Rivaroxaban Terapia 20 mg comprimate filmate

Prospect Rivaroxaban Terapia 20 mg comprimate filmate

Producator: Terapia SA

Clasa ATC: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14925/2023/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rivaroxaban Terapia 20 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 20 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 27,9 mg (sub formă de monohidrat), vezi pct. 4.4.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare roșu închis, rotunde, cu diametrul de 6 mm, marcate cu ” ” pe una din feţe şi cu

„20” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulți

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară

cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficienţa cardiacă congestivă, hipertensiunea arterială, vârsta ≥ 75

ani, diabetul zaharat, accidentul vascular cerebral sau atacul ischemic tranzitoriu în antecedente.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP

la adulţi. (Vezi pct. 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic).

Copii și adolescenți

Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți cu vârsta mai

mică de 18 ani și cu greutatea peste 50 kg după cel puțin 5 zile de la tratamentul anticoagulant parenteral inițial.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la adulți

Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată.

Tratamentul cu Rivaroxaban Terapia trebuie continuat pe termen lung dacă beneficiul prevenirii accidentului

vascular cerebral şi a emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Terapia şi apoi să continue în ziua următoare

administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi

pentru a compensa doza omisă.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP la adulți

Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau al EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în primele trei

săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP.

Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP provocată de factori

de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumă recentă). Trebuie avut în vedere

tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii

majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente.

Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6 luni de

tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții, la care riscul de TVP sau

EP recurentă este considerat crescut, de exemplu cei cu comorbidități complicate sau cei la care s-a dezvoltat TVP

sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu Rivaroxaban Terapia 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în

vedere administrarea Rivaroxaban Terapia 20 mg o dată pe zi.

Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie individualizate, după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului

față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Perioada Schema de Doza zilnică totală

administrare

Tratamentul TVP, al Zilele 1-21 15 mg de două ori pe zi 30 mg

EP și prevenirea

recurenţei TVP și a EP

Începând cu Ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg

Prevenirea recurenţei După finalizarea a cel 10 mg o dată pe zi sau 10 mg sau 20 mg

TVP și a EP puțin 6 luni de 20 mg o dată pe zi

tratament pentru TVP

sau EP

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 – 21), pacientul trebuie să

ia imediat Rivaroxaban Terapia pentru a se asigura administrarea a 30 mg de Rivaroxaban Terapia pe zi. În acest

caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua următoare

administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat

Rivaroxaban Terapia şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform

recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți

Tratamentul cu Rivaroxaban Terapia la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani trebuie inițiat după cel

puțin 5 zile de la tratamentul anticoagulant parenteral inițial (vezi pct. 5.1).

Doza pentru copii și adolescenți este calculată pe baza greutății corporale.

Greutatea cuprinsă între 30 și 50 kg:

se recomandă o doză de 15 mg de rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza zilnică maximă.

Greutatea de 50 kg sau peste:

se recomandă o doză de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza zilnică maximă.

Pentru pacienții cu greutatea mai mică de 30 kg consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru

rivaroxaban granule pentru suspensie orală.

Trebuie monitorizată greutatea copilului, iar doza trebuie analizată regulat. Acest lucru este necesar pentru a asigura

menținerea dozei terapeutice. Ajustările dozei trebuie făcute numai pe baza modificărilor de greutate corporală.

Tratamentul trebuie să continue timp de cel puțin 3 luni la copii și adolescenți. Tratamentul poate fi prelungit până

la 12 luni atunci când este necesar din punct de vedere clinic. Nu sunt disponibile date la copii pentru a susține

reducerea dozei după 6 luni de tratament. Raportul beneficiu-risc al continuării terapiei după 3 luni trebuie evaluat

pe baza riscului individual, ținând seama de riscul de tromboză recurentă în comparație cu riscul potențial de

sângerare.

Dacă se omite o doză, doza omisă trebuie luată cât mai curând posibil după ce se observă, însă numai în aceeași zi.

Dacă nu este posibil acest lucru, pacientul trebuie să omită doza și să continue cu doza următoare, conform

prescrierii. Pacientul trebuie să nu ia două doze pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Terapia

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice:

Tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Terapia când valoarea

Raportului Internaţional Normalizat (INR) este ≤ 3,0.

Tratamentul pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulți și tratamentul TEV și prevenirea recurenței

la pacienți pediatrici:

Tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Terapia când valoarea INR este

≤ 2,5.

La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Rivaroxaban Terapia, valorile Raportului Internaţional

Normalizat (INR) vor fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Terapia. Valoarea INR nu reprezintă un etalon

de măsură a activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Terapia şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la Rivaroxaban Terapia la antagonişti ai vitaminei K (AVK)

Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Rivaroxaban Terapia la AVK. Pe parcursul

trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare continuă

adecvată. Trebuie reţinut că Rivaroxaban Terapia poate contribui la o valoare crescută a INR.

La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Terapia la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent,

până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie

utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În

perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban Terapia concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate

testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate

înainte de administrarea următoarei doze de Rivaroxaban Terapia. La întreruperea administrării Rivaroxaban

Terapia, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi

5.2).

Pacienți pediatrici:

La copiii la care se efectuează trecerea de la Rivaroxaban Terapia la AVK trebuie să continue administrarea

Rivaroxaban Terapia timp de 48 ore după prima doză de AVK. După 2 zile de administrare concomitentă trebuie

determinat INR înainte de următoarea doză de Rivaroxaban Terapia programată. Se recomandă ca administrarea

concomitentă a Rivaroxaban Terapia și AVK să continue până ce valoarea INR este ≥ 2,0. După oprirea administrării

Rivaroxaban Terapia, testarea INR poate fi fiabilă după 24 ore de la ultima doză (vezi mai sus și pct. 4.5).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Terapia

La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, se întrerupe administrarea

anticoagulantului parenteral şi se începe administrarea Rivaroxaban Terapia cu 0 până la 2 ore înaintea momentului

în care ar trebui efectuată următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu

heparine cu greutate moleculară mică) sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale

parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la Rivaroxaban Terapia la anticoagulante administrate parenteral

Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se administrează la momentul la care ar fi trebuit

administrată următoarea doză de Rivaroxaban Terapia.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Adulți:

Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) indică

faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ. Prin urmare, Rivaroxaban Terapia

trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei <

15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) sau severă (clearance-ul

creatininei 15 – 29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări privind dozele:

Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială

non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie trataţi cu 15

mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, dacă doza recomandată este de 20 mg o dată pe

zi și riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în

considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a 15

mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).

Dacă doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza

recomandată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut)

(vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți:

La copiii și adolescenții cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară 50 – 80 ml/minut/1,73

m2): nu este necesară nicio ajustare a dozei, pe baza datelor de la adulți și a datelor limitate la pacienți pediatrici

(vezi pct. 5.2).

La copiii și adolescenții cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50

ml/minut/1,73 m2): administrarea Rivaroxaban Terapia nu este recomandată, deoarece nu sunt disponibile date (vezi

pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Rivaroxaban Terapia este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic

relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Nu sunt disponibile date clinice privind copiii cu insuficiență hepatică.

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Greutate corporală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Pentru pacienții pediatrici, doza este stabilită pe baza greutății corporale.

Diferenţe legate de sex

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţii supuşi cardioversiei

Rivaroxaban Terapia poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care necesită cardioversie.

Pentru cardioversia ghidată prin echocardiografie transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu

anticoagulante, tratamentul cu Rivaroxaban Terapia ar trebui ȋnceput cu cel puţin 4 ore ȋnainte de cardioversie pentru

a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Pentru toţi pacienţii, confirmarea că administrarea

medicamentului Rivaroxaban Terapia la pacient s-a realizat conform prescripţiei, trebuie verificată ȋnainte de

cardioversie. Deciziile de iniţiere şi cele referitoare la durata tratamentului trebuie să ia în considerare ghidurile

existente de recomandare a tratamentului cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de

stent

Există experienţă limitată cu doza redusă de Rivaroxaban Terapia 15 mg o dată pe zi (sau Rivaroxaban Terapia 10

mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată [clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut]) în asociere

cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni, la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care

necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Rivaroxaban Terapia la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost

stabilite în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu fibrilație

atrială non-valvulară. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu este recomandat pentru utilizare la copii și

adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV.

Mod de administrare

Adulți

Rivaroxaban Terapia este destinat administrării orale.

Comprimatele trebuie administrate împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).

Zdrobirea comprimatelor

La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Rivaroxaban Terapia poate fi zdrobit şi amestecat

cu apă sau cu piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală. După administrarea

comprimatelor filmate de Rivaroxaban Terapia 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată imediat de aportul de

alimente.

Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Copii și adolescenți cu greutatea cuprinsă peste 50 kg

Rivaroxaban Terapia este destinat administrării orale.

Pacientul trebuie sfătuit să înghită comprimatul cu lichid. Trebuie luat, de asemenea, cu alimente (vezi pct. 5.2).

Comprimatele trebuie luate la interval de aproximativ 24 ore.

În cazul în care pacientul scuipă imediat doza sau are vărsături în decurs de 30 minute după primirea dozei, trebuie

administrată o doză nouă. Cu toate acestea, dacă pacientul are vărsături la mai mult de 30 minute după doză, doza

nu trebuie administrată din nou și trebuie luată următoarea doză conform programării.

Comprimatul nu trebuie divizat în încercarea de a furniza o fracțiune dintr-o doză de comprimat.

Zdrobirea comprimatelor

Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, trebuie utilizat rivaroxaban granule pentru suspensie orală.

Dacă suspensia orală nu este disponibilă imediat, atunci când se prescriu doze de rivaroxaban de 15 mg sau 20 mg,

acestea pot fi furnizate prin zdrobirea comprimatului de 15 mg sau 20 mg și amestecarea sa cu apă sau piure de

mere imediat înainte de utilizare și administrarea orală.

Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sondă nazogastrică sau de alimentare gastrică (vezi pct. 5.2 și 6.6).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.

Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia

gastrointestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul

creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie

intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio- venoase, anevrism vascular

sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu greutate

moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.), anticoagulante orale

(warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului

anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine

deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).

Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii

cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).

Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele

anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Risc hemoragic

Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Rivaroxaban Terapia trebuie monitorizaţi cu atenţie

pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie.

Administrarea Rivaroxaban Terapia trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, hemoragie gingivală,

gastrointestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi

anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban decât în cazul tratamentului cu unul sau

două medicamente antiplachetare. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a

hemoglobinei/ hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței

clinice a hemoragiei declarate, pentru a fi astfel urmărite.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi

trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie,

care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii excepţionale când

cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu, supradozarea şi intervenţia

chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrate cantitativ

de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Există date limitate la copiii cu tromboză de venă cerebrală și sinusală, care au o infecție la nivelul SNC (vezi pct.

5.1). Riscul de sângerare trebuie evaluat cu atenție înainte și în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale

rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (în medie de 1,6 ori), ducând la creşterea riscului de sângerare. Se

recomandă precauţie la utilizarea Rivaroxaban Terapia la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 - 29 ml/minut.

Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Terapia la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2

şi 5.2). Rivaroxaban Terapia trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul

creatininei 30-49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente, care cresc concentraţiile plasmatice de

rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Rivaroxaban nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare

glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2), deoarece nu sunt disponibile date clinice.

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Terapia la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent

cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei

HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei

P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct

de vedere clinic (în medie de 2,6 ori), care pot duce la creşterea riscului de sângerare. Nu sunt disponibile date

clinice pentru copiii cărora li se administrează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP 3A4 și

ai gp-P (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza,

cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic, inhibitori ai agregării plachetare

sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN).

Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic

adecvat (vezi pct. 4.5).

Alţi factori de risc hemoragic

Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare,

în special în următoarele cazuri:

• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite

• hipertensiune arterială severă necontrolată

• alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina potențial

complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux

gastroesofagian)

• retinopatie vasculară

• bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară

Pacienți cu cancer

Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual

al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ dependent de

localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau

genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct.

4.3).

Pacienţi cu proteze valvulare

Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire percutanată de

valvă aortică (TAVI). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare

cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că rivaroxaban oferă activitate anticoagulantă adecvată la

această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Terapia la aceşti pacienţi.

Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate la pacienții cu

antecedente de tromboză, care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu

pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I),

tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute de recurență a evenimentelor trombotice, comparativ cu

terapia cu un antagonist al vitaminei K.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent

Datele clinice sunt disponibile dintr-un studiu intervenţional, ce a avut drept criteriul de evaluare primar să evalueze

siguranţa la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu

implantare de stent. Datele de eficacitate la această populaţie de pacienţi sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu există

date disponibile pentru pacienţii cu accident vascular cerebral (AVC)/atac ischemic tranzitor (AIT) în antecedente.

Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară

Rivaroxaban Terapia nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie

pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie pulmonară,

deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.

Puncţie sau anestezie spinală/epidurală

Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu

medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice reprezintă un risc de apariţie a unui

hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor

evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale fixate, sau prin utilizarea

concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia

epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor

sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor

inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se

impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să

ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la

pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în

aceste situaţii, privind utilizarea de rixaroxaban 20 mg.

Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu

utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea

sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant

al rivaroxaban este estimat a fi scăzut. Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect

anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut și trebuie pus în balanță cu urgența unei proceduri de diagnostic.

Pe baza caracteristicilor generale FC, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin de 2 x timpul

de înjumătăţire plasmatică, de exemplu cel puţin 18 ore la pacienţii adulți tineri şi 26 ore la pacienţii vârstnici de la

ultima administrare de rivaroxaban (vezi pct. 5.2). După ȋndepărtarea cateterului, trebuie să treacă cel puţin 6 ore

ȋnainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban.

Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea de rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 de ore.

Nu sunt disponibile date privind momentul plasării sau eliminării unui cateter neuraxial la copiii care se află sub

tratament cu rivaroxaban. În astfel de cazuri, întrerupeți administrarea rivaroxabanului și luați în considerare un

anticoagulant parenteral cu durată scurtă de acțiune.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale

Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea Rivaroxaban

Terapia 15 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a

medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă

al intervenţiei.

Administrarea Rivaroxaban Terapia trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după

intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii

medicului curant (vezi pct. 5.2).

Pacienţi vârstnici

Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).

Reacţii dermatologice

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-

Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul RMESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8).

Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în

majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la

prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule),

sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Informaţii cu privire la excipienţi

Rivaroxaban Terapia conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de

lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per unitate dozată, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu se cunoaște nivelul interacțiunilor la copii și adolescenți. Pentru copii și adolescenți trebuie luate în considerare

datele privind interacțiunile menționate mai jos care au fost obținute la adulți și atenționările de la pct. 4.4.

Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori

pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori/ 2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban

şi o creştere de 1,7 ori / 1,6 ori a C medie a rivaroxaban, cu o creştere semnificativă a efectelor farmacodinamice,

max

care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea Rivaroxaban Terapia nu este recomandată

la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol,

itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori

puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active, care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie

CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500

mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o

creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu

max

claritromicină este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial

semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere

de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină este puţin probabil

max

relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc

crescut.

La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a

valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate

max

la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o

creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ

max

cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de

insuficienţa renală (vezi pct. 4.4).

Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere

de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale C .

max

Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar

poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Trebuie evitată administrarea concomitentă cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente pentru

dronedaronă.

Anticoagulante

După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a

observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar asupra testelor de

coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)).

Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.

Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu alte

medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

AINS/inhibitori ai agregării plachetare

Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după administrarea

concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai

intens la anumite persoane.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când

rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.

Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni

farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de sângerare la un

subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de

receptori GPIIb/IIIa.

Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi

inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

ISRS/IRSN

Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de hemoragie în cazul

utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor. În cazul

utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate incidențe mai crescute numeric

de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în toate grupurile de tratament.

Warfarină

Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la rivaroxaban

(20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de

protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent (pot fi

observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi

potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate

concomitent.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri de la

administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, PiCT şi Heptest,

deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină,

toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la

administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la Cmin de rivaroxaban

(la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test sunt influenţate într-o

mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea

cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice

ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu,

fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor

plasmatice ale rivaroxaban. Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în

care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză.

Alte tratamente concomitente

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic când

rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp-P),

atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban nu inhibă

şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.

Parametrii de laborator

Parametrii de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform previziunilor

prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Terapia la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat

efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii asupra funcţiei de

reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că rivaroxaban traversează bariera feto-

placentară, Rivaroxaban Terapia este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Alăptarea

Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Terapia la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică

faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, rivaroxaban este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct.

4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii.

În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct.

5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Rivaroxaban Terapia are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au

raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa: frecvente) (vezi

pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).

