Xanirva 15 mg comprimate filmate

Prospect Xanirva 15 mg comprimate filmate

Producator: Zentiva, k.s.

Clasa ATC: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15677/2024/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Xanirva 15 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 15 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 162,5 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimat filmat rotund, biconvex de culoare roşie (cu diametrul de aproximativ 9,5 mm), marcat cu

„15” pe una din feţe şi neted pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială

non-valvulară cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficienţa cardiacă congestivă,

hipertensiunea arterială, vârsta ≥ 75 ani, diabetul zaharat, accident vascular cerebral sau atac ischemic

tranzitoriu în antecedente.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei

TVP şi a EP la adulţi. (Vezi pct. 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic).

Copii şi adolescenţi

Tratamentul tromboemboliei venoase (TEV) și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți cu

vârsta mai mică de 18 ani şi greutatea de la 30 kg până la 50 kg după cel puțin 5 zile de la tratamentul

anticoagulant parenteral inițial.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la adulţi

Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată.

Tratamentul cu Xanirva trebuie continuat pe termen lung dacă beneficiul prevenirii accidentului

vascular cerebral şi a emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Xanirva şi apoi să continue în ziua următoare

administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în

aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP la adulţi

Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau al EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în

primele trei săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea

recurenţei TVP şi a EP.

Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP

provocată de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumă

recentă). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocată

fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă

în antecedente.

Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6

luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții, la

care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, de exemplu cei cu comorbidități

complicate sau cei la care s-a dezvoltat TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu

Xanirva 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Xanirva 20 mg o dată pe zi.

Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie individualizate, după o evaluare atentă a beneficiului

tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Perioada Schema de Doza zilnică totală

administrare

Tratamentul TVP, al Zilele 1-21 15 mg de două ori pe 30 mg

EP și prevenirea zi

recurenţei TVP și a EP Începând cu Ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg

Prevenirea recurenţei După finalizarea a cel 10 mg o dată pe zi sau 10 mg

TVP și a EP puțin 6 luni de 20 mg o dată pe zi sau 20 mg

tratament pentru TVP

sau EP

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 – 21),

pacientul trebuie să ia imediat Xanirva pentru a se asigura administrarea a 30 mg de Xanirva pe zi. În

acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua

următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia

imediat Xanirva şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi,

conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la copii şi adolescenţi

Tratamentul cu Xanirva la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani trebuie iniţiat după cel

puțin 5 zile de la tratamentul anticoagulant parenteral inițial (vezi pct 5.1).

Doza la copii şi adolescenţi este calculată pe baza greutăţii corporale.

• Greutate corporală cuprinsă între 30 şi 50 kg:

se recomandă o doză de 15 mg rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza zilnică maximă.

• Greutate corporală de 50 kg şi peste:

se recomandă o doză de 20 mg rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza zilnică maximă.

• Pentru pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 30 kg consultaţi Rezumatul caracteristicilor

produsului pentru medicamentele care conțin rivaroxaban sub formă de granule pentru suspensie orală.

Trebuie monitorizată greutatea copilului, iar doza trebuie analizată regulat. Acest lucru este necesar

pentru a asigura menținerea dozei terapeutice. Ajustările dozei trebuie făcute numai pe baza

modificărilor de greutate corporală.

Tratamentul trebuie să continue timp de cel puțin 3 luni la copii și adolescenți. Tratamentul poate fi

prelungit până la 12 luni atunci când este necesar din punct de vedere clinic. Nu sunt disponibile date

la copii pentru a susține reducerea dozei după 6 luni de tratament. Raportul beneficiu-risc al

continuării terapiei după 3 luni trebuie evaluat pe baza riscului individual, ținând seama de riscul de

tromboză recurentă în comparație cu riscul potențial de sângerare.

Dacă se omite o doză, doza omisă trebuie luată cât mai curând posibil după ce se observă, însă numai

în aceeași zi. Dacă nu este posibil acest lucru, pacientul trebuie să omită doza și să continue cu doza

următoare, conform prescrierii. Pacientul trebuie să nu ia două doze pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Xanirva

• Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice:

Tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Xanirva când valoarea Raportului

Internaţional Normalizat (INR) este ≤ 3,0.

• Tratamentul pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulţi şi tratamentul TEV şi prevenirea

recurenţei la pacienţii copii şi adolescenţi:

Tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Xanirva când valoarea INR este

≤ 2,5.

La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Xanirva, valorile INR vor fi fals crescute

după administrarea Xanirva. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii

anticoagulante a Xanirva şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la Xanirva la antagonişti ai vitaminei K (AVK)

Există posibilitatea unei anticoagulări inadecvate în timpul trecerii de la Xanirva la AVK. Pe parcursul

trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare

continuă adecvată. Trebuie reţinut că Xanirva poate contribui la o valoare crescută a INR.

La pacienţii la care se face trecerea de la Xanirva la AVK, trebuie să se administreze AVK

concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se

efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de

AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Xanirva

concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la

administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze

de Xanirva. La întreruperea administrării Xanirva, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin

24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi:

La copiii la care se efectuează trecerea de la Xanirva la AVK trebuie să se continue administrarea

Xanirva timp de 48 ore după prima doză de AVK. După 2 zile de administrare concomitentă trebuie

determinat INR înainte de următoarea doză de Xanirva programată. Se recomandă ca administrarea

concomitentă a Xanirva și AVK să continue până ce valoarea INR este ≥ 2,0. După oprirea

administrării Xanirva, testarea INR poate fi fiabilă după 24 ore de la ultima doză (vezi mai sus și pct.

4.5).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Xanirva

La pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cărora li se administrează un anticoagulant pe cale

parenterală, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Xanirva cu

0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale

parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la

momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină

nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la Xanirva la anticoagulante administrate parenteral

Se întrerupe Xanirva şi se administrează prima doză de anticoagulant pe cale parenterală se efectuează

la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Xanirva.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Adulţi:

Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29

ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest

grup de pacienţi. Prin urmare, Xanirva trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă

utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) sau severă

(clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări privind dozele:

• Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie

atrială non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

• Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie

trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni.

După aceea, dacă doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi și riscul de sângerare evaluat la

pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de

la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazează pe

modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).

Atunci când doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față

de doza recomandată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 –

80 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi:

• La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală uşoară (rata filtrării glomerulare 50-80

ml/min/1,73m2): nu este necesară ajustarea dozei, pe baza datelor la adulţi şi datelor limitate la

pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.2).

• La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală moderată sau severă (rata filtrării glomerulare < 50

ml/min/1,73m2): Rivaroxabanul nu este recomandat deoarece nu sunt disponibile date clinice

(vezi pct 4.4).

Insuficienţă hepatică

Xanirva este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic

relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct.

4.3 şi 5.2). Nu sunt disponibile date clinice la copii cu insuficienţă hepatică.

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Greutate corporală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la adulţi (vezi pct. 5.2).

La copii şi adolescenţi doza este determinată pe baza greutăţii corporale.

Diferenţe legate de sex

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţii supuşi cardioversiei

Xanirva poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care necesită cardioversie.

Pentru cardioversia ghidată prin echocardiografie transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior

cu anticoagulante, tratamentul cu Xanirva ar trebui ȋnceput cu cel puţin 4 ore ȋnainte de cardioversie

pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Pentru toţi pacienţii, confirmarea că

administrarea medicamentului Xanirva la pacient s-a realizat conform prescripţiei, trebuie verificată

ȋnainte de cardioversie. Deciziile de iniţiere şi de continuare a tratamentului trebuie să ia în

considerare ghidurile existente de recomandare a tratamentului cu anticoagulante la pacienţii supuşi

cardioversiei.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu

implantare de stent

Există experienţă limitată cu doza redusă de Xanirva 15 mg o dată pe zi (sau Xanirva 10 mg o dată pe

zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată [clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut]) în asociere

cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni, la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-

valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent (vezi pct. 4.4 și

5.1).

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea rivaroxaban la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 și <18 ani nu au

fost stabilite în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la

pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu se recomandă

utilizarea la copii cu vârsta sub 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea recurenței

TEV.

Mod de administrare

Adulţi

Xanirva este destinat administrării orale.

Comprimatele pot fi administrate împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).

Zdrobirea comprimatelor

La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Xanirva poate fi zdrobit şi amestecat

cu apă sau piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală. După

administrarea comprimatelor filmate de Xanirva 15 mg, doza trebuie urmată imediat de alimente.

Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 şi 6.6).

