Xanirva 10 mg comprimate filmate

Prospect Xanirva 10 mg comprimate filmate

Producator: Zentiva, k.s.

Clasa ATC: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15676/2024/01-02-03-04-05-06 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Xanirva 10 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine rivaroxaban 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 108,3 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimat filmat rotund, biconvex de culoare roz (cu diametrul de aproximativ 8,4 mm), marcat cu

„10” pe una din feţe şi neted pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii

chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei

TVP şi a EP la adulţi. (Vezi pct. 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru

substituţia şoldului sau a genunchiului

Doza recomandată este de 10 mg rivaroxaban administrată pe cale orală, o dată pe zi. Doza iniţială

trebuie administrată la 6 – 10 ore după intervenţia chirurgicală, cu condiţia ca hemostaza să fie

restabilită.

Durata tratamentului depinde de riscul tromboembolic venos al fiecărui pacient; acest risc este

determinat de tipul intervenţiei ortopedice.

• Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul şoldului, se recomandă ca

durata tratamentului să fie de 5 săptămâni.

• Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul genunchiului, se

recomandă ca durata tratamentului să fie de 2 săptămâni.

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Xanirva şi apoi să continue în ziua următoare,

administrarea comprimatului o dată pe zi, conform orarului obişnuit.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP

Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau al EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în

primele trei săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea

recurenţei TVP şi a EP.

Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP

provocată de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumă

recentă). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocată

fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă

în antecedente.

Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6

luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții, la

care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, de exemplu cei cu comorbidități

complicate sau cei la care s-a dezvoltat TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu

Xanirva 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Xanirva 20 mg o dată pe zi.

Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie individualizate, după o evaluare atentă a beneficiului

tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Perioada Schema de Doza zilnică totală

administrare

Tratamentul TVP, al Zilele 1-21 15 mg de două ori pe 30 mg

EP și prevenirea zi

recurenţei TVP și a EP Începând cu Ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg

Prevenirea recurenţei După finalizarea a cel 10 mg o dată pe zi sau 10 mg

TVP și a EP puțin 6 luni de 20 mg o dată pe zi sau 20 mg

tratament pentru TVP

sau EP

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 – 21),

pacientul trebuie să ia imediat Xanirva pentru a se asigura administrarea a 30 mg de Xanirva pe zi. În

acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua

următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia

imediat Xanirva şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi,

conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Xanirva

La pacienţii trataţi pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP, tratamentul cu AVK trebuie

oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Xanirva când valoarea INR este ≤ 2,5.

La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Xanirva, valorile Raportului Internaţional

Normalizat (INR) vor fi fals crescute după administrarea Xanirva. Valoarea INR nu reprezintă un

etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Xanirva şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct.

4.5).

Trecerea de la Xanirva la antagonişti ai vitaminei K (AVK)

Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Xanirva la AVK. Pe

parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o

anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că Xanirva poate contribui la o valoare crescută a

INR.

La pacienţii la care se face trecerea de la Xanirva la AVK, trebuie să se administreze AVK

concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se

efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de

AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Xanirva

concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la

administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze

de Xanirva. La întreruperea administrării Xanirva, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin

24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Xanirva

La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea

anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Xanirva cu 0 până la 2 ore înaintea momentului

în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine

cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de

medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la Xanirva la anticoagulante administrate parenteral

Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi

trebuit administrată următoarea doză de Xanirva.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29

ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest

grup de pacienţi. Prin urmare, Xanirva trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă

utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

• Pentru prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie

pentru substituţia şoldului sau a genunchiului nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu

insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală

moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

• Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP nu este necesară

ajustarea dozei față de doza recomandată la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul

creatininei 50 – 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) sau

severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut): pacienţii trebuie trataţi cu 15 mg de două ori

pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, dacă doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi și

riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în

considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de

utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct.

4.4, 5.1 şi 5.2).

Atunci când doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față

de doza recomandată.

Insuficienţă hepatică

Xanirva este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic

relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct.

4.3 şi 5.2).

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Greutate corporală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Diferenţe legate de sex

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea comprimatelor de rivaroxaban 10 mg la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă

între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Xanirva 10 mg comprimate

nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Xanirva este destinat administrării orale.

Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Zdrobirea comprimatelor

La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Xanirva poate fi zdrobit şi amestecat

cu apă sau cu piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.

Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 şi 6.6).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.

Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate

include ulceraţia gastrointestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de

sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă

oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau

suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau

intracerebrale majore.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată (HNF),

heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină

(fondaparina, etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând

situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina

nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau

arterial (vezi pct. 4.5).

Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic,

incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).

Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la

medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Risc hemoragic

Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Xanirva trebuie monitorizaţi cu atenţie

pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de

hemoragie. Administrarea Xanirva trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul

cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (adică epistaxis, sângerări

gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie

menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în

laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și

cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.

Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de

complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). La

pacienții cărora li se administrează rivaroxaban pentru prevenirea TEV după o intervenţie chirurgicală

electivă pentru înlocuirea şoldului sau a genunchiului, această monitorizare se poate efectua prin

examinarea fizică periodică a pacienţilor, observarea atentă a drenajului plăgii chirurgicale şi prin

măsurători periodice ale valorilor hemoglobinei.

Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea

locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii

excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu,

supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de

rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile

plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea

riscului de sângerare. Se recomandă precauţie la utilizarea Xanirva la pacienţii cu clearance-ul

creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea Xanirva la pacienţii cu clearance al

creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Xanirva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul

creatininei 30-49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente, care cresc concentraţiile

plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu se recomandă utilizarea Xanirva la pacienţii la care se administrează tratament sistemic

concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol)

sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici

atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale

rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot duce

la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care

afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid

acetilsalicilic, inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)

și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală

ulceroasă gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).

Alţi factori de risc hemoragic

Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut

de sângerare, în special în următoarele cazuri:

• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite

• hipertensiune arterială severă necontrolată

• alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina

potențial complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită

şi boală de reflux gastroesofagian)

• retinopatie vasculară

• bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Pacienți cu cancer

Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză.

Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la

pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii.

Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de

sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este

contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu proteze valvulare

Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru profilaxia anti-trombotică la pacienţii cărora li s-a efectuat

recent o înlocuire valvulară aortică transcateter (TAVR). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu a fost

studiată la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, prin urmare nu sunt disponibile date pentru a putea

afirma că rivaroxaban produce un efect anticoagulant adecvat la această grupă de pacienţi.

Tratamentul cu Xanirva nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulantele orale cu acţiune directă (AOAD) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate pentru

pacienţi cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticaţi cu sindrom antifosfolipidic. În special la

pacienţii triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipină şi anticorpi anti-beta 2-

glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute de evenimente trombotice

recurente în comparație cu terapia cu antagonişti ai vitaminei K.

Intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold

Eficacitatea şi siguranţa administrării rivaroxaban nu au fost studiate în studiile clinice intervenţionale,

la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale pentru fracturi de şold.

Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie

pulmonară

Xanirva nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie

pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie

pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.

Puncţie sau anestezie spinală/epidurală

Atunci când se utilizează rahianestezia (anestezia spinală/epidurală) sau puncţia spinală/epidurală,

pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice au un

risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau

permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor

epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza.

Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată.

Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare

neurologică (de exemplu senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare,

disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se

impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian,

medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează

tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru

tromboprofilaxie.

Trebuie luat în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de

sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei

(epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia

lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi

scăzut (vezi pct. 5.2).

Înainte de a îndepărta cateterul epidural trebuie să treacă cel puţin 18 ore de la ultima administrare a

rivaroxaban. Trebuie să treacă cel puţin 6 ore de la îndepărtarea cateterului înainte de a administra

următoarea doză de rivaroxaban.

Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 ore.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale, altele decât

intervenţiile chirurgicale elective pentru substituţia şoldului sau a genunchiului

Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea

Xanirva 10 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de

opinia clinică a medicului.

Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de

urgenţă al intervenţiei.

Administrarea Xanirva trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după

intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform

aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2)

Vârstnici

Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).

Reacţii dermatologice

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv

sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindrom DRESS (reacție la medicament cu

eozinofilie și simptome sistemice), în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii

prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc

în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban

trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde,

intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu

leziuni ale mucoaselor.

Excipienţi

Xanirva conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de

lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci practic „nu conţine

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600

mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de

echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a C medie a rivaroxaban, cu o creştere

max

semnificativă a efectelor farmacodinamice care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În

consecinţă, utilizarea Xanirva nu este recomandată la pacienţii la care se administrează tratament

sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi

posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai

CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a

rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De

exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un

inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de

1,4 ori a C pentru rivaroxaban. Această creştere nu este considerată relevantă din punct de vedere

max

clinic la majoritatea pacienţilor dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru

pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat

o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C pentru rivaroxaban. Cel mai probabil

max

interacţiunea cu eritromicina nu este relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor dar

poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut.

La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o

creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban,

max

comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă

renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori

a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie

max

renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct.

4.4).

Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat

o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor

medii ale C . Cel mai probabil interacţiunea cu fluconazolul nu este relevantă din punct de vedere

max

clinic la majoritatea pacienţilor dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru

pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Trebuie evitată administrarea concomitentă cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente

pentru dronedaronă.

