Prospect XABOPLAX 2,5 mg comprimate filmate
Producator: Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Clasa ATC: agenți antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15230/2023/01-26 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
XABOPLAX 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 2,5 mg.
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 29 mg, vezi pct. 4.4.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimate filmate de culoare galben deschis, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 8,6 mm ± 0.2 mm,
marcate cu „2,5” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
XABOPLAX, administrat concomitent doar cu acid acetilsalicilic (AAS) sau cu AAS plus clopidogrel
sau ticlopidină, este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi după un
sindrom coronarian acut (SCA) cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
XABOPLAX, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru prevenirea
evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți care prezintă boală arterială coronariană (BAC) sau
boală arterială periferică simptomatică (BAP) cu risc crescut de evenimente ischemice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 2,5 mg de două ori pe zi.
• SCA
La pacienţii la care se administrează rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de
asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS sau o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS, pe lângă o doză
zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină.
Tratamentul trebuie evaluatperiodic în mod individual pentru fiecare pacient, cântărind riscul de apariţie
a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la peste 12
luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la
24 luni este limitată (vezi pct. 5.1).
Tratamentul cu rivaroxaban trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui eveniment de
SCA (incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la internarea în spital
şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt.
• BAC/BAP
La pacienţii la care se administrează rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de
asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS.
La pacienți după o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau
endovasculară, incluzând procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie
inițiat înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte pe baza evaluărilor periodice și
trebuie să țină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscurile de hemoragie.
• SCA, BAC/BAP
Administrare concomitentă cu tratament antiplachetar
La pacienții cu un eveniment trombotic acut sau o procedură vasculară, la care este necesar tratamentul
antiplachetar dual, continuarea administrării de rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi trebuie evaluată în
funcție de tipul evenimentului sau procedurii și de schema de tratament antiplachetar.
Siguranța și eficacitatea rivaroxaban 2,5 mg administrat de două ori pe zi în asociere cu tratament
antiplachetar dual au fost studiate la pacienții
• cu SCA recent în asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină (vezi pct. 4.1) și
• după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior, din cauza BAP simptomatice în
asociere cu AAS și, dacă este cazul, utilizarea pe termen scurt a clopidogrelului (vezi pct. 4.4 și
5.1).
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la
următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.
Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la rivaroxaban
La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea rivaroxaban, valorile Raportului Internaţional
Normalizat (INR) pot fi fals crescute după administrarea rivaroxaban. Valoarea INR nu reprezintă un
etalon de măsură al activităţii anticoagulante a rivaroxaban şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi
pct. 4.5).
Trecerea de la rivaroxaban la antagonişti ai vitaminei K (AVK)
Pe parcursul trecerii de la rivaroxaban la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie
inadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se
asigure existenţa unei activităţi anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut faptul că rivaroxaban poate
contribui la o valoare crescută a INR.
La pacienţii la care se face trecerea de la rivaroxaban la AVK, trebuie să se administreze AVK
concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se
efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de
AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează rivaroxaban
concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la
administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea dozei următoare
de rivaroxaban. La întreruperea administrării rivaroxaban, testarea valorii INR, care în acest caz va
reflecta realitatea, se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5
şi 5.2).
Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la rivaroxaban
La pacienţii cărora li se administrează parenteral un anticoagulant, se întrerupe administrarea
parenterală a anticoagulantului şi se începe administrarea rivaroxaban cu 0 până la 2 ore înaintea
momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de
exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii
administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată
administrată intravenos).
Trecerea de la rivaroxaban la anticoagulante administrate parenteral
Administrarea pe cale parenterală a primei doze de anticoagulant se efectuează la momentul la care ar
fi trebuit administrată următoarea doză de rivaroxaban.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29
ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest
grup de pacienţi. Prin urmare, rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se
recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 –
80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) (vezi pct.
5.2).
Insuficienţă hepatică
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc
hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C
(vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Riscul de hemoragie crește odată cu creșterea vârstei (vezi pct. 4.4).
Greutate corporală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Diferenţe legate de sex
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban 2,5 mg comprimate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între
0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, rivaroxaban 2,5 mg comprimate
nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Zdrobirea comprimatelor
La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul de rivaroxaban poate fi zdrobit şi
amestecat cu apă sau cu piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale
orală.
Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde gastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.
Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate
include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut
de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală
recentă oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute
sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale
sau intracerebrale majore.
Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu
greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.),
anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de
schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este
administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct.
4.5).
Pentru tratamentul concomitent al SCA cu terapie antiplachetară la pacienţii cu accident vascular
cerebral sau accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT) (vezi pct. 4.4).
Tratament concomitent al BAC/BAP cu AAS la pacienții cu accident vascular hemoragic sau lacunar
în antecedente sau cu orice accident vascular cerebral în interval de o lună (vezi pct. 4.4).
Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic,
incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienții cu SCA, eficacitatea şi siguranţa rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în
administrare concomitentă cu medicamentele antiplachetare AAS în monoterapie sau AAS plus
clopidogrel/ticlopidină.
La pacienții cu BAC/BAP cu risc crescut de evenimente ischemice, eficacitatea și siguranța rivaroxaban
2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu AAS.
La pacienți după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice,
eficacitatea și siguranța rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu
medicamentul antiplachetar AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel pe termen scurt. Dacă este
necesar, tratamentul antiplachetar dual cu clopidogrel trebuie să fie de scurtă durată, tratamentul
antiplachetar dual pe termen lung trebuie evitat (vezi pct. 5.1).
Tratamentul concomitent cu alte medicamente plachetare, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu a fost
studiat și nu este recomandat.
Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele
anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.
Risc hemoragic
Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează rivaroxaban trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc
crescut de hemoragie. Administrarea rivaroxaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi
pct. 4.9).
În studiile clinice au fost observate hemoragii la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerare
gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară inclusiv sângerări vaginale anormale sau menstruații
abundente) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ
cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a
hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importantă pentru a detecta hemoragiile oculte și pentru a
cuantifica relevanța clinică a sângerărilor evidente, putând fi astfel monitorizate.
Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.
Prin urmare, administrarea rivaroxaban în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc
crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea
evenimentelor aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea
identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea
tratamentului (vezi pct. 4.8).
Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului
hemoragiei.
Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină cu privire la expunere, în
situaţii excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de
exemplu în caz de supradozaj şi intervenţie chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea
concentraţiei plasmatice de rivaroxaban împreună cu o determinare calibrată cantitativă de anti-factor
Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile
plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), determinând creşterea
riscului de sângerare. Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei
15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea medicamentului la pacienţii cu clearance-ul creatininei
< 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul
creatininei 30 – 49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile
plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu
antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai
proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai
CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi, în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale
rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot
determina creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care
afectează hemostaza, cum sunt medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic
(AAS) şi inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și
inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă
gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Pacienţilor tratați cu rivaroxaban şi medicamente antiplachetare trebuie să li se administreze tratament
concomitent cu AINS numai dacă beneficiul depăşeşte riscul de sângerare.
Alţi factori de risc hemoragic
Similar utilizării altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc
crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:
• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte afecţiuni gastro-intestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina
complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux
gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronşiectazie sau antecedente de hemoragie pulmonară.
Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu SCA și BAC/BAP:
• cu vârsta ≥ 75 ani, dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS plus
clopidogrel sau ticlopidină. Raportul beneficiu-risc al tratamentului trebuie evaluat în fiecare
caz în parte, în mod regulat.
• cu greutate corporală mai mică (< 60 kg) dacă se administrează concomitent cu AAS în
monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină.
• pacienții cu BAC cu insuficiență cardiacă simptomatică severă. Datele din studiu indică faptul
că acești pacienți pot beneficia mai puțin de tratamentul cu rivaroxaban (vezi pct 5.1).
Pacienți cu cancer
Pacienții cu boală malignă pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul
individual al tratamentului antitrombotic trebuie cântărit în raport cu riscul de sângerare la pacienții cu
cancer activ, în funcție de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii. Tumorile localizate
în tractul gastro-intestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul
tratamentului cu rivaroxaban.
La pacienţii cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu proteze valvulare
Rivaroxaban nu trebuie utilizat în tromboprofilaxie la pacienții la care s-a efectuat recent o înlocuire a
valvei aortice transcatetere (TAVR). Siguranța și eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la
pacienții cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să susțină faptul că
rivaroxaban oferă o acțiune anticoagulantă adecvată la această populație de pacienți.
Tratamentul cu rivaroxaban nu este recomandat pentru acești pacienți.
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate
pacienților cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special
pentru pacienții triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupus, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti-
beta-glicoproteină I), tratamentul cu AOAD ar putea fi asociat cu rate crescute de evenimente
trombotice recurente în comparație cu terapia antagonistă cu vitamina K.
Pacienţi cu accident vascular cerebral și/sau AIT în antecedente
Pacienți cu SCA
Rivaroxaban 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienţii cu accident vascular
cerebral sau AIT în antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiaţi câţiva pacienţi cu SCA şi accident
vascular cerebral sau AIT în antecedente, dar datele limitate cu privire la eficacitate, provenite de la
aceşti pacienţi, indică faptul că aceşti pacienţi nu prezintă beneficii în urma tratamentului.
Pacienți cu BAC/BAP
Nu s-au efectuat studii la pacienții cu BAC/BAP cu accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar în
antecedente sau cu accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în luna anterioară (vezi pct. 4.3).
Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice,
cu un accident vascular cerebral sau AIT în antecedente nu au fost studiați. Tratamentul cu rivaroxaban
2,5 mg trebuie evitat la acești pacienți cărora li se administrează tratament antiplachetar.
Puncţie sau anestezie spinală/epidurală
Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi
cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de
apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie prelungită sau permanentă.
Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale
permanente, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. De
asemenea, riscul poate fi crescut în caz de puncţia epidurală sau spinală traumatică sau repetată.
Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare
neurologică (de exemplu senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare,
disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se
impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul
trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament
anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie.
Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea rivaroxaban 2,5 mg și a
medicamentelor antiplachetare. Administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie oprită conform
indicațiilor din informațiile fabricantului privind prescrierea.
Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare
asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a
puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel
mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Cu
toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de
scăzut nu este cunoscut.
Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale
Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea
rivaroxaban 2,5 mg cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de
opinia clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu se
doreşte efectul antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă, conform
recomandărilor prezentate de fabricant în informaţiile privind prescrierea. Dacă procedura nu poate fi
amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei.
Administrarea rivaroxaban trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după
intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform
aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).
Reacţii dermatologice
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv
sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică și sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea
de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul
tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de
tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe
(de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte
semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.
Informaţii cu privire la excipienţi
XABOPLAX conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu
conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg
de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de
echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a C medie a rivaroxaban, cu o creştere
max
semnificativă a efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În
consecinţă, utilizarea rivaroxaban nu este recomandată la pacienţii care primesc tratament sistemic
concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau
inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-
P (vezi pct. 4.4).
Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a
rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De
exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un
inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de
1,4 ori a C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil relevantă din
max
punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc
crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat
o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Interacțiunea cu eritromicina
este probabil să nu fie relevantă clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativă la
pacienții cu risc ridicat. La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi)
a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax
pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii
cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC
şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii
max
cu funcţie renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi
pct. 4.4).
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat
o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor
medii ale C . Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la
max
majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii
cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Trebuie evitată administrarea concomitentă cu rivaroxaban datorită datelor clinice limitate existente
pentru dronedaronă.
Anticoagulante
După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză
unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii factorului Xa, fără niciun efect suplimentar
asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată
(aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.
Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament
concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
AINS/inhibitori ai agregării plachetare
Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după
administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul
farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.
Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat
interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a
timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea
plachetară sau cu nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.
Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid
acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei
riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
ISRS / IRSN
Ca și în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de
sângerare în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN datorită efectului raportat asupra
trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în programul clinic cu rivaroxaban, s-au observat rate
numerice mai mari ale sângerărilor majore sau nemajore relevante clinic în toate grupele de tratament.
Warfarină
Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la
rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a
crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt
administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele
asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu
valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei
treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-
factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a
patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii
factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei
treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR
la C de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la
min
acest test sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a
determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea
paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de
rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină sau sunătoare
(Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban. Prin
urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia
cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor
de tromboză.
Alte tratamente concomitente
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină
(substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de
protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.
Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).
Parametri de laborator
Parametri de coagulare (de exemplu TP, aPTT, HepTest) sunt modificaţi conform
previziunilor de către modul de acţiune a rivaroxaban (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţi
asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor cu privire la faptul că
rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, rivaroxaban este contraindicat în timpul sarcinii (vezi
pct. 4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
Alăptarea
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale
indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, rivaroxaban este contraindicat în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se
abţine de la tratament.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În
cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan nu s-au observat efecte asupra fertilităţii
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au
raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa:
frecvente) (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).