Copii și adolescenți cu greutatea între 30 kg şi 50 kg

Xanirva este destinat administrării orale.

Pacientul trebuie sfătuit să înghită comprimatul cu lichid. Trebuie luat, de asemenea, cu alimente (vezi

pct. 5.2). Comprimatele trebuie luate la interval de aproximativ 24 ore.

În cazul în care pacientul scuipă imediat doza sau are vărsături în decurs de 30 minute după primirea

dozei, trebuie administrată o doză nouă. Cu toate acestea, dacă pacientul are vărsături la mai mult de

30 minute după doză, doza nu trebuie administrată din nou și trebuie luată următoarea doză conform

programării.

Comprimatul nu trebuie divizat în încercarea de a furniza o fracțiune dintr-o doză de comprimat.

Zdrobirea comprimatelor

Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, trebuie utilizat Xanirva granule pentru

suspensie orală.

Dacă suspensia orală nu este disponibilă imediat, atunci când se prescrie doza de rivaroxaban de 15

mg, aceasta poate fi furnizată prin zdrobirea comprimatului de 15 mg și amestecarea sa cu apă sau

piure de mere imediat înainte de utilizare și administrarea orală.

Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sondă nazogastrică sau de alimentare gastrică (vezi pct.

5.2 și 6.6).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.

Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate

include ulceraţia gastrointestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de

sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă

oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau

suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau

intracerebrale majore.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată (HNF),

heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină

(fondaparina, etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând

situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina

nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau

arterial (vezi pct. 4.5).

Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic,

incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).

Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la

medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Risc hemoragic

Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Xanirva trebuie monitorizaţi cu atenţie

pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de

hemoragie. Administrarea Xanirva trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul

cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis,

sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau

hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată,

testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte

și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.

Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de

complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea

locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii

excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu,

supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de

rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Există date limitate la copiii cu tromboză de venă cerebrală şi sinusală care au o infecție a SNC (vezi

pct. 5.1). Riscul de sângerare trebuie evaluat cu atenție înainte și în timpul tratamentului cu

rivaroxaban.

Insuficienţă renală

La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile

plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea

riscului de sângerare. Se recomandă precauţie la utilizarea Xanirva la pacienţii cu clearance-ul

creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea Xanirva la pacienţii cu clearance al

creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Xanirva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală trataţi concomitent cu alte

medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Xanirva nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală moderată şi severă (rata

filtrării glomerulare < 50 ml/min/1,73m2), deoarece nu sunt disponibile date clinice.

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu se recomandă utilizarea Xanirva la pacienţii la care se administrează tratament sistemic

concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol)

sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici

atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale

rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot duce

la creşterea riscului de sângerare. Nu sunt disponibile date clinice la copiii care primesc tratament

sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 și P-gp (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care

afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid

acetilsalicilic, inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)

și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală

ulceroasă gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).

Alţi factori de risc hemoragic

Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut

de sângerare, în special în următoarele cazuri:

• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina

potențial complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită

şi boală de reflux gastroesofagian)

• retinopatie vasculară
• bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Pacienți cu cancer

Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză.

Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la

pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii.

Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de

sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este

contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu proteze valvulare

Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru profilaxia anti-trombotică la pacienţii cărora li s-a efectuat

recent o înlocuire valvulară aotică transcateter (TAVR). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu a fost

studiată la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, prin urmare nu sunt disponibile date pentru a putea

afirma că rivaroxaban produce un efect anticoagulant adecvat la această grupă de pacienţi.

Tratamentul cu Xanirva nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulantele orale cu acţiune directă (AOAD) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate pentru

pacienţi cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticaţi cu sindrom antifosfolipidic. În special la

pacienţii triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipină şi anticorpi anti-beta 2-

glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute de evenimente trombotice

recurente în comparație cu terapia cu antagonişti ai vitaminei K.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu

implantare de stent

Datele clinice sunt disponibile dintr-un studiu intervenţional, ce a avut drept criteriu de evaluare

primar să evalueze siguranţa la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie

coronariană percutanată cu implantare de stent. Datele de eficacitate la această populaţie de pacienţi

sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu există date disponibile pentru pacienţii cu accident vascular

cerebral (AVC)/atac ischemic tranzitor (AIT) în antecedente.

Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie

pulmonară

Xanirva nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie

pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie

pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.

Puncţie sau anestezie spinală/epidurală

Atunci când se utilizează rahianestezia (anestezia spinală/epidurală) sau puncţia spinală/epidurală,

pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice au un

risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau

permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor

epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza.

Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată.

Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare

neurologică (de exemplu senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare,

disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se

impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian,

medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează

tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru

tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rixaroxaban 15

mg sau 20 mg.

Trebuie luat în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de

sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei

(epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia

lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi

scăzut. Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant

suficient de scăzut nu este cunoscut și trebuie să fie evaluat în raport cu urgența unei proceduri de

diagnostic.

Pe baza caracteristicilor generale FC, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin

de 2 x timpul de înjumătăţire plasmatică, de exemplu cel puţin 18 ore la pacienţii adulţi tineri şi 26 ore

la pacienţii vârstnici de la ultima administrare de rivaroxaban (vezi pct. 5.2).

Trebuie să treacă cel puţin 6 ore de la îndepărtarea cateterului înainte de a administra următoarea doză

de rivaroxaban.

Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 ore.

Nu sunt disponibile date cu privire la momentul plasării sau îndepărtării unui cateter neuraxial la copiii

care se află sub tratament cu rivaroxaban. În astfel de cazuri, întrerupeți administrarea rivaroxabanului

și luați în considerare un anticoagulant parenteral cu acțiune scurtă.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale

Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea

Xanirva 15 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de

opinia clinică a medicului.

Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de

urgenţă al intervenţiei.

Administrarea Xanirva trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după

intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform

aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2)

Vârstnici

Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).

Reacţii dermatologice

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv

sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindrom DRESS (reacție la medicament cu

eozinofilie și simptome sistemice), în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii

prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc

în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban

trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde,

intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu

leziuni ale mucoaselor.

Excipienţi

Xanirva 15 mg conţine lactoză şi sodiu.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci practic „nu conţine

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu se cunoaste amploarea interacțiunilor la copii şi adolescenţi. Datele privind interacțiunile

menționate mai jos au fost obținute de la adulți și atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în

considerare pentru copii și adolescenți.

Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600

mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de

echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a C medie a rivaroxaban, cu o creştere

max

semnificativă a efectelor farmacodinamice care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În

consecinţă, utilizarea Xanirva nu este recomandată la pacienţii la care se administrează tratament

sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi

posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai

CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a

rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De

exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un

inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de

1,4 ori a C pentru rivaroxaban. Această creştere nu este considerată relevantă din punct de vedere

max

clinic la majoritatea pacienţilor dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru

pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat

o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C pentru rivaroxaban. Cel mai probabil

max

interacţiunea cu eritromicina nu este relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor dar

poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut.

La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o

creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban,

max

comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă

renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori

a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie

max

renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct.

4.4).

Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat

o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor

medii ale C . Cel mai probabil interacţiunea cu fluconazolul nu este relevantă din punct de vedere

max

clinic la majoritatea pacienţilor dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru

pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Trebuie evitată administrarea concomitentă cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente

pentru dronedaronă.

Anticoagulante

După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză

unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar

asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată

(aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.

Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament

concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

AINS/inhibitori ai agregării plachetare

Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după

administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul

farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere

clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.

Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat

interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a

timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea

plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.

Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid

acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei

riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

ISRS/IRSN

La fel ca în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut

de hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat asupra

trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost

observate incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în

toate grupurile de tratament.

Warfarină

Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la

rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a

crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt

administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele

asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost aditive.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei

treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-

factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a

patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii

factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.

Dacă se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la

administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la C de

min

rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test

sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a

determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea

paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de

rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital

sau sunătoare (Hypericum perforatum) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale

rivaroxaban. Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în

care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de

tromboză.

Alte tratamente concomitente

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere

clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină

(substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de

protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio formă izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.

Parametri de laborator

Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei) sunt modificaţi conform

previziunilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au

evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii

asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că

rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Xanirva este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct.

4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Alăptarea

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale

indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, Xanirva este contraindicat în timpul

alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se

abţine de la tratament.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În

cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii

(vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au

raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa:

frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule

sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).

