitant cu
BAC/BAP AAS sau 10 mg în
monoterapie
3256** 5 mg administrate 42 luni
concomitent cu
AAS
*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban
** Din studiul VOYAGER PAD
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost
hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2).
Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastro-
intestinal (3,8%).
Tabelul 2. Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban
în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulţi şi la copii şi adolescenţi:
Indicaţie Orice hemoragie Anemie
Prevenirea TEV la pacienții adulți la 6,8% dintre pacienţi 5,9% dintre pacienţi
care se efectuează intervenții
chirurgicale de elecție pentru
substituția șoldului sau a genunchiului
Prevenirea TEV la pacienții cu 12,6% dintre pacienţi 2,1% dintre pacienţi
afecțiuni medicale
Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienţi 1,6% dintre pacienţi
recurenței
Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți
recurenței TEV la nou-născuții la
termen și copiii cu vârsta sub 18 ani
după inițierea tratamentului
anticoagulant standard
Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani
cerebral și a emboliei sistemice la
pacienții cu fibrilație atrială non-
valvulară
Prevenirea evenimentelor 22 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani
aterotrombotice la pacienți
după un SCA
Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-ani**
aterotrombotice la pacienţi cu
BAC/BAP
8,38 per 100 pacient-ani# 0,74 per 100 pacient
ani*** #
*Pentru toate studiile cu rivaroxaban, toate evenimentele hemoragice au fost colectate, raportate şi
atribuite.
** În studiul COMPASS, există o incidenţă scăzută a anemiei deoarece a fost aplicată o abordare
selectivă asupra colectării evenimentelor adverse.
*** S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse
# Din studiul VOYAGER PAD
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate ȋn rezumat reacţiile adverse raportate cu rivaroxaban la pacienţi
adulţi şi copii şi adolescenţi în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi ȋn
funcție de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
foarte rare ( < 1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulţi din studiile clinice de fază III sau
în timpul utilizării după punerea pe piaţă* şi în două studii clinice de fază II şi două studii
clinice de fază III la pacienţi copii şi adolescenţi
Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
frecvente necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie Trombocitoză
(incluzând (inclusiv creşterea
rezultate ale numărului de
parametrilor de trombocite)A,
laborator trombocitopenie
cTourlebsupurănrziă taolaer sei)s temului imunitar
Reacţie alergică, Reacţii anafilactice
dermatită alergică, inclusiv şoc
angioedem şi edem anafilactic
alergic
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli, cefalee Hemoragie
cerebrală şi
intracraniană,
sincopă
Tulburări oculare
Hemoragie
oculară (incluzând
hemoragie
conjunctivală)
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială, hematom
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis, Pneumonie
hemoptizie eozinofilică
Tulburări gastrointestinale
Sângerare Xerostomie
gingivală,
hemoragie la
nivelul tractului
gastrointestinal
(incluzând
hemoragie
rectală), dureri
gastrointestinale şi
abdominale,
dispepsie, greaţă,
constipaţieA,
diaree, vărsăturiA
Tulburări hepatobiliare
Creşterea valorilor Insuficienţă Icter, creşterea
transaminazelor hepatica, creşterea concentraţiilor
serice concentraţiilor serice ale
serice ale bilirubinei
bilirubinei, conjugate (cu sau
creşterea fără creşterea
concentraţiilor concomitentă a
serice ale fosfatazei ALT), colestază,
alcalineA, creşterea hepatită (inclusiv
concentraţiilor leziuni
serice ale GGTA hepatocelulare)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens-
cazuri mai puţin Johnson/Necroliză
frecvente de prurit epidermică toxică,
generalizat), Sindrom DRESS
erupţie cutanată
tranzitorie,
echimoză,
hemoragie
cutanată şi
subcutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de
extremităţilorA musculară compartiment,
secundar hemoragiei
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hemoragie la Insuficienţă
nivelul tractului renală/insuficienţă
urogenital renală acută,
(inclusiv secundară unei
hematurie şi hemoragii suficient
menoragieB), de extinse încât să
insuficienţă renală determine
(incluzând hipoperfuzie,
creşterea nefropatie legată de
creatininei serice, anticoagulante
creşterea ureei
serice)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
FebrăA, edem Stare de rău Edem localizatA
periferic, scădere (inclusiv maleză)
a tonusului şi a
energiei
(incluzând
fatigabilitate şi
astenie)
Investigaţii diagnostice
Creşterea
concentraţiilor
serice ale LDHA,
creşterea
concentraţiilor
serice ale lipazeiA,
creşterea
concentraţiilor
serice ale amilazeiA
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Hemoragie după o Pseudoanevrism
procedură vascularC
(inclusiv anemie
postoperatorie şi
hemoragie la
nivelul plăgii),
contuzie, secreţii
la nivelul plăgiiA
A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale
de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului
B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu
vârsta < 55 ani
C: observate, mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un
SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)
*A fost aplicată o abordare selectivă specificată în avans cu privire la colectarea evenimentelor
adverse în studiile de fază III selectate. Incidenţa reacţiilor adverse nu a crescut şi nu a fost identificată
nicio reacţie adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Din cauza modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut
de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii
posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de
localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei şi/sau anemiei (vezi pct. 4.9 „Controlul
sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu
tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu
epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală
sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată,
testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte
și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de
sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială
severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza
(vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită.
Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau
edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome
ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială.
În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt
sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie sau nefropatie legată de
anticoagulante. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare
posibilitatea de hemoragie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478 – RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie monitorizat cu atenţie pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct.
„Abordarea terapeutică a sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50
mg sau mai mult se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii
plasmatice medii din cauza absorbţiei limitate.
Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) care antagonizează efectul
farmacodinamic al rivaroxaban (consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru andexanet
alfa).
În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat,
pentru a reduce absorbţia.
Abordarea terapeutică a sângerării
În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban,
trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt
tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică al rivaroxaban este de aproximativ 5 – 13 ore (vezi pct.
5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea
hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar, cum sunt compresia
mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de control al
sângerării, substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din
sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia
asociată) sau trombocite.
În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în
considerare administrarea unui agent specific de inversare a inhibitorului de factor Xa (andexanet
alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, sau a unui procoagulant specific, cum
sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat
(CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă clinică
limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban.
Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare
repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de
ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de hemoragii majore trebuie luat în
considerare un consult din partea unui medic specialist în coagulare (vezi pct. 5.1).
Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a
rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid
aminocaproic şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare
ştiinţifică de beneficii şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane
cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de
aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
B01AF01
Mecanism de acţiune
Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate
după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei
coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu
inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.
Efecte farmacodinamice
La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează
timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile
plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar
putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece
INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt
anticoagulant.
Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi
sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50UI/kg) a două tipuri diferite de CCP
(concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat
de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu
aproximativ 1,0 secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5
secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi
mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).
Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea
prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului
farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul
tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere
clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative
calibrate (vezi pct. 5.2).
Eficacitate şi siguranţă clinică
SCA
Programul clinic al rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxaban pentru prevenirea
decesului de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accidentului vascular cerebral la
subiecţii cu un SCA recent (infarct miocardic cu supradenivelarea segmentului ST [STEMI], infarct
miocardic fără supradenivelarea segmentului ST [NSTEMI] sau angină instabilă [AI]). În studiul pivot
dublu-orb ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15526 pacienţi au fost repartizaţi randomizat în raport de 1:1:1 la
unul din trei grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg oral de două ori pe zi, 5 mg oral de două ori pe
zi sau placebo de două ori pe zi administrat concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS şi o
tienopiridină (clopidogrel sau ticlopidină). Pacienţii cu SCA şi vârsta sub 55 de ani trebuiau să fie
diagnosticaţi anterior fie cu diabet zaharat fie cu IM. Valoarea medie a timpului în care pacienţii s-au
aflat în tratament a fost de 13 luni, iar durata globală a tratamentului a fost de aproape 3 ani. Un
procent de 93,2% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS plus tratament cu o tienopiridină,
iar 6,8 % numai cu AAS. Printre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu două medicamente
antiplachetare, 98,8 % au fost trataţi cu clopidogrel, 0,9% au fost trataţi cu ticlopidină şi 0,3% au fost
trataţi cu prasugrel. Pacienţii au primit prima doză de rivaroxaban la cel puţin 24 ore şi la cel mult 7
zile (valoare medie 4,7 zile) după internarea în spital, dar cât mai rapid posibil după stabilizarea
evenimentului SCA, incluzând procedurile de revascularizare şi atunci când terapia anticoagulantă
parenterală ar trebui în mod normal să fie întreruptă.