În total, 69608 pacienți adulți din nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți
din două studii de fază II și două de fază III au fost expuși la rivaroxaban.
Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în
studiile de fază III la adulți și copii și adolescenți
Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă a
pacienţi* tratamentului
Prevenirea tromboemboliei venoase 6097 10 mg 39 zile
(TEV) la pacienţii adulţi care sunt
supuşi unei intervenţii chirurgicale de
elecţie pentru protezarea şoldului sau
genunchiului
Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile
afecţiuni medicale
Tratamentul trombozei venoase 67904 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni
profunde (TVP), embolismului Începând cu ziua 22:
pulmonar (EP) şi prevenirea recurenţei 20 mg
După cel puțin 6 luni:
10 mg sau 20 mg
Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doza ajustată în 12 luni
recurenței TEV la nou-născuții la funcție de greutatea
termen și copiii cu vârsta sub 18 ani corporală pentru a
după inițierea tratamentului obține o expunere
anticoagulant standard similară cu cea
observată la adulții
tratați pentru TVP cu
20 mg rivaroxaban o
dată pe zi
Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni
cerebral şi emboliei sistemice la
pacienţii cu fibrilaţie atrială
non-valvulară
Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 31 luni
aterotrombotice la pacienţi după un 10 mg, administrat
SCA concomitent fie cu
AAS sau AAS plus
clopidogrel sau
ticlopidină
Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrat 47 luni
aterotrombotice la pacienții cu BAC / concomitent cu AAS
BAP sau 10 mg în
monoterapie
3256** 5 mg administrat 42 luni
concomitent cu AAS
*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban
**Din studiul VOYAGER PAD
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost
hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2).
Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastro-
intestinal (3,8%).
Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban
în cadrul studiilor complete de fază III la adulți și copii și adolescenți
Indicație Orice hemoragie Anemie
Prevenirea trombembolismului 6,8% dintre pacienți 5,9% dintre pacienți
venos (TEV) la pacienții adulți
la care se efectuează intervenții
chirurgicale de elecție pentru
protezarea șoldului sau a
genunchiului
Prevenirea TEV la pacienții cu 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți
afecțiuni medicale
Tratamentul TVP, EP și 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți
prevenirea recurenței
Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți
recurenței TEV la nou-născuții
la termen și copiii cu vârsta sub
18 ani după inițierea
tratamentului anticoagulant
standard
Prevenirea accidentului 28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani
vascular cerebral și emboliei
sistemice la pacienții cu
fibrilație atrială non-valvulară
Prevenirea evenimentelor 22 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani
aterotrombotice la pacienți
după un SCA
Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-ani**
aterotrombotice la pacienții cu 8,38 la 100 pacient-ani # 0,74 la 100 pacient-ani***#
BAC / BAP
* Pentru toate studiile cu rivaroxaban, toate evenimentele hemoragice sunt colectate, raportate și
evaluate.
** În studiul COMPASS, există o incidență scăzută a anemiei, deoarece a fost aplicată o abordare
selectivă a colectării evenimentelor adverse.
*** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse
# Din studiul VOYAGER PAD
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate ȋn rezumat reacţiile adverse raportate la utilizarea rivaroxaban la
pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe
(MedDRA) şi ȋn funcție de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000)
foarte rare ( < 1/10 000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile clinice de fază III sau
din timpul utilizării după punerea pe piață* și din două studii clinice de fază II și două studii
clinice de fază III la pacienții copii și adolescenți
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie (incluzând Trombocitoză
rezultate ale (inclusiv creşterea
parametrilor de numărului de
laborator trombocite)A
corespunzătoare) Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică, Reacții
dermatită alergică anafilactice,
angioedem și edem inclusiv șoc
alergic anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală
şi
intracraniană, sincopă
Tulburări oculare
Hemoragie oculară
(incluzând
hemoragie
conjunctivală)
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială, hematom
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis,
hemoptizie
Tulburări gastro-intestinale
Sângerare gingivală, Xerostomie
hemoragie la nivelul
tractului gastro-
intestinal (incluzând
hemoragie rectală),
dureri gastro-
intestinale şi
abdominale,
dispepsie, greaţă,
constipaţieA, diaree,
vărsăturiA
Tulburări hepatobiliare
Creștere a valorii Insuficiență hepatică, Icter, bilirubina
transaminazelor creștere a bilirubinei, conjugată
creștere a fosfatazei crescută (cu sau
alcaline din sângeA, fără creșterea
creștere a GGTA concomitentă a
ALT),
colestază,
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
hepatită
(incluzând
afectare
hepatocelulară)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Prurit (incluzând Urticarie Sindrom
cazuri mai puţin Stevens-Johnson
frecvente de prurit / necroliză
generalizat), erupţie epidermică
cutanată tranzitorie, toxică, sindrom
echimoză, hemoragie DRESS
cutanată şi
subcutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de
extremităţilorA musculară compartiment,
secundar
hemoragiei
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hemoragie la nivelul Insuficienţă
tractului urogenital renală/insuficienţă
(inclusiv hematurie renală acută,
şi menoragieB), secundară unei
insuficienţă renală hemoragii
(incluzând creştere a suficient de
creatininei serice, extinse încât să
creşterea ureei determine
serice) hipoperfuzie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
FebrăA, edem Indispoziţie Edem localizatA
periferic, scădere a (incluzând stare
tonusului şi energiei generală de rău)
(incluzând
fatigabilitate şi
astenie)
Investigaţii diagnostice
Creştere a LDH-
uluiA, creştere a
valorilor lipazeiA,
creştere a valorilor
amilazeiA
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Hemoragie după o Pseudoanevrism
procedură (inclusiv vascularC
anemie
postoperatorie şi
hemoragie la nivelul
plăgii), contuzie,
secreţii la nivelul
plăgiiA
A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora urmează să li se efectuze intervenţii
chirurgicale de elecţie pentru protezarea şoldului sau genunchiului
B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu
vârsta < 55 ani
C: observate ca fiind mai puţin frecvente în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii
după un SCA (ca urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)
* A fost aplicată o abordare selectivă pre-specifică a colectării evenimentelor adverse în studiile de
fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu au fost identificate reacții adverse noi
la medicament, după analiza acestor studii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Pe baza modului farmacologic de acţiune, utilizarea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de
sângerare evidentă sau ocultă la nivelul oricărui ţesut sau organ, cu inducerea unei anemii
posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) variază în funcţie de
localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Abordarea
terapeutică a sângerării”). În studiile clinice, hemoragiile la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis,
sângerări gingivale, gastro-intestinale, genito-urinare incluzând sângerări vaginale anormale sau
menstruații abundente) şi anemia au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung
cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică
adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importante pentru a detecta
hemoragii oculte și cuantificarea relevanței clinice a sângerărilor evidente, pentru a fi astfel urmărite.
Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune
arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4
„Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile
hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme
inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale
cardiopatiei ischemice din cauza anemiei precum angina pectorală sau durerea precordială.
În urma administrării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe, cum
este sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie. Prin urmare, la oricare
pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie supravegheat cu atenție pentru observarea complicaţiilor hemoragice sau a altor reacţii adverse
(vezi pct. „Abordarea terapeutică a sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de
rivaroxaban 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a
expunerii plasmatice medii, datorită absorbţiei limitate.
Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) care antagonizează efectul
farmacodinamic al rivaroxaban (consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet
alfa).
În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat,
pentru a reduce absorbţia.
Abordarea terapeutică a sângerării
În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban,
trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt
tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban are valori de aproximativ
5 – 13 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de
severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic, după cum este necesar,
precum compresie mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostază chirurgicală cu proceduri
de control al sângerării, substituţie de lichide sau tratament de susţinere hemodinamică, utilizarea de
produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau
coagulopatia asociată) sau trombocite.
În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în
considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii factorului Xa
(andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui procoagulant
specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic
activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă
clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează
rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în
considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în
funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore
trebuie avut în vedere un consult din partea unui medic specialist în probleme de coagulare (vezi pct.
5.1).
Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a
rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid
aminocaproic şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare
ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticului sistemic
desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de
proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
B01AF01
Mecanism de acţiune
Rivaroxaban este un inhibitor direct al factorului Xa, cu selectivitate crescută, cu biodisponibilitate
după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei
coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu
inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efectele acestuia asupra trombocitelor.
Efecte farmacodinamice
La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează
timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile
plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă este utilizat pentru testare Neoplastin. Alţi reactivi ar
putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece
INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt
anticoagulant.
Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi
sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP
(concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX și X) şi un concentrat
de 4 factori (Factorii II, VII, IX și X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu
aproximativ 1,0 secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5
secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi
mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).
Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea
prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului
farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul
tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere
clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative
calibrate (vezi pct. 5.2).
Eficacitate şi siguranţă clinică
SCA
Programul clinic al rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxaban pentru prevenirea
decesului de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accidentului vascular cerebral la
subiecţii cu un SCA recent (infarct miocardic cu supradenivelarea segmentului ST [STEMI], infarct
miocardic fără supradenivelarea segmentului ST [NSTEMI] sau angină instabilă [AI]). În studiul pivot
dublu-orb ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15526 pacienţi au fost repartizaţi randomizat în raport de 1:1:1 la
unul din trei grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg oral de două ori pe zi, 5 mg oral de două ori pe
zi sau placebo de două ori pe zi administrat concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS şi o
tienopiridină (clopidogrel sau ticlopidină). Pacienţii cu SCA şi vârsta sub 55 de ani trebuiau să fie
diagnosticaţi anterior fie cu diabet zaharat fie cu IM. Valoarea medie a timpului în care pacienţii s-au
aflat în tratament a fost de 13 luni, iar durata globală a tratamentului a fost de aproape 3 ani. Un
procent de 93,2% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS plus tratament cu o tienopiridină,
iar 6,8 % numai cu AAS. Printre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu două medicamente
antiplachetare, 98,8 % au fost trataţi cu clopidogrel, 0,9% au fost trataţi cu ticlopidină şi 0,3% au fost
trataţi cu prasugrel. Pacienţii au primit prima doză de rivaroxaban la cel puţin 24 ore şi la cel mult 7
zile (valoare medie 4,7 zile) după internarea în spital, dar cât mai rapid posibil după stabilizarea
evenimentului SCA, incluzând procedurile de revascularizare şi atunci când terapia anticoagulantă
parenterală ar trebui în mod normal să fie întreruptă.
Atât schemele terapeutice de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi cât şi cele de 5 mg de două ori
pe zi au fost eficace în reducerea frecvenţei evenimentelor CV, avȃnd la bază tratamentul antiplachetar
standard. Schema terapeutică cu doze de rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi a redus mortalitatea şi
există dovezi că doza mai mică prezintă riscuri mai scăzute de sângerare, ca urmare se recomandă
tratamentul cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic
(AAS) în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină pentru prevenirea evenimentelor
aterotrombotice la pacienţi adulţi după un SCA cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci.
Comparativ cu placebo, rivaroxaban a redus semnificativ criteriul de evaluare principal de eficacitate
compus din decesul de cauză cardiovasculară, IM sau accidentul vascular cerebral. Beneficiul a fost
dat de reducerea decesului de cauză CV şi IM şi a debutat rapid, având un efect constant al
tratamentului pe întreaga perioadă de tratament (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). De asemenea, criteriul de
evaluare secundar (decesul de orice cauză, IM sau accidentul vascular cerebral) a fost redus
semnificativ. O analiză suplimentară a arătat o reducere semnificativă nominală a ratelor de incidenţă
a trombozei de stent comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4). Ratele de incidenţă pentru criteriul de
evaluare principal de siguranţă (evenimentele hemoragice majore TIMI nederminate de bypassul
aortocoronarian (non-CABG)) au fost mai mari la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban decât
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 6). Cu toate acestea, ratele de incidenţă au
fost similare între rivaroxaban şi placebo în ceea ce priveşte componentele de evenimente hemoragice
letale, hipotensiune arterială care necesită tratament cu medicamente inotrope pe cale intravenoasă şi
intervenţii chirurgicale pentru hemoragie în desfăşurare.
În Tabelul 5 sunt prezentate rezultatele de eficacitate la pacienţii la care se efectuează intervenţii
coronariene percutanate (ICP). Rezultatele de siguranţă în acest grup de pacienţi la care se efectuează
ICP au fost comparabile cu rezultatele de siguranţă generale.
Pacienţii cu nivelul ridicat al biomarkerilor cardiaci (troponină sau CK-MB) şi fără a prezenta un
accident vascular cerebral anterior/AIT reprezintă 80% din populaţia studiată. Rezultatele pentru
această populaţie de pacienţi au fost, de asemenea, comparabile cu rezultatele de eficacitate şi de
siguranţă generale.
Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populația de studiu Pacienți cu sindrom coronarian acut recent a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo
N=5114 N=5113
n (%) n (%)
Riscul relativ (RR) (IÎ95%) valoarea-p b)
Deces de cauză cardiovasculară, IM 313 (6,1%) 376 (7,4%)
sau accident vascular cerebral 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*
Deces de orice cauză, IM sau accident 320 (6,3%) 386 (7,5%)
vascular cerebral 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*
Deces de cauză cardiovasculară 94 (1,8%) 143 (2,8%)
0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**
Deces de orice cauză 103 (2,0%) 153 (3,0%)
0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**
IM 205 (4,0%) 229 (4,5%)
0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270
Accident vascular cerebral 46 (0,9%) 41 (0,8%)
1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562
Tromboză de stent 61 (1,2%) 87 (1,7%)
0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**
a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală
pentru tromboza de stent)
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank
* superior din punct de vedere statistic
** nominal semnificativ
Tabel 5. Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 la pacienţii la
care se efectuează ICP
Populația de studiu Pacienți cu sindrom coronarian acut recent la care se
efectuează ICP a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo
N=3114 N=3096
n (%) n (%)
Riscul relativ (RR) (IÎ 95 %) valoarea-p b)
Deces de cauză cardiovasculară, IM 153 (4,9%) 165 (5,3%)
sau accident vascular cerebral 0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572
Deces de cauză cardiovasculară 24 (0,8%) 45 (1,5%)
0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**
Deces de orice cauză 31 (1,0%) 49 (1,6%)
0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053
IM 115 (3,7%) 113 (3,6%)
1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829
Accident vascular cerebral 27 (0,9%) 21 (0,7%)
1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360
Tromboză de stent 47 (1,5%) 71 (2,3%)
0,66 (046; 0,95) p = 0,026**
a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală
pentru tromboza de stent)
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank
** nominal semnificativ
Tabelul 6: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populația de studiu Pacienți cu sindrom coronarian acut a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo N=5125
N=5115 n (%)
n (%)
RR (IÎ 95%) valoarea-p b)
Eveniment hemoragic major non- 65 (1,3%) 19 (0,4%)
CABG TIMI* 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*
Eveniment hemoragic letal 6 (0,1%) 9 (0,2%)
0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450
Hemoragie intracraniană simptomatică 14 (0,3%) 5 (0,1%)
2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037
Hipotensiune arterială care necesită 3 (0,1%) 3 (0,1%)
tratament cu medicamente inotrope
intravenoase
Intervenție chirurgicală pentru 7 (0,1%) 9 (0,2%)
hemoragie în desfășurare
Transfuzie cu 4 sau mai multe unități 19 (0,4%) 6 (0,1%)
de sânge pe parcursul unei perioade de
48 ore
a) populaţia de siguranţă, tratată
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank
* semnificativ din punct de vedere statistic
Figura 1: Timpul până la prima apariție a criteriului principal de eficacitate (decesul de cauză
cardiovasculară (CV), IM sau accidentul vascular cerebral)
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi
Placebo
)%
r
(
o
le
tn
e
m
in
e
v
e
a
ă
v
ita
lu
m
u
c
a
ta
R
Indice de risc: 0,84
IÎ 95%: (0,72; 0,97)
Valoarea P =0,020*
Nr. de pacienți cu risc Numar relativ de zile de la randomizare
Rivaroxaban
Placebo
BAC/BAP
Studiul de fază III COMPASS (27395 pacienți, 78,0% bărbați, 22,0% femei) a demonstrat eficacitatea
și siguranța rivaroxaban pentru prevenirea criteriului de evaluare compus din deces de cauză
cardiovasculară (CV), IM (infarct miocardic), accident vascular cerebral la pacienții cu BAC sau BAP
simptomatică cu risc crescut de evenimente ischemice. Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă
mediană de 23 luni și maxim 3,9 ani.
Subiecții fără nevoie continuă de tratament cu un inhibitor al pompei de protoni au fost randomizați pe
pantoprazol sau placebo. Toți pacienții au fost apoi randomizați în raport de 1:1:1 pe rivaroxaban 2,5
mg de două ori pe zi /AAS 100 mg o dată pe zi, pe rivaroxaban 5 mg de două ori pe zi sau AAS 100
mg o dată pe zi în monoterapie și placebo corespunzător acestora.
Pacienții cu BAC prezentau BAC multivasculară și/sau un IM ȋn antecedente. Pentru pacienții cu
vârsta < 65 ani a fost impusă prezența aterosclerozei ȋn cel puțin două paturi vasculare sau prezența a
cel puțin doi factori suplimentari de risc cardiovascular.
Pacienților cu BAP li se efectuaseră anterior intervenții cum sunt bypass chirurgical sau angioplastia
transluminală percutanată sau amputarea membrului sau a labei piciorului pentru boală vasculară
arterială sau claudicație intermitentă cu un indice gleznă/braț < 0,90 și/sau stenoză arterială periferică
semnificativă sau revascularizare carotidiană ȋn antecedente sau stenoză asimptomatică a arterei
carotide ≥ 50%.
Criteriile de excludere au inclus necesitatea tratamentului antiplachetar dual sau a altui tratament
antiplachetar care nu conține AAS sau a tratamentului anticoagulant oral și pacienți cu risc crescut de
hemoragie sau insuficienţă cardiacă cu fracție de ejecție < 30% sau Clasa NYHA III sau IV sau orice
accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în intervalul anterior de 1 lună sau orice antecedente
de accident vascular hemoragic sau lacunar.
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior AAS 100
mg ȋn reducerea criteriului de evaluare primar compus din decesul de cauză CV, IM, accident vascular
cerebral (vezi Tabelul 7 şi Figura 2).
A existat o creștere semnificativă a criteriului de evaluare primar de siguranță (evenimente de hemoragie
majoră conform definiției ISTH modificate) la pacienții tratați cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi
în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat AAS 100 mg
(vezi Tabelul 8).
Pentru criteriului de evaluare primar de eficacitate, beneficiul observat al rivaroxaban 2,5 mg de două
ori pe zi plus AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost HR=0,89 (IÎ
95% 0,7-1,1) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (incidenţa 6,3% vs 7.0%) și HR=0,70 (IÎ 95% 0,6-0,8) la
pacienții cu vârsta < 75 ani (3,6% vs 5,0%). Pentru hemoragia majoră conform definiției ISTH
modificate, creșterea observată a riscului a fost HR=2,12 (IÎ 95% 1,5-3,0) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani
(5,2% vs 2,5%) și HR=1,53 (IÎ 95% 1,2-1,9) la pacienții cu vârsta < 75 ani (2,6% vs 1,7%).
