Prospect Rivaroxaban Gemax Pharma 2,5 mg comprimate filmate
Producator: Gemax Pharma s.r.o.
Clasa ATC: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15057/2023/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivaroxaban Gemax Pharma 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 2,5 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține lactoză 34,46125 mg, tartrazină (E102) 0,057 mg și galben amurg
FCF (E110) 0,0006 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de aproximativ 6 mm, de culoare galbenă, marcate cu „2,5”
pe o față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Rivaroxaban Gemax Pharma, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS) în monoterapie sau
cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină, este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice
la pacienţii adulţi după un sindrom coronarian acut (SCA) cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci
(vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Rivaroxaban Gemax Pharma, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru
prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți care prezintă boală arterială coronariană
(BAC) sau boală arterială periferică simptomatică (BAP) cu risc crescut de evenimente ischemice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 2,5 mg de două ori pe zi.
SCA
La pacienţii la care se administrează Rivaroxaban Gemax Pharma de două ori pe zi trebuie să se
administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS sau o doză zilnică de 75 – 100 mg
AAS, pe lângă o doză zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină.
Tratamentul trebuie evaluat regulat în mod individual pentru fiecare pacient, cântărind riscul de
apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Prelungirea tratamentului peste 12
luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la
24 luni este limitată (vezi pct. 5.1).
Tratamentul cu Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea
unui eveniment de SCA (incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la
internarea în spital şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal
să fie întrerupt.
BAC/BAP
La pacienţii la care se administrează Rivaroxaban Gemax Pharma de două ori pe zi trebuie să se
administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS.
La pacienții după o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau
endovasculară, incluzând procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie
inițiat înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte pe baza evaluărilor regulate și
trebuie să țină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscurile de hemoragie.
SCA, BAC/BAP
Administrare concomitentă cu tratament antiplachetar
La pacienții cu un eveniment trombotic acut sau o procedură vasculară, la care este necesară terapia
antiplachetară dublă, continuarea administrării de Rivaroxaban Gemax Pharma de două ori pe zi
trebuie evaluată în funcție de tipul evenimentului sau procedurii și de schema de tratament
antiplachetar.
Siguranța și eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma de două ori pe zi în asociere cu terapia
antiplachetară dublă a fost studiată la pacienți:
- cu SCA recent în asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină (vezi pct. 4.1) și
- după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior, din cauza BAP
simptomatice în asociere cu AAS și, dacă este cazul, cu utilizarea pe termen scurt a
clopidogrelului (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la
următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.
Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Gemax Pharma
La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma, valorile
Raportului Internaţional Normalizat (INR) pot fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Gemax
Pharma. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Rivaroxaban
Gemax Pharma şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).
Trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la antagonişti ai vitaminei K (AVK)
Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Rivaroxaban Gemax Pharma
la AVK. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se
asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie menționat faptul că Rivaroxaban Gemax Pharma
poate contribui la o valoare crescută a INR.
La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la AVK, trebuie să se
administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale
perioadei de conversie, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei
de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban
Gemax Pharma concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24
ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea
următoarei doze de Rivaroxaban Gemax Pharma. La întreruperea administrării Rivaroxaban Gemax
Pharma, testarea valorii INR se poate efectua cu acuratețe după cel puţin 24 ore de la administrarea
ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Gemax Pharma
La pacienţii cărora li se administrează în prezent un anticoagulant pe cale parenterală, se întrerupe
administrarea anticoagulantului parenteral şi se începe administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma cu 0
până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare programată de medicament pe cale
parenterală (de exemplu, heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul
întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparină
nefracţionată administrată intravenos).
Trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la anticoagulante administrate parenteral
Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se administrează la momentul la care ar fi
trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Gemax Pharma.
Categorii speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29
ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice semnificativ crescute la acest
grup de pacienţi. Prin urmare, Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la aceşti
pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct.
4.4 şi 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei
50 – 80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) (vezi
pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu
coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu
clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Riscul de hemoragie crește cu creșterea vârstei (vezi pct. 4.4).
Greutate corporală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Diferenţe legate de gen
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2)
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au
fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat
pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Rivaroxaban Gemax Pharma se administrează pe cale orală.
Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Zdrobirea comprimatelor
La pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatul de Rivaroxaban Gemax Pharma
poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau piure de mere, imediat înaintea utilizării și administrării pe cale
orală.
Comprimatul zdrobit poate fi de asemenea administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.
Leziune sau afecțiune, dacă este considerat a fi un risc semnificativ de sângerare majoră. Acestea pot
include ulceraţia gastro-intestinală actuală sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut
de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală
cerebrală, spinală sau oftalmică recentă, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute
sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale
sau intracerebrale majore.
Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată (HNF),
heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină, etc.), derivați de heparină
(fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând
situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când HNF este
administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct.
4.5).
Tratament concomitent al SCA cu terapie antiplachetară la pacienţii cu accident vascular cerebral sau
accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT) în antecedente (vezi pct. 4.4).
Tratament concomitent al BAC/BAP cu AAS la pacienții cu accident vascular hemoragic sau lacunar
în antecedente sau cu orice accident vascular cerebral în interval de o lună (vezi pct. 4.4).
Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic,
incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienții cu SCA, eficacitatea şi siguranţa Rivaroxaban Gemax Pharma de două ori pe zi au fost
investigate în administrare concomitentă cu medicamentele antiplachetare AAS în monoterapie sau cu
AAS plus clopidogrel/ticlopidină.
La pacienții cu BAC/BAP cu risc crescut de evenimente ischemice, eficacitatea și siguranța
Rivaroxaban Gemax Pharma de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu AAS.
La pacienți după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP
simptomatice, eficacitatea și siguranța Rivaroxaban Gemax Pharma de două ori pe zi au fost
investigate în asociere cu medicamentul antiplachetar AAS în monoterapie sau cu AAS plus
clopidogrel pe termen scurt. Dacă este necesar, terapia antiplachetară dublă cu clopidogrel trebuie să
fie de scurtă durată; terapia antiplachetară dublă pe termen lung trebuie evitată (vezi pct. 5.1).
Tratamentul asociat cu alte medicamente antiplachetare, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu a fost
studiat și nu este recomandat.
Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele
anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.
Risc hemoragic
Similar altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie monitorizaţi
cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc
crescut de hemoragie.
Administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct.
4.9).
În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie
gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie
menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban
decât în cazul terapiei antiplachetare simple sau dublă. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică
adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei / hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea
hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei evidente, după cum se consideră
adecvat.
Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.
Prin urmare, administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma în asociere cu terapia antiplachetară dublă la
pacienţi cu risc crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte
prevenirea evenimentelor aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în
ceea ce privește semnele şi simptomele de complicaţii hemoragice şi anemie după iniţierea
tratamentului (vezi pct. 4.8).
Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului
hemoragiei.
Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină a expunerii, în situaţii
excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu,
supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de
rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile
plasmatice ale rivaroxabanului pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ceea ce poate duce la
creşterea riscului de sângerare. Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu
clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance al
creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu
precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/minut) care
primesc concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului (vezi
pct. 4.5).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma la pacienţii la care se administrează tratament
sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi
posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste substanţe active sunt
inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă, pot creşte
concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului până la valori relevante din punct de vedere clinic (de 2,6
ori în medie), ceea ce poate duce la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauţie dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează
hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic (AAS)
și inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori
ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-
intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Pacienţilor tratați cu Rivaroxaban Gemax Pharma şi medicamente antiplachetare trebuie să li se
administreze tratament concomitent cu AINS numai dacă beneficiul depăşeşte riscul de sângerare.
Alţi factori de risc hemoragic
Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut
de sângerare, precum:
- sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
- hipertensiune arterială severă necontrolată
- alte afecţiuni gastro-intestinale fără ulcerație activă, care pot duce la complicaţii
hemoragice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi boală de
reflux gastroesofagian)
- retinopatie vasculară
- bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.
Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu SCA și BAC/BAP:
- cu vârsta ≥ 75 ani, dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu
AAS plus clopidogrel sau ticlopidină. Raportul beneficiu-risc al tratamentului trebuie
evaluat în fiecare caz în parte, în mod regulat.
- cu greutate corporală mai mică (< 60 kg) dacă se administrează concomitent cu AAS în
monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină.
- pacienții cu BAC cu insuficiență cardiacă simptomatică severă. Datele din studiu indică
faptul că acești pacienți pot beneficia mai puțin de tratamentul cu rivaroxaban (vezi pct
5.1).
Pacienți cu cancer
Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză.
Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic trebuie evaluat în raport cu riscul de sângerare la
pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii.
Tumorile cu localizare în tractul gastro-intestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut
de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu proteze valvulare
Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire trans-
cateter a valvei aortice (TAVR). Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost
studiate la pacienţii cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să susțină faptul că
Rivaroxaban Gemax Pharma asigură anticoagulare adecvată la această categorie de pacienţi.
Tratamentul cu Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat la aceşti pacienţi.
Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate la
pacienții cu antecedente de tromboză, care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la
pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi
anti-beta 2-glicoproteină I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute ale evenimentelor
trombotice recurente comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.
Pacienţi cu accident vascular cerebral și/sau AIT în antecedente
Pacienți cu SCA
Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienţii cu accident
vascular cerebral sau AIT în antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiaţi câţiva pacienţi cu SCA şi
accident vascular cerebral sau AIT în antecedente, dar datele limitate cu privire la eficacitate
disponibile indică faptul că aceşti pacienţi nu prezintă beneficii în urma tratamentului.
Pacienți cu BAC/BAP
Nu s-au efectuat studii la pacienții cu BAC/BAP cu accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar în
antecedente sau cu accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în luna anterioară (vezi pct. 4.3).
Pacienții după proceduri recente de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice,
cu un accident vascular cerebral sau AIT în antecedente nu au fost studiați. Tratamentul cu
Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie evitat la acești pacienți cărora li se administrează terapie
antiplachetară duală.
Puncţie sau anestezie spinală/epidurală
Realizarea rahianesteziei (anestezie spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii
trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice reprezintă un
risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau
permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor
epidurale á demeure sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza.
Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţie epidurală sau spinală, traumatică sau repetată.
Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare
neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare,
disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă sunt observate tulburări neurologice, sunt
necesare diagnostic şi tratament de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivel medular, medicul trebuie să ia
în considerare potenţialul beneficiu raportat la risc la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant
sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există
experienţă clinică, privind utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma și a medicamentelor antiplachetare
în aceste situaţii. Administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă conform
indicațiilor din informațiile referitoare la prescriere ale fabricantului.
Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxabanului pentru a reduce riscul potenţial de
sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxabanului şi realizarea rahianesteziei
(epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau îndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia
lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxabanului este estimat a fi
scăzut (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect
anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut.
Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale
Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea
Rivaroxaban Gemax Pharma cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în
funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenţii chirurgicale
elective şi nu este dorit efectul antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie
întreruptă, conform recomandărilor prezentate de fabricant în informaţiile privind prescrierea. Dacă
procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul crescut de sângerare comparativ cu gradul de
urgenţă al intervenţiei.
Administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura
invazivă sau după intervenţia chirurgicală, cu condiția ca starea clinică să permită acest lucru şi să fi
fost restabilită hemostaza adecvată, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).
Vârstnici
Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Reacţii dermatologice
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv
sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea
de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii par să prezinte cel mai mare risc pentru aceste reacţii adverse
la începutul tratamentului: debutul reacţiilor având loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor
săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie întreruptă la prima apariţie a unei erupţii
cutanate severe (de exemplu, erupție cutanată tranzitorie care se extinde, intensă şi/sau cu apariție de
vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.
Informaţii cu privire la excipienţi
Rivaroxaban Gemax Pharma conţine lactoză. Pacienții cu afecţiuni ereditare rare de intoleranță la
galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Rivaroxaban Gemax Pharma conține tartrazină și galben amurg FCF care pot provoca reacții alergice.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu
conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg
de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori / 2,5 ori a valorilor medii ale ASC pentru
rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori / 1,6 ori a C medie a rivaroxabanului, cu creşteri semnificative
max
ale efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă,
utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandată la pacienţi la care se administrează
tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice, cum sunt ketoconazol, itraconazol,
voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori
puternici atât ai CYP3A4, cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).
Este de aşteptat ca substanţele active, care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a
rivaroxabanului, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească într-o măsură mai mică concentraţiile plasmatice ale
rivaroxabanului. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor
puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii
ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este probabil
max
să nu fie relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial
semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat
o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină
max
este probabil să nu fie relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi
potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut.
La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere
de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor C pentru rivaroxaban, comparativ cu
max
valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată,
eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor C
max
pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul
eritromicinei se adaugă celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4).
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o
creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor
medii ale C . Interacţiunea cu fluconazol este probabil să nu fie relevantă din punct de vedere clinic
max
la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru
pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Având în vedere datele clinice limitate disponibile pentru dronedaronă administrarea concomitentă cu
rivaroxaban trebuie evitată.
Anticoagulante
După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză
unică) s-a observat un efect aditiv asupra activităţii anti-factor Xa, fără vreun efect suplimentar asupra
testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)).
Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxabanului.
Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă dacă pacienții sunt tratați concomitent
cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
AINS/inhibitori ai agregării plachetare
Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, relevantă din punct de vedere clinic, după
administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul
farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.
Clopidogrelul (doză de încărcare de 300 mg urmată de doza de întreținere de 75 mg) nu a prezentat
interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a
timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi, care nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu
nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.
Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu AINS (inclusiv acid
acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării plachetare, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul
de sângerare (vezi pct. 4.4).
ISRS/IRSN
Ca și în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de
hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora
asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au
fost observate rate numeric mai ridicate de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în toate
grupurile de tratament.
Warfarină
Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K (INR 2,0 până la 3,0) la
rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a
crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt
administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), în timp ce
efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost
aditive.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxabanului pe parcursul
perioadei de conversie, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, timpul de coagulare indus de
protrombinază (PiCT) şi HepTest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de
warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea
activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxabanului.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul perioadei de
conversie, se poate utiliza măsurarea INR la C de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea
min
precedentă a rivaroxabanului), deoarece rezultatele la acest test sunt minim influenţate de rivaroxaban
la acest moment de timp.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a
determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea
paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de
rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital
sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de
rivaroxaban. Prin urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie
evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al
semnelor şi simptomelor de tromboză.
Alte tratamente concomitente
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic când rivaroxabanul s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină
(substrat al gp- P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de
protoni). Rivaroxabanul nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP, cum este CYP3A4.
Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).
Parametrii de laborator
Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, HepTest (testul heparinei)) sunt modificaţi conform
așteptărilor de către modul de acţiune al rivaroxabanului (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza toxicităţii
potențiale asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul
că rivaroxabanul traversează placenta, Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat în timpul
sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
Alăptarea
Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost stabilite la femeile care alăptează.
Datele la animale indică faptul că rivaroxabanul este excretat în lapte. Prin urmare, Rivaroxaban
Gemax Pharma este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia de a
întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/de a înceta tratamentul.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În
cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rivaroxaban Gemax Pharma are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. S-au raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile
(frecvenţa: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să
conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa utilizării rivaroxabanului a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul
1).
În total, au fost expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și
488 pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.
Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în
studiile de fază III la adulți, copii și adolescenți
Număr de Durata maximă
Indicaţie Doza zilnică totală
pacienţi* a tratamentului
Prevenirea tromboembolismului venos
(TEV) la pacienţii adulţi supuși unei
6097 10 mg 39 zile
intervenţii chirurgicale elective pentru
substituţia şoldului sau a genunchiului
Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni
3997 10 mg 39 zile
medicale
Zilele 1 – 21: 30 mg
Tratamentul trombozei venoase Începând cu ziua 22:
profunde (TVP), emboliei pulmonare 6790 20 mg 21 luni
(EP) şi prevenirea recurenţei După cel puțin 6 luni:
10 mg sau 20 mg
Doză ajustată în funcție de
Tratamentul TEV și prevenirea
greutatea corporală pentru a
recurenței TEV la nou-născuții la
atinge o expunere similară
termen și copiii cu vârsta sub 18 ani 329 12 luni
cu cea observată la adulții
după inițierea tratamentului
tratați pentru TVP cu 20 mg
anticoagulant standard
de rivaroxaban o dată pe zi
Prevenirea accidentului vascular
cerebral şi a emboliei sistemice la
7750 20 mg 41 luni
pacienţii cu fibrilaţie atrială
non-valvulară
5 mg sau respectiv
Prevenirea evenimentelor 10 mg, administrat
aterotrombotice la pacienţi după un 10225 concomitent cu AAS sau 31 luni
SCA AAS plus clopidogrel sau
ticlopidină
5 mg administrat
18244 concomitent cu AAS sau 10 47 luni
Prevenirea evenimentelor
mg în monoterapie
aterotrombotice la pacienți cu
BAC/BAP
5 mg administrat
3256** 42 luni
concomitent cu AAS
*Pacienţi expuși la cel puţin o doză de rivaroxaban
** Din studiul VOYAGER PAD
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban au fost
hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2).
Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastro-
intestinal (3,8%).
Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban
în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulți, copii și adolescenți
Indicație Orice hemoragie Anemie
Prevenirea tromboembolismului venos 6,8% dintre 5,9% dintre pacienți
(TEV) la pacienții adulți supuși unei pacienți
intervenții chirurgicale elective pentru
substituția șoldului sau a
genunchiului
Prevenirea tromboembolismului venos 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți
la pacienții cu afecțiuni medicale
Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți
recurenței
Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți
recurenței TEV la nou-născuții la
termen și copiii cu vârsta sub 18 ani
după inițierea tratamentului
anticoagulant standard
Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 2,5 la 100 pacient-ani
cerebral și a emboliei sistemice la pacient-ani
pacienții cu fibrilație atrială
non-valvulară
Prevenirea evenimentelor 22 la 100 1,4 la 100 pacient-ani
aterotrombotice la pacienți după un pacient-ani
SCA
Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 0,15 la 100
aterotrombotice la pacienți cu pacient-ani pacient-ani**
BAC/BAP 8,38 la 0,74 la 100 pacient
100 pacient-ani# ani*** #
* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate
evenimentele hemoragice.
** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o
abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse.
*** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse
# Din studiul VOYAGER PAD
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate pe scurt frecvențele reacţiilor adverse raportate la utilizarea
rivaroxabanului la pacienți adulți, copii și adolescenți în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe (MedDRA) şi în funcție de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
foarte rare (< 1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți în studiile clinice de fază III sau
în timpul utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii clinice de fază II și două studii
clinice de fază III la copii și adolescenți
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foare rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie (incluzând Trombocitoză
rezultate ale (inclusiv creşterea
parametrilor de numărului de
laborator trombocite)A,
corespunzătoare) trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică, Reacţii anafilactice,
dermatită alergică, inclusiv şoc
angioedem şi edem anafilactic
alergic
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală
şi intracraniană,
sincopă
Tulburări oculare
Hemoragie oculară
(incluzând hemoragie
conjunctivală)
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială, hematom
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis, hemoptizie Pneumonie
eozinofilică
Tulburări gastro-intestinale
Sângerare gingivală, Xerostomie
hemoragie la nivelul
tractului gastro-
intestinal (incluzând
hemoragie rectală),
dureri gastro-
intestinale şi
abdominale,
dispepsie, greaţă,
constipaţieA, diaree,
vărsăturiA
Tulburări hepatobiliare
Creştere a valorilor Insuficiență hepatică, Icter,
serice ale creştere a valorilor creştere a valorilor
transaminazelor bilirubinemiei, bilirubinemiei
creştere a valorilor conjugate (cu sau
plasmatice ale fără creştere
fosfatazei alcalineA, concomitentă a
creştere a valorilor ALT),
plasmatice ale GGTA colestază, hepatită
(inclusiv leziuni
hepatocelulare)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens-
cazuri mai puţin Johnson
frecvente de prurit /Necroliză
generalizat), erupţie epidermică toxică,
cutanată tranzitorie, Sindrom DRESS
echimoză, hemoragie
cutanată şi
subcutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de
extremităţilorA musculară compartiment,
secundar unei
hemoragii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hemoragie la nivelul Insuficienţă
tractului urogenital renală/insuficienţă
(inclusiv hematurie şi renală acută,
menoragieB), secundară unei
insuficienţă renală hemoragii suficient de
(incluzând creşterea extinse încât să
creatininei serice, determine
creşterea ureei serice) hipoperfuzie,
nefropatie legată de
anticoagulante
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
FebrăA, edem Indispoziţie Edem localizatA
periferic, scădere a (incluzând stare
tonusului şi energiei generală de rău)
(incluzând
fatigabilitate şi
astenie)
Investigaţii diagnostice
Creşterea LDHA,
creşterea valorilor
lipazeiA,
creştere a valorilor
amilazeiA
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Hemoragie după o Pseudoanevrism
procedură (inclusiv vascularC
anemie
postoperatorie şi
hemoragie la nivelul
plăgii),
contuzie, secreţii la
nivelul plăgiiA
A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi supuși unei intervenţii chirurgicale
elective pentru substituţia şoldului sau a genunchiului
B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei ca fiind foarte frecvente la
femeile cu vârsta < 55 ani
C: observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii
după un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)
* A fost aplicată o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în
studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată
nicio reacție adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Din cauza modului de acţiune farmacologic, utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma poate fi asociată
cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ocultă din orice ţesut sau organ, care poate cauza o anemie
posthemoragică. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de
localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Abordarea
terapeutică a sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban,
comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de
exemplu, epistaxis, sângerări gingivale, gastro-intestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală
anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică
adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi utilă pentru detectarea
hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei evidente, după cum se consideră
adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu, cei cu
hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente care
influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată
şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală,
cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, ca o
consecință a anemiei, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice, cum sunt angina pectorală
sau durerea precordială.
În urma utilizării Rivaroxaban Gemax Pharma s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării
severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie, sau
nefropatie legată de anticoagulante. Prin urmare, în evaluarea stării oricărui pacient sub terapie
anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi
pct. „Abordarea terapeutică a sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban
de 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de plafon din cauza absorbției limitate, fără creşterea
în continuare a expunerii plasmatice medii.
Este disponibil un antidot specific (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al
rivaroxabanului (a se consulta Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa).
În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat pentru
a reduce absorbţia.
Abordarea terapeutică a sângerării
În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban,
trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt
tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică al rivaroxabanului este de aproximativ 5 – 13 ore (vezi
pct. 5.2). Metodele de control trebuie individualizate, în funcţie de severitatea şi localizarea
hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic adecvat, după cum este necesar, cum sunt
compresia mecanică (de exemplu, pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de
control al sângerării, substituţia de lichide și tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de
produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau
coagulopatia asociată) sau trombocite.
În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în
considerare fie administrarea unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa
(andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxabanului, fie a unui
procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de
complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în
prezent există o experienţă clinică foarte limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii
cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea se bazeză, de asemenea, pe date non-clinice
limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea
dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz
de hemoragii majore, trebuie luat în considerare un consult din partea unui medic specialist în
coagulare (vezi pct. 5.1).
Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a
rivaroxabanului. Există o experienţă limitată cu acidul tranexamic şi nu există experienţă cu acidul
aminocaproic şi aprotinina la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare
ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticului sistemic
desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de
proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca rivaroxabanul să fie eliminat prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
B01AF01
Mecanism de acţiune
Rivaroxabanul este un inhibitor direct înalt selectiv al factorului Xa, cu biodisponibilitate orală.
Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând
atât formarea trombinei, cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxabanul nu inhibă trombina (factorul II
activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.
Efecte farmacodinamice
La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxabanul
influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu
concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare.
Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină TP trebuie efectuată în
secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru
niciun alt anticoagulant.
Într-un studiu clinic farmacologic privind inversarea farmacodinamicii rivaroxabanului la subiecţii
adulţi sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP
(concentrat de complex protrombinic), a unui concentrat CCP de 3 factori (Factorii II, IX și X) şi a
unui concentrat CCP de 4 factori (Factorii II, VII, IX și X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP
cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde într-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile
de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global
mai important şi mai rapid de inversare a modificărilor în generarea trombinei endogene, faţă de CCP-
factor 4 (vezi pct. 4.9).
Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt, de asemenea,
prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului
farmacodinamic al rivaroxabanului. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în
timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de
vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa
cantitative calibrate (vezi pct. 5.2).
Eficacitate şi siguranţă clinică
SCA
Programul clinic al rivaroxabanului a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rixaroxabanului pentru
prevenirea decesului de cauză cardiovasculară (CV), infarctului miocardic (IM) sau accidentului
vascular cerebral la subiecţii cu un SCA recent (infarct miocardic cu supradenivelarea segmentului ST
[STEMI], infarct miocardic fără supradenivelarea segmentului ST [NSTEMI] sau angină instabilă
[AI]). În studiul pivot dublu-orb ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15526 pacienţi au fost repartizaţi
randomizat în raport de 1:1:1 la unul din cele trei grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg oral de
două ori pe zi, 5 mg oral de două ori pe zi sau placebo de două ori pe zi administrat concomitent cu
AAS în monoterapie sau cu AAS şi o tienopiridină (clopidogrel sau ticlopidină). Pacienţii cu SCA cu
vârsta sub 55 de ani trebuiau să fie diagnosticaţi anterior fie cu diabet zaharat, fie cu IM. Valoarea
medie a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 13 luni, iar durata globală a
tratamentului a fost de aproape 3 ani. Un procent de 93,2% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent
cu AAS plus tratament cu o tienopiridină, iar 6,8 % numai cu AAS. Printre pacienţii cărora li s-a
administrat terapie antiplachetară duală, 98,8 % au fost trataţi cu clopidogrel, 0,9% au fost trataţi cu
ticlopidină şi 0,3% au fost trataţi cu prasugrel. Pacienţii au primit prima doză de rivaroxaban la cel
puţin 24 ore şi la cel mult 7 zile (valoare medie 4,7 zile) după internarea în spital, dar cât mai rapid
posibil după stabilizarea evenimentului SCA, incluzând procedurile de revascularizare şi atunci când
terapia anticoagulantă parenterală ar trebui în mod normal să fie întreruptă.
Atât schemele terapeutice de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi, cât şi cele de 5 mg de două ori
pe zi au fost eficace în reducerea frecvenţei evenimentelor CV, având la bază tratamentul antiplachetar
standard.