Atât schemele terapeutice de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi cât şi cele de 5 mg de două ori
pe zi au fost eficace în reducerea frecvenţei evenimentelor CV, avȃnd la bază tratamentul antiplachetar
standard. Schema terapeutică cu doze de rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi a redus mortalitatea şi
există dovezi că doza mai mică prezintă riscuri mai scăzute de sângerare, ca urmare se recomandă
tratamentul cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic
(AAS) în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină pentru prevenirea evenimentelor
aterotrombotice la pacienţi adulţi după un SCA cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci.
Comparativ cu placebo, rivaroxaban a redus semnificativ criteriul de evaluare principal de eficacitate
compus din decesul de cauză cardiovasculară, IM sau accidentul vascular cerebral. Beneficiul a fost
dat de reducerea decesului de cauză CV şi IM şi a debutat rapid, având un efect constant al
tratamentului pe întreaga perioadă de tratament (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). De asemenea, criteriul de
evaluare secundar (decesul de orice cauză, IM sau accidentul vascular cerebral) a fost redus
semnificativ. O analiză suplimentară a arătat o reducere semnificativă nominală a ratelor de incidenţă a
trombozei de stent comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4). Ratele de incidenţă pentru criteriul de
evaluare principal de siguranţă (evenimentele hemoragice majore TIMI nederminate de bypassul
aortocoronarian (non-CABG) au fost mai mari la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban decât
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 6). Cu toate acestea, ratele de incidenţă au
fost similare între rivaroxaban şi placebo în ceea ce priveşte componentele de evenimente hemoragice
letale, hipotensiune arterială care necesită tratament cu medicamente inotrope pe cale intravenoasă şi
intervenţii chirurgicale pentru hemoragie în desfăşurare.
În Tabelul 5 sunt prezentate rezultatele de eficacitate la pacienţii la care se efectuează intervenţii
coronariene percutanate (ICP). Rezultatele de siguranţă în acest grup de pacienţi la care se efectuează
ICP au fost comparabile cu rezultatele de siguranţă generale.
Pacienţii cu nivelul ridicat al biomarkerilor cardiaci (troponină sau CK-MB) şi fără a prezenta un
accident vascular cerebral anterior/AIT reprezintă 80% din populaţia studiată. Rezultatele pentru
această populaţie de pacienţi au fost, de asemenea, comparabile cu rezultatele de eficacitate şi de
siguranţă generale.
Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe Placebo
zi, N=5114 N=5113
n (%) n (%)
Riscul relativ (RR) (IÎ95%) valoarea-
p b)
Deces de cauză 313 (6,1%) 376 (7,4%)
cardiovasculară, IM sau 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*
accident vascular cerebral
Deces de orice cauză, IM sau 320 (6,3%) 386 (7,5%)
accident vascular cerebral 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*
Deces de cauză 94 (1,8%) 143 (2,8%)
cardiovasculară 0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**
Deces de orice cauză 103 (2,0%) 153 (3,0%)
0,68 (0,53, 0,87) p = 0,002**
IM 205 (4,0%) 229 (4,5%)
0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270
Accident vascular cerebral 46 (0,9%) 41 (0,8%)
1,13 (0,74, 1,73) p = 0,562
Tromboză de stent 61 (1,2%) 87 (1,7%)
0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**
a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală
pentru tromboza de stent)
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank
* superior din punct de vedere statistic
** nominal semnificativ
Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 la pacienţii la
care se efectuează ICP
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent la care se
efectuează ICP a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2.5 mg, de două ori pe Placebo
zi, N=3114 N=3096
n (%) n (%)
Riscul relativ (RR) (IÎ 95 %)
valoarea-pb)
Deces de cauză 153 (4,9%) 165 (5,3%)
cardiovasculară, IM sau 0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572
accident vascular cerebral
Deces de cauză 24 (0,8%) 45 (1,5%)
cardiovasculară 0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**
Deces de orice cauză 31 (1,0%) 49 (1,6%)
0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053
IM 115 (3,7%) 113 (3,6%)
1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829