Anticoagulante

După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză

unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar

asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată

(aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.

Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament

concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

AINS/inhibitori ai agregării plachetare

Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după

administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul

farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere

clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.

Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat

interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a

timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea

plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.

Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid

acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei

riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

ISRS/IRSN

La fel ca în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut

de hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat asupra

trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost

observate incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în

toate grupurile de tratament.

Warfarină

Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la

rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a

crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt

administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele

asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost aditive.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei

treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-

factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a

patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii

factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.

Dacă se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la

administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la C de

min

rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test

sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a

determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea

paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de

rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină sau sunătoare

(Hypericum perforatum) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban.

Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul

este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză.

Alte tratamente concomitente

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere

clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină

(substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de

protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio formă izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.

Nu au fost observate interactiuni semnificative clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).

Parametri de laborator

Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei) sunt modificaţi conform

previziunilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au

evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii

asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că

rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Xanirva este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct.

4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Alăptarea

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale

indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, Xanirva este contraindicat în timpul

alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se

abţine de la tratament.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În

cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii

(vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au

raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa:

frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule

sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).

Cumulativ, au fos expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488

pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului la

adulţi şi la copii şi adolescenţi în studiile de fază III

Indicaţie Număr de Doza zilnică Durata maximă de

pacienţi* totală tratament

Prevenirea tromboemboliei venoase 6097 10 mg 39 zile

(TEV) la pacienţii adulţi la care se

efectuează intervenţii chirurgicale

de elecţie pentru substituţia şoldului

sau a genunchiului

Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile

afecţiuni medicale

Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni

profunde (TVP), emboliei Începând cu ziua 22:

pulmonare (EP) şi prevenirea 20 mg

recurenţei După cel puțin 6 luni:

10 mg sau 20 mg

Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu 12 luni

recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală

termen și copiii cu vârsta sub 18 pentru a atinge o

ani după inițierea tratamentului expunere similară cu

anticoagulant standard cea observată la

adulții tratați pentru

TVP cu 20 mg de

rivaroxaban o dată pe

zi

Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni

cerebral şi a emboliei sistemice la

pacienţii cu fibrilaţie atrială non-

valvulară

Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 31 luni

aterotrombotice la pacienţi după un 10 mg, administrat

sindrom coronarian acut (SCA) concomitent cu

AAS sau AAS plus

clopidogrel sau

ticlopidină

Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrate 47 luni

aterotrombotice la pacienţi cu concomitant cu

BAC/BAP AAS sau 10 mg în

monoterapie

3256** 5 mg administrate 42 luni

concomitent cu

AAS

*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban

** Din studiul VOYAGER PAD

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost

hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2).

Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastro-

intestinal (3,8%).

Tabelul 2. Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban

în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulţi şi la copii şi adolescenţi:

Indicaţie Orice hemoragie Anemie

Prevenirea TEV la pacienții adulți la 6,8% dintre pacienţi 5,9% dintre pacienţi

care se efectuează intervenții

chirurgicale de elecție pentru substituția

șoldului sau a genunchiului

Prevenirea TEV la pacienții cu afecțiuni 12,6% dintre pacienţi 2,1% dintre pacienţi

medicale

Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienţi 1,6% dintre pacienţi

recurenței

Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienț

recurenței TEV la nou-născuții la

termen și copiii cu vârsta sub 18 ani

după inițierea tratamentului

anticoagulant standard

Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani

cerebral și a emboliei sistemice la

pacienții cu fibrilație atrială non-

valvulară

Prevenirea evenimentelor 22 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani

aterotrombotice la pacienți după

un SCA

Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-ani**

aterotrombotice la pacienţi cu

BAC/BAP

8,38 per 100 pacient-ani# 0,74 per 100 pacient

ani*** #

*Pentru toate studiile cu rivaroxaban, toate evenimentele hemoragice au fost colectate, raportate şi

atribuite.

** În studiul COMPASS, există o incidenţă scăzută a anemiei deoarece a fost aplicată o abordare

selectivă asupra colectării evenimentelor adverse.