Schema terapeutică cu doze de rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi a redus mortalitatea şi există
dovezi că doza mai mică a prezentat riscuri mai scăzute de sângerare, ca urmare se recomandă
rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS) în
monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină pentru prevenirea evenimentelor
aterotrombotice la pacienţi adulţi după un SCA cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci.
Comparativ cu placebo, rivaroxabanul a redus semnificativ criteriul de evaluare principal de eficacitate
compus din decesul de cauză cardiovasculară, IM sau accidentul vascular cerebral. Beneficiul a fost
dat de reducerea decesului de cauză CV şi IM şi a debutat rapid, având un efect constant al
tratamentului pe întreaga perioadă de tratament (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). De asemenea, criteriul de
evaluare secundar (decesul de orice cauză, IM sau accidentul vascular cerebral) a fost redus
semnificativ. O analiză retrospectivă suplimentară a arătat o reducere semnificativă nominală a ratelor
de incidenţă a trombozei de stent comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4). Ratele de incidenţă pentru
criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimentele hemoragice majore TIMI nederminate de
bypassul aortocoronarian (non-CABG)) au fost mai mari la pacienţii cărora li s-a administrat
rivaroxaban decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 6). Cu toate acestea, ratele
de incidenţă au fost similare între rivaroxaban şi placebo în ceea ce priveşte componentele de
evenimente hemoragice letale, hipotensiune arterială care necesită tratament cu medicamente inotrope
pe cale intravenoasă şi intervenţii chirurgicale pentru hemoragie în desfăşurare.
În Tabelul 5 sunt prezentate rezultatele de eficacitate la pacienţii la care se efectuează intervenţii
coronariene percutanate (ICP). Rezultatele de siguranţă la acest subgrup de pacienţi la care se
efectuează ICP au fost comparabile cu rezultatele de siguranţă generale.
Pacienţii cu nivelul ridicat al biomarkerilor cardiaci (troponină sau CK-MB) şi fără a prezenta un
accident vascular cerebral anterior/AIT au reprezentat 80% din populaţia studiată. Rezultatele pentru
această populaţie de pacienţi au fost, de asemenea, comparabile cu rezultatele generale de eficacitate şi
de siguranţă.
Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo
N=5114 N=5113 n(%)
n(%)
Riscul relativ (RR) (IÎ 95%) valoarea-p b)
Deces de cauză cardiovasculară, IM 313 (6,1%) 376 (7,4%)
sau accident vascular cerebral 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*
Deces de orice cauză, IM sau accident 320 (6,3%) 386 (7,5%)
vascular cerebral 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*
Deces de cauză cardiovasculară 94 (1,8%) 143 (2,8%)
0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**
Deces de orice cauză 103 (2,0%) 153 (3,0%)
0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**
IM 205 (4,0%) 229 (4,5%)
0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270
Accident vascular cerebral 46 (0,9%) 41 (0,8%)
1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562
Tromboză de stent 61 (1,2%) 87 (1,7%)
0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**
a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală
pentru tromboza de stent)
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank
* superior din punct de vedere statistic
** nominal semnificativ
Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 la pacienţii la
care se efectuează ICP
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent la care se
efectuează ICP a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo N=3096
N=3114 n (%) n (%)
Riscul relativ (RR) (IÎ 95 %) valoarea-pb)
Deces de cauză cardiovasculară, IM 153 (4,9%) 165 (5,3%)
sau accident vascular cerebral 0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572
Deces de cauză cardiovasculară 24 (0,8%) 45 (1,5%)
0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**
Deces de orice cauză 31 (1,0%) 49 (1,6%)
0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053
IM 115 (3,7%) 113 (3,6%)
1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829
Accident vascular cerebral 27 (0,9%) 21 (0,7%)
1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360
Tromboză de stent 47 (1,5%) 71 (2,3%)
0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**
a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală
pentru tromboza de stent)
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank
** nominal semnificativ
Tabelul 6: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo
N=5115 n(%) N=5125 n(%)
RR (IÎ 95%) valoarea-p b)
Eveniment hemoragic major non- 65 (1,3%) 19 (0,4%)
CABG TIMI 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*
Eveniment hemoragic letal 6 (0,1%) 9 (0,2%)
0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450
Hemoragie intracraniană simptomatică 14 (0,3%) 5 (0,1%)
2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037
Hipotensiune arterială care necesită 3 (0,1%) 3 (0,1%)
tratament cu medicamente inotrope
intravenoase
Intervenţie chirurgicală pentru 7 (0,1%) 9 (0,2%)
hemoragie în desfăşurare
Transfuzie cu 4 sau mai multe unităţi 19 (0,4%) 6 (0,1%)
de sânge pe parcursul unei perioade de
48 ore
a) populaţia de siguranţă, tratată
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank
* semnificativ din punct de vedere statistic
Figura 1: Timpul până la prima apariţie a criteriului principal de eficacitate (decesul de cauză
cardiovasculară (CV), IM sau accidentul vascular cerebral)
BAC/BAP
Studiul de fază III COMPASS (27395 pacienți, 78,0% bărbați, 22,0% femei) a demonstrat eficacitatea
și siguranța rivaroxabanului pentru prevenirea criteriului de evaluare compus din deces de cauză
cardiovasculară (CV), IM (infarct miocardic), accident vascular cerebral la pacienții cu BAC sau BAP
simptomatică cu risc crescut de evenimente ischemice. Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă
mediană de 23 luni și maxim 3,9 ani.
Subiecții fără nevoie continuă de tratament cu un inhibitor al pompei de protoni au fost randomizați pe
pantoprazol sau placebo. Toți pacienții au fost apoi randomizați în raport de 1:1:1 pe rivaroxaban 2,5
mg de două ori pe zi /AAS 100 mg o dată pe zi, pe rivaroxaban 5 mg de două ori pe zi sau AAS 100
mg o dată pe zi în monoterapie și placebo corespunzător acestora.
Pacienții cu BAC prezentau BAC multivasculară și/sau IM în antecedente. Pentru pacienții cu vârsta
< 65 ani a fost impusă prezența aterosclerozei în cel puțin două paturi vasculare sau prezența a cel puțin
doi factori suplimentari de risc cardiovascular.
Pacienților cu BAP li se efectuaseră anterior intervenții cum sunt bypass chirurgical sau angioplastia
transluminală percutanată sau amputarea membrului sau a labei piciorului pentru boală vasculară
arterială sau claudicație intermitentă cu un indice gleznă/braț < 0,90 și/sau stenoză arterială periferică
semnificativă sau revascularizare carotidiană în antecedente sau stenoză asimptomatică a arterei
carotide ≥ 50%.