Accident vascular cerebral 27 (0,9%) 21 (0,7%)
1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360
Tromboză de stent 47 (1,5%) 71 (2,3%)
0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**
a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală
pentru tromboza de stent)
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank
** nominal semnificativ
Tabelul 6: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori Placebo
pe zi, N=5115 N=5125
n (%) N (%)
RR (IÎ 95%) valoarea-pb)
Eveniment hemoragic major 65 (1,3%) 19 (0,4%)
non-CABG TIMI* 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*
Eveniment hemoragic letal 6 (0,1%) 9 (0,2%)
0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450
Hemoragie intracraniană 14 (0,3%) 5 (0,1%)
simptomatică 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037
Hipotensiune arterială care 3 (0,1%) 3 (0,1%)
necesită tratament cu
medicamente inotrope
intravenoase
Intervenţie chirurgicală pentru 7 (0,1%) 9 (0,2%)
hemoragie în desfăşurare
Transfuzie cu 4 sau mai multe 19 (0,4%) 6 (0,1%)
unităţi de sânge pe parcursul
unei perioade de 48 ore
a) populaţia de siguranţă, tratată
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank
* semnificativ din punct de vedere statistic
Figura 1: Timpul până la prima apariţie a criteriului principal de eficacitate (decesul de cauză
cardiovasculară (CV), IM sau accidentul vascular cerebral)
BAC/BAP
Studiul de fază III COMPASS (27395 pacienți, 78,0% bărbați, 22,0% femei) a demonstrat eficacitatea
și siguranța rivaroxaban pentru prevenirea criteriului de evaluare compus din deces de cauză
cardiovasculară (CV), IM (infarct miocardic), accident vascular cerebral la pacienții cu BAC sau BAP
simptomatică cu risc crescut de evenimente ischemice. Pacienții au fost monitorizaţi pe o perioadă
mediană de 23 luni și maxim 3,9 ani.
Subiecții fără nevoie continuă de tratament cu un inhibitor al pompei de protoni au fost randomizați pe
pantoprazol sau placebo. Toți pacienții au fost apoi randomizați în raport de 1:1:1 pe rivaroxaban 2,5
mg de două ori pe zi/AAS 100 mg o dată pe zi, pe rivaroxaban 5 mg de două ori pe zi sau AAS 100
mg o dată pe zi în monoterapie și placebo corespunzător acestora.
Pacienții cu BAC prezentau BAC multivasculară și/sau un IM ȋn antecedente. Pentru pacienții cu
vârsta < 65 ani a fost impusă prezența aterosclerozei ȋn cel puțin două paturi vasculare sau prezența a
cel puțin doi factori suplimentari de risc cardiovascular.
Pacienților cu BAP li se efectuaseră anterior intervenții cum sunt bypass chirurgical sau angioplastia
transluminală percutanată sau amputarea membrului sau a labei piciorului pentru boală vasculară
arterială sau claudicație intermitentă cu un indice gleznă/braț < 0,90 și/sau stenoză arterială periferică
semnificativă sau revascularizare carotidiană ȋn antecedente sau stenoză asimptomatică a arterei
carotide ≥ 50%.
Criteriile de excludere au inclus necesitatea tratamentului antiplachetar dual sau a altui tratament
antiplachetar care nu conține AAS sau a tratamentului anticoagulant oral și pacienți cu risc crescut de
hemoragie sau insuficienţă cardiacă cu fracție de ejecție < 30% sau Clasa NYHA III sau IV sau orice
accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în intervalul anterior de 1 lună sau orice antecedente
de accident vascular hemoragic sau lacunar.
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior AAS 100
mg ȋn reducerea criteriului de evaluare primar compus din decesul de cauză CV, IM, accident vascular
cerebral (vezi Tabelul 7 şi Figura 2).
A existat o creștere semnificativă a criteriului de evaluare primar de siguranță (evenimente de
hemoragie majoră conform definiției ISTH modificate) la pacienții tratați cu rivaroxaban 2,5 mg de
două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu pacienții cărora li s-a
administrat AAS 100 mg (vezi Tabelul 8).
Pentru criteriul de evaluare primar de eficacitate, beneficiul observat al rivaroxaban 2,5 mg de două
ori pe zi plus AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost HR=0,89 (IÎ
95% 0,7-1,1) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (incidenţa 6,3% vs 7.0%) și HR=0,70 (IÎ 95% 0,6-0,8) la
pacienții cu vârsta < 75 ani (3,6% vs 5,0%). Pentru hemoragia majoră conform definiției ISTH
modificate, creșterea observată a riscului a fost HR=2,12 (IÎ 95% 1,5-3,0) la pacienții cu vârsta ≥ 75
ani (5,2% vs 2,5%) și HR=1,53 (IÎ 95% 1,2-1,9) la pacienții cu vârsta < 75 ani (2,6% vs 1,7%).
