Rivaroxaban Terapia 2,5 mg comprimate filmate

Prospect Rivaroxaban Terapia 2,5 mg comprimate filmate

Producator: Terapia SA

Clasa ATC: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14922/2023/01-11 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rivaroxaban Terapia 2,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 2,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 31,65 mg (sub formă de monohidrat), vezi pct. 4.4.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare galben-deschis, rotunde, cu diametrul de 6 mm, marcate cu ” ” pe una

din feţe şi cu „2,5” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Rivaroxaban Terapia, administrat concomitent doar cu acid acetilsalicilic (AAS) sau cu AAS plus

clopidogrel sau ticlopidină, este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii

adulţi după un sindrom coronarian acut (SCA) cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci (vezi pct. 4.3,

4.4 şi 5.1).

Rivaroxaban Terapia, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru

prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți care prezintă boală arterială coronariană

(BAC) sau boală arterială periferică simptomatică (BAP) cu risc crescut de evenimente ischemice.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de 2,5 mg de două ori pe zi.

SCA

La pacienţii tratați cu Rivaroxaban Terapia 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de

asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS sau o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS, pe lângă o doză

zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină.

Tratamentul trebuie evaluat regulat în mod individual pentru fiecare pacient, cântărind riscul de apariţie

a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la peste 12

luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la

24 luni este limitată (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Rivaroxaban Terapia trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui

eveniment de SCA (incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la

internarea în spital şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal

să fie întrerupt.

BAC/BAP

La pacienţii la care se administrează Rivaroxaban Terapia 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se

administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS.

La pacienți după o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau

endovasculară, incluzând procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie inițiat

înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte pe baza evaluărilor regulate și trebuie

să țină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscurile de hemoragie.

SCA, BAC/BAP

Administrare concomitentă cu tratament antiplachetar

La pacienții cu un eveniment trombotic acut sau o procedură vasculară, la care este necesar tratamentul

antiplachetar dublu, continuarea administrării de Rivaroxaban Terapia 2,5 mg de două ori pe zi trebuie

evaluată în funcție de tipul evenimentului sau procedurii și de schema de tratament antiplachetar.

Siguranța și eficacitatea rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu tratament antiplachetar dublu

a fost studiată la pacienții

cu SCA recent în asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină (vezi pct. 4.1) și

• după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior, din cauza BAP simptomatice în

asociere cu AAS și, dacă este cazul, utilizarea pe termen scurt a clopidogrelului (vezi pct. 4.4 și

5.1).

Doză omisă

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la

următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Terapia

La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Rivaroxaban Terapia, valorile Raportului

Internaţional Normalizat (INR) pot fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Terapia. Valoarea

INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Terapia şi, prin urmare,

nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la Rivaroxaban Terapia la antagonişti ai vitaminei K (AVK)

Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Rivaroxaban Terapia la AVK.

Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o

anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că Rivaroxaban Terapia poate contribui la o valoare

crescută a INR.

La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Terapia la AVK, trebuie să se administreze AVK

concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se

efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de

AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban Terapia

concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la

administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de

Rivaroxaban Terapia. La întreruperea administrării Rivaroxaban Terapia, testarea valorii INR se poate

efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Terapia

La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, se întrerupe administrarea

anticoagulantului parenteral şi se începe administrarea Rivaroxaban Terapia cu 0 până la 2 ore înaintea

momentului în care ar trebui efectuată următoarea administrare de medicament pe cale parenterală

programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) sau la momentul întreruperii administrării

continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la Rivaroxaban Terapia la anticoagulante administrate parenteral

Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se administrează la momentul la care ar fi

trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Terapia.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut)

indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de

pacienţi. Prin urmare, Rivaroxaban Terapia trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se

recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 –

80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) (vezi pct.

5.2).

Insuficienţă hepatică

Rivaroxaban Terapia este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc

hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C

(vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Riscul de hemoragie crește odată cu creșterea vârstei (vezi pct. 4.4).

Greutate corporală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Diferenţe legate de sex

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban 2,5 mg comprimate filmate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă

între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Rivaroxaban Terapia 2,5 mg

comprimate filmate nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Rivaroxaban Terapia este destinat administrării orale. Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau

fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Zdrobirea comprimatelor

La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Rivaroxaban Terapia poate fi zdrobit şi

amestecat cu apă sau cu alimente moi, cum este piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi

astfel administrat pe cale orală.

Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.

Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include

ulceraţie gastrointestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de sângerare, leziune

recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică, cerebrală sau

spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-

venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu

greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.),

anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de

schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată

la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).

Tratament concomitent al SCA cu terapia antiplachetară la pacienţii cu accident vascular cerebral sau

accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT) (vezi pct. 4.4).

Tratament concomitent al BAC/BAP cu AAS la pacienții cu accident vascular hemoragic sau lacunar în

antecedente sau cu orice accident vascular cerebral în interval de o lună (vezi pct. 4.4).

Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic,

incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).

Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

La pacienții cu SCA, eficacitatea şi siguranţa Rivaroxaban Terapia 2,5 mg de două ori pe zi au fost

investigate în administrare concomitentă cu medicamentele antiplachetare AAS în monoterapie sau AAS

plus clopidogrel/ticlopidină.

La pacienții cu BAC/BAP cu risc crescut de evenimente ischemice, eficacitatea și siguranța Rivaroxaban

Terapia 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu AAS.

La pacienți după procedura de revascularizare recentă a membrului inferior din cauza BAP simptomatice,

eficacitatea și siguranța Rivaroxaban Terapia 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu

medicamentul antiplachetar AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel pe termen scurt. Dacă este

necesar, tratamentul antiplachetar dual cu clopidogrel trebuie să fie de scurtă durată; tratamentul

antiplachetar dual pe termen lung trebuie evitat (vezi pct. 5.1).

Tratamentul concomitent cu alte medicamente plachetare, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu a fost

studiat și nu este recomandat.

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele

anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Risc hemoragic

Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Rivaroxaban Terapia trebuie monitorizaţi

cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut

de hemoragie.

Administrarea Rivaroxaban Terapia trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, hemoragie gingivală,

gastrointestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală

crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban decât în cazul

tratamentului cu unul sau două medicamente antiplachetare. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică

adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea

hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, pentru a fi astfel urmărite.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Prin

urmare, administrarea Rivaroxaban Terapia în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc

crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea

evenimentelor aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea

identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea

tratamentului (vezi pct. 4.8).

Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului

hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii

excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu,

supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban

cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile

plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (în medie de 1,6 ori), ducând la creşterea riscului

de sângerare. Se recomandă precauţie la utilizarea Rivaroxaban Terapia la pacienţii cu clearance-ul

creatininei < 15 - 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Terapia la pacienţii cu clearance

al creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Rivaroxaban Terapia trebuie utilizat cu precauţie la

pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/minut) care primesc

concomitent alte medicamente, care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Terapia la pacienţii la care se administrează tratament sistemic

concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau

inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai

CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale

rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (în medie de 2,6 ori), care pot duce la

creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează

hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic, inhibitori

ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării

serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastrointestinală poate fi

luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Pacienţilor tratați cu Rivaroxaban Terapia şi medicamente antiplachetare trebuie să li se administreze

tratament concomitent cu AINS numai dacă beneficiul depăşeşte riscul de sângerare.

Alţi factori de risc hemoragic

Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de

sângerare, în special în următoarele cazuri:

• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite

• hipertensiune arterială severă necontrolată

• alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina

potențial complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi

reflux gastroesofagian)

• retinopatie vasculară

• bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu SCA și BAC/BAP și:

• cu vârsta ≥ 75 ani, dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS plus

clopidogrel sau ticlopidină. Raportul beneficiu-risc al tratamentului trebuie evaluat în fiecare caz

în parte, în mod regulat.

• cu greutate corporală mai mică (< 60 kg) dacă se administrează concomitent cu AAS în

monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină.

• pacienții cu BAC cu insuficiență cardiacă simptomatică severă. Datele din studiu indică faptul că

acești pacienți pot beneficia mai puțin de tratamentul cu rivaroxaban (vezi pct 5.1).

Pacienți cu cancer

Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul

individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la pacienții cu cancer

activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii. Tumorile cu localizare

în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul

tratamentului cu rivaroxaban.

La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată

(vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu proteze valvulare

Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire

percutanată de valvă aortică (TAVI). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţi

cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că rivaroxaban oferă

activitate anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea

Rivaroxaban Terapia la aceşti pacienţi.

Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate la pacienții

cu antecedente de tromboză, care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții

care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta-

glicoproteină I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute de recurență a evenimentelor

trombotice, comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K.

Pacienţi cu accident vascular cerebral și/sau AIT în antecedente

Pacienți cu SCA

Rivaroxaban Terapia 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienţii cu accident vascular

cerebral sau AIT în antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiaţi câţiva pacienţi cu SCA şi accident vascular

cerebral sau AIT în antecedente, dar datele limitate cu privire la eficacitate, provenite de la aceşti pacienţi,

indică faptul că aceşti pacienţi nu prezintă beneficii în urma tratamentului.

Pacienți cu BAC/BAP

Nu s-au efectuat studii la pacienții cu BAC/BAP cu accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar în

antecedente sau cu accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în luna anterioară (vezi pct. 4.3).

Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice,

cu un accident vascular cerebral sau AIT în antecedente nu au fost studiați. Tratamentul cu Rivaroxaban

Terapia 2,5 mg trebuie evitat la acești pacienți cărora li se administrează tratament antiplachetar.

Puncţie sau anestezie spinală/epidurală

Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi

cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice reprezintă un risc de

apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau

permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor

epidurale fixate, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul

poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie

monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu,

senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului

sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul

de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn considerare

potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii

ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în

aceste situaţii, privind utilizarea Rivaroxaban Terapia 2,5 mg și a medicamentelor antiplachetare.

Administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie oprită conform indicațiilor din informațiile

fabricantului privind prescrierea.

Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare

asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a

puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai

bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Cu toate

acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut

nu este cunoscut.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale

Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea

Rivaroxaban Terapia 2,5 mg cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în

funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenţii chirurgicale elective

şi nu se doreşte efectul antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă,

conform recomandărilor prezentate de fabricant în informaţiile privind prescrierea. Dacă procedura nu

poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei.

Administrarea Rivaroxaban Terapia trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau

după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza,

conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).

Pacienţi vârstnici

Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Reacţii dermatologice

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul

Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul RMESS, în asociere cu utilizarea de

rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul

tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de

tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de

exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de

hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Informaţii cu privire la excipienţi

Rivaroxaban Terapia conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest

medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per unitate dozată, adică practic „nu

conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg

de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori/2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru

pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori/1,6 ori a C medie a rivaroxaban, cu o creştere semnificativă

max

a efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea

Rivaroxaban Terapia nu este recomandată la pacienţii la care se administrează tratament sistemic

concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau

inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-

P (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active, care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban,

fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu,

claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor

moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a C

max

pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil relevantă din punct de vedere

clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru

pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o

creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină este

max

puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial

semnificativă la pacienţii cu risc crescut.

La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere

de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ

max

cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată,

eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale

C pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul

max

eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4).

Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o

creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii

ale C . Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea

max

pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă

renală: vezi pct. 4.4).

Trebuie evitată administrarea concomitentă a rivaroxaban cu dronedarona, din cauza datelor clinice

limitate existente pentru dronedaronă.

Anticoagulante

După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză

unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar

asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată

(aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban. Din cauza riscului crescut de

sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu alte medicamente

anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

AINS/inhibitori ai agregării plachetare

Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după

administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul

farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere

clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.

Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat

interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului

de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu

niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.

Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid

acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul

de sângerare (vezi pct. 4.4).

ISRS/IRSN

Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de hemoragie

în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra

trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, a fost

observată o incidență numerică mai crescută de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în

toate grupurile de tratament.

Warfarină

Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la

rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a

crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt

administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra

aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă

în cazul în care cele două sunt administrate concomitent.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri

de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa,

PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după

ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au

reflectat numai efectul rivaroxaban.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri

de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la C de

min

rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test

sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a

determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea

paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban

şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare

(Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban.

Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul

este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză.

Alte tratamente concomitente

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere

clinic când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină

(substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de

protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.

Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).

Parametrii de laborator

Parametrii de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform

previziunilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Terapia la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale

au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii

asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că

rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, ivaroxaban este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct.

4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Alăptarea

Siguranţa şi eficacitatea ivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică

faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, rivaroxaban este contraindicat în timpul alăptării

(vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la

tratament.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În

cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi

pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Rivaroxaban Terapia are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

S-au raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa:

frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau

să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).