Cumulativ, au fost expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți

copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi incluși în studii, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile

de fază III efectuate la copii și adolescenți și la adulți

Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă de

pacienţi* tratament

Prevenirea tromboembolismului 6097 10 mg 39 zile

venos (TEV) la pacienţii adulţi la

care se efectuează intervenţii

chirurgicale de elecţie pentru

substituţia şoldului sau

a genunchiului

Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile

afecţiuni medicale

Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni

profunde (TVP), emboliei pulmonare Începând cu ziua 22:

(EP) şi prevenirea recurenţei 20 mg

După cel puțin 6 luni:

10 mg sau 20 mg

Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu 12 luni

recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală

termen și copiii cu vârsta sub 18 ani pentru a atinge o

după inițierea tratamentului expunere similară cu cea

anticoagulant standard observată la adulții tratați

pentru TVP cu 20 mg de

rivaroxaban o dată pe zi

Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni

cerebral şi a emboliei sistemice la

pacienţii cu fibrilaţie atrială

non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 31 luni

aterotrombotice la pacienţi după un 10 mg, administrat

SCA concomitent cu AAS sau

AAS plus clopidogrel sau

ticlopidină

Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrat 47 luni

aterotrombotice la pacienți cu concomitent cu AAS sau

BAC/BAP 10 mg în monoterapie

3256** 5 mg administrate 42 luni

concomitent cu AAS

*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban

** Din studiul VOYAGER PAD

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost hemoragiile

(vezi de asemenea pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2). Hemoragiile raportate

cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastrointestinal (3,8%).

Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul

studiilor de fază III finalizate efectuate la copii și adolescenți și la adulți

Indicație Orice hemoragie Anemie

Prevenirea TEV la pacienții adulți la 6,8% dintre 5,9% dintre pacienți

care se efectuează intervenții pacienți

chirurgicale de elecție pentru

substituția șoldului sau a

genunchiului

Prevenirea TEV la pacienții cu 12,6% dintre 2,1% dintre pacienți

afecțiuni medicale pacienți

Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți

recurenței

Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre 4,6% dintre pacienți

recurenței TEV la nou-născuții la pacienți

termen și copiii cu vârsta sub 18 ani

după inițierea tratamentului

anticoagulant standard

Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 2,5 la 100 pacient-ani

cerebral și a emboliei sistemice la pacient-ani

pacienții cu fibrilație atrială

non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 22 la 100 1,4 la 100 pacient-ani

aterotrombotice la pacienți după un pacient-ani

SCA

Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 0,15 la 100

aterotrombotice la pacienți cu pacient-ani pacient-ani**

BAC/BAP 8,38 per 0,74 per 100 pacient-ani***

100 pacient-ani

* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele

hemoragice.

** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru

colectarea evenimentelor adverse.

*** S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse

# Din studiul VOYAGER PAD

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate ȋn rezumat reacţiile adverse raportate la utilizarea rivaroxaban la pacienți

adulți și pacienți pediatrici, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi ȋn funcție de

frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel:

foarte frecvente (≥ 1/10)

frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1000)

foarte rare (< 1/10.000)

cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile clinice de fază III sau în timpul

utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii clinice de fază II și două studii clinice de fază III la pacienți

pediatrici

Frecvente Mai puţin Rare Foare rare Cu frecvenţă

frecvente necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie (incluzând Trombocitoză

rezultate ale (inclusiv creşterea

parametrilor de numărului de

laborator A

trombocite) ,

corespunzătoare)

trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţie alergică, Reacţii

dermatită alergică, anafilactice,

angioedem şi edem inclusiv şoc

alergic anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeli, cefalee Hemoragie

cerebrală şi

intracraniană,

sincopă

Tulburări oculare

Hemoragie oculară

(incluzând

hemoragie

conjunctivală)

Tulburări cardiace

Tahicardie

Tulburări vasculare

Hipotensiune

arterială, hematom

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Epistaxis, Pneumonie

hemoptizie eozinofilică

Tulburări gastrointestinale

Sângerare Xerostomie

gingivală,

hemoragie la

nivelul tractului

gastrointestinal

(incluzând

hemoragie

rectală), dureri

gastrointestinale şi

abdominale,

dispepsie, greaţă,

constipaţie ,

diaree, vărsături

Frecvente Mai puţin Rare Foare rare Cu frecvenţă

frecvente necunoscută

Tulburări hepatobiliare

Creştere a valorilor Insuficiență Icter,

serice ale hepatică, creştere a valorilor

transaminazelor creştere a valorilor bilirubinemiei

bilirubinemiei, conjugate (cu sau

creştere a valorilor fără creştere

plasmatice ale concomitentă a

fosfatazei ALT),

alcaline A , colestază,

creştere a valorilor hepatită (inclusiv

plasmatice ale afectare

A hepatocelulară)

GGT

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Prurit (incluzând Urticarie Sindrom

cazuri mai puţin Stevens-Johnson

frecvente de prurit /Necroliză

generalizat), epidermică

erupţie cutanată toxică, Sindrom

tranzitorie, RMESS

echimoză,

hemoragie

cutanată şi

subcutanată

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de

extremităţilor musculară compartiment,

secundar

hemoragiei

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Hemoragie la Insuficienţă

nivelul tractului renală/insuficienţă

urogenital renală acută,

(inclusiv secundară unei

hematurie şi hemoragii suficient

B de extinse încât să

menoragie ),

determine

insuficienţă renală

hipoperfuzie,

(incluzând

nefropatie legată

creşterea

de anticoagulante

creatininei serice,

creşterea ureei

serice)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

A A

Febră , edem Indispoziţie Edem localizat

periferic, scădere a (incluzând stare

tonusului şi generală de rău)

energiei (incluzând

fatigabilitate şi

astenie)

Investigaţii diagnostice

Creştere a LDH-

ului ,creştere a

valorilor lipazei ,

creştere a valorilor

amilazei

Frecvente Mai puţin Rare Foare rare Cu frecvenţă

frecvente necunoscută

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Hemoragie după o Pseudoanevrism

procedură vascular

(inclusiv anemie

postoperatorie şi

hemoragie la

nivelul plăgii),

contuzie, secreţii

la nivelul plăgii

A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii

chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului

B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu

vârsta < 55 ani

C: observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii după

un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)

*S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile

de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție

adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Din cauza modului farmacologic de acţiune, utilizarea Rivaroxaban Terapia poate fi asociată cu un risc

crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii

posthemoragice.

Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea

sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Abordarea terapeutică a sângerării”). În

studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu

AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări

gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie

menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în

laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și

cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de

sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială

severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza

(vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită.

Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme

inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale

cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială.

În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt

sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzată de hipoperfuzie sau nefropatie legată de

anticoagulante. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare

posibilitatea de hemoragie.

Copii și adolescenți

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV

Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele privind siguranța din două studii de fază

II și un studiu de fază III, în regim deschis, controlate cu comparator activ, la pacienți pediatrici cu vârsta

de la naștere până la mai puțin de 18 ani. Constatările privind siguranța au fost în general similare între

rivaroxaban și comparator la diferite grupe de vârstă pediatrice. În general, profilul de siguranță la 412

copii și adolescenți tratați cu rivaroxaban a fost similar cu cel observat la populația adultă și consecvent

la grupele de vârstă, însă evaluarea este limitată de numărul mic de pacienți.

La pacienții pediatrici s-au raportat mai frecvent cefalee (foarte frecventă, 16,7%), febră (foarte frecventă,

11,7%), epistaxis (foarte frecvent, 11,2%), vărsături (foarte frecvente, 10,7%), tahicardie (frecventă,

1,5%), creștere a bilirubinei (frecventă, 1,5%) și creștere a bilirubinei conjugate (mai puțin frecventă,

0,7%) în comparație cu adulții. În concordanță cu populația adultă, s-a observat menoragie la 6,6%

(frecvent) la adolescente după menarhă. Trombocitopenia, observată în cadrul experienței ulterioare

punerii pe piață la populația adultă, a fost frecventă (4,6%) în studiile clinice pediatrice. Reacțiile adverse

la medicament la pacienții pediatrici au avut în principal severitate ușoară până la moderată.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 – RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

La adulți, s-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj,

pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct.

„Abordarea terapeutică a sângerării”). Datele disponibile provenite de la copii sunt limitate. În cazul

utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de

limitare, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii din cauza absorbţiei limitate.

Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) care să antagonizeze efectul

farmacodinamic al rivaroxaban (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa).

În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a

reduce absorbţia.

Abordarea terapeutică a sângerării

În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie

amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt

tratamentul.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 – 13 ore la adulți.

Timpul de înjumătățire la copii estimat utilizând modelarea de farmacocinetică populațională (popPK)

este mai scurt (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de

severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar, cum

sunt compresia mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de

control al sângerării, substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de

produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau

coagulopatia asociată) sau trombocite.

În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în

considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa

(andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui procoagulant

specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic

activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă

clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban.

Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare

repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de

ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de hemoragii majore trebuie luat în

considerare un consult din partea unui medic specialist în coagulare (vezi pct. 5.1).

Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a

rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid aminocaproic

şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare ştiinţifică de

beneficii şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se

administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca

rivaroxaban să se elimine prin dializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:

B01AF01 Mecanism de acţiune

Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate după

administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării

sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina

(factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.

Efecte farmacodinamice

La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează

timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile

plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar

putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece

INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant.

La pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea recurenţei

TVP şi a EP, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 – 4 ore după administrarea unui comprimat

(momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 17 – 32 s la administrarea a15 mg de rivaroxaban

de două ori pe zi şi în intervalul 15 – 30 s la administrarea de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. La

concentraţii minime (8 – 16 ore după administrarea comprimatului), cele 5/95 percentile au variat între

14 – 24 s pentru doza de 15 mg de două ori pe zi şi pentru doza de 20 mg o dată pe zi (18 – 30 ore după

administrarea comprimatului), între 13 – 20 s.

La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru prevenirea

accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 1 –

4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 14 – 40 s

la pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi şi în intervalul 10 – 50 s la pacienţii cu insuficienţă renală

moderată trataţi cu 15 mg o dată pe zi. La concentraţii minime (16 – 36 de ore după administrarea

comprimatului) cele 5 / 95 percentile au variat la pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi între 12 – 26 s şi

la pacienţii cu insuficienţă renală moderată trataţi cu 15 mg o dată pe zi între 12 – 26 s.

Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi

sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP

(concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat

de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu

aproximativ 1,0 secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5

secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai

rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).

Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea

prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului

farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul

tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere

clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative

calibrate (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

TP (reactiv neoplastin), aPTT și testul anti-Xa (cu test cantitativ calibrat) indică o corelație strânsă cu

concentrațiile plasmatice la copii. Corelația dintre anti-Xa și concentrațiile plasmatice este liniară, cu o

pantă aproape de 1. Pot apărea discrepanțe individuale, cu valori anti-Xa mai crescute sau mai scăzute,

în comparație cu concentrațiile plasmatice corespunzătoare. Nu există necesitatea monitorizării de rutină

a parametrilor de coagulare în timpul tratamentului clinic cu rivaroxaban. Cu toate acestea, dacă este

indicat din punct de vedere clinic, concentrațiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin teste anti-factor Xa

cantitative calibrate, exprimate în µg/l (vezi tabelul 13 de la pct. 5.2 pentru intervalele de concentrații

plasmatice observate pentru rivaroxaban la copii). Trebuie luată în considerare limita inferioară a

cuantificărilor atunci când se utilizează testul anti-Xa pentru a cuantifica concentrațiile plasmatice de

rivaroxaban la copii. Nu s-a stabilit niciun prag pentru eficacitate sau evenimente privind siguranța.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială

non-valvulară

Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban pentru

prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-

valvulară.

În studiul pivot dublu-orb ROCKET AF, 14264 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra

fie rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance-ul creatininei 30 – 49

ml/minut), fie warfarină titrată până la o valoare ţintă a INR de 2,5 (intervalul terapeutic 2,0 până la

3,0). Valoarea mediană a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 19 luni, iar durata

globală a tratamentului a fost de până la 41 luni.

Un procent de 34,9% dintre pacienţi au fost trataţi cu acid acetilsalicilic, iar 11,4% au fost trataţi cu

antiaritmice de clasa III, inclusiv amiodaronă.

Rivaroxaban a fost non-inferior comparativ cu warfarina pentru criteriul de evaluare final principal de

eficacitate compus din accidentul vascular cerebral şi embolia sistemică non-SNC. În populaţia per-

protocol aflată sub tratament, accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică au apărut la 188 de

pacienţi trataţi cu rivaroxaban (1,71% pe an) şi 241 trataţi cu warfarină (2,16% pe an) (RR 0,79; 95%

IÎ, 0,66 la 0,96; P <0,001 pentru non-inferioritate). Dintre toţi pacienţii randomizaţi analizaţi în

conformitate cu ITT, evenimentele primare au avut loc la 269 cu rivaroxaban (2,12% pe an) şi 306 cu

warfarină (2,42% pe an) (RR 0,88; 95%

IÎ, 0,74 – 1,03; P <0,001 pentru non-inferioritate; P = 0,117 pentru superioritate). Rezultatele pentru

criteriile

de evaluare finale secundare, testate în ordine ierarhică în cadrul analizei ITT, sunt afişate în Tabelul 4.

La pacienţii din grupul warfarină, valorile INR au fost în intervalul terapeutic (2,0 – 3,0), o medie de

55% din timp (în medie, 58%; gama intercuartilic, 43 – 71). Efectul rivaroxaban nu diferă în funcţie de

TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 – 3,0) în cele patru intervale egale (P = 0,74 pentru

interacţiune). În pătrimea

cea mai mare faţă de centru, raportul de risc (RR) cu rivaroxaban, comparativ cu warfarina a fost 0,74

(95% IÎ, 0,49 – 1,12).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore

şi

non-majore semnificative clinic) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament (vezi Tabelul 5).

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ROCKET AF

Populaţia de studiu Analize ITT de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-

valvulară

Rivaroxaban

20 mg o dată pe zi Warfarină

(15 mg o dată pe zi la titrată până la o valoare

pacienţii cu ţintă a INR de 2,5 RR (ÎI 95%)

Dozele de tratament insuficienţă renală (intervalul terapeutic valoarea-p, test de

moderată) 2,0 până la 3,0) superioritate

Frecvenţa Frecvenţa

evenimentelor (100 evenimentelor

pacient-ani) (100 pacient-ani)

Accident vascular 0,88 (0,74 – 1,03)

cerebral şi embolie 269 (2,12) 306 (2,42) 0,117

sistemică non-SNC

Accident vascular 572 (4,51) 609 (4,81) 0,94 (0,84 – 1,05)

cerebral, embolie 0,265

sistemică non-SNC şi

deces de cauză vasculară

Accident vascular 659 (5,24) 709 (5,65) 0,93 (0,83 – 1,03)

cerebral, embolie 0,158

sistemică non-SNC,

deces de cauză vasculară

şi infarct miocardic

253 (1,99) 281 (222) 0,90 (0,76 – 1,07)

Accident 0,221

vascular

cerebral

20 (0,16) 27 (0,21) 0,74 (0,42 – 1,32)

Embolie sistemică 0,308

non-SNC

130 (1,02) 142 (1,11) 0,91 (0,72 – 1,16)

Infarct miocardic 0,464

Tabelul 5: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ROCKET AF

Populaţia de a)

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară

studiu

Warfarină titrată până

Rivaroxaban la o valoare ţintă a INR

20 mg o dată pe zi de 2,5 (intervalul

(15 mg o dată pe zi la terapeutic 2,0 până la

pacienţii cu insuficienţă 3,0) RR (IÎ 95%)

Dozele de tratament renală moderată) valoarea-p

Frecvenţa

Frecvenţa evenimentelor

evenimentelor (100 pacient-ani)

(100 pacient-ani)

Evenimente hemoragice

majore şi non-majore 1475 (14,91) 1449 1,03 (0,96 – 1,11)

relevante clinic (14,52) 0,442

Evenimente hemoragice 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90 – 1,20)

majore 0,576

Deces datorat 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31 – 0,79)

hemoragiei* 0,003

Hemoragie la 91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53 – 0,91)

nivelul unui organ 0,007

vital*

Hemoragie 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47 – 0,93)

intracraniană* 0,019

Scăderea 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03 – 1,44)

hemoglobinei* 0,019

Transfuzia a 2 sau 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01 – 1,55)

mai 0,044

multe unităţi de

masă

eritrocitară sânge

integral*

Evenimente 1.185 (11,80) 1.151 (11,37) 1,04 (0,96 – 1,13)

hemoragice 0,345

non-majore

relevante clinic

Alte cauze de deces 208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70 – 1,02)

0,073

a) Populaţia pentru analiza siguranţei, în tratament

* Semnificativ nominal

În plus faţă de studiul clinic de fază III ROCKET AF, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, de

cohortă, cu un singur braț, post-autorizare, observațional (XANTUS), cu adjudecarea centrală a

rezultatelor, care a inclus evenimente tromboembolice şi hemoragii majore. Au fost înrolaţi 6704 de

pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei

sistemice non-SNC (sistem nervos central) în condiții reale. Scorul mediu CHADS2 a fost de 1,9 și HAS-

BLED a fost de 2,0 în XANTUS, comparativ cu scorurile medii CHADS2 și HAS-BLED de 3,5 și

respectiv 2,8 în ROCKET AF.