Utilizarea pantoprazol 40 mg o dată pe zi în plus față de medicația antitrombotică din studiu la
pacienții care nu au nevoie din punct de vedere clinic de un inhibitor de pompă de protoni nu a arătat
niciun beneficiu în prevenirea evenimentelor de la nivelul tractului gastrointestinal superior (de
exemplu, compuse din sângerări și ulcerații în partea superioară a tractului gastrointestinal sau
obstrucție sau perforație în partea superioară a tractului gastrointestinal); rata incidenței evenimentelor
de la nivelul tractului gastrointestinal superior a fost de 0,39/100 pacient-ani în grupul cu pantoprazol
40 mg o dată pe zi și 0,44/100 pacient-ani în grupul placebo o dată pe zi.
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III COMPASS
Populația de Pacienți cu BAC/BAP a)
studiu
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o dată pe
două ori pe zi în asociere zi
cu AAS 100 mg o dată pe
zi
N=9152 N=9126
Pacienți cu KM % Pacienți cu KM % RR Valoarea p b)
evenimente evenimente (IÎ 95%)
Accident vascular
cerebral, IM sau deces
de cauză 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76 p = 0,00004*
cardiovasculară (0,66;0,86)
(CV)
- Accident 0,58
vascular cerebral 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% (0,44;0,76) p = 0,00006
- IM 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 0,86 p = 0,14458
(0,70;1,05)
- Deces de cauză
cardiovasculară (CV) 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 0,78 p = 0,02053
(0,64;0,96)
Mortalitate de 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% 0,82
orice cauza (0,71;0,96)
Ischemie acută de 0,55
membru 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% (0,32;0,92)
a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare
b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic
* Reducerea criteriului de evaluare primar de eficacitate a fost superioară statistic.
IÎ: interval de încredere; KM %: estimările Kaplan-Meier ale riscului cumulativ de incidență calculat
la 900 zile; CV: cardiovascular; IM: infarct miocardic.
Tabelul 8: Rezultatele de siguranță din studiul de fază III COMPASS
Populația de studiu Pacienți cu BAC/BAP a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg AAS 100 mg o Indice de risc (IÎ
de două ori pe zi în dată pe zi 95%)
asociere cu AAS 100
mg o dată pe zi, Valoarea p b)
N=9152 N=9126
n (risc cum. %) n (risc cum. %)
Hemoragie majoră conform 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05)
definiției ISTH modificate p < 0,00001
- Hemoragie letală 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33)
p = 0,32164
- Hemoragie simptomatică în 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86)
organ vital (non-letală) p = 0,19679
- Hemoragie la nivelul locului 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49;3,14)
intervenției chirurgicale care p = 0,65119
necesită reintervenție chirurgicală
(non-letală, în afara unui organ
vital)
- Hemoragie care necesită spitalizare 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41)
(non-letală, în afara unui organ p < 0,00001
vital, care nu necesită reintervenție
chirurgicală)
- Cu ședere peste noapte 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48;2,46)
p < 0,00001
- Fără ședere peste noapte 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99;2,92)
p = 0,04983
Hemoragie gastrointestinală 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89)
Majoră p < 0,00001
Hemoragie intracraniană majoră 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00)
p = 0,59858
a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare.
b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic
bid : de două ori pe zi ; IÎ: interval de încredere; risc cum.: riscul cumulativ de incidență (estimări
Kaplan-Meier) la 30 luni; ISTH: Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază; od: o dată pe zi.
Figura 2: Timpul până la prima apariţie a criteriului de evaluare primar de eficacitate (accident
vascular cerebral, infarct miocardic, deces de cauză cardiovasculară) în studiul COMPASS
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi, AAS 100 mg o dată pe zi
AAS 100 mg o dată pe zi
Estimări Kaplan-Meier (%) la 30 luni:
)% Rivaroxaban 2,5 mg de doua ori pe zi + AAS 100 mg
.m
( o
A A
da
S
tă
p
e
z
m
i:
g
o
,2
d
(
a
tă
,7
p
-5
e
, 8
zi
)
: 7,2 (6,5-7,9)
u
c
.b
o
rP
Comparație Indice de risc (IÎ 95%)
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi+AAS 100 mg o dată pe zi față de AAS 100 mg o dată pe zi 0,76 (0,66 până la 0,86)
Zile de la randomizare
Numar de subiecti cu risc
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi, AAS 100 mg o dată pe zi
AAS 100 mg o dată pe zi
IÎ = interval de încredere
Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice
În studiul pivot de fază III în regim dublu-orb VOYAGER PAD, 6564 pacienți după procedura recentă
de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând proceduri
hibride) din cauza BAP simptomatice, au fost alocați aleator într-unul din două grupuri de tratament
antitrombotic: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi sau AAS
100 mg o dată pe zi, în raport de 1:1. Pacienților li se putea administra suplimentar doza standard de
clopidogrel o dată pe zi, timp de până la 6 luni. Obiectivul studiului a fost de a demonstra eficacitatea și
siguranța rivaroxabanului plus AAS pentru prevenirea infarctului miocardic, a accidentului vascular
cerebral ischemic, a decesului din cauză CV, a ischemiei acute a membrelor sau a amputației majore de
etiologie vasculară la pacienți după procedurile recente de revascularizare reușite a membrului inferior
din cauza BAP simptomatice. Au fost incluși pacienți cu vârsta ≥ 50 de ani cu BAP aterosclerotică la
nivelul extremităților inferioare, moderată până la severă, documentată, evidențiată prin toate din
următoarele: clinic (de exemplu, limitări funcționale), anatomic (de exemplu, dovezi imagistice de BAP
distală față de artera iliacă externă) și hemodinamic (indice gleznă-braț [ABI] ≤ 0,80 sau indice deget
de la picior-braț [TBI] ≤ 0,60 pentru pacienții fără antecedente de revascularizare a membrelor sau ABI
≤ 0,85 sau TBI ≤ 0,65 pentru pacienții cu antecedente de revascularizare a membrelor inferioare). Au
fost excluși pacienții care necesitau tratament antiplachetar dual > 6 luni sau orice tratament
antiplachetar suplimentar altul decât AAS și clopidogrel sau tratament anticoagulant oral, precum și
pacienții cu antecedente de hemoragie intracraniană, accident vascular cerebral sau AIT, sau pacienții
cu RFGe < 15 ml/minut.