Criteriile de excludere au inclus necesitatea tratamentului antiplachetar dublu sau a altui tratament
antiplachetar care nu conține AAS sau a tratamentului anticoagulant oral și pacienți cu risc crescut de
hemoragie sau insuficienţă cardiacă cu fracție de ejecție < 30% sau Clasa NYHA III sau IV sau orice
accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în intervalul anterior de 1 lună sau orice antecedente
de accident vascular hemoragic sau lacunar.
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior AAS 100
mg în reducerea criteriului de evaluare primar compus din decesul de cauză CV, IM, accident vascular
cerebral (vezi Tabelul 7 şi Figura 2).
A existat o creștere semnificativă a criteriului de evaluare primar de siguranță (evenimente de
hemoragie majoră conform definiției ISTH modificate) la pacienții tratați cu rivaroxaban 2,5 mg de
două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu pacienții cărora li s-a
administrat AAS 100 mg (vezi Tabelul 8).
Pentru criteriului de evaluare primar de eficacitate, beneficiul observat al rivaroxaban 2,5 mg de două
ori pe zi plus AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost RR=0,89 (IÎ
95% 0,7-1,1) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (incidenţa 6,3% vs 7.0%) și RR=0,70 (IÎ 95% 0,6-0,8) la
pacienții cu vârsta < 75 ani (3,6% vs 5,0%). Pentru hemoragia majoră conform definiției ISTH
modificate, creșterea observată a riscului a fost RR=2,12 (IÎ 95% 1,5-3,0) la pacienții cu vârsta ≥ 75
ani (5,2% vs 2,5%) și RR=1,53 (IÎ 95% 1,2-1,9) la pacienții cu vârsta < 75 ani (2,6% vs 1,7%).
Utilizarea pantoprazol 40 mg o dată pe zi în plus față de medicația antitrombotică din studiu la
pacienții care nu au nevoie din punct de vedere clinic de un inhibitor de pompă de protoni nu a arătat
niciun beneficiu în prevenirea evenimentelor de la nivelul tractului gastro-intestinal superior (de
exemplu, compuse din sângerări și ulcerații în partea superioară a tractului gastro-intestinal sau
obstrucție sau perforație în partea superioară a tractului gastro-intestinal); rata incidenței
evenimentelor de la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost de 0,39/100 pacient-ani în grupul
cu pantoprazol 40 mg o dată pe zi și 0,44/100 pacient-ani în grupul placebo o dată pe zi.
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III COMPASS
Populația de Pacienți cu BAC/BAP a)
studiu
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o dată pe
două ori pe zi în asociere zi
cu AAS
100 mg o dată pe zi
N=9152 N=9126
Pacienţi cu KM % Pacienţi cu KM % RR Valoarea p b)
evenimente evenimente (IÎ 95%)
Accident vascular
cerebral, IM sau
deces de cauză 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76 p = 0,00004*
cardiovasculară (0,66;0,86)
(CV)
- Accident 0,58
vascular cerebral 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% (0,44;0,76) p = 0,00006
- IM 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 0,86 p = 0,14458
(0,70;1,05)
- Deces de
cauză 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 0,78 p = 0,02053
cardiovasculară (0,64;0,96)
(CV)
Mortalitate de 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% 0,82
orice cauză (0,71;0,96)
Ischemie acută de 0,55
membru 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% (0,32;0,92)
a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare
b) față de AAS 100 mg; valoarea-p log-rank
* Reducerea criteriului de evaluare primar de eficacitate a fost superioară statistic.
IÎ: interval de încredere; KM %: estimările Kaplan-Meier ale riscului de incidență cumulativă calculate
la 900 zile; CV: cardiovascular; IM: infarct miocardic.
Tabelul 8: Rezultatele de siguranță din studiul de fază III COMPASS
Populația de studiu Pacienți cu BAC/BAP a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg AAS 100 mg o dată Indice de risc
de două ori pe zi în pe zi (IÎ 95%)
asociere cu AAS 100
mg o dată pe zi, Valoarea p b)
N=9152 N=9126
n (risc cum. %) n (risc cum. %)
Hemoragie majoră conform 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05)
definiției ISTH modificate p < 0,00001
- Hemoragie letală 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33)
p = 0,32164
- Hemoragie simptomatică în 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86)
organ vital (non-letală) p = 0,19679
- Hemoragie la nivelul locului 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49;3,14)
intervenției chirurgicale care necesită p = 0,65119
reintervenție chirurgicală (non-
letală, în afara unui organ vital)
- Hemoragie care necesită 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41)
spitalizare (non-letală, în afara unui p < 0,00001
organ vital, care nu necesită
reintervenție chirurgicală)
- Cu ședere peste noapte 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48;2,46)
p < 0,00001
- Fără ședere peste noapte 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99;2,92)
p = 0,04983
Hemoragie gastro-intestinală 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89)
majoră p < 0,00001
Hemoragie intracraniană majoră 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00)
p = 0,59858
a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare
b) față de AAS 100 mg; valoarea-p log-rank
IÎ: interval de încredere; risc cum.: riscul cumulativ de incidență (estimări Kaplan-Meier) la 30 luni;
ISTH: Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază;
Figura 2: Timpul până la prima apariţie a criteriului de evaluare primar de eficacitate (accident
vascular cerebral, infarct miocardic, deces de cauză cardiovasculară) în studiul COMPASS
IÎ = interval de încredere
Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice
În studiul pivot de fază III în regim dublu-orb VOYAGER PAD, 6564 pacienți după procedura
recentă de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând
proceduri hibride) din cauza BAP simptomatice, au fost alocați aleator într-unul din două grupuri de
tratament antitrombotic: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi
sau AAS 100 mg o dată pe zi, în raport de 1:1. Pacienților li se putea administra suplimentar doza
standard de clopidogrel o dată pe zi, timp de până la 6 luni. Obiectivul studiului a fost de a demonstra
eficacitatea și siguranța rivaroxabanului plus AAS pentru prevenirea infarctului miocardic, a
accidentului vascular cerebral ischemic, a decesului din cauză CV, a ischemiei acute a membrelor sau
a amputației majore de etiologie vasculară la pacienți după procedurile recente de revascularizare
reușite a membrului inferior din cauza BAP simptomatice. Au fost incluși pacienți cu vârsta ≥ 50 de
ani cu BAP aterosclerotică simptomatică la nivelul extremităților inferioare, moderată până la severă,
documentată, evidențiată prin toate din următoarele: clinic (de exemplu, limitări funcționale), anatomic
(de exemplu, dovezi imagistice de BAP distală față de artera iliacă externă) și hemodinamic (indice
gleznă-braț [ABI] ≤ 0,80 sau indice deget de la picior-braț [TBI] ≤ 0,60 pentru pacienții fără
antecedente de revascularizare a membrelor sau ABI ≤ 0,85 sau TBI ≤ 0,65 pentru pacienții cu
antecedente de revascularizare a membrelor). Au fost excluși pacienții care necesitau tratament
antiplachetar dual > 6 luni sau orice tratament antiplachetar suplimentar altul decât AAS și clopidogrel
sau tratament anticoagulant oral, precum și pacienții cu antecedente de hemoragie intracraniană,
accident vascular cerebral sau AIT sau pacienții cu RFGe < 15 ml/minut. Durata medie a monitorizării
a fost de 24 luni și monitorizarea maximă a fost de 4,1 ani. Vârsta medie a pacienților înrolați a fost de
67 ani și 17% din populația de pacienți avea vârsta > 75 ani. Timpul median de la procedura de
revascularizare de referință până la începutul tratamentului de studiu a fost de 5 zile la nivelul
populației generale (6 zile după intervenția chirurgicală și 4 zile după revascularizarea endovasculară,
incluzând procedurile hibrid). Cumulativ, la 53,0% dintre pacienți s-a administrat tratament de fond pe
termen scurt cu clopidogrel, cu o durată mediană de 31 zile. Conform protocolului de studiu,
tratamentul putea fi început imediat ce era posibil, dar nu mai târziu de 10 zile după o procedură de
revascularizare de calificare de succes și după asigurarea hemostazei. Rivaroxaban 2,5 mg de două ori
pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior din punct de vedere al reducerii
rezultatului compus primar reprezentat de infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, deces
de cauză CV, ischemie acută a membrelor și amputație majoră de etiologie vasculară în comparație cu
AAS în monoterapie (vezi Tabelul 9). Rezultatul primar privind siguranța reprezentat de evenimentele
de hemoragie majoră TIMI a fost crescut la pacienții tratați cu rivaroxaban și AAS, fără nicio creștere a
hemoragiei letale sau intracraniene (vezi Tabelul 10).