Cumulativ, au fos expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488

pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în

studiile de fază III la adulţi şi la copii şi adolescenţi

Indicaţie Număr de Doza zilnică Durata maximă de

pacienţi* totală tratament

Prevenirea tromboemboliei venoase 6097 10 mg 39 zile

(TEV) la pacienţii adulţi la care se

efectuează intervenţii chirurgicale

de elecţie pentru substituţia şoldului

sau a genunchiului

Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile

afecţiuni medicale

Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni

profunde (TVP), emboliei Începând cu ziua 22:

pulmonare (EP) şi prevenirea 20 mg

recurenţei După cel puțin 6 luni:

10 mg sau 20 mg

Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu 12 luni

recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală

termen și copiii cu vârsta sub 18 pentru a atinge o

ani după inițierea tratamentului expunere similară cu

anticoagulant standard cea observată la

adulții tratați pentru

TVP cu 20 mg de

rivaroxaban o dată pe

zi

Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni

cerebral şi a emboliei sistemice la

pacienţii cu fibrilaţie atrială non-

valvulară

Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 31 luni

aterotrombotice la pacienţi după un 10 mg, administrat

sindrom coronarian acut (SCA) concomitent cu

AAS sau AAS plus

clopidogrel sau

ticlopidină

Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrate 47 luni

aterotrombotice la pacienţi cu concomitent cu

BAC/BAP AAS sau 10 mg în

monoterapie

3256** 5 mg administrate 42 luni

concomitent cu

AAS

*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban

** Din studiul VOYAGER PAD

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost

hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2).

Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastro-

intestinal (3,8%).

Tabelul 2. Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban

în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulţi şi la copii şi adolescenţi

Indicaţie Orice hemoragie Anemie

Prevenirea TEV la pacienții adulți la 6,8% dintre pacienţi 5,9% dintre pacienţi

care se efectuează intervenții

chirurgicale de elecție pentru substituția

șoldului sau a genunchiului

Prevenirea TEV la pacienții cu afecțiuni 12,6% dintre pacienţi 2,1% dintre pacienţi

medicale

Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienţi 1,6% dintre pacienţi

recurenței

Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienț

recurenței TEV la nou-născuții la

termen și copiii cu vârsta sub 18 ani

după inițierea tratamentului

anticoagulant standard

Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani

cerebral și a emboliei sistemice la

pacienții cu fibrilație atrială non-

valvulară

Prevenirea evenimentelor 22 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani

aterotrombotice la pacienți după

un SCA

Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-ani**

aterotrombotice la pacienţi cu

BAC/BAP

8,38 per 100 pacient-ani# 0,74 per 100 pacient

ani*** #

*Pentru toate studiile cu rivaroxaban, toate evenimentele hemoragice au fost colectate, raportate şi

atribuite.

** În studiul COMPASS, există o incidenţă scăzută a anemiei deoarece a fost aplicată o abordare

selectivă asupra colectării evenimentelor adverse.

*** S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse

# Din studiul VOYAGER PAD

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate ȋn rezumat reacţiile adverse raportate cu rivaroxaban la pacienţi

adulţi şi copii şi adolescenţi în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi ȋn

funcție de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel:

foarte frecvente (≥ 1/10)

frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)

foarte rare ( < 1/10000)

cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulţi din studiile clinice de fază III sau

în timpul utilizării după punerea pe piaţă* şi în două studii clinice de fază II şi două studii

clinice de fază III la pacienţi copii şi adolescenţi

Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă

frecvente necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie Trombocitoză

(incluzând (inclusiv creşterea

rezultate ale numărului de

parametrilor de trombocite)A,

laborator trombocitopenie

corespunzătoare)

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţie alergică, Reacţii anafilactice

dermatită alergică, inclusiv şoc

angioedem şi edem anafilactic

alergic

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeli, cefalee Hemoragie

cerebrală şi

intracraniană,

sincopă

Tulburări oculare

Hemoragie

oculară (incluzând

hemoragie

conjunctivală)

Tulburări cardiace

Tahicardie

Tulburări vasculare

Hipotensiune

arterială, hematom

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Epistaxis, Pneumonie

hemoptizie eozinofilică

Tulburări gastrointestinale

Sângerare Xerostomie

gingivală,

hemoragie la

nivelul tractului

gastrointestinal

(incluzând

hemoragie

rectală), dureri

gastrointestinale şi

abdominale,

dispepsie, greaţă,

constipaţieA,

diaree, vărsăturiA

Tulburări hepatobiliare

Creşterea valorilor Insuficienţă Icter, creşterea

transaminazelor hepatică, creşterea concentraţiilor

serice concentraţiilor serice ale

serice ale bilirubinei

bilirubinei, conjugate (cu sau

creşterea fără creşterea

concentraţiilor concomitentă a

serice ale fosfatazei ALT), colestază,

alcalineA, creşterea hepatită (inclusiv

concentraţiilor leziuni

serice ale GGTA hepatocelulare)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens-

cazuri mai puţin Johnson/ Necroliză

frecvente de prurit epidermică toxică,

generalizat), Sindrom DRESS

erupţie cutanată

tranzitorie,

echimoză,

hemoragie

cutanată şi

subcutanată

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de

extremităţilorA musculară compartiment,

secundar hemoragiei

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Hemoragie la Insuficienţă

nivelul tractului renală/insuficienţă

urogenital renală acută,

(inclusiv secundară unei

hematurie şi hemoragii suficient

menoragieB), de extinse încât să

insuficienţă renală determine

(incluzând hipoperfuzie,

creşterea nefropatia legată de

creatininei serice, anticoagulante

creşterea ureei

serice)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

FebrăA, edem Stare de rău Edem localizatA

periferic, scădere (inclusiv stare de

a tonusului şi a rău general)

energiei

(incluzând

fatigabilitate şi

astenie)

Investigaţii diagnostice

Creşterea

concentraţiilor

serice ale LDHA,

creşterea

concentraţiilor

serice ale lipazeiA,

creşterea

concentraţiilor

serice ale amilazeiA

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Hemoragie după o Pseudoanevrism

procedură vascularC

(inclusiv anemie

postoperatorie şi

hemoragie la

nivelul plăgii),

contuzie, secreţii

la nivelul plăgiiA

A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale

de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului

B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu

vârsta < 55 ani

C: observate, mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un

SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)

*A fost aplicată o abordare selectivă specificată în avans cu privire la colectarea evenimentelor

adverse în studiile de fază III selectate. Incidenţa reacţiilor adverse nu a crescut şi nu a fost identificată

nicio reacţie adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Din cauza modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut

de sângerare exprimată sau ocultă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii

posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de

localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Controlul

sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu

tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu

epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală

sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată,

testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte

și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de

sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială

severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza

(vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită.

Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau

edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome

ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială.

În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt

sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie, sau nefropatia legată de

anticoagulante. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare

posibilitatea de hemoragie.

Copii şi adolescenţi

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV

Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele privind siguranța din două studii de

fază II și un studiu de fază III, în regim deschis, controlate cu comparator activ, la pacienți copii şi

adolescenţi cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani. Constatările privind siguranța au fost în

general similare între rivaroxaban și comparator la diferite grupe de vârstă la copii şi adolescenţi. În

general, profilul de siguranță la 412 copii și adolescenți tratați cu rivaroxaban a fost similar cu cel

observat la populația adultă și consecvent la grupele de vârstă, însă evaluarea este limitată de numărul

mic de pacienți.

La pacienții copii şi adolescenţi s-au raportat mai frecvent cefalee (foarte frecventă, 16,7%), febră

(foarte frecventă, 11,7%), epistaxis (foarte frecvent, 11,2%), vărsături (foarte frecvente, 10,7%),

tahicardie (frecventă, 1,5%), creștere a bilirubinei (frecventă, 1,5%) și creștere a bilirubinei conjugate

(mai puțin frecventă, 0,7%) în comparație cu adulții. În concordanță cu populația adultă, s-a observat

menoragie la 6,6% (frecvent) la adolescente după menarhă. Trombocitopenia, observată în cadrul

experienței ulterioare punerii pe piață la populația adultă, a fost frecventă (4,6%) în studiile clinice

pediatrice. Reacțiile adverse la medicament la pacienții pediatrici au avut în principal severitate ușoară

până la moderată.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 – RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

La adulţi s-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj,

pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi

pct. „Abordarea terapeutică a sângerării”). Sunt disponibile date limitate la copii şi adolescenţi. În

cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 mg sau mai mult se preconizează un

efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii din cauza absorbţiei limitate

la adulţi, însă nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea dozelor supraterapeutice la copii.