Cumulativ, au fost expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488

pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi incluși în studii, doza zilnică totală şi durata maximă a

tratamentului în studiile de fază III efectuate la copii și adolescenți și la adulți

Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă de

pacienţi* tratament

Prevenirea tromboembolismului venos 6097 10 mg 39 zile

(TEV) la pacienţii adulţi la care se

efectuează intervenţii chirurgicale de

elecţie pentru substituţia şoldului sau

a genunchiului

Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni 3997 10 mg 39 zile

medicale

Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni

profunde (TVP), emboliei pulmonare Începând cu ziua 22:

(EP) şi prevenirea recurenţei 20 mg

După cel puțin 6 luni:

10 mg sau 20 mg

Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu greutatea 12 luni

recurenței TEV la nou-născuții la corporală pentru a atinge o

termen și copiii cu vârsta sub 18 ani expunere similară cu cea

după inițierea tratamentului observată la adulții tratați

anticoagulant standard pentru TVP cu 20 mg de

rivaroxaban o dată pe zi

Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni

cerebral şi a emboliei sistemice la

pacienţii cu fibrilaţie atrială

non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 31 luni

aterotrombotice la pacienţi după un 10 mg, administrat

SCA concomitent cu AAS sau

AAS plus clopidogrel sau

ticlopidină

Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrat 47 luni

aterotrombotice la pacienți cu concomitent cu AAS sau 10

BAC/BAP mg în monoterapie

3256** 5 mg administrate 42 luni

concomitent cu AAS

*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban

** Din studiul VOYAGER PAD

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost

hemoragiile (vezi de asemenea pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul

2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastrointestinal

(3,8%).

Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în

cadrul studiilor de fază III finalizate efectuate la copii și adolescenți și la adulți

Indicație Orice hemoragie Anemie

Prevenirea TEV la pacienții adulți la 6,8% dintre 5,9% dintre pacienți

care se efectuează intervenții pacienți

chirurgicale de elecție pentru substituția

șoldului sau a genunchiului

Prevenirea TEV la pacienții cu 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți

afecțiuni medicale

Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți

recurenței

Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți

recurenței TEV la nou-născuții la

termen și copiii cu vârsta sub 18 ani

după inițierea tratamentului

anticoagulant standard

Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 2,5 la 100 pacient-ani

cerebral și a emboliei sistemice la pacient-ani

pacienții cu fibrilație atrială

non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 22 la 100 1,4 la 100 pacient-ani

aterotrombotice la pacienți după un pacient-ani

SCA

Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 0,15 la 100

aterotrombotice la pacienți cu pacient-ani pacient-ani**

BAC/BAP 8,38 per #

0,74 per 100 pacient ani***

100 pacient-ani

* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate

evenimentele hemoragice.

** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă

pentru colectarea evenimentelor adverse.

*** S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse

# Din studiul VOYAGER PAD

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate ȋn rezumat reacţiile adverse raportate la utilizarea rivaroxaban la

pacienți adulți și pacienți pediatrici, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA)

şi ȋn funcție de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel:

foarte frecvente (≥ 1/10)

frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1000)

foarte rare (< 1/10.000)

cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile clinice de fază III sau

în timpul utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii clinice de fază II și două studii clinice

de fază III la pacienți pediatrici

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foare rare Cu frecvenţă

necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie (incluzând Trombocitoză

rezultate ale (inclusiv creşterea

parametrilor de numărului de

laborator A

trombocite) ,

corespunzătoare)

trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţie alergică, Reacţii anafilactice,

dermatită alergică, inclusiv şoc

angioedem şi edem anafilactic

alergic

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală

şi intracraniană,

sincopă

Tulburări oculare

Hemoragie oculară

(incluzând hemoragie

conjunctivală)

Tulburări cardiace

Tahicardie

Tulburări vasculare

Hipotensiune arterială,

hematom

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Epistaxis, hemoptizie Pneumonie

eozinofilică

Tulburări gastrointestinale

Sângerare gingivală, Xerostomie

hemoragie la nivelul

tractului

gastrointestinal

(incluzând hemoragie

rectală), dureri

gastrointestinale şi

abdominale, dispepsie,

greaţă, constipaţie ,

diaree, vărsături

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foare rare Cu frecvenţă

necunoscută

Tulburări hepatobiliare

Creştere a valorilor Insuficiență hepatică, Icter,

serice ale creştere a valorilor creştere a valorilor

transaminazelor bilirubinemiei, bilirubinemiei

creştere a valorilor conjugate (cu sau

plasmatice ale fără creştere

A concomitentă a

fosfatazei alcaline ,

ALT),

creştere a valorilor

colestază, hepatită

plasmatice ale GGT

(inclusiv afectare

hepatocelulară)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Prurit (incluzând Urticarie Sindrom

cazuri mai puţin Stevens-Johnson/

frecvente de prurit Necroliză

generalizat), epidermică toxică,

erupţie cutanată Sindrom RMESS

tranzitorie,

echimoză,

hemoragie cutanată

şi subcutanată

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de

A musculară compartiment,

extremităţilor

secundar hemoragiei

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Hemoragie la Insuficienţă

nivelul tractului renală/insuficienţă

urogenital (inclusiv renală acută,

hematurie şi secundară unei

B hemoragii suficient de

menoragie ),

extinse încât să

insuficienţă renală

determine

(incluzând

hipoperfuzie,

creşterea

nefropatie legată de

creatininei serice,

anticoagulante

creşterea ureei

serice)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

A Indispoziţie A

Febră , edem Edem localizat

(incluzând stare

periferic, scădere a

generală de rău)

tonusului şi

energiei (incluzând

fatigabilitate şi

astenie)

Investigaţii diagnostice

Creştere a LDH-

ului , creştere a

valorilor lipazei ,

creştere a valorilor

amilazei

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Hemoragie după o Pseudoanevrism

procedură (inclusiv C

vascular

anemie

postoperatorie şi

hemoragie la nivelul

plăgii), contuzie,

secreţii la nivelul

plăgii

A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale

de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului

B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu

vârsta < 55 ani

C: observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii după

un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)

*S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de

fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție

adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Din cauza modului farmacologic de acţiune, utilizarea Rivaroxaban Terapia poate fi asociată cu un risc

crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii

posthemoragice.

Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea

sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Abordarea terapeutică a sângerării”). În

studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu

AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări

gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie

menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în

laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și

cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de

sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială

severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza

(vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită.

Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme

inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale

cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială.

În urma utilizării Rivaroxaban Terapia s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe

cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzată de hipoperfuzie, sau nefropatie

legată de anticoagulante. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în

considerare posibilitatea de hemoragie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

e-mail: [email protected].