Administrarea pantoprazol 40 mg o dată pe zi în plus față de medicația antitrombotică din studiu la
pacienții care nu au nevoie din punct de vedere clinic de un inhibitor de pompă de protoni nu a arătat
niciun beneficiu în prevenirea evenimentelor de la nivelul tractului gastrointestinal superior (de
exemplu, compuse din sângerări și ulcerații în partea superioară a tractului gastrointestinal sau
obstrucție sau perforație în partea superioară a tractului gastrointestinal); rata incidenței evenimentelor
de la nivelul tractului gastrointestinal superior a fost de 0,39/100 pacient-ani în grupul cu administrare
de pantoprazol 40 mg o dată pe zi și 0,44/100 pacient-ani în grupul cu administrare de placebo o dată
pe zi.
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III COMPASS
Populația de Pacienți cu BAC/BAP a)
studiu
Doza de Rivaroxaban 2,5 mg ASA 100 mg o data
tratament de două ori pe zi în pe zi
asociere cu AAS 100
mg o dată pe zi
N=9152 N=9126
Pacienţi cu KM% Pacienţi cu KM% RR Valoarea pb)
evenimente evenimente (95% IÎ)
Accident 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76 p = 0,00004*
vascular cerebral, (0,66;0,86)
IM sau deces de
cauză
cardiovasculară
(CV)
- Accident 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2.23% 0,58 p = 0,00006
vascular cerebral (0,44;0,76)
- IM 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2.94% 0,86 p = 0,14458
(0,70;1,05)
- Deces de 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2.88% 0,78 p = 0,02053
cauză (0,64;0,96)
cardiovasculară
(CV)
Mortalitate de 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5.57% 0,82
orice cauză (0,71;0,96)
Ischemie acută 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0.60% 0,55
de membru (0,32;0,92)
a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare
b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic
* Reducerea criteriului de evaluare primar de eficacitate a fost superioară statistic.
IÎ: interval de încredere; KM %: estimările Kaplan-Meier ale riscului cumulativ de incidență calculat
la 900 zile; CV: cardiovascular; IM: infarct miocardic.
Tabelul 8: Rezultatele de siguranță din studiul de fază III COMPASS
Populația de studiu Pacienți cu BAC/BAP a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 de AAS 100 mg o Riscul Relativ
două ori pe zi în data pe zi (95% IÎ)
asociere cu AAS 100 mg
o dată pe zi, Valoarea pb)
N=9152 N=9126
n (Cum. risk%) n (Cum. risk%)
Hemoragie majoră conform 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05)
definiției ISTH modificate p < 0,00001
- Hemoragie letală 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33)
p = 0,32164
- Hemoragie simptomatică 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86)
în organ vital (non-letală) p = 0,19679
- Hemoragie la nivelul 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49;3,14)
locului intervenției chirurgicale p = 0,65119
care necesită reintervenție
chirurgicală (non-letală, în
afara unui organ vital)
- Hemoragie care necesită 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41)
spitalizare (non-letală, în afara p < 0,00001
unui organ vital, care nu
necesită reintervenție
chirurgicală)
Cu ședere peste noapte 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48;2,46)
p < 0,00001
Fără ședere peste noapte 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99;2,92)
p = 0,04983
- Hemoragie 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89)
gastrointestinală majoră p < 0,00001
- Hemoragie intracraniană 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00)
majoră p = 0,59858
a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare.
b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic
IÎ: interval de încredere; risc cum.: riscul cumulativ de incidență (estimări Kaplan-Meier) la 30 luni;
ISTH: Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază.