Hemoragia majoră s-a produs la 2,1 pe 100 pacient-ani. A fost raportată hemoragie letală la 0,2 pe 100

pacient-ani și hemoragie intracraniană la 0,4 pe 100 pacient-ani. Accidentul vascular cerebral sau

embolia sistemică non-SNC au fost înregistrate la 0,8 pe 100 pacient-ani.

Aceste observații din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în

această indicație.

Într-un studiu non-intervențional, postautorizare, la peste 162000 de pacienți din 4 țări, rivaroxaban a

fost prescris pentru prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu

fibrilație atrială non-valvulară. Rata de evenimente pentru accidentul ischemic la 100 pacient-ani a

fost de 0,70 (IÎ 95% 0,44 – 1,13). Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de

evenimente la 100 pacient-ani de 0,43 (IÎ 95% 0,31 – 0,59) pentru hemoragiile intracraniene, de 1,04

(IÎ 95% 0,65 – 1,66) pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,41 (IÎ 95% 0,31 – 0,53) pentru

hemoragiile urogenitale și de 0,40 (IÎ 95% 0,25 – 0,65) pentru alte tipuri de hemoragii.

Pacienţii supuşi cardioversiei

Un studiu explorator, multicentric, prospectiv, randomizat, deschis, cu evaluare externă mascată (X-

VERT) a fost condus la 1504 de pacienţi (trataţi anterior cu anticoagulant oral sau pacienţi naivi) cu

fibrilaţie atrială non-valvulară, programaţi pentru cardioversie, pentru a compara rivaroxaban cu AVK

ȋn doză ajustată (randomizare 2:1), pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare. A fost

implementată strategia de cardioversie ghidată prin ETE (echocardiografie transesofagiană) (cu 1- 5

zile de tratament anterior) sau strategia de cardioversie convenţională (cu cel puţin 3 săptămâni de

tratament anterior). Criteriul de evaluare principal de eficacitate (AVC de toate cauzele, atac ischemic

tranzitoriu, embolie sistemică non-SNC, infarct miocardic (IM) şi deces de cauză cardiovasculară) s-a

produs la 5 pacienţi (0,5%) din grupul rivaroxaban (n=978) şi la 5 pacienţi (1,0%) din grupul AVK

(n=492; RR 0,50, IÎ 95% 0,15-1,73; populaţia ITT modificată). Criteriul de evaluare principal de

siguranţă (hemoragia majoră) s-a produs la 6 (0,6%) şi la 4 (0,8%) pacienţi din grupul rivaroxaban

(n=988), respectiv din grupul AVK (n=499) (RR 0,76; IÎ 95% 0,21- 2,67; populaţia evaluată pentru

siguranţă). Acest studiu explorator a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile ȋntre grupurile de

tratament cu rivaroxaban şi AVK, ȋn cardioversie.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu

implantare de stent

Un studiu randomizat, deschis, multicentric (PIONEER AF-PCI) a fost efectuat pe 2124 pacienţi cu

fibrilaţie atrială non-valvulară, care au necesitat angioplastie coronariană percutanată cu implantare de

stent pentru boala aterosclerotică primară, în scopul de a evalua siguranţa a două regimuri de tratament

cu rivaroxaban faţă de un regim de tratament cu antagonist de Vitamina K (AVK). Pacienţii au fost în

mod aleator distribuiţi într-o manieră 1:1:1 pe o durată de tratament de 12 luni. Pacienţii cu AVC/AIT

în antecendente au fost excluși.

Grupul 1 de pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (rivaroxaban 10 mg o dată pe zi la

pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut) în asociere cu un inhibitor P2Y12. Grupul 2 de

pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu DTAP (dublă terapie

antiplachetară, de exemplu clopidogrel 75 mg [sau un alt inhibitor P2Y12] plus acid acetilsalicilic

[AAS] în doză redusă), pe o perioadă de 1, 6 sau 12 luni, urmate de rivaroxaban 15 mg (sau rivaroxaban

10 mg pentru pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut) o dată pe zi, în asociere cu AAS în

doză redusă.

Grupul 3 de pacienţi a fost tratat cu antagonist de Vitamina K (AVK) în doză ajustată, în asociere cu

DTAP pe o perioada de 1, 6 sau 12 luni, urmate de AVK în doză ajustată plus AAS în doză redusă.

Criteriul de evaluare primar de siguranţă, reprezentat de evenimentele de hemoragie semnificativă

clinic, s-a produs la 109 (15,7%), 117 (16, 6%) și la 167 (24,0%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și

respectiv grupul

3 (RR 0,59; 95% IÎ 0,47-0,76; p<0,001, și RR 0,63; 95% IÎ 0,50-0,80; p<0,001, respectiv). Criteriul de

evaluare secundar (compus din evenimentele cardiovasculare, reprezentate prin deces de cauză

cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) s-a produs la 41 (5,9%), 36 (5,1%),

și 36 (5,2%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și respectiv grupul 3. Ambele regimuri de tratament cu

rivaroxaban au demonstrat o reducere semnificativă a evenimentelor de hemoragie semnificativă clinic

comparativ cu regimul de tratament cu AVK la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară, care au

necesitat o procedură de angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent.

Criteriul de evaluare primar al Studiului PIONEER AF-PCI a fost să evalueze siguranţa. Datele de

eficacitate (inclusiv evenimentele tromboembolice) la această populaţie de pacienţi sunt limitate.

Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP

Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban în

tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi al EP acute şi prevenirea recurenţei TVP și a EP.

Au fost studiaţi peste 12800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate (studiile

Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension și Einstein CHOICE) şi suplimentar a fost realizată o

analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor Einstein DVT şi Einstein PE. Durata globală

combinată a tratamentului, în toate studiile, a fost de până la 21 luni.

În studiul Einstein DVT au fost studiaţi 3449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi

prevenirea recurenţei TVP şi a EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din

acest studiu).

Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de opinia clinică a investigatorului.

Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două

ori pe zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.

În studiul Einstein PE au fost studiaţi 4832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia

recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a

investigatorului.

Pentru tratamentul iniţial al EP acute au fost administrate 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi timp de

trei săptămâni. Acesta a fost continuat cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi.

Atât pentru studiul Einstein DVT, cât şi pentru Einstein PE, schema de tratament a medicamentului

comparator a constat în administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în asociere cu un

antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic (≥2,0).

Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii

valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.

În studiul Einstein Extension au fost studiaţi 1197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea recurenţei

TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost pentru o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la pacienţii

care au terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de opinia

clinică a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo.

Studiile Einstein DVT, PE și Extension au utilizat aceleaşi criterii de evaluare (principal şi secundar)

de eficacitate predefinite. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurent simptomatic

definit prin criteriul de evaluare compus din TVP recurentă sau EP fatală sau non-fatală. Criteriul de

evaluare secundar de eficacitate a fost definit drept criteriul de evaluare compus din TVP recurentă, EP

non-fatală şi mortalitatea din orice cauză.

În studiul Einstein CHOICE, 3396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică, care au finalizat 6 – 12 luni

de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP fatale sau a recurenței TVP sau EP

simptomatice non-fatale. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de

anticoagulante au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de

data individuală de randomizare (media: 351 zile). Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban 10

mg o dată pe zi au fost comparate cu 100 mg de acid acetilsalicilic o dată pe zi.

Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurent simptomatic definit prin criteriul de

evaluare compus din TVP recurentă sau EP fatală sau non-fatală.

În studiul Einstein DVT (vezi Tabelul 6), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior

enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare principal de eficacitate (p < 0,0001

(testul de non-inferioritate); Raport de Risc (RR): 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (testul de

superioritate)). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus

evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95% = 0,47 – 0,95), valoarea p

nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de

60,3% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 189 de zile, şi 55,4%, 60,1% şi 62,8% din timp

în cele 3, 6 şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată pre-specificată. În grupul tratat cu

enoxaparină/VKA nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval

terapeutic de 2,0 – 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurent (P = 0,932 pentru

interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost

0,69 (IÎ 95%, 0,35 – 1,35).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare final principal de siguranţă (evenimente hemoragice

majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă

(evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein DVT

Populaţia de studiu 3449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută

simptomatică

a) b)

Rivaroxaban Enoxaparină/AVK

Dozele şi durata de tratament

3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 1731 N = 1718

TEV recurent simptomatic* 36 (2,1%) 51 (3,0%)

EP recurentă simptomatică 20 (1,2%) 18 (1,0%)

TVP recurentă simptomatică 14 (0,8%) 28 (1,6%)

EP şi TVP simptomatice 1 (0,1%) 0

EP letală/deces pentru care EP 4 (0,2%) 6 (0,3%)

nu poate fi exclusă

Hemoragie majoră sau non-majoră 139 (8,1%) 138 (8,1%)

relevantă clinic

Evenimente hemoragice majore 14 (0,8%) 20 (1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi

b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 - 1,042),

p = 0,076 (superioritate)

În studiul Einstein PE (vezi Tabelul 7) s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior faţă de

enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriul de evaluare primar de eficacitate (p = 0,0026 (testul

de non-inferioritate); RR: 1123 (0,749 – 1,684). Beneficiul clinic net prespecificat (rezultatul principal

de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,849 ((IÎ 95% = 0,633 –

1,139), valoarea p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 63%

din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 zile şi 57%, 62% şi 65% din timp în cele 3, 6 şi

respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prespecificată. În grupul tratat cu enoxaparină/VKA

nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 –

3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurent (p = 0,082 pentru interacţiune). În treimea

cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,642 (IÎ 95%, 0,277 –

1,484).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore

sau non-majore relevante clinic) au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban

(10,3% (249/2412)) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405)).