Website: www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie

monitorizat cu atenție pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct. “Abordarea

terapeutică a sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de 50 mg rivaroxaban sau mai mult,

se preconizează un efect de plafonare, fără o creştere în continuare a expunerii plasmatice medii din cauza

absorbţiei limitate.

Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) care antagonizeaza efectul farmacodinamic

al rivaroxaban (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa).

În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru

a reduce absorbţia.

Abordarea terapeutică a sângerării

În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie

amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt

tratamentul.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 – 13 ore (vezi pct.

5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea

hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar, cum sunt compresia mecanică

(de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de control al sângerării,

substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă

eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau

trombocite.

În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în

considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa

(andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui procoagulant

specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic

activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă

clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban.

Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare

repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de

ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de hemoragii majore trebuie luat în

considerare un consult din partea unui medic specialist în coagulare (vezi pct. 5.1).

Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a

rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid aminocaproic

şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare ştiinţifică de

beneficii şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se

administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca

rivaroxaban să se elimine prin dializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:

B01AF01

Mecanism de acţiune

Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate după

administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării

sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina

(factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.

Efecte farmacodinamice

La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează

timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile

plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar putea

furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este

calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant.

Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi sănătoşi

(n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de

complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat de 4 factori

(Factorii II, VII, IX și X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0

secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate

cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare

ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).

Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea

prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului

farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul

tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere

clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative

calibrate (vezi pct. 5.2).

Eficacitate şi siguranţă clinică

SCA

Programul clinic al rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rixaroxaban pentru prevenirea

decesului de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accidentului vascular cerebral la

subiecţii cu un SCA recent (infarct miocardic cu supradenivelarea segmentului ST [STEMI], infarct

miocardic fără supradenivelarea segmentului ST [NSTEMI] sau angină instabilă [AI]). În studiul pivot

dublu-orb ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15526 pacienţi au fost repartizaţi randomizat în raport de 1:1:1 la

unul din trei grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg oral de două ori pe zi, 5 mg oral de două ori pe zi

sau placebo de două ori pe zi administrat concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS şi o

tienopiridină (clopidogrel sau ticlopidină). Pacienţii cu SCA şi vârsta sub 55 de ani trebuiau să fie

diagnosticaţi anterior fie cu diabet zaharat fie cu IM. Valoarea medie a timpului în care pacienţii s-au

aflat în tratament a fost de 13 luni, iar durata globală a tratamentului a fost de aproape 3 ani. Un procent

de 93,2% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS plus tratament cu o tienopiridină, iar 6,8 %

numai cu AAS. Printre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu două medicamente antiplachetare,

98,8 % au fost trataţi cu clopidogrel, 0,9% au fost trataţi cu ticlopidină şi 0,3% au fost trataţi cu prasugrel.

Pacienţii au primit prima doză de rivaroxaban la cel puţin 24 ore şi la cel mult 7 zile (valoare medie 4,7

zile) după internarea în spital, dar cât mai rapid posibil după stabilizarea evenimentului SCA, incluzând

procedurile de revascularizare şi atunci când terapia anticoagulantă parenterală ar trebui în mod normal

să fie întreruptă.

Atât schemele terapeutice de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi cât şi cele de 5 mg de două ori pe

zi au fost eficace în reducerea frecvenţei evenimentelor CV, avȃnd la bază tratamentul antiplachetar

standard.

Schema terapeutică cu doze de rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi a redus mortalitatea şi există dovezi

că doza mai mică prezintă riscuri mai scăzute de sângerare, ca urmare se recomandă tratamentul cu

rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS) în monoterapie

sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi

adulţi după un SCA cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci.

Comparativ cu placebo, rivaroxaban a redus semnificativ criteriul de evaluare principal de eficacitate

compus din decesul de cauză cardiovasculară, IM sau accidentul vascular cerebral. Beneficiul a fost dat

de reducerea decesului de cauză CV şi IM şi a debutat rapid, având un efect constant al tratamentului pe

întreaga perioadă de tratament (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). De asemenea, criteriul de evaluare secundar

(decesul de orice cauză, IM sau accidentul vascular cerebral) a fost redus semnificativ. O analiză

suplimentară a arătat o reducere semnificativă nominală a ratelor de incidenţă a trombozei de stent

comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4). Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de

siguranţă (evenimentele hemoragice majore TIMI nederminate de bypassul aortocoronarian (non-

CABG)) au fost mai mari la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban decât la pacienţii cărora li s-a

administrat placebo (vezi Tabelul 6). Cu toate acestea, ratele de incidenţă au fost similare între

rivaroxaban şi placebo în ceea ce priveşte componentele de evenimente hemoragice letale, hipotensiune

arterială care necesită tratament cu medicamente inotrope pe cale intravenoasă şi intervenţii chirurgicale

pentru hemoragie în desfăşurare.

În Tabelul 5 sunt prezentate rezultatele de eficacitate la pacienţii la care se efectuează intervenţii

coronariene percutanate (ICP). Rezultatele de siguranţă în acest grup de pacienţi la care se efectuează

ICP au fost comparabile cu rezultatele de siguranţă generale.

Pacienţii cu nivelul ridicat al biomarkerilor cardiaci (troponină sau CK-MB) şi fără a prezenta un accident

vascular cerebral anterior/AIT reprezintă 80% din populaţia studiată. Rezultatele pentru această populaţie

de pacienţi au fost, de asemenea, comparabile cu rezultatele de eficacitate şi de siguranţă generale.

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Populaţia de studiu a)

Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent

Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo N=5113 n

N=5114 n (%) (%)

Riscul relativ (RR) (IÎ95%) valoarea-p

Deces de cauză cardiovasculară, 313 (6,1%) 376 (7,4%)

IM sau accident vascular cerebral 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*

Deces de orice cauză, IM sau 320 (6,3%) 386 (7,5%)

accident vascular cerebral 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*

Deces de cauză cardiovasculară 94 (1,8%) 143 (2,8%)

0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**

Deces de orice cauză 103 (2,0%) 153 (3,0%)

0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**

IM 205 (4,0%) 229 (4,5%)

0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270

Accident vascular cerebral 46 (0,9%) 41 (0,8%)

1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562

Tromboză la nivelul stentului 61 (1,2%) 87 (1,7%)

0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**

a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală

pentru tromboza de stent)

b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank

*superior din punct de vedere statistic

** nominal semnificativ

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 la pacienţii la care

se efectuează ICP

Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent la care se efectuează

ICP

Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo N=3096 n (%)

N=3114 n (%)