Figura 2: Timpul până la prima apariţie a criteriului de evaluare primar de eficacitate (accident
vascular cerebral, infarct miocardic, deces de cauză cardiovasculară) în studiul COMPASS
Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice
În studiul pivot de fază III în regim dublu-orb VOYAGER PAD, 6564 pacienți după procedura recentă
de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând proceduri
hibride) din cauza BAP simptomatice, au fost alocați aleator într-unul din două grupuri de tratament
antitrombotic: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi sau AAS
100 mg o dată pe zi, în raport de 1:1. Pacienților li se putea administra suplimentar doza standard de
clopidogrel o dată pe zi, timp de până la 6 luni. Obiectivul studiului a fost de a demonstra eficacitatea
și siguranța rivaroxabanului plus AAS pentru prevenirea infarctului miocardic, a accidentului vascular
cerebral ischemic, a decesului din cauză CV, a ischemiei acute a membrelor sau a amputației majore
de etiologie vasculară la pacienți după procedurile recente de revascularizare reușite a membrului
inferior din cauza BAP simptomatice. Au fost incluși pacienți cu vârsta ≥ 50 de ani cu BAP
aterosclerotică la nivelul extremităților inferioare, moderată până la severă, documentată, evidențiată
prin toate din următoarele: clinic (de exemplu, limitări funcționale), anatomic (de exemplu, dovezi
imagistice de BAP distală față de artera iliacă externă) și hemodinamic (indice gleznă-braț [ABI] ≤
0,80 sau indice deget de la picior-braț [TBI] ≤ 0,60 pentru pacienții fără antecedente de revascularizare
a membrelor sau ABI ≤ 0,85 sau TBI ≤ 0,65 pentru pacienții cu antecedente de revascularizare a
membrelor inferioare). Au fost excluși pacienții care necesitau tratament antiplachetar dual > 6 luni
sau orice tratament antiplachetar suplimentar altul decât AAS și clopidogrel sau tratament
anticoagulant oral, precum și pacienții cu antecedente de hemoragie intracraniană, accident vascular
cerebral sau AIT, sau pacienții cu RFGe < 15 ml/minut.
Durata medie a monitorizării a fost de 24 luni și monitorizarea maximă a fost de 4,1 ani. Vârsta medie
a pacienților înrolați a fost de 67 ani și 17% din populația de pacienți avea vârsta > 75 ani. Timpul
median de la procedura de revascularizare de referință până la începutul tratamentului de studiu a fost
de 5 zile la nivelul populației generale (6 zile după revascularizarea chirurgicală și 4 zile după
revascularizarea endovasculară, incluzând procedurile hibrid). Cumulativ, la 53,0% dintre pacienți s-a
administrat tratament de fond pe termen scurt cu clopidogrel, cu o durată mediană de 31 zile. Conform
protocolului de studiu, tratamentul putea fi început imediat ce era posibil, dar nu mai târziu de 10 zile
după o procedură de revascularizare de succes, de calificare și după asigurarea hemostazei.
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior din punct
de vedere al reducerii rezultatului compus primar reprezentat de infarct miocardic, accident vascular
cerebral ischemic, deces de cauză CV, ischemie acută a membrelor și amputație majoră de etiologie
vasculară în comparație cu AAS în monoterapie (vezi Tabelul 9). Rezultatul primar privind siguranța
reprezentat de evenimentele de hemoragie majoră TIMI a fost crescut la pacienții tratați cu
rivaroxaban și AAS, fără nicio creștere a hemoragiei letale sau intracraniene (vezi Tabelul 10).
Rezultatele secundare de eficacitate au fost testate în ordine prespecificată, ierarhică (vezi Tabelul 9).
Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III VOYAGER PAD
Populația de studiu Pacienți după procedurile de revascularizare recente ale
membrelor inferioare din cauza BAP simptomatice a)
Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o Indice de risc
două ori pe zi în dată pe zi (IÎ 95%) d)
asociere cu AAS 100
mg o dată pe zi N=3278
N=3286 n (Risc cum.
n (Risc cum. %)c) %)c)
Rezultatul primar de 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76;0,96)
eficacitateb) p = 0,0043 e)*
- IM 131 (4,0%) 148 (4,5%) 0,88 (0,70;1,12)
- Accident vascular 71 (2,2%) 82 (2,5%) 0,87 (0,63;1,19)
ischemic
- Deces din cauză CV 199 (6,1%) 174 (5,3%) 1,14 (0,93;1,40)
- Ischemie acută a 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55;0,82)
membrelor f)
- Amputație majoră de 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68;1,16)
etiologie vasculară
Rezultatul secundar de
eficacitate
Revascularizare neplanificată 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79;0,99)
a membrului de referință p = 0,0140 e)*
pentru ischemie recurentă a
membrelor
Spitalizare pentru cauză 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62;0,85)
coronariană sau periferică p < 0,0001 e)*
(oricare dintre membrele
inferioare), de natură
trombotică
Mortalitatea din orice cauză 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92;1,27)
Evenimente TEV 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37;1,00)
a) setul de analiză cu intenție de tratament, analize primare; adjudecate ICAC
b) criteriul compus reprezentat de IM, accident vascular cerebral ischemic, deces din cauză CV
(deces din cauză CV și cauză necunoscută a decesului), ALI și amputație majoră de etiologie
vasculară
c) se ia în considerare numai prima apariție a evenimentului aparținând rezultatului sub analiză în
sfera de date de la un subiect
d) HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică.