Durata medie a monitorizării a fost de 24 luni și monitorizarea maximă a fost de 4,1 ani. Vârsta medie
a pacienților înrolați a fost de 67 ani și 17% din populația de pacienți avea vârsta > 75 ani. Timpul
median de la procedura de revascularizare de referință până la începutul tratamentului de studiu a fost
de 5 zile la nivelul populației generale (6 zile după revascularizarea chirurgicală și 4 zile după
revascularizarea endovasculară, incluzând procedurile hibrid). Cumulativ, la 53,0% dintre pacienți s-a
administrat tratament de fond pe termen scurt cu clopidogrel, cu o durată mediană de 31 zile. Conform
protocolului de studiu, tratamentul putea fi început imediat ce era posibil, dar nu mai târziu de 10 zile
după o procedură de revascularizare de succes, de calificare și după asigurarea hemostazei.
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior din punct
de vedere al reducerii rezultatului compus primar reprezentat de infarct miocardic, accident vascular
cerebral ischemic, deces de cauză CV, ischemie acută a membrelor și amputație majoră de etiologie
vasculară în comparație cu AAS în monoterapie (vezi Tabelul 9). Rezultatul primar privind siguranța
reprezentat de evenimentele de hemoragie majoră TIMI a fost crescut la pacienții tratați cu rivaroxaban
și AAS, fără nicio creștere a hemoragiei letale sau intracraniene (vezi Tabelul 10).
Rezultatele secundare de eficacitate au fost testate în ordine prespecificată, ierarhică (vezi Tabelul 9).
Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III VOYAGER PAD
Populația de studiu Pacienți după procedurile de revascularizare recente ale membrelor
inferioare din cauza BAP simptomatice a)
Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o dată Indice de risc (IÎ
două ori pe zi în pe zi 95%) d)
asociere cu AAS 100
mg o dată pe zi
N=3286 N=3278
n (Risc cum. %)c) n (Risc cum. %)c)
Rezultatul primar de 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76;0,96)
eficacitateb) p = 0,0043 e)*
- IM 131 (4,0%) 148 (4,5%) 0,88 (0,70;1,12)
- Accident vascular 71 (2,2%) 82 (2,5%) 0,87 (0,63;1,19)
ischemic
- Deces din cauză CV 199 (6,1%) 174 (5,3%) 1,14 (0,93;1,40)
- Ischemie acută a 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55;0,82)
membrelor f)
- Amputație majoră de 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68;1,16)
etiologie vasculară
Rezultatul secundar de
eficacitate
Revascularizare neplanificată a 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79;0,99)
membrului de referință pentru p = 0,0140 e)*
ischemie recurentă a
membrelor
Spitalizare pentru cauză 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62;0,85)
coronariană sau periferică p < 0,0001 e)*
(oricare dintre membrele
inferioare), de natură
trombotică
Mortalitatea din orice cauză 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92;1,27)
Evenimente TEV 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37;1,00)
a) setul de analiză cu intenție de tratament, analize primare, adjudecate ICAC
b) criteriul compus reprezentat de IM, accident vascular cerebral ischemic, deces din cauză CV (deces
din cauză CV și cauză necunoscută a decesului), ALI și amputație majoră de etiologie vasculară
c) se ia în considerare numai prima apariție a evenimentului aparținând rezultatului sub analiză în sfera
de date de la un subiect
d) HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică.
e) Valoarea p unilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de procedură
și utilizarea clopidogrelului, cu tratamentul ca factor.
f) ischemia acută de membru este definită ca agravare bruscă, semnificativă, a perfuziei membrelor, fie
cu nou deficit de puls, fie necesitând intervenție terapeutică (adică tromboliză sau trombectomie, sau
revascularizare urgentă) și ducând la spitalizare
* Reducerea rezultatului privind eficacitatea a fost superioară statistic.
ALI: ischemie acută de membru inferior; IÎ interval de încredere; IM: infarct miocardic; CV:
cardiovascular; ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare
Tabelul 10: Rezultatele privind siguranța din studiul de fază III VOYAGER PAD
Populația de studiu Pacienți după proceduri recente de revascularizare a membrului
inferior din cauza BAP simptomatice a)
Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o data Indice de risc (IÎ
două ori pe zi în pe zi 95%) c)
asociere cu AAS 100
mg o dată pe zi Valoarea p d)
N=3256 N=3248
n (Risc cum. %)b) n (Risc cum. %)b)
Hemoragie majoră TIMI 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97;2,10)
(CABG / non-CABG) p = 0,0695
- Hemoragie letală 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33;3,15)
- Hemoragie intracraniană 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38;1,61)
- Hemoragie manifestă 46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18;3,17)
asociată cu scăderea Hb
- ≥ 5 g/dl / Hct ≥ 15%
Hemoragie majoră conform 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10;1,84)
ISTH p = 0,0068
- Hemoragie letală 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26;2,19)
- Hemoragie neletală 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67;1,93)
critică la nivel de organ
Hemoragie non-majoră 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47;2,23)
relevanta clinic conform ISTH
a) Setul de analiză privind siguranța (toți subiecții randomizați cu cel puțin o doză de medicament de
studiu), ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare
b) n = numărul de subiecți cu evenimente, N = numărul de subiecți cu risc, % = 100 * n/N, n/100p-ani =
raportul numărului de subiecți cu evenimente de incident / timpul cu risc cumulativ
c) RR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică.
d) Valoarea p bilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de procedură
și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul ca factor
BAC cu insuficiență cardiacă
Studiul COMMANDER HF a inclus 5022 pacienți cu insuficiență cardiacă și boală arterială
coronariană semnificativă (BAC) după o spitalizare cu insuficiență cardiacă decompensată (HF),
pacienți care au fost repartizați aleatoriu într-unul din cele două grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5
mg de două ori pe zi (N=2507) sau placebo, respectiv (N=2515). Durata totală medie a tratamentului in
studiu a fost de 504 zile.
Pacienții trebuie să fi avut insuficiență cardiacă simptomatică timp de cel puțin 3 luni și fracție de ejecție
ventriculară stângă (LVEF) de ≤40% în decurs de un an de la înrolare. La momentul inițial, fracția de
ejecție mediană a fost 34% (IQR: 28-38%) și 53% dintre subiecți au fost cu clasele III sau IV NYHA.