Riscul relativ (RR) (IÎ 95 %) valoarea-p

Deces de cauză cardiovasculară, 153 (4,9%) 165 (5,3%)

IM sau accident vascular cerebral 0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572

Deces de cauză cardiovasculară 24 (0,8%) 45 (1,5%)

0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**

Deces de orice cauză 31 (1,0%) 49 (1,6%)

0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053

IM 115 (3,7%) 113 (3,6%)

1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829

Accident vascular cerebral 27 (0,9%) 21 (0,7%)

1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360

Tromboză de stent 47 (1,5%) 71 (2,3%)

0,66 (046; 0,95) p = 0,026**

a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală

pentru tromboza de stent)

b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank

** nominal semnificativ

Tabelul 6: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Populaţia de studiu a)

Pacienţi cu sindrom coronarian acut

Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo N=5125 n (%)

N=5115 n (%)

RR (IÎ 95%) valoarea-p

Eveniment hemoragic major non- 65 (1,3%) 19 (0,4%)

CABG TIMI* 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*

Eveniment hemoragic letal 6 (0,1%) 9 (0,2%)

0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450

Hemoragie intracraniană 14 (0,3%) 5 (0,1%)

simptomatică 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037

Hipotensiune arterială care necesită 3 (0,1%) 3 (0,1%)

tratament cu medicamente inotrope

intravenoase

Intervenţie chirurgicală pentru 7 (0,1%) 9 (0,2%)

hemoragie în desfăşurare

Transfuzie cu 4 sau mai multe 19 (0,4%) 6 (0,1%)

unităţi de sânge pe parcursul unei

perioade de 48 ore

a) populaţia de siguranţă, tratată

b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank

*semnificativ din punct de vedere statistic

Figura 1: Timpul până la prima apariţie a criteriului

principal de eficacitate (decesul de cauză cardiovasculară

(CV), IM sau accidentul vascular cerebral)

15R ivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi

Placebo

(

m 9

e 8

ita

lu 7

a c 6

Indice dHea rziascrd: 0R,8a4t io: 0.84

2 95% CI: (0.72, 0.97)

IÎ 95%:P (-0v,a7l2u;e 0=,097.0)2 0*

1 Valoarea P =0,020*

0 90 180 270 360 450 540

630 720 810

Nr. de pacienți cu risc

Număr relativ de zile de la randomizare

Rivaroxaban 5114 4431 3943 3199 2609 2005 1425 878 415 89

Placebo 5113 4437 3974 3253 2664 2059 1460 878 421 87

BAC/BAP

Studiul de fază III COMPASS (27395 pacienți, 78,0% bărbați, 22,0% femei) a demonstrat eficacitatea și siguranța

rivaroxaban pentru prevenirea criteriului de evaluare compus din deces de cauză cardiovasculară (CV), IM (infarct

miocardic), accident vascular cerebral la pacienții cu BAC sau BAP simptomatică cu risc crescut de evenimente

ischemice. Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 23 luni și maxim 3,9 ani.

Subiecții fără nevoie continuă de tratament cu un inhibitor al pompei de protoni au fost randomizați pe pantoprazol

sau placebo. Toți pacienții au fost apoi randomizați în raport de 1:1:1 pe rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi/AAS

100 mg o dată pe zi, pe rivaroxaban 5 mg de două ori pe zi sau AAS 100 mg o dată pe zi în monoterapie și placebo

corespunzător acestora.

Pacienții cu BAC prezentau BAC multivasculară și/sau un IM ȋn antecedente. Pentru pacienții cu vârsta < 65 ani

a fost impusă prezența aterosclerozei ȋn cel puțin două paturi vasculare sau prezența a cel puțin doi factori

suplimentari de risc cardiovascular.

Pacienților cu BAP li se efectuaseră anterior intervenții cum sunt bypass chirurgical sau angioplastia transluminală

percutanată sau amputarea membrului sau a labei piciorului pentru boală vasculară arterială sau claudicație

intermitentă cu un indice gleznă/braț <0,90 și/sau stenoză arterială periferică semnificativă sau revascularizare

carotidiană ȋn antecedente sau stenoză asimptomatică a arterei carotide ≥ 50%.

Criteriile de excludere au inclus necesitatea tratamentului antiplachetar dual sau a altui tratament antiplachetar

care nu conține AAS sau a tratamentului anticoagulant oral și pacienți cu risc crescut de hemoragie sau insuficienţă

cardiacă cu fracție de ejecție < 30% sau Clasa NYHA III sau IV sau orice accident vascular cerebral ischemic,

non-lacunar în intervalul anterior de 1 lună sau orice antecedente de accident vascular hemoragic sau lacunar.

Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior AAS 100 mg ȋn

reducerea criteriului de evaluare primar compus din decesul de cauză CV, IM, accident vascular cerebral (vezi

Tabelul 7 şi Figura 2).

A existat o creștere semnificativă a criteriului de evaluare primar de siguranță (evenimente de hemoragie majoră

conform definiției ISTH modificate) la pacienții tratați cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu

AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat AAS 100 mg (vezi Tabelul 8).

Pentru criteriul de evaluare primar de eficacitate, beneficiul observat al rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi plus

AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost HR=0,89 (IÎ 95% 0,7-1,1) la pacienții

cu vârsta ≥ 75 ani (incidenţa 6,3% vs 7.0%) și HR=0,70 (IÎ 95% 0,6-0,8) la pacienții cu vârsta < 75 ani (3,6% vs

5,0%). Pentru hemoragia majoră conform definiției ISTH modificate, creșterea observată a riscului a fost

HR=2,12 (IÎ 95% 1,5-3,0) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (5,2% vs 2,5%) și HR=1,53 (IÎ 95% 1,2-1,9) la pacienții

cu vârsta < 75 ani (2,6% vs 1,7%).

Utilizarea pantoprazol 40 mg o dată pe zi în plus față de medicația antitrombotică din studiu la pacienții care nu

au nevoie din punct de vedere clinic de un inhibitor de pompă de protoni nu a arătat niciun beneficiu în prevenirea

evenimentelor de la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu, compuse din sângerări și ulcerații în

partea superioară a tractului gastrointestinal sau obstrucție sau perforație în partea superioară a tractului

gastrointestinal); rata incidenței evenimentelor de la nivelul tractului gastrointestinal superior a fost de 0,39/100

pacient-ani în grupul cu pantoprazol 40 mg o dată pe zi și 0,44/100 pacient-ani în grupul placebo o dată pe zi.