e) Valoarea p unilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea clopidogrelului, cu tratamentul ca factor.
f) ischemia acută de membru este definită ca agravare bruscă, semnificativă, a perfuziei membrelor,
fie cu nou deficit de puls, fie necesitând intervenție terapeutică (adică tromboliză sau
trombectomie, sau revascularizare urgentă) și ducând la spitalizare
* Reducerea rezultatului privind eficacitatea a fost superioară statistic.
ALI: ischemie acută de membru inferior; IÎ interval de încredere; IM: infarct miocardic; CV:
cardiovascular; ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare
Tabelul 10: Rezultatele privind siguranța din studiul de fază III VOYAGER PAD
Populația de studiu Pacienți după proceduri recente de revascularizare a
membrului inferior din cauza BAP simptomatice a)
Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o Indice de risc
două ori pe zi în dată pe zi (IÎ 95%) c)
asociere cu AAS 100
mg o dată pe zi
N=3256 N=3248 n (Risc Valoarea p d)
n (Risc cum. %)b) cum. %)b)
Hemoragie majoră TIMI 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97;2,10)
(CABG / non-CABG) p = 0,0695
- Hemoragie letală 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33;3.15)
- Hemoragie intracraniană 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38;1,61)
- Hemoragie manifestă 46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18;3,17)
asociată cu scăderea Hb ≥ 5
g/dl / Hct ≥ 15%
Hemoragie majoră conform 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10;1,84)
ISTH p = 0,0068
- Hemoragie letală 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26;2,19)
- Hemoragie neletală critică 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67;1,93)
la nivel de organ
Hemoragie non-majoră 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47;2,23)
relevantă clinic conform
ISTH
a) Setul de analiză privind siguranța (toți subiecții randomizați cu cel puțin o doză de medicament de
studiu), ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare
b) n = numărul de subiecți cu evenimente, N = numărul de subiecți cu risc, % = 100 * n/N, n/100p-
ani = raportul numărului de subiecți cu evenimente de incident / timpul cu risc cumulativ
c) HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică.
d) Valoarea p bilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul ca factor
BAC cu insuficiență cardiacă
Studiul COMMANDER HF a inclus 5022 pacienți cu insuficiență cardiacă și boală arterială
coronariană semnificativă (BAC) după o spitalizare cu insuficiență cardiacă decompensată (HF),
pacienți care au fost repartizați aleatoriu într-unul din cele două grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5
mg de două ori pe zi (N=2507) sau placebo, respectiv (N=2515). Durata totală medie a tratamentului
in studiu a fost de 504 zile.
Pacienții trebuie să fi avut insuficiență cardiacă simptomatică timp de cel puțin 3 luni și fracție de
ejecție ventriculară stângă (LVEF) de ≤40% în decurs de un an de la înrolare. La momentul inițial,
fracția de ejecție mediană a fost 34% (IQR: 28-38%) și 53% dintre subiecți au fost cu clasele III sau
IV NYHA.