*** S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse

# Din studiul VOYAGER PAD

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate ȋn rezumat reacţiile adverse raportate cu rivaroxaban la pacienţi

adulţi şi copii şi adolescenţi în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi ȋn

funcție de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel:

foarte frecvente (≥ 1/10)

frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)

foarte rare ( < 1/10000)

cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulţi din studiile clinice de fază III sau

în timpul utilizării după punerea pe piaţă* şi în două studii clinice de fază II şi două studii

clinice de fază III la pacienţi copii şi adolescenţi

Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă

frecvente necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie Trombocitoză

(incluzând (inclusiv creşterea

rezultate ale numărului de

parametrilor de trombocite)A,

laborator trombocitopenie

cTourlebsupurănrziă taolaer sei)s temului imunitar

Reacţie alergică, Reacţii anafilactice

dermatită alergică, inclusiv şoc

angioedem şi edem anafilactic

alergic

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeli, cefalee Hemoragie

cerebrală şi

intracraniană,

sincopă

Tulburări oculare

Hemoragie

oculară (incluzând

hemoragie

conjunctivală)

Tulburări cardiace

Tahicardie

Tulburări vasculare

Hipotensiune

arterială, hematom

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Epistaxis, Pneumonie

hemoptizie eozinofilică

Tulburări gastrointestinale

Sângerare Xerostomie

gingivală,

hemoragie la

nivelul tractului

gastrointestinal

(incluzând

hemoragie

rectală), dureri

gastrointestinale şi

abdominale,

dispepsie, greaţă,

constipaţieA,

diaree, vărsăturiA

Tulburări hepatobiliare

Creşterea valorilor Insuficienţă Icter, creşterea

transaminazelor hepatica, creşterea concentraţiilor

serice concentraţiilor serice ale

serice ale bilirubinei

bilirubinei, conjugate (cu sau

creşterea fără creşterea

concentraţiilor concomitentă a

serice ale fosfatazei ALT), colestază,

alcalineA, creşterea hepatită (inclusiv

concentraţiilor leziuni

serice ale GGTA hepatocelulare)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens-

cazuri mai puţin Johnson/ Necroliză

frecvente de prurit epidermică toxică,

generalizat), Sindrom DRESS

erupţie cutanată

tranzitorie,

echimoză,

hemoragie

cutanată şi

subcutanată

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de

extremităţilorA musculară compartiment,

secundar hemoragiei

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Hemoragie la Insuficienţă

nivelul tractului renală/insuficienţă

urogenital renală acută,

(inclusiv secundară unei

hematurie şi hemoragii suficient

menoragieB), de extinse încât să

insuficienţă renală determine

(incluzând hipoperfuzie,

creşterea nefropatie legată de

creatininei serice, anticoagulante

creşterea ureei

serice)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

FebrăA, edem Stare de rău Edem localizatA

periferic, scădere (inclusiv maleză)

a tonusului şi a

energiei

(incluzând

fatigabilitate şi

astenie)

Investigaţii diagnostice

Creşterea

concentraţiilor

serice ale LDHA,

creşterea

concentraţiilor

serice ale lipazeiA,

creşterea

concentraţiilor

serice ale amilazeiA

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Hemoragie după o Pseudoanevrism

procedură vascularC

(inclusiv anemie

postoperatorie şi

hemoragie la

nivelul plăgii),

contuzie, secreţii

la nivelul plăgiiA

A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale

de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului

B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu

vârsta < 55 ani

C: observate, mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un

SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)

*A fost aplicată o abordare selectivă specificată în avans cu privire la colectarea evenimentelor

adverse în studiile de fază III selectate. Incidenţa reacţiilor adverse nu a crescut şi nu a fost identificată

nicio reacţie adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Din cauza modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut

de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii

posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de

localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Controlul

sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu

tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu

epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală

sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată,

testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte

și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de

sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială

severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza

(vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită.

Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau

edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome

ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială.

În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt

sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie sau nefropatia legată de

anticoagulante. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare

posibilitatea de hemoragie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul

trebuie monitorizat cu atenţie pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct.

„Abordarea terapeutică a sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50

mg sau mai mult se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii

plasmatice medii din cauza absorbţiei limitate.

Nu este disponibil un antidot specific care să antagonizeze efectul farmacodinamic al rivaroxaban.

În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat,

pentru a reduce absorbţia.

Abordarea terapeutică a sângerării

În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban,

trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt

tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică al rivaroxaban este de aproximativ 5 – 13 ore (vezi pct.

5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea

hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar, cum sunt compresia

mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de control al

sângerării, substituţia delichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din

sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia

asociată) sau trombocite.

În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în

considerare administrarea unui agent specific de inversare a inhibitorului de factor Xa (andexanet

alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban sau administrarea unui procoagulant

specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex

protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent

există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se

administrează rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate.

Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei

trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de

hemoragii majore trebuie luat în considerare un consult din partea unui medic specialist în coagulare

(vezi pct. 5.1).

Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a

rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid

aminocaproic şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare

ştiinţifică de beneficii şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane

cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de

aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:

B01AF01

Mecanism de acţiune

Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate

după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei

coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu

inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.

Efecte farmacodinamice

La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa.