Pentru adulţi, dar nu este stabilit la copii şi adolescenţi, este disponibil un agent de inversare specific

(andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban (consultați Rezumatul

caracteristicilor produsului pentru andexanet alfa).

În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat,

pentru a reduce absorbţia.

Abordarea terapeutică a sângerării

În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban,

trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt

tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică al rivaroxaban este de aproximativ 5 – 13 ore la adulţi.

Timpul de înjumătățire la copii estimat utilizând variante de modelare farmacocinetică populaţională

(popPK) este mai scurt (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în

funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este

necesar, cum sunt compresia mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu

proceduri de control al sângerării, substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică,

utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia

sau coagulopatia asociată) sau trombocite.

În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în

considerare administrarea unui agent specific de inversare a inhibitorului de factor Xa (andexanet

alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban sau administrarea unui procoagulant

specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex

protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent

există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii adulţi şi la copiii

şi adolescenţii cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date

non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa,

iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea

locală, în caz de hemoragii majore trebuie luat în considerare un consult din partea unui medic

specialist în coagulare (vezi pct. 5.1).

Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a

rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid

aminocaproic şi aprotinină la adulţii la care se administrează rivarozaban. Nu există experienţă cu

utilizarea acestor medicamente la copiii şi adolescenţii cărora li se administrează rivaroxaban. Nu

există nici justificare ştiinţifică de beneficii şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic

desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de

proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:

B01AF01

Mecanism de acţiune

Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate

după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei

coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu

inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.

Efecte farmacodinamice

La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa.

Rivaroxaban influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă

corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat

pentru testare. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie

efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi

utilizat pentru niciun alt anticoagulant.

La pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea

recurenţei TVP şi a EP, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 – 4 ore după administrarea

unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 17 până la 32 s la administrarea a

15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi şi în intervalul 15 – 30 s la administrarea de 20 mg de

rivaroxaban o dată pe zi. La concentraţii minime (8 – 16 ore după administrarea comprimatului), cele

5/95 percentile au variat între 14 până la 24 s pentru doza de 15 mg de două ori pe zi şi pentru doza de

20 mg o dată pe zi (18 – 30 ore după administrarea comprimatului), între 13 până la 20 s.

La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru prevenirea

accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 1

• 4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 14

până la 40 s la pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi şi în intervalul 10 până la 50 s la pacienţii cu

insuficienţă renală moderată trataţi cu 15 mg o dată pe zi. La concentraţii plasmatice minime (16 – 36

h după administrarea comprimatului), percentilele 5/95 la pacienții tratați cu 20 mg o dată pe zi au

variat de la 12 la 26 s, iar la pacienții cu insuficiență renală moderată, tratați cu 15 mg o dată pe zi, de

la 12 la 26 s.

Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi

sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50UI/kg) a două tipuri diferite de CCP

(concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat

de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu

aproximativ 1,0 secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5

secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi

mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).

Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea

prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului

farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul

tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere

clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative

calibrate (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

TP (reactiv neoplastin), aPTT și testul anti-Xa (cu test cantitativ calibrat) indică o corelație strânsă cu

concentrațiile plasmatice la copii. Corelația dintre anti-Xa și concentrațiile plasmatice este liniară, cu o

pantă aproape de 1. Pot apărea discrepanțe individuale, cu valori anti-Xa mai crescute sau mai scăzute,

în comparație cu concentrațiile plasmatice corespunzătoare. Nu există necesitatea monitorizării de

rutină a parametrilor de coagulare în timpul tratamentului clinic cu rivaroxaban. Cu toate acestea, dacă

este indicat din punct de vedere clinic, concentrațiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin teste anti-

factor Xa cantitative calibrate, exprimate în mcg/l (vezi tabelul 13 de la pct. 5.2 pentru intervalele de

concentrații plasmatice observate pentru rivaroxaban la copii). Trebuie luată în considerare limita

inferioară a cuantificărilor atunci când se utilizează testul anti-Xa pentru a cuantifica concentrațiile

plasmatice de rivaroxaban la copii. Nu s-a stabilit niciun prag pentru eficacitate sau evenimentele

privind siguranța.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-

valvulară

Programul clinic pentru rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban

pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială

non-valvulară.

În studiul pivot dublu-orb ROCKET AF, 14264 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra

fie rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance-ul creatininei 30 – 49

ml/minut), fie warfarină titrată până la o valoare ţintă a INR de 2,5 (intervalul terapeutic 2,0 până la

3,0). Valoarea mediană a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 19 luni, iar durata

globală a tratamentului a fost de până la 41 luni.

Un procent de 34,9% dintre pacienţi au fost trataţi cu acid acetilsalicilic, iar 11,4% au fost trataţi cu

antiaritmice de clasa III, inclusiv amiodaronă.

Rivaroxaban a fost non-inferior comparativ cu warfarina pentru criteriul de evaluare final principal de

eficacitate a accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice non-SNC.

În populaţia per-protocol aflată sub tratament, accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică au

apărut la 188 de pacienţi pe rivaroxaban (1,71% pe an) şi 241 pe warfarină (2,16% pe an) (RR 0,79;

95% IÎ, 0,66 la 0,96; P <0,001 pentru non-inferioritate). Dintre toţi pacienţii randomizaţi analizaţi în

conformitate cu ITT, evenimentele primare au avut loc la 269 pacienţi trataţi cu rivaroxaban (2,12%

pe an) şi la 306 pacienţi trataţi cu warfarină (2,42% pe an) (RR 0,88; 95% IÎ, 0,74 – 1,03; P <0,001

pentru non-inferioritate; P = 0,117 pentru superioritate). Rezultatele pentru criteriile de evaluare finale

secundare, testate în ordine ierarhică în cadrul analizei ITT sunt afişate în Tabelul 4.

La pacienţii din grupul tratat cu warfarină, valorile INR au fost în intervalul terapeutic (2,0 – 3,0), o

medie de 55% din timp (în medie, 58%; gama intercuartilic, 43 – 71). Efectul rivaroxaban nu diferă în

funcţie de TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 – 3,0) în cele patru intervale egale (P = 0,74 pentru

interacţiune). În pătrimea cea mai mare faţă de centru, Riscul Relativ (RR) cu rivaroxaban, comparativ

cu warfarina a fost 0,74 (95% IÎ, 0,49 – 1,12).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore

şi non-majore semnificative clinic) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament (vezi Tabelul

5).

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ROCKET AF

Populaţia de studiu Analize ITT de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială non

valvulară

Dozele de tratament Rivaroxaban 20 mg o Warfarină titrată până RR (IÎ 95%) valoarea-

dată pe zi (15 mg o dată la o valoare ţintă a INR p, test de superioritate

pe zi la pacienţii cu de 2,5 (intervalul

insuficienţă renală terapeutic 2,0 până la

moderată) 3,0)

Frecvenţa Frecvenţa

evenimentelor (100 evenimentelor (100

pacient-ani) pacient-ani)

Accident vascular cerebral şi 269 (2,12) 306 (2,42) 0,88

embolie sistemică non-SNC (0,74 – 1,03)

0,117

Accident vascular cerebral, 572 (4,51) 609 (4,81) 0,94

embolie sistemică non-SNC (0,84 – 1,05)

şi deces de cauză vasculară 0,265

Accident vascular cerebral, 659 (5,24) 709 (5,65) 0,93

embolie sistemică non-SNC, (0,83 – 1,03)

deces de cauză vasculară şi 0,158

infarct miocardic

Accident vascular cerebral 253 (1,99) 281 (2,22) 0,90

(0,76 – 1,07)

0,221

Embolie sistemică non-SNC 20 (0,16) 27 (0,21) 0,74

(0,42 – 1,32)

0,308

Infarct miocardic 0,91

130 (1,02) 142 (1,11) (0,72 – 1,16)

0,464

Tabelul 5: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ROCKET AF

Populaţia de studiu Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvularăa)

Dozele de tratament Rivaroxaban Warfarină titrată până la RR (IÎ 95%)

20 mg o dată pe zi (15 mg o valoare ţintă a INR de valoarea-p

o dată pe zi la pacienţii cu 2,5 (intervalul terapeutic

insuficienţă renală 2,0 până la 3,0)

moderată) Frecvenţa evenimentelor

Frecvenţa evenimentelor (100 pacient-ani)

(100 pacient-ani)