Rezultatele secundare de eficacitate au fost testate în ordine prespecificată, ierarhică (vezi Tabelul 9).
Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III VOYAGER PAD
Populația de studiu Pacienți după procedurile de revascularizare recente ale
membrelor inferioare din cauza BAP simptomatice a)
Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o dată Indice de risc
două ori pe zi în asociere pe zi (IÎ 95%) d)
cu AAS 100 mg o dată pe
zi
N=3286 N=3278
n (Risc cum. %)c) n (Risc cum. %)c)
Rezultatul primar de 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76;0,96) p
eficacitateb) = 0,0043 e)*
- IM 131 (4,0%) 148 (4,5%) 0,88 (0,70;1,12)
- Accident vascular ischemic 71 (2,2%) 82 (2,5%) 0,87 (0,63;1,19)
- Deces din cauză CV 199 (6,1%) 174 (5,3%) 1,14 (0,93;1,40)
- Ischemie acută a membrelor f) 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55;0,82)
- Amputație majoră de etiologie 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68;1,16)
vasculară
Rezultatul secundar de
eficacitate
Revascularizare neplanificată a 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79;0,99)
membrului de referință pentru p = 0,0140 e)*
ischemie recurentă a membrelor
Spitalizare pentru cauză 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62;0,85)
coronariană sau periferică p < 0,0001 e)*
(oricare dintre membrele
inferioare), de natură
trombotică
Mortalitate din orice cauză 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92;1,27)
Evenimente TEV 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37;1,00)
a) setul de analiză cu intenție de tratament, analize primare, adjudecate ICAC
b) criteriul compus reprezentat de IM, accident vascular cerebral ischemic, deces din cauză CV (deces
din cauză CV și cauză necunoscută a decesului), ALI și amputație majoră de etiologie vasculară
c) se ia în considerare numai prima apariție a evenimentului aparținând rezultatului sub analiză în sfera
de date de la un subiect
d) RR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică.
e) Valoarea p unilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea clopidogrelului, cu tratamentul ca factor.
f) Ischemia acută de membru este definită ca agravare bruscă, semnificativă, a perfuziei membrelor, fie
cu nou deficit de puls, fie necesitând intervenție terapeutică (adică tromboliză sau trombectomie sau
revascularizare urgentă) și ducând la spitalizare
* Reducerea rezultatului privind eficacitatea a fost superioară statistic.
ALI: ischemie acută de membru inferior; bid: de două ori pe zi; od: o dată pe zi; IÎ: interval de
încredere; IM: infarct miocardic; CV: cardiovascular; ICAC: Comitetul Clinic Independent de
Adjudecare.
Tabelul 10: Rezultatele privind siguranța din studiul de fază III VOYAGER PAD
Populația de studiu Pacienți după proceduri recente de revascularizare a membrului
inferior din cauza BAP simptomatice a)
Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o dată Indice de risc
două ori pe zi în asociere pe zi (IÎ 95%) c)
cu AAS 100 mg o dată pe
zi
N=3256 N=3248 Valoarea p d)
n (Risc cum. %)b) n (Risc cum. %)b)
Hemoragie majoră TIMI 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97;2,10)
(CABG / non-CABG) p = 0,0695
- Hemoragie letală 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33;3,15)
- Hemoragie 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38;1,61)
intracraniană
- Hemoragie evidentă asociată 46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18;3,17)
cu scăderea Hb
≥ 5 g/dl / Hct ≥ 15%
Hemoragie majoră conform 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10;1,84)
ISTH p = 0,0068
- Hemoragie letală 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26;2,19)
- Hemoragie neletală critică la 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67;1,93)
nivel de organ
Hemoragie non-majoră 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47;2,23)
relevantă clinic conform ISTH
a) Setul de analiză privind siguranța (toți subiecții randomizați cu cel puțin o doză de medicament de
studiu), ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare
b) n = numărul de subiecți cu evenimente, N = numărul de subiecți cu risc, % = 100 * n/N, n/100p-ani =
raportul numărului de subiecți cu evenimente de incident / timpul cu risc cumulativ
c) RR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică
d) Valoarea p bilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul ca factor
BAC cu insuficiență cardiacă
Studiul COMMANDER HF a inclus 5022 pacienți cu insuficiență cardiacă și boală arterială
coronariană semnificativă (BAC) după o spitalizare cu insuficiență cardiacă decompensată (HF),
pacienți care au fost repartizați aleatoriu într-unul din cele două grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5
mg de două ori pe zi (N=2507) sau placebo corespunzător, respectiv (N=2515). Durata totală medie a
tratamentului în studiu a fost de 504 zile. Pacienții trebuie să fi avut HF simptomatică timp de cel puțin
3 luni și fracție de ejecție ventriculară stângă (LVEF) de ≤40% în decurs de un an de la înrolare. La
momentul inițial, fracția de ejecție mediană a fost 34% (IQR: 28-38%) și 53% dintre subiecți au fost
cu clasele III sau IV NYHA.