Incidenţa pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost mai

scăzută pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412)) decât pentru grupul de tratament

cu enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405)) cu un RR de 0,493(IÎ 95%, 0,308 – 0,789).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein PE

Populaţia de studiu 4.832 pacienţi cu EP acută simptomatică

a) b)

Rivaroxaban Enoxaparină/AVK

Dozele şi durata de tratament

3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 2419 N = 2413

TEV recurent simptomatic* 50 (2,1%) 44 (1,8%)

EP recurentă simptomatică 23 (1,0%) 20 (0,8%)

TVP recurentă simptomatică 18 (0,7%) 17 (0,7%)

EP şi TVP simptomatice 0 2 (<0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 11 (0,5%) 7 (0,3%)

nu poate fi exclusă

Hemoragie majoră sau non-majoră 249 (10,3%) 274 (11,4%)

relevantă clinic

Evenimente hemoragice majore 26 (1,1%) 52 (2,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi

b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,684)

A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor Einstein DVT şi Einstein PE (vezi

Tabelul 8).

Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din analiza comună a studiilor de fază III

Einstein DVT şi Einstein PE

Populaţia de studiu 8281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică

a) b)

Rivaroxaban Enoxaparină/AVK

Dozele şi durata de tratament

3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 4150 N = 4131

TEV recurent simptomatic* 86 (2,1%) 95 (2,3%)

EP recurentă simptomatică 43 (1,0%) 38 (0,9%)

TVP recurentă simptomatică 32 (0,8%) 45 (1,1%)

EP şi TVP simptomatice 1 (<0,1%) 2 (<0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 15 (0,4%) 13 (0,3%)

nu poate fi exclusă

Hemoragie majoră sau non-majoră 388 (9,4%) 412 (10,0%)

relevantă clinic

Evenimente hemoragice majore 40 (1,0%) 72 (1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi

b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186)

Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimentele

hemoragice majore) al analizei comune a raportat un RR prespecificat de 0,771 ((IÎ 95%, 0,614 –

0,967), valoarea nominală pentru p = 0,0244).

În studiul Einstein Extension (vezi Tabelul 9) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce

priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare

principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ

mai crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.

Criteriul de evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore

relevante clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe

zi comparativ cu placebo.

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein Extension

Populaţia de studiu 1197 pacienţi au continuat tratamentul pentru prevenirea

tromboembolismului venos recurent

Dozele şi durata de tratament Rivaroxaban a) 6 sau 12 luni Placebo 6 sau 12 luni

N = 602 N = 594

TEV recurent simptomatic* 8 (1,3%) 42 (7,1%)

EP recurentă simptomatică 2 (0,3%) 13 (2,2%)

TVP recurentă simptomatică 5 (0,8%) 31 (5,2%)

EP letală/deces pentru care EP 1 (0,2%) 1 (0,2%)

nu poate fi exclusă

Evenimente hemoragice majore 4 (0,7%) 0 (0,0%)

Hemoragie non-majoră relevantă 32 7

clinic (5,4%) (1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi

* p < 0,0001 (superioritate); RR: 0,185 (0,087 - 0,393)

În studiul Einstein Choice (vezi Tabelul 10), atât rivaroxaban 20 mg, cât și rivaroxaban 10 mg au fost

superioare față de acidul acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește criteriul de evaluare final principal

de eficacitate. Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice majore) a fost

similar pentru pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și 10 mg o dată pe zi comparativ cu acid

acetilsalicilic 100 mg.

Tabelul 10: Rezultatele de eficacitate și de siguranță din studiul de fază III Einstein Choice

Populația de studiu 3396 pacienți au continuat tratamentul de prevenţie al

tromboembolismului venos recurent

Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban AAS 100 mg o dată

Dozele de tratament o dată pe zi 10 mg o dată pe zi pe zi

N=1107 N=1127 N=1131

Durata medie de tratament 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile

[interval între cvartile]

TEV recurent 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%)

simptomatic

EP recurentă 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%)

simptomatică

TVP recurentă 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%)

simptomatică

EP letală/deces pentru 2 (0,2%) 0 2 (0,2%)

care EP nu poate fi

exclusă

TEV recurent simptomatic, 19 (1,7%) 18 (1,6%) 56 (5,0%)

IM, accident vascular

cerebral sau embolie

sistemică non-SNC

Evenimente hemoragice 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%)

majore

Hemoragie non-majoră 30 (2,7%) 22 (2,0%) 20 (1,8%)

relevantă clinic

TEV recurent simptomatic 23 (2,1%)+ 17 (1,5%)++ 53 (4,7%)

sau hemoragie majoră

(beneficiu clinic net)

* p<0,001(superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;

RR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;

RR=0,26 (0,14-0,47)

Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,44 (0,27-

0,71), p=0,0009 (nominal)

Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,32 (0,18-

0,55), p<0,0001 (nominal)

În plus față de programul de fază III Einstein, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, observațional,

de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce a inclus evenimentele TEV recurente,

hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5142 pacienți cu TVP acută pentru a investiga siguranţa

pe termen lung a rivaroxaban comparativ cu terapia anticoagulantă standard, în practica medicală

curentă. Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi mortalitatea de orice cauză pentru rivaroxaban au

fost de 0,7%, 1,4% și respectiv 0,5%. Au existat diferențe între caracteristicile de bază ale pacienților la

momentul inițial, incluzând vârsta, dignosticul de cancer și insuficienţa renală. O analiză pre-specificată

stratificată prin scor de predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta diferențele de bază măsurate la

momentul inițial, dar cu toate acestea, diferenţele reziduale ar putea influenţa rezultatele. RR ajustate ce

au comparat rivaroxaban și terapia standard pentru hemoragia majoră, TEV recurent şi mortalitatea de

orice cauză au fost 0,77 (IÎ 95% 0,40-1,50), 0,91 (IÎ 95% 0,54-1,54) și respectiv 0,51 (IÎ 95% 0,24-1,07).

Aceste rezultate din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în

această indicație.

Într-un studiu non-intervențional, postautorizare, la peste 40000 de pacienți fără antecedente de cancer

din 4 țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP și EP. Ratele de evenimente

la 100 pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice care au dus la

spitalizare, au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 – 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11 – 2,51) în

Germania. Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente la 100 pacient-ani

de 0,31 (IÎ 95% 0,23 – 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 – 1,17) pentru

hemoragiile gastrointestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 – 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,41 (IÎ

95% 0,31 – 0,54) pentru alte tipuri de hemoragii.

Copii și adolescenți

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la pacienții pediatrici

Au fost studiați în total 727 copii cu TEV acută confirmată, dintre care la 528 s-a administrat

rivaroxaban, în cadrul a 6 studii pediatrice multicentrice în regim deschis. Administrarea de doze ajustate

pe baza greutății corporale la pacienți cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani a determinat o

expunere la rivaroxaban similară cu cea observată la pacienții adulți cu TVP tratați cu rivaroxaban 20

mg o dată pe zi, după cum s-a confirmat în studiul de fază III (vezi pct. 5.2).

Studiul de fază III Einstein Junior a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu comparator activ, în

regim deschis, multicentric, efectuat la 500 pacienți pediatrici (cu vârsta de la naștere până la < 18 ani)

cu TEV acut confirmat. Au fost 276 copii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, 101 copii cu vârsta

cuprinsă între 6 și < 12 ani, 69 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani și 54 copii cu vârsta < 2 ani.