Rivaroxaban influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă

corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat

pentru testare. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie

efectuată în secunde, deoarece INR (International Normalized Ratio) este calibrat şi validat numai

pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant. La pacienţii supuşi unor

intervenţii ortopedice majore, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 – 4 ore după

administrarea unui comprimat (adică momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 13 – 25 s

(valorile bazale înaintea intervenţiei chirurgicale 12 – 15 s).

Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi

sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50UI/kg) a două tipuri diferite de CCP

(concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat

de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu

aproximativ 1,0 secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5

secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi

mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).

Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea

prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului

farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul

tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere

clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative

calibrate (vezi pct. 5.2).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru

substituţia şoldului sau a genunchiului

Programul clinic al rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxaban în prevenirea

TEV, şi anume tromboză venoasă profundă (TVP) proximală şi distală şi embolie pulmonară (EP), la

pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare. Peste

9500 pacienţi (7050 pacienţi cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de şold şi 2531

pacienţi cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de genunchi) au fost evaluaţi în studiile

clinice controlate, randomizate, dublu-orb, de fază III, din programul RECORD.

Tratamentul cu rivaroxaban în doză de 10 mg o dată pe zi, administrat nu mai devreme de 6 ore de la

intervenţia chirurgicală, a fost comparat cu tratamentul cu enoxaparină în doză de 40 mg o dată pe zi,

administrată după 12 ore de la intervenţia chirurgicală.

În toate cele trei studii de fază III (vezi tabelul 4), rivaroxaban a redus în mod semnificativ incidenţa

TEV totale (orice TVP simptomatice sau depistate la flebografie, EP fără evoluţie letală şi decese) şi

TEV majore (TVP proximală, EP fără evoluţie letală şi decesul asociat cu TEV), reprezentând criterii

de evaluare finale pre-definite de eficacitate primară şi secundară majoră. În plus, în toate cele trei

studii, incidenţa TEV simptomatice (TVP simptomatică, EP fără evoluţie letală şi decesul asociat cu

TEV) a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban comparativ cu pacienţii cărora

li s-a administrat enoxaparină.

Criteriul de evaluare final principal privind siguranţa, hemoragia majoră, a prezentat incidenţe

comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban 10 mg comparativ cu enoxaparină 40

mg.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiile clinice de fază III

RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3

Populaţia de 4541 pacienţi supuşi 2509 pacienţi supuşi 2531 pacienţi supuşi

studiu intervenţiilor de artroplastie intervenţiilor de artroplastie intervenţiilor de artroplastie

totală de şold totală de şold totală de genunchi

Doza şi Rivaroxaban Enoxaparină Rivaroxaban Enoxaparină Rivaroxaban Enoxaparină

durata de p p p

tratament 10 mg o dată 40 mg o dată 10 mg o dată 40 mg o dată 10 mg o dată 40 mg o dată

după pe zi pe zi pe zi pe zi pe zi pe zi

intervenţie 35 ± 4 zile 35 ± 4 zile 35 ± 4 zile 12 ± 2 zile 12 ± 2 zile 12 ± 2 zile

TEV totală 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) <0,001 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) <0,001 79 (9,6 %) 166 (18,9 %) <0,001

TEV majoră 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) <0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) <0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,01

TEV 6 (0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) 8 (1,0 %) 24 (2,7 %)

simptomatic

ă

Hemoragii 6 (0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %)

majore

Analiza rezultatelor globale ale studiilor clinice de fază III a coroborat datele obţinute în studiile

individuale privind reducerea TEV totale, TEV majore şi TEV simptomatice cu rivaroxaban în doză

de 10 mg o dată pe zi comparativ cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi.

În plus faţă de programul de fază III RECORD, a fost efectuat un studiu de cohortă deschis, non-

intervenţional, post-autorizare (XAMOS) la 17413 pacienţi cărora li s-a efectuat o intevenţie

chirurgicală ortopedică majoră la nivelul şoldului sau al genunchiului, pentru a compara rivaroxaban

cu alte tromboprofilaxice farmacologice (standard de terapie) în practica medicala curentă.

Evenimentul TEV simptomatic a apărut la 57 (0,6%) dintre pacienţii din grupul tratat cu rivaroxaban

(n = 8778) şi la 88 (1,0%) dintre pacienţii din grupul tratat cu standardul de terapie (n = 8635; raportul

riscurilor 0,63; 95% IÎ 0,43 – 0,91; populaţia de siguranţă). Hemoragiile majore au apărut la 35 (0,4%)

şi la 29 (0,3%) dintre pacienţii din grupurile tratate cu rivaroxaban şi cu standardul de terapie (raportul

riscurilor 1,10: 95% IÎ 0,67 – 1,80). Astfel, rezultatele au fost în concordanţă cu rezultatele studiilor

pivot, randomizate.

Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP

Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban în

tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi al EP acute şi prevenirea recurenţei TVP, EP.

Au fost studiaţi peste 12800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate (studiile

EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension și EINSTEIN CHOICE) şi suplimentar a fost

realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE.

Durata globală combinată a tratamentului, în toate studiile, a fost de până la 21 luni.

În studiul EINSTEIN DVT au fost studiaţi 3449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi

prevenirea recurenţei TVP şi a EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din

acest studiu). Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de opinia clinică a

investigatorului.

Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două

ori pe zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.

În studiul EINSTEIN PE au fost studiaţi 4832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia

recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a

investigatorului.

Pentru tratamentul iniţial al EP acute au fost administrate 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi timp de

trei săptămâni. Acesta a fost continuat cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi.

Atât pentru studiul EINSTEIN DVT, cât şi pentru EINSTEIN PE, schema de tratament a

medicamentului comparator a constat în administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în

asociere cu un antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic (≥

2,0). Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii

valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.

În studiul EINSTEIN Extension au fost studiaţi 1197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea

recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost pentru o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la

pacienţii care au terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de

opinia clinică a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo.

Studiile EINSTEIN DVT, PE și Extension au utilizat aceleaşi criterii de evaluare (principal şi

secundar) de eficacitate predefinite. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă

simptomatică definită prin criteriul de evaluare compus din TVP recurentă sau EP letală sau non-

letală. Criteriul de evaluare secundar de eficacitate a fost definit drept criteriul de evaluare compus din

TVP recurentă, EP non-letală şi mortalitatea din orice cauză.

În studiul EINSTEIN CHOICE, 3396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică, care au finalizat 6 – 12

luni de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP letale sau a recurenței TVP sau

EP simptomatice non-letale. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de

anticoagulante au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de

data individuală de randomizare (media: 351 zile). Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban 10

mg o dată pe zi au fost comparate cu 100 mg de acid acetilsalicilic o dată pe zi.

Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin criteriul

de evaluare compus din TVP recurentă sau EP letală sau non-letală.

În studiul EINSTEIN DVT (vezi Tabelul 5), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior

enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare principal de eficacitate (p < 0,0001

(testul de non-inferioritate); Raport de Risc (RR): 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (testul de

superioritate)). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus

evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95% = 0,47 – 0,95), valoarea p

nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de

60,3% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 189 de zile, şi 55,4%, 60,1% şi 62,8% din

timp în cele 3, 6 şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată pre-specificată. În grupul tratat

cu enoxaparină/VKA nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în

interval terapeutic de 2,0 – 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurente (P = 0,932

pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu

warfarina a fost 0,69 (IÎ 95%, 0,35 – 1,35).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare final principal de siguranţă (evenimente hemoragice

majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă

(evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN DVT

Populaţia de studiu 3449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută simptomatică

Dozele şi durata de tratament Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N=1731 N=1718

TEV recurentă simptomatică* 36 51

(2,1%) (3,0%)

EP recurentă simptomatică 20 18

(1,2%) (1,0%)

TVP recurentă simptomatică 14 28

(0,8%) (1,6%)

EP şi TVP simptomatice 1 0

(0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 4 6

nu poate fi exclusă (0,2%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non- 139 138

majoră relevantă clinic (8,1%) (8,1%)

Evenimente hemoragice majore 14 20

(0,8%) (1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi

b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p =

0,076 (superioritate)

În studiul EINSTEIN PE (vezi Tabelul 6) s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior faţă de

enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriul de evaluare primar de eficacitate (p = 0,0026 (testul

de non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Beneficiul clinic net prespecificat (rezultatul

principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,849 ((IÎ 95% =

0,633 – 1,139), valoarea p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie

de 63% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 zile şi 57%, 62% şi 65% din timp în cele

3, 6 şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prespecificată. În grupul tratat cu

enoxaparină/VKA nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval

terapeutic de 2,0 – 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (p = 0,082 pentru

interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a

fost 0,642 (IÎ 95%, 0,277 – 1,484).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore

sau non-majore relevante clinic) au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban

(10,3% (249/2412)) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405)).

Incidenţa pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost

mai scăzută pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412)) decât pentru grupul de

tratament cu enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405)) cu un RR de 0,493(IÎ 95%, 0,308 – 0,789).