Analiza primară a eficacității (de exemplu, compusul tuturor cauzelor de mortalitate, IM sau accident
vascular cerebral) nu a evidențiat nicio diferența semnificativă statistic între grupul cu rivaroxaban 2,5
mg de două ori pe zi și grupul placebo cu un RR =0,94 (95% IÎ 0,84 – 1,05), p=0,270. Pentru
mortalitatea de toate cauzele nu a existat nicio diferență între rivaroxaban și placebo în numărul de
evenimente (rata evenimentelor pe 100 pacient-ani; 11,41 vs. 11,63, RR=0,98; 95% IÎ: 0,87 – 1,10;
p=0,743). Rata evenimentelor pentru IM pe 100 pacient-ani (rivaroxaban vs placebo) a fost 2,08 vs
2,52 (RR= 0,83; 95% IÎ: 0,63 – 1,08; p=0,165) și pentru accident vascular cerebral rata evenimentelor
pe 100 pacient-ani a fost 1,08 vs 1,62 (RR: 0,66; 95% IÎ: 0,47 – 0,95; p=0,023). Obiectivul primar de
siguranță (de exemplu, compusul sângerării letale sau sângerare într-un spațiu critic cu potențial de
dizabilitate permanentă) a apărut la 18 (0,7%) dintre pacienții din grupul de tratament cu rivaroxaban
2,5 mg de două ori pe zi și la 23 (0,9%) dintre pacienții din grupul placebo, respectiv (RR=0,80 95%
IÎ: 0,43 – 1,49; p=0,484). A existat o creștere semnificativă statistic a sângerării majore clasificată
conform ISTH în grupul care a primit rivaroxaban comparativ cu grupul placebo (rata evenimentelor
pe 100 pacient-ani: 2,04 vs 1.21, RR 1,68; 95% IÎ: 1.18 – 2.39; p=0,003).
La pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată, efectele tratamentului pentru subgrupul
din studiul COMPASS au fost similare cu cele ale întregii populații din studiu (vezi pct. Pacienți cu
BAC/BAP).
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut
Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a
obiectivului final, rivaroxabanul a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză,
diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv
pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: anticoagulant lupic, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi
anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți din cauza
unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie
a fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții
cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele
tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3
infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări
majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu
warfarină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rivaroxabanul se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de
max
la administrarea comprimatului.
În urma administrării pe cale orală a rivaroxabanului, absorbţia este aproape completă, iar
biodisponibilitatea este crescută (80 – 100 %) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg,
indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente.
Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau C ale rivaroxabanului, la doza de 2,5 mg şi 10 mg.
max
Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente.
Farmacocinetica rivaroxabanului este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi. La
doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi
rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în
condiţii de repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii
rivaroxabanului este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se
situează în intervalul 30% – 40%.
Absorbţia rivaroxabanului este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au
raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxabanului sub formă de
max
granule în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea
de comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxabanului în partea distală a
intestinului subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea
rivaroxabanului distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o
expunere la rivaroxaban corelată.
Biodisponibilitatea (ASC şi C ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale
max
orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă
administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu
administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional
cu doza, al rivaroxabanului, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt
probabil valabile şi pentru doze mai mici de rivaroxaban.
Distribuţie
La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind în
principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V fiind
se
de aproximativ 50 litri.
Metabolizare şi eliminare
Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care
jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală
din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată
în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.
Rivaroxaban este metabolizat prin intermediul CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de
sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice
reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxabanul este un
substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de
cancerul mamar).
Rivaroxaban sub formă nemodificată este cel mai important compus din plasma umană, fără metaboliţi
majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h, rivaroxaban
poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1
mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea
orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxabanului are loc
cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un timp
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între
pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai
tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii
(aparente) a clearance-ului total şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferite categorii de greutate
Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra
concentraţiilor plasmatice ale rivaroxabanului (mai puţin de 25 %). Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferenţe interetnice
Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene,
afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia
rivaroxabanului.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări
minore ale farmacocineticii rivaroxabanului (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban),
aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La
pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru
rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru
fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută
a rivaroxabanului, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată.
Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de
2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un
raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc
hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale, evaluată
prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul
creatininei 50 – 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) şi severă (clearance-
ul creatininei 15 – 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului (ASC) au crescut de 1,4,
1,5 şi respectiv, 1,6 ori.Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai
pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată și severă, inhibarea globală a activităţii
factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi, respectiv, 2,0 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi;
prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi, respectiv, 2,4 ori. Nu există date la
pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.
Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie
dializabil. Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut.
Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi
pct. 4.4).
Date farmacocinetice la pacienţi
La pacienţii la care se administrează rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi pentru prevenirea
evenimentelor aterotrombotice la pacienţii cu SCA, media geometrică a concentraţiilor (interval de
predicţie 90 %) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 12 ore de la administrare (reprezentând în mare
concentraţiile minime şi maxime în intervalul de dozare) a fost 47 (13 – 123) şi, respectiv, 9,2 (4,4 –
18) mcg/l.
Relație farmacocinetică/farmacodinamie
Relația farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxabanului şi
câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul
heparinei)) a fost evaluată după administrarea unui interval larg de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi).
Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin
modelul E . Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie
max
de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a
utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4
secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la
subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicațiile de SCA și BAC/BAP la copii şi adolescenţii
cu vârsta sub 18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea,
genotoxicitatea, carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea juvenilă.
Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării
activităţii farmacodinamice a rivaroxabanului. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi
IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.
Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au
arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologic al
rivaroxabanului (de exemplu, complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct
de vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea
osificării, pete hepatice multiple, de culoare deschisă) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor
obişnuite, precum şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, a fost
observată vitalitatea scăzută a puilor la doze toxice pentru mame.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Laurilsulfat de sodiu
Hipromeloză (tip 2910)
Croscarmeloză sodică
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film:
Opadry Yellow 04F520016:
Hipromeloză (tip 2910)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350 (E1521)
Tartrazină, lac de aluminiu (E102)
Indigo carmin, lac de aluminiu (E132)
Galben amurg FCF, lac de aluminiu (E110)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Comprimate zdrobite
Comprimatele zdrobite de rivaroxaban sunt stabile în apă și piure de mere timp de până la 4 ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister PVC-PVDC/Al, cutie de carton.
Mărimi de ambalaj: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 100, 168 sau 196 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și suspendate în 50 ml de apă și administrate printr-o
sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a sondei. După
aceea, sonda trebuie spalată cu apă.
Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul eliberării substanței active, trebuie
evitată administrarea rivaroxabanului distal față de stomac, deoarece poate duce la absorbție redusă și,
prin urmare, expunere redusă la substanța activă. Nu este necesară alimentarea enterală imediat după
administrarea comprimatelor de 2,5 mg.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gemax Pharma s.r.o.
Na Florenci 2116/15
Nové Město
110 00 Praga 1
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15057/2023/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2024