Analiza primară a eficacității (de exemplu, compusul tuturor cauzelor de mortalitate, IM sau accident
vascular cerebral) nu a evidențiat diferența statistică semnificativă între grupul cu rivaroxaban 2,5 mg
de două ori pe zi și grupul placebo cu un RR =0,94 (95% IÎ 0,84 – 1,05), p=0,270. Pentru mortalitatea
de toate cauzele nu a existat diferență între rivaroxaban și placebo în numărul de evenimente (rata
evenimentelor pe 100 pacient-ani; 11,41 vs. 11,63, RR=0,98; 95% IÎ: 0,87 – 1,10; p=0,743). Rata
evenimentelor pentru IM pe 100 pacient-ani (rivaroxaban vs placebo) a fost 2,08 vs 2,52 (RR= 0,83;
95% IÎ: 0,63 – 1,08; p=0,165) și pentru accident vascular cerebral rata evenimentelor pe 100 pacient-
ani a fost 1,08 vs 1,62 (RR: 0,66; 95% IÎ: 0,47 – 0,95; p=0,023). Obiectivul primar de siguranță (de
exemplu, compusul sângerării letale sau sângerare într-un spațiu critic cu potențial de dizabilitate
permanentă) a apărut la 18 (0,7%) dintre pacienții din grupul de tratament cu rivaroxaban 2,5 mg de
două ori pe zi și la 23 (0,9%) dintre pacienții din grupul placebo, respectiv (RR=0,80 95% IÎ: 0,43 –
1,49; p=0,484). A existat o creștere semnificativă a sângerării majore (clasificare conform ISTH) în
grupul care a primit rivaroxaban comparativ cu grupul placebo (rata evenimente pe 100 pacient-ani:
2,04 vs 1.21, RR 1,68; 95% IÎ: 1.18 – 2.39; p=0,003).
La pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată, efectele tratamentului pentru subgrupul
din studiul COMPASS au fost similare cu cele ale întregii populații din studiu (vezi pct. Pacienți cu
BAC/BAP).
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc ridicat
Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a
obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză,
diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv
pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi
anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită unui
număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie a fost
de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu
clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele
tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3
infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări
majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu
warfarină.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține rivaroxaban la toate subgrupele de copii
şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de
max
la administrarea comprimatului.
În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar
biodisponibilitatea este crescută (80 – 100%) pentru forma farmaceutică de comprimat la doza de 2,5
mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de
alimente. Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau C ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi
max
10 mg. Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente.
Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ liniară la valori ale dozelor de până la aproximativ 15
mg administrate o dată pe zi. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate,
cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest
fenomen este mai accentuat în condiţii de repaus alimentar decât după consumul de alimente.
Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală
(coeficientul de variaţie, CV%) se situează în intervalul 30% – 40%, cu excepţia zilei în care se
desfăşoară intervenţia chirurgicală şi a zilei următoare, când variabilitatea expunerii este crescută
(70%).
Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au
raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxaban administrat sub
max
formă de granule în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la
administrarea de comprimate.
Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în
partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de
stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată.
Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale
orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă
administrată prin intermediul unui tub gastric, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea
comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al
rivaroxabanului, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile
şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.
Distribuţie
La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind în
principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru Vse fiind
de aproximativ 50 litri.
Metabolizare şi eliminare
Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care
jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală
din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în
urină, în principal pe calea secreţiei renale active.
Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de
sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice
reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat
al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul
mamar).
Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără
metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/oră,
rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a
unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După
administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a
rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii
tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între
pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai
tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii
clearance-ului total (aparent) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.
Greutate corporală diferită
Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra
concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferenţe interetnice
Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene,
afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia
rivaroxaban.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii adulți cu ciroză cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar
modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru
rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari
sănătoşi. La pacienţii cu ciroză cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie
pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru
fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută
a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de
2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport
FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc
hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză cu insuficienţă hepatică
clasa Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin
măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei
50 – 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul
creatininei < 15 - 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5
şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii
factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi;
prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la
pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.
Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil.
Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban
trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).
Date de farmacocinetică la pacienţi
La pacienţii la care se administrează o doză de 10 mg o dată pe zi de rivaroxaban pentru prevenirea
TEV, media geometrică a concentraţiilor (interval de predicţie 90%) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 24
ore de la administrare (reprezentând în mare concentraţiile minime şi maxime în intervalul de dozare) a
fost 101 (7 – 273) şi respectiv 14 (4 – 51) mcg/l.
Raport farmacocinetică/farmacodinamie
Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi
câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul
heparinei)) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi).
Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin
modelul E . Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie
max
de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a
utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4
secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la
subiecţii sănătoşi. La pacienţi, valorile iniţiale ale factorului Xa şi TP au fost influenţate de intervenţia
chirurgicală, rezultând o diferenţă în panta concentraţie – TP, între ziua succesivă intervenţiei
chirurgicale şi starea de echilibru.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani pentru indicația de profilaxie
primară a TEV nu au fost stabilite.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea,
genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea juvenilă.
Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate au fost determinate în principal de
activitatea farmacodinamică exagerată a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale
IgG şi IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.
Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au
arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a
rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de
vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea
osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi
modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost
observată la doze toxice pentru mame.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Laurilsulfat de sodiu
Lactoză
Poloxamer 188
Celuloză microcristalină (E 460)
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu (E 470b)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)
Filmul comprimatului:
Hipromeloză 2910 (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol (E 1521)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Comprimate zdrobite
Comprimatele zdrobite sunt stabile în apă și în piure de mere timp de până la 4 ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PE-PVDC/Al conţinând 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98, 100, 168 sau
196 comprimate filmate sau cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate conţinând 5
x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 42 x 1, 56 x 1, 98 x 1 sau 100 x 1 comprimate filmate.
Cutii cu flacoane din PEÎD cu capac cu filet din polipropilenă (PP) cu închidere securizată pentru
copii, conținând 56, 100 sau 112 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie aruncat în conformitate cu cerințele locale.
Zdrobirea comprimatelor
Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și dizolvate în 50 ml de apă și administrate printr-o sondă
nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică după confirmarea poziționării gastrice a sondei. Apoi,
sonda trebuie irigată cu apă. Deoarece absorbția rivaroxabanului depinde de locul de eliberare a
substanței active, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal de stomac, deoarece aceasta poate
duce la o absorbție redusă și, prin urmare, la o expunere redusă la substanța activă. Nu este necesară
alimentarea enterală imediat după administrarea comprimatelor de 2,5 mg.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Calea Floreasca, nr. 169A
Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459
București
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15230/2023/01-26
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2023