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN PE

Populaţia de studiu 4832 pacienţi cu EP acută simptomatică

Dozele şi durata de tratament Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N=2419 N=2413

TEV recurentă simptomatică* 50 44

(2,1%) (1,8%)

EP recurentă simptomatică 23 20

(1,0%) (0,8%)

TVP recurentă simptomatică 18 17

(0,7%) (0,7%)

EP şi TVP simptomatice 0 2

(<0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 11 7

nu poate fi exclusă (0,5%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non- 249 274

majoră relevantă clinic (10,3%) (11,4%)

Evenimente hemoragice majore 26 52

(1,1%) (2,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi

b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,684)

A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE

(vezi Tabelul 7).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din analiza comună a studiilor de fază III

EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE

Populaţia de studiu 8281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică

Dozele şi durata de tratament Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

3, 6 sau 12 luni 3, 6 or 12 months

N=4150 N=4131

TEV recurentă simptomatică* 86 95

(2,1%) (2,3%)

EP recurentă simptomatică 43 38

(1,0%) (0,9%)

TVP recurentă simptomatică 32 45

(0,8%) (1,1%)

EP şi TVP simptomatice 1 2

(<0,1%) (<0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 15 13

nu poate fi exclusă (0,4%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non- 388 412

majoră relevantă clinic (9,4%) (10,0%)

Evenimente hemoragice majore 40 72

(1,0%) (1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi

b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186)

Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimentele

hemoragice majore) al analizei comune a raportat un RR prespecificat de 0,771 ((IÎ 95%, 0,614 –

0,967), valoarea nominală pentru p = 0,0244).

În studiul EINSTEIN Extension (vezi Tabelul 8) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce

priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare

principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai

crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.

Criteriul de evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore

relevante clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe

zi comparativ cu placebo.

Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN Extension

Populaţia de studiu 1197 pacienți au continuat tratamentul și prevenirea

tromboembolismului venos recurent

Dozele şi durata de tratament Rivaroxabana) Placebo

6 sau 12 luni 6 sau 12 luni

N=602 N=594

TEV recurentă simptomatică* 8 42

(1,3%) (7,1%)

EP recurentă simptomatică 2 13

(0,3%) (2,2%)

TVP recurentă simptomatică 5 31

(0,8%) (5,2%)

EP letală/deces pentru care EP 1 1

nu poate fi exclusă (0,2%) (0,2%)

Evenimente hemoragice majore 4 0

(0,7%) (0,0%)

Hemoragie non-majoră 32 7

relevantă clinic (5,4%) (1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi

* p < 0,0001 (superioritate); RR: 0,185 (0,087 - 0,393)

În studiul EINSTEIN CHOICE (Tabelul 9), atât rivaroxaban 20 mg, cât și rivaroxaban 10 mg au fost

superioare față de acidul acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește criteriul de evaluare final principal

de eficacitate. Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice majore) a fost

similar pentru pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu

acid acetilsalicilic 100 mg.

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate și de siguranță din studiul de fază III EINSTEIN CHOICE

Populația de studiu 3396 pacienți au continuat tratamentul de prevenţie al tromboemboliei

venoase recurente

Dozele de tratament Rivaroxaban Rivaroxaban 10 mg o dată AAS 100 mg o dată

20 mg o dată pe zi pe zi pe zi

N=1107 N=1127 N=1131

Durata medie de 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile

tratament [interval între

cvartile]

TEV recurentă 17 13 50

simptomatică (1,5%)* (1,2%)** (4,4%)

EP recurentă 6 6 19

simptomatică (0,5%) (0,5%) (1,7%)

TVP recurentă 9 8 30

simptomatică (0,8%) (0,7%) (2,7%)

EP letală/deces pentru 2 0 2

care EP nu poate fi (0,2%) (0,2%)

exclusă

TEV recurentă 19 18 56

simptomatică, IM, (1,7%) (1,6%) (5,0%)

accident vascular

cerebral sau embolie

sistemică non-SNC

Evenimente 6 5 3

hemoragice majore (0,5%) (0,4%) (0,3%)

Hemoragie non-majoră 30 22 20

relevantă clinic (2,7) (2,0) (1,8)

TEV recurentă 23 17 53

simptomatică sau (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%)

hemoragie majoră

(beneficiu clinic net)

* p<0,001(superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;

RR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;

RR=0,26 (0,14-0,47)

+ Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,44 (0,27-0,71),

p=0,0009 (nominal)

++ Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,32 (0,18-0,55),

p<0,0001 (nominal)

În plus față de programul de fază III EINSTEIN, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis,

observațional, de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentele

TEV recurente, hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5142 pacienți cu TVP acută pentru a

investiga siguranţa pe termen lung a rivaroxaban comparativ cu terapia anticoagulantă standard, în

practica medicală curentă. Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi mortalitatea de orice cauză

pentru rivaroxaban au fost de 0,7%, 1,4% și respectiv 0,5%. Au existat diferențe între caracteristicile

de bază ale pacienților la momentul inițial, incluzând vârsta, dignosticul de cancer și insuficienţa

renală. O analiză pre-specificată stratificată prin scor de predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta

diferențele de bază măsurate la momentul inițial, dar cu toate acestea, diferenţele reziduale ar putea

influenţa rezultatele. RR ajustate ce au comparat rivaroxaban și terapia standard pentru hemoragia

majoră, TEV recurente şi mortalitatea de orice cauză au fost 0,77 (IÎ 95% 0,40-1,50), 0,91 (IÎ 95%

0,54-1,54) și respectiv 0,51 (IÎ 95% 0,24-1,07).