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III COMPASS

Populația de a)

Pacienți cu BAC/BAP

studiu

Doza de Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o dată pe

tratament două ori pe zi în asociere zi

cu AAS

100 mg o dată pe zi

N=9152 N=9126

Pacienţi cu KM % Pacienţi cu KM % HR b)

Valoarea p

evenimente evenimente (IÎ 95%)

Accident vascular

cerebral, IM sau

deces de cauză 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76 p = 0,00004*

cardiovasculară (0,66;0,86)

(CV)

Accident vascular 0,58

cerebral 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% (0,44;0,76) p = 0,00006

IM 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 0,86 p = 0,14458

(0,70;1,05)

Deces

de cauză 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 0,78 p = 0,02053

cardiovasc ulară (0,64;0,96)

(CV)

Mortalitate de orice 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% 0,82

cauză (0,71;0,96)

Ischemie acută de 0,55

membru 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% (0,32;0,92)

a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare

b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic

* Reducerea criteriului de evaluare primar de eficacitate a fost superioară statistic.

IÎ: interval de încredere; KM %: estimările Kaplan-Meier ale riscului cumulativ de incidență calculat la 900 zile;

CV: cardiovascular; IM: infarct miocardic.

Tabelul 8: Rezultatele de siguranță din studiul de fază III COMPASS

Populația de studiu a)

Pacienți cu BAC/BAP

Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg AAS 100 mg o Indice de risc

de două ori pe zi în dată pe zi (IÎ 95%)

asociere cu AAS

100 mg o dată pe zi, b)

Valoarea p

N=9152 N=9126

n (risc cum. %) n (risc cum. %)

Hemoragie majoră conform definiției 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05)

ISTH modificate p < 0,00001

Hemoragie letală 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33)

p = 0,32164

Hemoragie simptomatică în 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86)

organ vital (non-letală) p = 0,19679

Hemoragie la nivelul locului 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49;3,14)

intervenției chirurgicale care p = 0,65119

necesită reintervenție chirurgicală

(non-letală, în afara unui organ vital)

Hemoragie care necesită spitalizare 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41)

(non-letală, în afara unui organ vital, p < 0,00001

care nu necesită reintervenție

chirurgicală)

Cu ședere peste noapte 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48;2,46)

p < 0,00001

Fără ședere peste noapte 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99;2,92)

p = 0,04983

Hemoragie gastrointestinală majoră 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89)

p < 0,00001

Hemoragie intracraiană majoră 28 (0,4%) 24 (0.3%) 1,16 (0,67;2,.00) p =

0,59858

a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare.

b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic

bid : de două ori pe zi ; IÎ: interval de încredere; risc cum.: riscul cumulativ de incidență (estimări Kaplan-

Meier) la 30 luni; ISTH: Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază; od: o dată pe zi.

Figura 2: Timpul până la prima apariţie a criteriului de evaluare primar de eficacitate (accident vascular

cerebral, infarct miocardic, deces de cauză cardiovasculară) în studiul COMPASS

Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi, AAS 100 mg o dată pe zi

AAS 100 mg o dată pe zi

Estimări Kaplan-Meier (%) la 30 luni:

)% Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi + AAS 100 mg o

(

ă v

tă

i :

( 4

–

)

zi: 7,2 (6,5-7,9)

ilib

Comparație Indice de risc (IÎ 95%)

Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi+

AAS 100 mg o dată pe zi față de AAS 100 mg o dată pe zi 0,76 (0,66 până la 0,86)

Zile de la randomizare

Număr de subiecți cu risc

Rivaroxaban 2,5 mg de 9152 9026 7898 6352 3911 2302 658

două ori pe zi + AAS 100

mg o dată pe zi

AAS o dată pe zi 9126 8982 7798 6233 3860 2253 668

Bid: de două ori pe zi; od: o dată pe zi; IÎ = interval de încredere

Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice

În studiul pivot de fază III în regim dublu-orb VOYAGER PAD, 6564 pacienți după procedura recentă

de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând proceduri

hibride) din cauza BAP simptomatice, au fost alocați aleator într-unul din două grupuri de tratament

antitrombotic: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi sau AAS

100 mg o dată pe zi, în raport de 1:1. Pacienților li se putea administra suplimentar doza standard de

clopidogrel o dată pe zi, timp de până la 6 luni. Obiectivul studiului a fost de a demonstra eficacitatea și

siguranța rivaroxabanului plus AAS pentru prevenirea infarctului miocardic, a accidentului vascular

cerebral ischemic, a decesului din cauză CV, a ischemiei acute a membrelor sau a amputației majore de

etiologie vasculară la pacienți după procedurile recente de revascularizare reușite a membrului inferior

din cauza BAP simptomatice. Au fost incluși pacienți cu vârsta ≥ 50 de ani cu BAP aterosclerotică la

nivelul extremităților inferioare, moderată până la severă, documentată, evidențiată prin toate din

următoarele: clinic (de exemplu, limitări funcționale), anatomic (de exemplu, dovezi imagistice de BAP

distală față de artera iliacă externă) și hemodinamic (indice gleznă-braț [ABI] ≤ 0,80 sau indice deget de

la picior-braț [TBI] ≤ 0,60 pentru pacienții fără antecedente de revascularizare a membrelor sau ABI ≤

0,85 sau TBI ≤ 0,65 pentru pacienții cu antecedente de revascularizare a membrelor inferioare). Au fost

excluși pacienții care necesitau tratament antiplachetar dual > 6 luni sau orice tratament antiplachetar

suplimentar altul decât AAS și clopidogrel sau tratament anticoagulant oral, precum și pacienții cu

antecedente de hemoragie intracraniană, accident vascular cerebral sau AIT, sau pacienții cu RFGe < 15

ml/minut.

Durata medie a monitorizării a fost de 24 luni și monitorizarea maximă a fost de 4,1 ani. Vârsta medie a

pacienților înrolați a fost de 67 ani și 17% din populația de pacienți avea vârsta > 75 ani. Timpul median

de la procedura de revascularizare de referință până la începutul tratamentului de studiu a fost de 5 zile

la nivelul populației generale (6 zile după revascularizarea chirurgicală și 4 zile după revascularizarea

endovasculară, incluzând procedurile hibrid). Cumulativ, la 53,0% dintre pacienți s-a administrat

tratament de fond pe termen scurt cu clopidogrel, cu o durată mediană de 31 zile. Conform protocolului

de studiu, tratamentul putea fi început imediat ce era posibil, dar nu mai târziu de 10 zile după o procedură

de revascularizare de succes, de calificare și după asigurarea hemostazei.

Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior din punct

de vedere al reducerii rezultatului compus primar reprezentat de infarct miocardic, accident vascular

cerebral ischemic, deces de cauză CV, ischemie acută a membrelor și amputație majoră de etiologie

vasculară în comparație cu AAS în monoterapie (vezi Tabelul 9). Rezultatul primar privind siguranța

reprezentat de evenimentele de hemoragie majoră TIMI a fost crescut la pacienții tratați cu rivaroxaban

și AAS, fără nicio creștere a hemoragiei letale sau intracraniene (vezi Tabelul 10).

Rezultatele secundare de eficacitate au fost testate în ordine prespecificată, ierarhică (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III VOYAGER PAD

Populația de studiu Pacienți după procedurile de revascularizare recente ale

membrelor inferioare din cauza BAP simptomatice

Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o dată Indice de risc

două ori pe zi în asociere pe zi (IÎ 95%)

cu AAS

100 mg o dată pe zi,

N=3286 N=3278

n (risc cum. %) c) n (risc cum. %) c)

Rezultatul primar de 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76;0,96) p

b) e)

eficacitate = 0,0043 *

IM 131 (4,0%) 148 (4,5%) 0,88 (0,70;1,12)
Accident vascular ischemic 71 (2,2%) 82 (2,5%) 0,87 (0,63;1,19)
Deces din cauză CV 199 (6,1%) 174 (5,3%) 1,14 (0,93;1,40)

f)155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55;0,82)

Ischemie acută a membrelor
Amputație majoră de etiologie 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68;1,16)

vasculară

Rezultatul secundar de

eficacitate

Revascularizare neplanificată a 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79;0,99)

membrului de referință pentru e)

p = 0,0140 *

ischemie recurentă a membrelor

Spitalizare pentru cauză 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62;0,85) p

coronariană sau periferică e)

< 0,0001 *

(oricare dintre membrele

inferioare), de natură

trombotică

Mortalitatea din orice cauză 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92;1,27)

Evenimente TEV 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37;1,00)

setul de analiză cu intenție de tratament, analize primare, adjudecate ICAC

criteriul compus reprezentat de IM, accident vascular cerebral ischemic, deces din cauză CV

(deces din cauză CV și cauză necunoscută a decesului), ALI și amputație majoră de etiologie vasculară

se ia în considerare numai prima apariție a evenimentului aparținând rezultatului sub analiză în

sfera de date de la un subiect

HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul

de procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică.

Valoarea p unilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de

procedură și utilizarea clopidogrelului, cu tratamentul ca factor.

ischemia acută de membru este definită ca agravare bruscă, semnificativă, a perfuziei membrelor,

fie cu

nou deficit de puls, fie necesitând intervenție terapeutică (adică tromboliză sau trombectomie, sau

revascularizare urgentă) și ducând la spitalizare

Reducerea rezultatului privind eficacitatea a fost superioară statistic.

ALI: ischemie acută de membru inferior; IÎ interval de încredere; IM: infarct miocardic; CV:

cardiovascular; ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare

Tabelul 10: Rezultatele privind siguranța din studiul de fază III VOYAGER PAD

Populația de studiu Pacienți după proceduri recente de revascularizare a membrului

inferior din cauza BAP simptomatice

Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o dată Indice de risc

două ori pe zi în asociere pe zi c)

(IÎ 95%)

cu AAS 100 mg o dată pe

N=3256 N=3248

Valoarea p

b) b)

n (Risc cum. %) n (Risc cum. %)

Hemoragie majoră TIMI 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97;2,10)

(CABG / non-CABG) p = 0,0695

Hemoragie letală 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33;3,15)
Hemoragie 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38;1,61)

intracraniană

Hemoragie manifestă 46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18;3,17)

asociată cu scăderea Hb

≥ 5 g/dl / Hct ≥ 15%

Hemoragie majoră conform 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10;1,84)

ISTH p = 0,0068

Hemoragie letală 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26;2,19)
Hemoragie neletală critică la 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67;1,93)

nivel de organ

Hemoragie non-majoră 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47;2,23)

relevantă clinic conform

ISTH

a) Setul de analiză privind siguranța (toți subiecții randomizați cu cel puțin o doză de medicament

de studiu), ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare

b) n = numărul de subiecți cu evenimente, N = numărul de subiecți cu risc, % = 100 * n/N, n/100

p-ani =

raportul numărului de subiecți cu evenimente de incident / timpul cu risc cumulativ

c) HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul

de procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică.

d) Valoarea p bilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de

procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul ca factor

BAC cu insuficiență cardiacă

Studiul COMMANDER HF a inclus 5022 pacienți cu insuficiență cardiacă și boală arterială coronariană

semnificativă (BAC) după o spitalizare cu insuficiență cardiacă decompensată (HF), pacienți care au fost

repartizați aleatoriu într-unul din cele două grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi

(N=2507) sau placebo, respectiv (N=2515). Durata totală medie a tratamentului in studiu a fost de 504

zile.

Pacienții trebuie să fi avut insuficiență cardiacă simptomatică timp de cel puțin 3 luni și fracție de ejecție

ventriculară stângă (LVEF) de ≤40% în decurs de un an de la înrolare. La momentul inițial, fracția de

ejecție mediană a fost 34% (IQR: 28-38%) și 53% dintre subiecți au fost cu clasele III sau IV NYHA.

Analiza primară a eficacității (de exemplu, compusul tuturor cauzelor de mortalitate, IM sau accident

vascular cerebral) nu a evidențiat diferența statistică semnificativă între grupul cu rivaroxaban 2,5 mg de

două ori pe zi și grupul placebo cu un RR =0,94 (95% IÎ 0,84 – 1,05), p=0,270. Pentru mortalitatea de

toate cauzele nu a existat diferență între rivaroxaban și placebo în numărul de evenimente (rata

evenimentelor pe 100 pacient-ani; 11,41 vs. 11,63, RR=0,98; 95% IÎ: 0,87 – 1,10; p=0,743). Rata

evenimentelor pentru IM pe 100 pacient-ani (rivaroxaban vs placebo) a fost 2,08 vs 2,52 (RR= 0,83; 95%

IÎ: 0,63 – 1,08; p=0,165) și pentru accident vascular cerebral rata evenimentelor pe 100 pacient-ani a fost

1,08 vs 1,62 (RR: 0,66; 95% IÎ: 0,47 – 0,95; p=0,023). Obiectivul primar de siguranță (de exemplu,

compusul sângerării letale sau sângerare într-un spațiu critic cu potențial de dizabilitate permanentă) a

apărut la 18 (0,7%) dintre pacienții din grupul de tratament cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi și la

23 (0,9%) dintre pacienții din grupul placebo, respectiv (RR=0,80 95% IÎ: 0,43 – 1,49; p=0,484). A existat

o creștere semnificativă a sângerării majore (clasificare conform ISTH) în grupul care a primit

rivaroxaban comparativ cu grupul placebo (rata evenimente pe 100 pacient-ani: 2,04 vs 1.21, RR 1,68;

95% IÎ: 1.18 – 2.39; p=0,003).

La pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată, efectele tratamentului pentru subgrupul din

studiul COMPASS au fost similare cu cele ale întregii populații din studiu (vezi pct. Pacienți cu

BAC/BAP).

Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut

Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a

obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză,

diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv pentru

toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi anti-beta

2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită unui număr

mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie a fost de 569

de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul

creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele tromboembolice au

apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3 infarcte miocardice).

Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări majore au apărut la 4

pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a aprobat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor

tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de la

max

administrarea comprimatului.

În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea

este crescută (80 – 100%) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se

administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu

afectează ASC sau C ale rivaroxaban, în cazul utilizării comprimatelor cu doza de 2,5 mg şi 10 mg.

max

Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente.

Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ liniară până la doze de aproximativ 15 mg o dată pe zi. La

doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată

de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de

repaus alimentar, decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este

moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul

30% – 40%.

Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastrointestinal. S-au

raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxaban administrat sub formă

max

de granule în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea

de comprimate.

Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în partea

ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac,

deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată.

Biodisponibilitatea (ASC şi C ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală,

max

sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă

administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu

administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu

doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil

valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.

Distribuţie

La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind în

principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V fiind de

aproximativ 50 litri.

Metabolizare şi eliminare

Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care

jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din

doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în urină,

în principal pe calea secreţiei renale active.

Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de

sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice

reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat

al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PR (proteina de rezistenţă faţă de cancerul

mamar).

Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără

metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/oră,

rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei

doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După

administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban

are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un

timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.

Grupe speciale de pacienţi

Sex

Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între

pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin.

Pacienţi vârstnici

Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri,

cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii clearance-ului

total (aparente) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.

Greutate corporală diferită

Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra

concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25 %). Nu este necesară ajustarea dozei.

Diferenţe interetnice

Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene, afro-

americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia rivaroxaban.

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore

ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ

comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cirotici cu

insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut

semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de

2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxaban, similară pacienţilor

cu insuficienţă renală moderată.

Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică

moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD

(farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.

Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc

hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C

(vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală

S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin

măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 –

80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei 15 – 29

ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi respectiv 1,6 ori.

Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă

renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5,

1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor

de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.

Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil.

Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban trebuie

utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).

Date farmacocinetice la pacienţi

La pacienţii la care se administrează o doză de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi pentru prevenirea

evenimentelor aterotrombotice la pacienţii cu SCA, media geometrică a concentraţiilor (interval de predicţie

90 %) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 12 ore de la administrare (reprezentând în mare concentraţiile minime şi

maxime în intervalul de dozare) a fost 47 (13 – 123) şi, respectiv, 9,2 (4,4 – 18) mcg/l.

Raport farmacocinetică/farmacodinamie

Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva

criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei)) a fost

evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre concentraţia

de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul E . Pentru TP, modelul

max

linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru

determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de

aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor

FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicațiile SCA și BAC/BAP la copii şi adolescenţii cu vârsta

sub 18 ani.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea,

carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea juvenilă.

Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate au fost determinate în principal de

exagerarea activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG

şi IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.

Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au arătat

toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban (de

exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au

observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retard/continuare a osificării, pete hepatice multiple,

colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi

postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru mame.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină (E460)

Hipromeloză 2910 (E464)

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză de joasă subtituție (E463)

Croscarmeloză sodică (E486)

Laurilsulfat de sodiu (E487)

Stearat de magneziu (E572)

Film

Hipromeloză 2910 (E464)

Lactoză monohidrat

Macrogol 4000 (E1521)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Comprimate zdrobite

Comprimatele de rivaroxaban zdrobite sunt stabile în apă și piure de mere timp de până la 4 ore.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate de Rivaroxaban Terapia 2,5 mg sunt ambalate în blistere transparente din PVC-

PVDC/Al, în cutii de carton conținând 10, 20, 21, 28, 30, 56, 60, 98, 100, 196 și 200 de comprimate

filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Zdrobirea comprimatelor

Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și introduse în 50 ml de apă rezultând o suspensie care poate

fi administrată printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării

gastrice a sondei. După aceea, sonda trebuie irigată cu apă.

Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul eliberării substanței active, administrarea

rivaroxabanului distal față de stomac trebuie evitată, deoarece poate duce la absorbție redusă și, prin

urmare, expunere redusă la substanța activă. Nu este necesară alimentarea enterală imediat după

administrarea de comprimate de 2,5 mg.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14922/2023/01-11

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Martie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2024

Post Views: 30

Alte medicamente din aceeasi clasa ATC

Xerdoxo 2,5 mg comprimate filmate

Xerdoxo 10 mg comprimate filmate

Xerdoxo 15 mg comprimate filmate

Xerdoxo 20 mg comprimate filmate

Enkia 2,5 mg comprimate filmate

Xanirva 2,5 mg comprimate filmate

Xanirva 10 mg comprimate filmate

Xanirva 15 mg comprimate filmate

Xanirva 20 mg comprimate filmate

XABOPLAX 10 mg comprimate filmate

XABOPLAX 15 mg comprimate filmate

XABOPLAX 20 mg comprimate filmate

XABOPLAX 2,5 mg comprimate filmate

Rivaroxaban Gemax Pharma 2,5 mg comprimate filmate

Rivaroxaban Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate

Rivaroxaban Gemax Pharma 15 mg comprimate filmate

Rivaroxaban Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate

Enkia 15 mg comprimate filmate

Rivaroxaban Terapia 10 mg comprimate filmate

Informație medicală cu scop educațional

Informațiile prezentate pe acest site au scop informativ și educațional și sunt bazate pe documentația oficială publicată de autoritățile competente. Conținutul este structurat pentru a facilita înțelegerea informațiilor despre medicamente, fără a înlocui recomandarea unui medic sau farmacist.

Informațiile provin din surse publice oficiale (precum ANMDMR, EMA și documentația aferentă) și reflectă datele disponibile la momentul publicării. Pentru cele mai recente actualizări, este recomandată consultarea sursei oficiale sau a unui profesionist din domeniul sănătății.

Nu utilizați aceste informații pentru autodiagnostic sau automedicație. Orice decizie privind diagnosticul, tratamentul sau utilizarea unui medicament trebuie luată împreună cu un medic sau farmacist autorizat.