TEV de referință a fost clasificată fie ca TEV asociat cateterului venos central (TEV-CVC; 90/335

pacienți în grupul rivaroxaban, 37/165 pacienți în grupul comparator), tromboză de venă cerebrală și

sinusală (TVCS; 74/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 43/165 pacienți în grupul comparator) și toate

celelalte, incluzând TVP și EP (non-TEV-CVC; 171/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 85/165 pacienți

în grupul comparator). Cea mai frecventă formă de prezentare a trombozei de referință la copiii cu vârsta

cuprinsă între 12 și < 18 ani a fost non-TEV-CVC la 211 copii (76,4%); la copiii cu vârsta cuprinsă între

6 și < 12 ani și cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani a fost TVCS la 48 copii (47,5%) și respectiv 35 copii

(50,7%); iar la copiii cu vârsta < 2 ani a fost TEV-CVC la 37 copii (68,5%). Nu au fost copii cu TVCS

cu vârsta mai mică de 6 luni în grupul rivaroxaban. 22 dintre pacienții cu TVCS au avut o infecție la

nivelul SNC (13 pacienți în grupul rivaroxaban și 9 pacienți în grupul comparator).

TEV a fost provocat de factori de risc persistenți, tranzitorii sau atât persistenți, cât și tranzitorii la 438

copii

(87,6%).

Pacienților li s-a administrat tratament inițial cu doze terapeutice de HNF, HGMM sau fondaparină timp

de cel puțin 5 zile și au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra doze ajustate pe baza

greutății corporale de rivaroxaban sau din clasa medicamentelor comparator (heparine, AVK) pentru o

perioadă de tratament de studiu principală de 3 luni (1 lună pentru copiii < 2 ani cu TEV-CVC). La

sfârșitul perioadei de tratament de studiu principale, a fost repetat testul de imagistică în scop diagnostic

care a fost efectuat la momentul inițial, dacă era fezabil din punct de vedere clinic. Tratamentul de studiu

putea fi oprit la acest moment sau putea fi continuat la latitudinea Investigatorului, timp de până la 12

luni (pentru copiii < 2 ani cu TEV-CVC, timp de până la 3 luni) în total.

Criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de TEV recurent simptomatic. Criteriul final

principal de siguranță a fost reprezentat de criteriul compus din hemoragie majoră și hemoragie non-

majoră relevantă clinic (HNMRC). Toate criteriile finale de eficacitate și siguranță au fost supuse

procedurii de adjudecare a unei comisii independente în regim orb față de alocarea la tratament. Criteriile

finale de eficacitate și siguranță sunt prezentate în Tabelele 11 și 12 de mai jos.

TEV recurente au apărut la grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul comparator la 5 din

165 pacienți. Criteriul compus din hemoragie majoră și HNMRC a fost raportat la 10 din 329 pacienți

(3%) tratați cu rivaroxaban și la 3 din 162 pacienți (1,9%) tratați cu medicamentul comparator. S-a

raportat un beneficiu clinic net (TEV simptomatic recurent plus evenimente de hemoragie majoră) în

grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul cu medicament comparator la 7 din 165 pacienți.

A avut loc normalizarea poverii trombice la imagistica repetată la 128 din 335 pacienți cu tratament cu

rivaroxaban și la 43 din 165 pacienți din grupul comparator. Aceste constatări au fost în general similare

la grupele de vârstă. Au existat 119 (36,2%) copii cu orice tratament de urgență a sângerării în grupul

cu rivaroxaban și 45 (27,8%) copii în grupul comparator.

Tabelul 11: Criteriile finale de eficacitate la sfârșitul perioadei principale de tratament

Eveniment Rivaroxaban N=335* Comparator

N=165*

TEV recurent (criteriu final principal de 4 (1,2%, IÎ 95% 5 (3,0%, IÎ 95%

eficacitate) 0,4% – 3,0%) 1,2% – 6,6%)

Criteriu compus: TEV 5 (1,5%, IÎ 95% 6 (3,6%, IÎ 95%

recurent simptomatic + 0,6% – 3,4%) 1,6% – 7,6%)

deteriorarea asimptomatică la

iCmriatgerisiuti ccao mreppuetsa: tTă EV 21 (6,3%, IÎ 95% 19 (11,5%, IÎ 95%

recurent simptomatic + 4,0% – 9,2%) 7,3% – 17,4%)

deteriorare asimptomatică +

nNiocirom maloizdairfeic laar eim laa gistica repetată 128 (38,2%, IÎ 95% 43 (26,1%, IÎ 95%

imagistica repetată 33,0% – 43,5%) 19,8% – 33,0%)

Criteriu compus: TEV 4 (1,2%, IÎ 95% 7 (4,2%, IÎ 95%

recurent simptomatic + 0,4% – 3,0%) 2,0% – 8,4%)

hemoragie majoră (beneficiu

clinic net)

Embolie pulmonară letală sau neletală 1 (0,3%, IÎ 95% 1 (0,6%, IÎ 95%

0,0% – 1,6%) 0,0% – 3,1%)

*FAS= set complet de analiză, toți copiii randomizați

Tabelul 12: Criterii finale de siguranță la sfârșitul perioadei principale de tratament

Rivaroxaban N=329* Comparator

N=162)

Criteriu compus: Hemoragie 10 (3,0%, IÎ 95% 3 (1,9%, IÎ 95%

majoră + HNMRC (criteriul 1,6% – 5,5%) 0,5% – 5,3%)

final principal de siguranță)

Hemoragie majoră 0 (0,0%, IÎ 95% 2 (1,2%, IÎ 95%

0,0% – 1,1%) 0,2% – 4,3%)

Orice sângerare indusă de tratament 119 (36,2%) 45 (27,8%)

* SAF= setul de analiză privind siguranța, toți copiii care au fost randomizați și cărora li s-a

administrat cel puțin 1 doză de medicație de studiu

Profilul de eficacitate și siguranță al rivaroxabanului a fost în mare măsură similar între grupele de

pacienți pediatrici cu TEV și grupele de pacienți adulți cu TVP/EP, cu toate acestea, proporția

subiecților cu orice sângerare a fost mai mare în grupele de pacienți pediatrici cu TEV în comparație

cu grupele de pacienți adulți cu TVP/EP.

Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut

Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a

obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză,

diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv

pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi

anti-beta 2- glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită

unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie a

fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu

clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele

tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3

infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări

majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu

warfarină.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor

tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Informațiile următoare se bazează pe datele obținute la adulți.

Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de la

max

administrarea comprimatului.

În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea

este crescută (80 – 100%) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se

administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu

afectează ASC sau C ale rivaroxaban, în cazul utilizării comprimatelor cu doza de 2,5 mg şi 10 mg.

max

Datorită ratei reduse de absorbţie, pentru comprimatul de 20 mg s-a stabilit o biodisponibilitate la

administrarea pe cale orală de 66% în condiţii de repaus alimentar. Când comprimatele de rivaroxaban

20 mg se administrează cu alimente s-au observat creşteri ale valorilor medii ale ASC de 39% la

compararea cu administrarea comprimatului în condiţii de repaus alimentar, indicând o absorbţie

completă şi o biodisponibilitate la administrarea pe cale orală crescută. rivaroxaban 15 mg şi 20 mg se

administrează în timpul mesei (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ liniară până la doze de aproximativ 15 mg o dată pe zi.

La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi

rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută.

Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală

(coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% – 40%.

Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastrointestinal. S-au

raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxaban administrat sub formă

max

de granule în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea

de comprimate.

Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în partea

ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac,

deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată.

Biodisponibilitatea (ASC şi C ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală,

max

sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă

administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu

administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu

doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil

valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.

Copii și adolescenți

Copiilor li s-a administrat rivaroxaban comprimate sau suspensie orală în timpul hrănirii sau aportului

alimentar sau imediat după și cu o porție obișnuită de lichid pentru a asigura administrarea fiabilă la

copii. La fel ca la adulți, rivaroxabanul se absoarbe ușor după administrarea orală sub formă de

comprimate sau granule pentru forma farmaceutică de suspensie orală la copii. Nu s-a observat nicio

diferență din punctul de vedere al absorbției între comprimate și granule pentru forma farmaceutică de

suspensie orală. Nu sunt disponibile date de FC în urma administrării intravenoase la copii, astfel încât

nu se cunoaște biodisponibilitatea absolută a rivaroxabanului la copii. S-a constatat o scădere a

biodisponibilității relative pentru doze în creștere (în mg/kg greutate corporală), sugerând limitări de

absorbție pentru dozele mai crescute, chiar și atunci când se administrează împreună cu alimente.

Rivaroxaban 20 mg comprimate trebuie luat în timpul hrănirii sau cu alimente (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind în

principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V fiind

de aproximativ 50 litri.

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date privind legarea la proteinele plasmatice a rivaroxabanului, specifice copiilor.

Nu sunt disponibile date de FC după administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. V estimat

prin modelare FC populațională la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) după administrarea orală

a rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie

de 113 l pentru un subiect cu o greutate corporală de 82,8 kg.