Aceste rezultate din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în

această indicație.

Într-un studiu non-intervențional, postautorizare, la peste 40000 de pacienți fără antecedente de cancer

din patru țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP și EP. Ratele de

evenimente la 100 pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice

care au dus la spitalizare, au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 – 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11

– 2,51) în Germania. Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs la rate de evenimente la 100

pacient-ani de 0,31 (IÎ 95% 0,23 – 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 – 1,17)

pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 – 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de

0,41 (IÎ 95% 0,31 – 0,54) pentru alte tipuri de hemoragii.

Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut

Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a

obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză,

diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv

pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi

anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită

unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie

a fost de 569 de zile.

59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul

creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele tromboembolice au

apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3 infarcte

miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări majore

au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu

warfarină.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a aprobat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea

evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi

adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de

max

la administrarea comprimatului.

În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar

biodisponibilitatea este crescută (80 – 100 %) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg,

indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente.

Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau C ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg.

max

Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente.

Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi. La doze

mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de

absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de

repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este

moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul

30% – 40% cu excepţia zilei în care se desfăşoară intervenţia chirurgicală şi a zilei următoare, când

variabilitatea expunerii este crescută (70%).

Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastrointestinal. S-au

raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată

max

în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de

comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului

subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban

distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la

rivaroxaban corelată.

Biodisponibilitatea (ASC şi C ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale

max

orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă

administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu

administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional

cu doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil

valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.

Distribuţie

La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind în

principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V fiind

se

de aproximativ 50 litri.

Metabolizare şi eliminare

Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care

jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală

din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată

în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.

Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de

sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice

reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat

al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul

mamar).

Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără

metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h,

rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a

unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După

administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a

rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii

tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.

Grupe speciale de pacienţi

Sex

Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între

pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin.

Vârstnici

Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai

tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii

clearance-ului total (aparente) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.

Greutate corporală diferită

Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra

concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25 %). Nu este necesară ajustarea dozei.

Diferenţe interetnice

Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene,

afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia

rivaroxaban.

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări

minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban),

aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La

pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru

rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru

fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută

a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată.

Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică

moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de

2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un

raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.

Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc

hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C

(vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală

S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin

măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul

creatininei 50 – 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/min) şi severă (clearance-

ul creatininei 15 – 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5

şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii

factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi;

prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la

pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.

Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie

dializabil.

Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban

trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).

Date farmacocinetice la pacienţi

La pacienţii la care se administrează o doză de 10 mg o dată pe zi de rivaroxaban pentru prevenirea

TEV, media geometrică a concentraţiilor (interval de predicţie 90%) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 24

ore de la administrare (reprezentând în mare concentraţiile maxime şi minime în intervalul de dozare)

a fost 101 (7 – 273) şi respectiv 14 (4 – 51) mcg/l.

Raport farmacocinetică/farmacodinamie

Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi

câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul

heparinei)) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi).

Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin

modelul E . Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie

max

de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a

utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4

secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la

subiecţii sănătoşi. La pacienţi, valorile iniţiale ale factorului Xa şi TP au fost influenţate de intervenţia

chirurgicală, rezultând o diferenţă în panta concentraţie – TP, între ziua succesivă intervenţiei

chirurgicale şi starea de echilibru.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani în indicația

prevenirii primare a TEV.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea,

genotoxicitatea, carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea juvenilă.

Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării

activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi

IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.

Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolan. Studiile la animale au

arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a

rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de

vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea

osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi

modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, viabilitatea scăzută a puilor a

fost observată la doze toxice pentru mame.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză

Lauril sulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Înveliş

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol

Oxid galben de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate sunt ambalate în blistere din PVC/Al.

Mărimi de ambalaj: 10, 15, 20, 30, 98 şi 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Zdrobirea comprimatelor

Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și introduse în suspensie în 50 ml de apă și administrate

printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a

sondei. După aceea, sonda trebuie irigată cu apă.

Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul eliberării substanței active,

administrarea rivaroxabanului distal față de stomac trebuie evitată, deoarece poate duce la absorbție

redusă și, prin urmare, expunere redusă la substanța activă. Nu este necesară alimentarea enterală

imediat după administrarea de comprimate de 10 mg.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10

Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15676/2024/01-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Ianuarie 2020

Data reînnoirii autorizației – Octombrie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2024