Evenimente hemoragice 1475 1449 1,03

majore şi non-majore (14,91) (14,52) (0,96 – 1,11)

relevante clinic 0,442

Evenimente hemoragice 395 386 1,04

majore (3,60) (3,45) (0,90 – 1,20)

0,576

Deces datorat hemoragiei* 27 55 (0,48) 0,50

(0,24) (0,31 – 0,79)

0,003

Hemoragie la nivelul unui 91 133 (1,18) 0,69

organ vital* (0,82) (0,53 – 0,91)

0,007

Hemoragie intracraniană* 55 84 (0,74) 0,67

(0,49) (0,47 – 0,93)

0,019

Scăderea hemoglobinei* 305 254 (2,26) 1,22

(2,77) (1,03 – 1,44)

0,019

Transfuzia a 2 sau mai 183 149 (1,32) 1,25

multe unităţi de masă (1,65) (1,01 – 1,55)

eritrocitară sau sânge 0.044

integral*

Evenimente hemoragice 1185 1151 (11,37) 1,04

non-majore relevante clinic (11,80) (0,96 – 1,13)

0,345

Deces din toate cauzele 208 250 (2,21) 0,85

(1,87) (0,70 – 1,02)

0,073

a) Populaţia pentru analiza siguranţei, în tratament

* Semnificativ nominal

În plus faţă de studiul clinic de fază III ROCKET AF, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, de

cohortă, cu un singur braț, post-autorizare, observațional (XANTUS), cu adjudecarea centrală a

rezultatelor, ce au inclus evenimentele tromboembolice şi hemoragiile majore. Au fost înrolaţi 6704

pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a

emboliei sistemice non-SNC (sistem nervos central) în practica medicală curentă.

Scorul mediu CHADS2 a fost de 1,9 și HAS-BLED a fost de 2,0 în XANTUS, comparativ cu scorurile

medii CHADS2 și HAS-BLED de 3,5 și respectiv 2,8 în ROCKET AF.

Hemoragia majoră s-a produs la 2,1 per 100 pacienți/ani. A fost raportată hemoragie letală la 0,2 per

100 pacienți/ani și hemoragie intracraniană la 0,4 per 100 pacienți ani. Accidentul vascular cerebral

sau embolia sistemică non-SNC au fost înregistrate la 0,8 per 100 pacienți/ani.

Aceste observații în practica clinică sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această

indicație.

Într-un studiu non-intervențional, post-autorizare, la peste 162000 de pacienți din patru țări,

rivaroxaban a fost prescris pentru prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la

pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară. Rata de evenimente pentru accidentul ischemic la 100

pacient-ani a fost de 0,70 (IÎ 95% 0,44 – 1,13). Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu

rate de evenimente la 100 pacient-ani de 0,43 (IÎ 95% 0,31 – 0,59) pentru hemoragiile intracraniene,

de 1,04 (IÎ 95% 0,65 – 1,66) pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,41 (IÎ 95% 0,31 – 0,53) pentru

hemoragiile urogenitale și de 0,40 (IÎ 95% 0,25 – 0,65) pentru alte tipuri de hemoragii.

Pacienţi supuşi cardioversiei

Un studiu explorator, multicentric, prospectiv, randomizat, deschis, cu evaluare externă mascată (X-

VERT) a fost condus la 1504 de pacienţi (trataţi anterior cu anticoagulant oral sau pacienţi naivi) cu

fibrilaţie atrială non-valvulară, programaţi pentru cardioversie, pentru a compara rivaroxaban cu AVK

ȋn doză ajustată (randomizare 2:1), pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare. A fost

implementată strategia de cardioversie ghidată prin ETE (echocardiografie transesofagiană) (cu 1-5

zile de tratament anterior) sau strategia de cardioversie convenţională (cu cel puţin 3 săptămâni de

tratament anterior). Criteriul de evaluare principal de eficacitate (AVC de toate cauzele, atac ischemic

tranzitoriu, embolie sistemică non-SNC, infarct miocardic (IM) şi deces de cauză cardiovasculară) s-a

produs la 5 pacienţi (0,5%) din grupul rivaroxaban (n=978) şi la 5 pacienţi (1,0%) din grupul AVK

(n=492; RR 0,50, IÎ 95% 0,15-1,73; populaţia ITT modificată). Obiectivul principal de siguranţă

(hemoragia majoră) s-a produs la 6 (0,6%) şi la 4 (0,8%) pacienţi din grupul tratat cu rivaroxaban

(n=988), respectiv din grupul tratat cu AVK (n=499) (RR 0,76; IÎ 95% 0,21-2,67; populaţia evaluată

pentru siguranţă). Acest studiu explorator a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile ȋntre

grupurile de tratament cu rivaroxaban şi AVK, ȋn cardioversie.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu

implantare de stent

Un studiu randomizat, deschis, multicentric (PIONEER AF-PCI) a fost desfășurat la 2124 pacienţi cu

fibrilaţie atrială non-valvulară, care au necesitat angioplastie coronariană percutanată cu implantare de

stent pentru boala aterosclerotică primară, în scopul de a evalua siguranţa a două regimuri de tratament

cu rivaroxaban faţă de un regim de tratament cu antagonist de Vitamina K (AVK). Pacienţii au fost în

mod aleator distribuiţi într-o manieră 1:1:1 pe o durată de tratament de 12 luni. Pacienţii cu AVC/AIT

în antecedente au fost excluși.

Grupul 1 de pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (rivaroxaban 10 mg o dată pe zi la

pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut) în asociere cu un inhibitor P2Y12. Grupul 2 de

pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu DTAP (dublă terapie

antiplachetară, de exemplu, clopidogrel 75 mg [sau un alt inhibitor P2Y12] plus acid acetilsalicilic

[AAS] în doză redusă), pe o perioadă de 1,6 sau 12 luni, urmate de rivaroxaban 15 mg (sau

rivaroxaban 10 mg pentru pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut) o dată pe zi, în

asociere cu AAS în doză redusă. Grupul 3 de pacienţi a fost tratat cu antagonist de Vitamina K (AVK)

în doză ajustată, în asociere cu DTAP pe o perioada de 1, 6 sau 12 luni, urmate de AVK în doză

ajustată plus AAS în doză redusă.

Criteriul de evaluare primar de siguranţă, reprezentat de evenimentele de hemoragie semnificativă

clinic, s-a produs la 109 (15,7%), 117 (16, 6%) și la 167 (24,0%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și

respectiv grupul 3 (RR 0,59; 95% IÎ 0,47-0,76; p<0,001, și 0,63; 95% IÎ 0,50-0,80; p<0,001,

respectiv). Criteriul de evaluare secundar (compus din evenimentele cardiovasculare, reprezentate prin

deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) s-a produs la 41

(5,9%), 36 (5,1%), și 36 (5,2%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și respectiv grupul 3. Ambele

regimuri de tratament cu rivaroxaban au demonstrat o reducere semnificativă a evenimentelor de

hemoragie semnificativă clinic comparativ cu regimul de tratament cu AVK la pacienţii cu fibrilaţie

atrială non-valvulară, care au necesitat o procedură de angioplastie coronariană percutanată cu

implantare de stent.

Criteriul de evaluare primar al Studiului PIONEER AF-PCI a fost să evalueze siguranţa. Datele de

eficacitate (inclusiv evenimentele tromboembolice) la această populaţie de pacienţi sunt limitate.

Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP

Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban în

tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi al EP acute şi prevenirea recurenţei TVP, EP.

Au fost studiaţi peste 12800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate (studiile

EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension și EINSTEIN CHOICE) şi suplimentar a fost

realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE.

Durata globală combinată a tratamentului, în toate studiile, a fost de până la 21 luni.

În studiul EINSTEIN DVT au fost studiaţi 3449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi

prevenirea recurenţei TVP şi a EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din

acest studiu). Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de opinia clinică a

investigatorului.

Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două

ori pe zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.

În studiul EINSTEIN PE au fost studiaţi 4832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia

recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a

investigatorului.

Pentru tratamentul iniţial al EP acute au fost administrate 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi timp de

trei săptămâni. Acesta a fost continuat cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi.

Atât pentru studiul EINSTEIN DVT, cât şi pentru EINSTEIN PE, schema de tratament a

medicamentului comparator a constat în administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în

asociere cu un antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic (≥

2,0). Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii

valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.

În studiul EINSTEIN Extension au fost studiaţi 1197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea

recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost pentru o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la

pacienţii care au terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de

opinia clinică a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo.