Analiza primară a eficacității (de exemplu, compusul tuturor cauzelor de mortalitate, IM sau accident
vascular cerebral) nu a evidențiat diferența statistică semnificativă între grupul cu rivaroxaban 2,5 mg
de două ori pe zi și grupul placebo cu un RR =0,94 (95% IÎ 0,84 – 1,05), p=0,270. Pentru mortalitatea
de toate cauzele nu a existat diferență între rivaroxaban și placebo în numărul de evenimente (rata
evenimentelor pe 100 pacient-ani; 11,41 vs. 11,63, RR=0,98; 95% IÎ: 0,87 – 1,10; p=0,743). Rata
evenimentelor pentru IM pe 100 pacient-ani (rivaroxaban vs placebo) a fost 2,08 vs 2,52 (RR= 0,83;
95% IÎ: 0,63 – 1,08; p=0,165) și pentru accident vascular cerebral rata evenimentelor pe 100 pacient-
ani a fost 1,08 vs 1,62 (RR: 0,66; 95% IÎ: 0,47 – 0,95; p=0,023). Obiectivul primar de siguranță (de
exemplu, compusul sângerării letale sau sângerare într-un spațiu critic cu potențial de dizabilitate
permanentă) a apărut la 18 (0,7%) dintre pacienții din grupul de tratament cu rivaroxaban 2,5 mg de
două ori pe zi și la 23 (0,9%) dintre pacienții din grupul placebo, respectiv (RR=0,80 95% IÎ: 0,43 –
1,49; p=0,484). A existat o creștere semnificativă a sângerării majore (clasificare conform ISTH) în
grupul care a primit rivaroxaban comparativ cu grupul placebo (rata evenimente pe 100 pacient-ani:
2,04 vs 1.21, RR 1,68; 95% IÎ: 1.18 – 2.39; p=0,003).
La pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată, efectele tratamentului pentru subgrupul
din studiul COMPASS au fost similare cu cele ale întregii populații din studiu (vezi pct. Pacienți cu
BAC/BAP).
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut
Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a
obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză,
diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv
pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi
anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită
unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie
a fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții
cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele
tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3
infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări
majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu
warfarină.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a aprobat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea
evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de
max
la administrarea comprimatului.
În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar
biodisponibilitatea este crescută (80 – 100 %) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg,
indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente.
Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau C ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg.
max
Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente.
Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi. La doze
mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de
absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de
repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este
moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul
30% – 40%.
Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastrointestinal. S-au
raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată
max
în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de
comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului
subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban
distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la
rivaroxaban corelată.
Biodisponibilitatea (ASC şi C ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale
max
orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă
administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu
administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional
cu doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil
valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.
Distribuţie
La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind în
principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V fiind
se
de aproximativ 50 litri.
Metabolizare şi eliminare
Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care
jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală
din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată
în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.
Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de
sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice
reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat
al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul
mamar).
Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără
metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h,
rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a
unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După
administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a
rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii
tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între
pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai
tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii
clearance-ului total (aparente) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.
Greutate corporală diferită
Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra
concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25 %). Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferenţe interetnice
Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene,
afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia
rivaroxaban.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări
minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban),
aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La
pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru
rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru
fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută
a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de
2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un
raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc
hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin
măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul
creatininei 50 – 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) şi severă
(clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut
de 1,4, 1,5 şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai
pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a
activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii
sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există
date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.
Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie
dializabil.
Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban
trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).
Date farmacocinetice la pacienţi
La pacienţii la care se administrează o doză de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi pentru
prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii cu SCA, media geometrică a concentraţiilor
(interval de predicţie 90 %) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 12 ore de la administrare (reprezentând în
mare concentraţiile minime şi maxime în intervalul de dozare) a fost 47 (13 – 123) şi, respectiv, 9,2
(4,4 – 18) mcg/l.
Raport farmacocinetică/farmacodinamie
Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi
câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul
heparinei)) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi).
Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin
modelul Emax. Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În
funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile.
Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ
3 – 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor
stabilite la subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicaţiile SCA şi BAC/BAP la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea,
genotoxicitatea, carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea juvenilă.
Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării
activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi
IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.
Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolan. Studiile la animale au
arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a
rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de
vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea
osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi
modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolan, vitalitatea scăzută a puilor a fost
observată la doze toxice pentru mame.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Înveliş
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt ambalate în blistere din PVC/Al.
Mărimi de ambalaj: 20, 28, 56, 100, 168 şi 196 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Zdrobirea comprimatelor
Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și introduse în suspensie în 50 ml de apă și administrate
printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a
sondei. După aceea, sonda trebuie irigată cu apă.
Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul eliberării substanței active,
administrarea rivaroxabanului distal față de stomac trebuie evitată, deoarece poate duce la absorbție
redusă și, prin urmare, expunere redusă la substanța activă. Nu este necesară alimentarea enterală
imediat după administrarea de comprimate de 2,5 mg.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15675/2024/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2020
Data reînnoirii autorizației – Octombrie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2024