Metabolizare şi eliminare

La adulți, din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din

care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală

din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în

urină, în principal pe calea secreţiei renale active.

Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de

sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice

reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat

al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul

mamar).

Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără

metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h,

rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei

doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După

administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban

are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un

timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date specifice pentru metabolizare. Nu sunt disponibile date de FC după

administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. CL estimat prin intermediul modelării FC

populaționale la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) în urma administrării orale a rivaroxabanului

depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie de 8 l/oră pentru

un subiect cu greutatea corporală de 82,8 kg. Valorile mediei geometrice pentru timpii de înjumătățire

(t1/2) pentru dispoziție, estimați prin intermediul modelării FC populaționale scad odată cu scăderea în

vârstă și au variat de la 4,2 ore la adolescenți la aproximativ 3 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și

12 ani, până la 1,9 ore și 1,6 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 0,5 și < 2 ani și respectiv mai puțin de

0,5 ani.

Grupe speciale de pacienţi

Sex

La adulți, nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic

între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. O analiză exploratorie nu a indicat nicio diferență

relevantă din punctul de vedere al expunerii la rivaroxaban între copiii de sex masculin și feminin.

Pacienţi vârstnici

Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri,

cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii clearance-ului

total (aparent) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.

Greutate corporală diferită

Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra

concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25 %). Nu este necesară ajustarea dozei. La

copii, dozele de rivaroxaban se stabilesc pe baza greutății corporale. O analiză exploratorie nu a indicat

niciun impact relevant al statusului subponderal sau de obezitate asupra expunerii la rivaroxaban la copii.

Diferenţe interetnice

La adulți, nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile

caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi

farmacodinamia rivaroxaban.

O analiză exploratorie nu a indicat diferențe interetnice relevante ale expunerii la rivaroxaban în rândul

copiilor japonezi, chinezi sau asiatici din afara Japoniei și Chinei în comparație cu populația generală

de copii și adolescenți respectivă.

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări

minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban),

aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii

cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut

semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de

2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxaban, similară

pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică

moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport

FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.

Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc

hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C

(vezi pct. 4.3).

Nu sunt disponibile date clinice privind copiii cu insuficiență hepatică.

Insuficienţă renală

La adulți, s-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale

evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-

ul creatininei 50 – 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) şi severă

(clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut

de 1,4, 1,5 şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai

pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii

factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi;

prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la

pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.

Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil.

Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban trebuie

utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cu vârsta de 1 an sau peste cu insuficiență renală moderată

sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2).

Date farmacocinetice la pacienţi

La pacienţii care primesc rivaroxaban pentru tratamentul TVP acute, 20 mg o dată pe zi, concentraţia

medie geometrică (90% interval de predicţie) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 24 ore după administrarea

dozei (reprezentând aproximativ concentraţiile maxime şi minime în timpul intervalului dintre doze) a

fost de 215 (22- 535) şi respectiv 32 (6 – 239) mcg/l.

La pacienții pediatrici cu TEV acut, cărora li se administrează rivaroxaban ajustat pe baza greutății

corporale, ducând la o expunere similară cu cea de la pacienții adulți cu TVP cărora li s-a administrat o

doză zilnică de 20 mg o dată pe zi, mediile geometrice ale concentrațiilor (interval 90%) la intervale între

momentele de recoltare reprezentând aproximativ concentrațiile maxime și minime în cadrul intervalului

de administrare a dozelor sunt rezumate în Tabelul 13.

Tabelul 13: Parametrii statistici rezumativi (media geometrică (interval de 90%)) ai concentrațiilor

plasmatice de rivaroxaban la starea de echilibru (micrograme/l) în funcție de schema de

administrare și vârstă

Intervale de

timp

O dată pe zi N 12 –<18 ani N 6 -<12 ani

2,5-4 ore 171 241,5 24 229,7

post (105-484) (91,5-777)

20-24 ore 151 20,6 24 15,9

post (5,69-66,5) (3,42-45,5)

De două ori N 6 –<12 ani N 2 -<6 ani N 0,5 -<2 ani

pe zi

2,5-4 ore 36 145,4 38 171,8 2 NC

post (46,0-343) (70,7-438)

10-16 ore 33 26,0 37 22,2 3 10,7

post (7,99-94,9) (0,25-127) (NC-NC)

De trei ori N 2 –<6 ani N Naștere -<2 N 0,5 -<2 ani N Naștere -

pe zi ani <0,5 ani

0,5-3 ore 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0

post (108-283) (22,9-320) (22,9-346) (19,2-320)

7-8 ore post 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1

(18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5-65,6) (1,03-33,6)

NC = nu s-a calculat

Valorile situate sub limita de cuantificare (LLOQ) au fost înlocuite cu 1/2 LLOQ pentru calculul

parametrilor statistici (LLOQ = 0,5 micrograme/l).

Raport farmacocinetică/farmacodinamie

Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva

criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei)) a

fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre

concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul E .

max

Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii

diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat

Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4 secunde/(100

mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și

a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară la copii şi adolescenţi cu vârsta sub

18 ani.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea,

carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea juvenilă.

Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate au fost determinate în principal de

exagerarea activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale

IgG şi IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.

Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au

arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban

(de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-

au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retard/continuarea a osificării, pete hepatice

multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi modificări la nivelul placentei. În

studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru

mame.

Rivaroxaban a fost testat la șobolani tineri pe o durată a tratamentului de până la 3 luni, începând cu ziua

postnatală 4, arătând o creștere a hemoragiei peri-insulare fără legătură cu doza. Nu s-au observat dovezi

de toxicitate specifică la nivel de organ țintă.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină (E460)

Hipromeloză 2910 (E464)

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză de joasă substituție (E463)

Croscarmeloză sodică (E486)

Laurilsulfat de sodiu (E487)

Stearat de magneziu (E572)

Filmul

Hipromeloză 2910 (E464)

Lactoză monohidrat

Macrogol 4000 (E1521)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Comprimate zdrobite

Comprimatele de rivaroxaban zdrobite sunt stabile în apă și piure de mere timp de până la 4 ore.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate de Rivaroxaban Terapia 20 mg sunt ambalate în blistere transparente din

PVC-PVDC/Al, în cutii de carton conținând 7, 10, 14, 28, 30, 98 și 100 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Zdrobirea comprimatelor

Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și introduse în în 50 ml de apă rezultând o suspensie și care

poate fi administrată printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea

plasării gastrice a sondei. După aceea, sonda trebuie irigată cu apă.

Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul eliberării substanței active, administrarea

rivaroxabanului distal față de stomac trebuie evitată, deoarece poate duce la absorbție redusă și, prin

urmare, expunere redusă la substanța activă. După administrarea unui comprimat de rivaroxaban 15 mg

sau 20 mg zdrobit, doza trebuie urmată imediat de hrănire enterală.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

14925/2023/01-07

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Martie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2024

Post Views: 32

Alte medicamente din aceeasi clasa ATC

Xerdoxo 2,5 mg comprimate filmate

Xerdoxo 10 mg comprimate filmate

Xerdoxo 15 mg comprimate filmate

Xerdoxo 20 mg comprimate filmate

Enkia 2,5 mg comprimate filmate

Xanirva 2,5 mg comprimate filmate

Xanirva 10 mg comprimate filmate

Xanirva 15 mg comprimate filmate

Xanirva 20 mg comprimate filmate

XABOPLAX 15 mg comprimate filmate

XABOPLAX 20 mg comprimate filmate

XABOPLAX 2,5 mg comprimate filmate

XABOPLAX 10 mg comprimate filmate

Rivaroxaban Gemax Pharma 2,5 mg comprimate filmate

Rivaroxaban Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate

Rivaroxaban Gemax Pharma 15 mg comprimate filmate

Rivaroxaban Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate

Enkia 15 mg comprimate filmate

Rivaroxaban Terapia 2,5 mg comprimate filmate

Informație medicală cu scop educațional

Informațiile prezentate pe acest site au scop informativ și educațional și sunt bazate pe documentația oficială publicată de autoritățile competente. Conținutul este structurat pentru a facilita înțelegerea informațiilor despre medicamente, fără a înlocui recomandarea unui medic sau farmacist.

Informațiile provin din surse publice oficiale (precum ANMDMR, EMA și documentația aferentă) și reflectă datele disponibile la momentul publicării. Pentru cele mai recente actualizări, este recomandată consultarea sursei oficiale sau a unui profesionist din domeniul sănătății.

Nu utilizați aceste informații pentru autodiagnostic sau automedicație. Orice decizie privind diagnosticul, tratamentul sau utilizarea unui medicament trebuie luată împreună cu un medic sau farmacist autorizat.