Studiile EINSTEIN DVT, PE și Extension au utilizat aceleaşi criterii de evaluare (principal şi

secundar) de eficacitate predefinite. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă

simptomatică definită prin criteriul de evaluare compus din TVP recurentă sau EP letală sau non-

letală. Criteriul de evaluare secundar de eficacitate a fost definit drept criteriul de evaluare compus din

TVP recurentă, EP non-letală şi mortalitatea din orice cauză.

În studiul EINSTEIN CHOICE, 3396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică, care au finalizat 6 – 12

luni de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP letale sau a recurenței TVP sau

EP simptomatice non-letale. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de

anticoagulante au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de

data individuală de randomizare (media: 351 zile). Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban 10

mg o dată pe zi au fost comparate cu 100 mg de acid acetilsalicilic o dată pe zi.

Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin criteriul

de evaluare compus din TVP recurentă sau EP letală sau non-letală.

În studiul EINSTEIN DVT (vezi Tabelul 6), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior

enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare principal de eficacitate (p < 0,0001

(testul de non-inferioritate); RR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (testul de superioritate)). Beneficiul

clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimente hemoragice

majore) s-a raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95% = 0,47 – 0,95), valoarea p nominală p = 0,027) în

favoarea rivaroxaban. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 60,3% din timp, pentru

durata medie a tratamentului de 189 de zile, şi 55,4%, 60,1% şi 62,8% din timp în cele 3, 6 şi respectiv

12 luni de tratament în grupurile cu durată pre-specificată. În grupul tratat cu enoxaparină/VKA nu a

existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 – 3,0),

în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurente (P = 0,932 pentru interacţiune). În treimea cea

mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,69 (IÎ 95%, 0,35 – 1,35).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare final principal de siguranţă (evenimente hemoragice

majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă

(evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN DVT

Populaţia de studiu 3449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută simptomatică

Dozele şi durata de tratament Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N=1731 N=1718

TEV recurentă simptomatică* 36 51

(2,1%) (3,0%)

EP recurentă simptomatică 20 18

(1,2%) (1,0%)

TVP recurentă simptomatică 14 28

(0,8%) (1,6%)

EP şi TVP simptomatice 1 0

(0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 4 6

nu poate fi exclusă (0,2%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non- 139 138

majoră relevantă clinic (8,1%) (8,1%)

Evenimente hemoragice majore 14 20

(0,8%) (1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi

b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p =

0,076 (superioritate)

În studiul EINSTEIN PE (vezi Tabelul 7) s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior faţă de

enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriul de evaluare primar de eficacitate (p = 0,0026 (testul

de non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 – 1,684). Beneficiul clinic net prespecificat (rezultatul principal

de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,849 ((IÎ 95% = 0,633 –

1,139), valoarea p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 63%

din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 zile şi 57%, 62% şi 65% din timp în cele 3, 6 şi

respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prespecificată. În grupul tratat cu

enoxaparină/VKA nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval

terapeutic de 2,0 – 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (p = 0,082 pentru

interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a

fost 0,642 (IÎ 95%, 0,277 – 1,484).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore

sau non-majore relevante clinic) au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban

(10,3% (249/2412)) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405)).

Incidenţa pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost

mai scăzută pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412)) decât pentru grupul de

tratament cu enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405)) cu un RR de 0,493(IÎ 95%, 0,308 – 0,789).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN PE

Populaţia de studiu 4832 pacienţi cu EP acută simptomatică

Dozele şi durata de tratament Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N=2419 N=2413

TEV recurentă simptomatică* 50 44

(2,1%) (1,8%)

EP recurentă simptomatică 23 20

(1,0%) (0,8%)

TVP recurentă simptomatică 18 17

(0,7%) (0,7%)

EP şi TVP simptomatice 0 2

(<0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 11 7

nu poate fi exclusă (0,5%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non- 249 274

majoră relevantă clinic (10,3%) (11,4%)

Evenimente hemoragice majore 26 52

(1,1%) (2,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi

b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,684)

A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE

(vezi Tabelul 8).

Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din analiza comună a studiilor de fază III

EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE

Populaţia de studiu 8281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică

Dozele şi durata de tratament Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

3, 6 sau 12 luni 3, 6 or 12 months

N=4150 N=4131

TEV recurentă simptomatică* 86 95

(2,1%) (2,3%)

EP recurentă simptomatică 43 38

(1,0%) (0,9%)

TVP recurentă simptomatică 32 45

(0,8%) (1,1%)

EP şi TVP simptomatice 1 2

(<0,1%) (<0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 15 13

nu poate fi exclusă (0,4%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non- 388 412

majoră relevantă clinic (9,4%) (10,0%)

Evenimente hemoragice majore 40 72

(1,0%) (1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi

b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186)

Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimentele

hemoragice majore) al analizei comune a raportat un RR prespecificat de 0,771 ((IÎ 95%, 0,614 –

0,967), valoarea nominală pentru p = 0,0244).

În studiul EINSTEIN Extension (vezi Tabelul 9) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce

priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare

principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai

crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.

Criteriul de evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore

relevante clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe

zi comparativ cu placebo.

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN Extension

Populaţia de studiu 1197 pacienți au continuat tratamentul și prevenirea

tromboembolismului venos recurent

Dozele şi durata de tratament Rivaroxabana) Placebo

6 sau 12 luni 6 sau 12 luni

N=602 N=594

TEV recurentă simptomatică* 8 42

(1,3%) (7,1%)

EP recurentă simptomatică 2 13

(0,3%) (2,2%)

TVP recurentă simptomatică 5 31

(0,8%) (5,2%)

EP letală/deces pentru care EP 1 1

nu poate fi exclusă (0,2%) (0,2%)

Evenimente hemoragice majore 4 0

(0,7%) (0,0%)

Hemoragie non-majoră 32 7

relevantă clinic (5,4%) (1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi

* p < 0,0001 (superioritate); RR: 0,185 (0,087 - 0,393)

În studiul EINSTEIN CHOICE (vezi Tabelul 10), atât rivaroxaban 20 mg, cât și rivaroxaban 10 mg au

fost superioare față de acidul acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește criteriul de evaluare final

principal de eficacitate. Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice

majore) a fost similar pentru pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și rivaroxaban 10 mg o dată pe zi

comparativ cu acid acetilsalicilic 100 mg.

Tabelul 10: Rezultatele de eficacitate și de siguranță din studiul de fază III EINSTEIN CHOICE

Populația de studiu 3396 pacienți au continuat tratamentul de prevenţie al tromboemboliei

venoase recurente

Dozele de tratament Rivaroxaban Rivaroxaban 10 mg o dată AAS 100 mg o dată

20 mg o dată pe zi pe zi pe zi

N=1107 N=1127 N=1131

Durata medie de 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile

tratament [interval între

cvartile]

TEV recurentă 17 13 50

simptomatică (1,5%)* (1,2%)** (4,4%)

EP recurentă 6 6 19

simptomatică (0,5%) (0,5%) (1,7%)

TVP recurentă 9 8 30

simptomatică (0,8%) (0,7%) (2,7%)

EP letală/deces pentru 2 0 2

care EP nu poate fi (0,2%) (0,0%) (0,2%)

exclusă

TEV recurentă 19 18 56

simptomatică, IM, (1,7%) (1,6%) (5,0%)

accident vascular

cerebral sau embolie

sistemică non-SNC

Evenimente 6 5 3

hemoragice majore (0,5%) (0,4%) (0,3%)

Hemoragie non-majoră 30 22 20

relevantă clinic (2,7)% (2,0)% (1,8)%

TEV recurentă 23 17 53

simptomatică sau (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%)

hemoragie majoră

(beneficiu clinic net)

* p<0,001(superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;

RR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;

RR=0,26 (0,14-0,47)

+ Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,44 (0,27-0,71),

p=0,0009 (nominal)

++ Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,32 (0,18-0,55),

p<0,0001 (nominal)

În plus față de programul de fază III EINSTEIN, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis,

observațional, de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentele

TEV recurente, hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5142 pacienți cu TVP acută pentru a

investiga siguranţa pe termen lung a rivaroxaban comparativ cu terapia anticoagulantă standard, în

practica medicală curentă. Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi mortalitatea de orice cauză

pentru rivaroxaban au fost de 0,7%, 1,4% și respectiv 0,5%. Au existat diferențe între caracteristicile

de bază ale pacienților la momentul inițial, incluzând vârsta, dignosticul de cancer și insuficienţa

renală. O analiză pre-specificată stratificată prin scor de predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta

diferențele de bază măsurate la momentul inițial, dar cu toate acestea, diferenţele reziduale ar putea

influenţa rezultatele. RR ajustate ce au comparat rivaroxaban și terapia standard pentru hemoragia

majoră, TEV recurente şi mortalitatea de orice cauză au fost 0,77 (IÎ 95% 0,40-1,50), 0,91 (IÎ 95%

0,54-1,54) și respectiv 0,51 (IÎ 95% 0,24-1,07).

Aceste rezultate din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în

această indicație.

Într-un studiu non-intervențional, post-autorizare, la peste 40000 de pacienți fără antecedente de

cancer din patru țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP si EP. Ratele de

evenimente la 100 pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice

care au dus la spitalizare, au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 – 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11

– 2,51) în Germania. Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente la 100

pacient-ani de 0,31 (IÎ 95% 0,23 – 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 – 1,17)

pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 – 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de

0,41 (IÎ 95% 0,31 – 0,54) pentru alte tipuri de hemoragii.

Copii și adolescenți

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la pacienții copii şi adolescenţi

Au fost studiați în total 727 copii cu TEV acută confirmată, dintre care la 528 s-a administrat

rivaroxaban, în cadrul a 6 studii pediatrice multicentrice în regim deschis. Administrarea de doze

ajustate pe baza greutății corporale la pacienți cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani a

determinat o expunere la rivaroxaban similară cu cea observată la pacienții adulți cu TVP tratați cu

rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, după cum s-a confirmat în studiul de fază III (vezi pct. 5.2).

Studiul de fază III EINSTEIN Junior a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu comparator activ,

în regim deschis, multicentric, efectuat la 500 pacienți pediatrici (cu vârsta de la naștere până la < 18

ani) cu TEV acută confirmată.

Au fost 276 copii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, 101 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12

ani, 69 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani și 54 copii cu vârsta < 2 ani.

TEV de referință a fost clasificată fie ca TEV asociată cateterului venos central (TEV-CVC; 90/335

pacienți în grupul rivaroxaban, 37/165 pacienți în grupul comparator), tromboză de venă cerebrală și

sinusală (TVCS; 74/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 43/165 pacienți în grupul comparator) și toate

celelalte, incluzând TVP și EP (non-TEV-CVC; 171/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 84/165

pacienți în grupul comparator). Cea mai frecventă formă de prezentare a trombozei de referință la

copiii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani a fost non-TEV-CVC la 211 copii (76,4%); la copiii cu

vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani și cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani a fost TVCS la 48 copii

(47,5%) și respectiv 35 copii (50,7%); iar la copiii cu vârsta < 2 ani a fost TEV-CVC la 37 copii

(68,5%). Nu au fost copii cu TVCS cu vârsta mai mică de 6 luni în grupul rivaroxaban. 22 dintre

pacienții cu TVCS au avut o infecție la nivelul SNC (13 pacienți în grupul rivaroxaban și 9 pacienți în

grupul comparator).

TEV a fost provocată de factori de risc persistenți, tranzitorii sau atât persistenți, cât și tranzitorii la

438 copii (87,6%).

Pacienților li s-a administrat tratament inițial cu doze terapeutice de HNF, HGMM sau fondaparină

timp de cel puțin 5 zile și au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra doze ajustate pe

baza greutății corporale de rivaroxaban sau din clasa medicamentelor comparator (heparine, AVK)

pentru o perioadă de tratament de studiu principală de 3 luni (1 lună pentru copiii < 2 ani cu TEV-

CVC). La sfârșitul perioadei de tratament de studiu principale, a fost repetat testul de imagistică în

scop diagnostic care a fost efectuat la momentul inițial, dacă era fezabil din punct de vedere clinic.

Tratamentul de studiu putea fi oprit la acest moment sau putea fi continuat la latitudinea

Investigatorului, timp de până la 12 luni (pentru copiii < 2 ani cu TEV-CVC, timp de până la 3 luni) în

total.

Criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de TEV recurentă simptomatică. Criteriul final

principal de siguranță a fost reprezentat de criteriul compus din hemoragie majoră și hemoragie non-

majoră relevantă clinic (HNMRC). Toate criteriile finale de eficacitate și siguranță au fost supuse

procedurii de adjudecare a unei comisii independente în regim orb față de alocarea la tratament.

Criteriile finale de eficacitate și siguranță sunt prezentate în Tabelele 11 și 12 de mai jos.

TEV recurente au apărut la grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul comparator la 5 din

165 pacienți. Criteriul compus din hemoragie majoră și HNMRC a fost raportat la 10 din 329 pacienți

(3%) tratați cu rivaroxaban și la 3 din 162 pacienți (1,9%) tratați cu medicamentul comparator. S-a

raportat un beneficiu clinic net (TEV simptomatică recurentă plus evenimente de hemoragie majoră)

în grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul cu medicament comparator la 7 din 165

pacienți. A avut loc normalizarea poverii trombice la imagistica repetată la 128 din 335 pacienți cu

tratament cu rivaroxaban și la 43 din 165 pacienți din grupul comparator. Aceste constatări au fost în

general similare la grupele de vârstă. Au existat 119 (36,2%) copii cu orice tratament de urgență a

sângerării în grupul cu rivaroxaban și 45 (27,8%) copii în grupul comparator

Tabelul 11: Criteriile finale de eficacitate la sfârșitul perioadei principale de tratament

Eveniment Rivaroxaban Comparator

N=335* N=165*

TEV recurentă (criteriu final principal de eficacitate) 4 5

(1,2%, 95% IÎ (3,0%, 95% IÎ

0,4% – 3,0%) 1,2% – 6,6%)

Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + 5 6

deteriorarea asimptomatică la imagistica repetată (1,5%, 95% IÎ (3,6%, 95% IÎ

0,6% – 3,4%) 1,6% – 7,6%)

Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + 21 19

deteriorare asimptomatică + nicio modificare la (6,3%, 95% IÎ (11,5%, 95% IÎ

imagistica repetată 4,0% – 9,2%) 7,3% – 17,4%)

Normalizare la imagistica repetată 128 43

(38,2%, 95% IÎ (26,1%, 95% IÎ

33,0% – 43,5%) 19,8% – 33,0%)

Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + 4 7

hemoragie majoră (beneficiu clinic net) (1,2%, 95% IÎ (4,2%, 95% IÎ

0,4% – 3,0%) 2,0% – 8,4%)

Embolie pulmonară letală sau neletală 1 1

(0,3%, 95% IÎ (0,6%, 95% IÎ

0,0% – 1,6%) 0,0% – 3,1%)

*FAS= set complet de analiză, toți copiii randomizați

Tabelul 12: Criterii finale de siguranță la sfârșitul perioadei principale de tratament

Rivaroxaban Comparator

N=329* N=162*

Criteriu compus: Hemoragie majoră + HNMRC 10 3

(criteriul final principal de siguranță) (3,0%, 95% CI (1,9%, 95% CI

1,6% – 5,5%) 0,5% – 5,3%)

Hemoragie majoră 0 2

(0,0%, 95% CI (1,2%, 95% CI

0,0% – 1,1%) 0,2% – 4,3%)

Orice tratament de urgență a sângerării 119 (36,2%) 45 (27,8%)

* SAF= setul de analiză privind siguranța, toți copiii care au fost randomizați și cărora li s-a

administrat cel puțin 1 doză de medicație de studiu

Profilul de eficacitate și siguranță al rivaroxabanului a fost în mare măsură similar între grupele de

pacienți pediatrici cu TEV și grupele de pacienți adulți cu TVP/EP, cu toate acestea, proporția

subiecților cu orice sângerare a fost mai mare în grupele de pacienți pediatrici cu TEV în comparație

cu grupele de pacienți adulți cu TVP/EP.

Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut

Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a

obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză,

diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv

pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi

anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită

unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Monitorizarea

medie a fost de 569 de zile.

59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul

creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele tromboembolice au

apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3 infarcte

miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări majore

au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu

warfarină.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a aprobat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea

evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi

adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Următoarele informaţii sunt bazate pe date obţinute la adulţi.

Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de

max

la administrarea comprimatului.

În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar

biodisponibilitatea este crescută (80 – 100 %) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg,

indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente.

Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau C ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg.

max

Datorită ratei reduse de absorbţie, pentru comprimatul de 20 mg s-a stabilit o biodisponibilitate la

administrarea pe cale orală de 66%. Când comprimatele de rivaroxaban 20 mg se administrează cu

alimente s-au observat creşteri ale valorilor medii ale ASC de 39% la compararea cu administrarea

comprimatului în condiţii de repaus alimentar, indicând o absorbţie completă şi o biodisponibilitate la

administrarea pe cale orală crescută. Rivaroxaban 15 mg şi 20 mg se administrează în timpul mesei

(vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi în

condiţii de repaus alimentar. La administrarea după consumul de alimente, comprimatele de

rivaroxaban 10 mg, 15 mg şi 20 mg au evidenţiat proporţionalitate cu doza. La doze mai mari,

rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie

scăzută, pe măsură ce doza este crescută.

Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală

(coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% – 40%.

Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastrointestinal. S-au

raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată

max

în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de

comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului

subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban

distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la

rivaroxaban corelată.

Biodisponibilitatea (ASC şi C ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale

max

orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă

administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu

administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional

cu doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil

valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.

Copii și adolescenți

Copiilor li s-a administrat rivaroxaban comprimate sau suspensie orală în timpul hrănirii sau aportului

alimentar sau imediat după și cu o porție obișnuită de lichid pentru a asigura administrarea fiabilă la

copii. La fel ca la adulți, rivaroxabanul se absoarbe ușor după administrarea orală sub formă de

comprimate sau granule pentru forma farmaceutică de suspensie orală la copii. Nu s-a observat nicio

diferență din punctul de vedere al absorbției între comprimate și granule pentru forma farmaceutică de

suspensie orală. Nu sunt disponibile date de FC în urma administrării intravenoase la copii, astfel încât

nu se cunoaște biodisponibilitatea absolută a rivaroxabanului la copii. S-a constatat o scădere a

biodisponibilității relative pentru doze în creștere (în mg/kg greutate corporală), sugerând limitări de

absorbție pentru dozele mai crescute, chiar și atunci când se administrează împreună cu alimente.

Rivaroxaban 15 mg comprimate trebuie luat în timpul hrănirii sau cu alimente (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

La adulţi, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind

în principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V

se

fiind de aproximativ 50 litri.

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date privind legarea la proteinele plasmatice a rivaroxabanului, specifice copiilor.

Nu sunt disponibile date de FC după administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. V estimat

ss

prin modelare FC populațională la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) după administrarea

orală a rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o

medie de 113 l pentru un subiect cu o greutate corporală de 82,8 kg.

Metabolizare şi eliminare

La adulţi din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din

care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea

finală din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă

nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.

Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de

sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice

reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat

al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul

mamar).

Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără

metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h,

rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a

unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După

administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a

rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii

tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date specifice pentru metabolizare. Nu sunt disponibile date de FC după

administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. CL estimat prin intermediul modelării FC

populaționale la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) în urma administrării orale a

rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie

de 8 l/oră pentru un subiect cu greutatea corporală de 82,8 kg. Valorile mediei geometrice pentru

timpii de înjumătățire (t ) pentru dispoziție, estimați prin intermediul modelării FC populaționale

1/2

scad odată cu scăderea în vârstă și au variat de la 4,2 ore la adolescenți la aproximativ 3 ore la copiii

cu vârsta cuprinsă între 2 și 12 ani, până la 1,9 ore și 1,6 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 0,5 și < 2

ani și respectiv mai puțin de 0,5 ani.

Grupe speciale de pacienţi

Sex

La adulţi, nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere

clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. O analiză exploratorie nu a indicat nicio

diferență relevantă din punctul de vedere al expunerii la rivaroxaban între copiii de sex masculin și

feminin.

Vârstnici

Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai

tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii

clearance-ului total (aparente) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.

Greutate corporală diferită

La adulţi, valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă

minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25 %). Nu este necesară

ajustarea dozei. La copii, dozele de rivaroxaban se stabilesc pe baza greutății corporale. O analiză

exploratorie nu a indicat niciun impact relevant al statusului subponderal sau de obezitate asupra

expunerii la rivaroxaban la copii.

Diferenţe interetnice

La adulţi, nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile

caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi

farmacodinamia rivaroxaban.

O analiză exploratorie nu a indicat diferențe interetnice relevante ale expunerii la rivaroxaban în

rândul copiilor japonezi, chinezi sau asiatici din afara Japoniei și Chinei în comparație cu populația

generală de copii și adolescenți respectivă.

Insuficienţă hepatică

Pacienţii adulţi cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar

modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru

rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari

sănătoşi. La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie

pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru

fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută

a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată.

Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică

moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de

2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un

raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.

Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc

hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C

(vezi pct. 4.3).

Nu sunt disponibile date clinice privind copiii şi adolescenţii cu insuficiență hepatică.

Insuficienţă renală

La adulţi, s-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale

evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară

(clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) şi

severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au

crescut de 1,4, 1,5 şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au

fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală

a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii

sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există

date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.

Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie

dializabil. Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut.

Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi

pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cu vârsta de 1 an sau peste cu insuficiență renală

moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/min/1,73 m2).

Date farmacocinetice la pacienţi

La pacienţii care primesc rivaroxaban pentru tratamentul TVP acute, 20 mg o dată pe zi, concentraţia

medie geometrică (90% interval de predicţie) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 24 ore după administrarea

dozei (reprezentând aproximativ concentraţiile maxime şi minime în timpul intervalului dintre doze) a

fost de 215 (22- 535 ) şi respectiv 32 (6 – 239) mcg/l.

La pacienții copii şi adolescenţi cu TEV acut, cărora li se administrează rivaroxaban ajustat pe baza

greutății corporale, ducând la o expunere similară cu cea de la pacienții adulți cu TVP cărora li s-a

administrat o doză zilnică de 20 mg o dată pe zi, mediile geometrice ale concentrațiilor (interval 90%)

la intervale între momentele de recoltare reprezentând aproximativ concentrațiile maxime și minime în

cadrul intervalului de administrare a dozelor sunt rezumate în Tabelul 13.

Tabelul 13: Parametrii statistici rezumativi (media geometrică (interval de 90%)) ai

concentrațiilor plasmatice de rivaroxaban la starea de echilibru (micrograme/l) în funcție de

schema de administrare și vârstă

Intervale

de timp

O dată pe N 12 –< 18 ani N 6 -< 12 ani

zi

2.5-4 ore 171 241,5 24 229,7

post (105-484) (91,5-777)

20-24 ore 151 20,6 24 15,9

post (5,69-66,5) (3,42-45,5)

De două ori N 6 –< 12 ani N 2 -< 6 ani N 0,5 -< 2 ani

pe zi

2.5-4 ore 36 145,4 38 171,8 2 n.c.

post (46,0-343) (70,7-438)

10-16 ore 33 26,0 37 22,2 3 10,7

post (7,99-94,9) (0,25-127) (n.c.-n.c.)

De trei ori N 2 –< 6 ani N Naştere -< 2 N 0,5 -< 2 ani N Naştere -< 0,5

pe zi ani ani

0.5-3 ore 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0

post (108-283) (22,9-320) (22,9-346) (19,2-320)

7-8 ore post 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1

(18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5-65,6) (1,03-33,6)

n.c. = nu s-a calculat

Valorile situate sub limita de cuantificare (LLOQ) au fost înlocuite cu 1/2 LLOQ pentru calculul

parametrilor statistici (LLOQ = 0,5 micrograme/l).

Raport farmacocinetică/farmacodinamie

Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi

câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul

heparinei)) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi).

Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin

modelul E . Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie

max

de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a

utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4

secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la

subiecţii sănătoşi.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și a emboliei

sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu

vârsta sub 18 ani.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea,

genotoxicitatea, carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea juvenilă.

Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării

activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi

IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.

Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolan. Studiile la animale au

arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a

rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de

vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea

osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi

modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolan, vitalitatea scăzută a puilor a fost

observată la doze toxice pentru mame.

Rivaroxabanul a fost testat la șobolani tineri pe o durată a tratamentului de până la 3 luni, începând cu

ziua postnatală 4, arătând o creștere a hemoragiei peri-insulare fără legătură cu doza. Nu s-au observat

dovezi de toxicitate specifică la nivel de organ țintă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză

Lauril sulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Înveliş

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol

Oxid roşu de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate sunt ambalate în blistere din PVC/Al.

Mărimi de ambalaj: 10, 14, 28, 30, 42, 50, 98 şi 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Zdrobirea comprimatelor

Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și introduse în suspensie în 50 ml de apă și administrate

printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a

sondei. După aceea, sonda trebuie irigată cu apă. Având în vedere că absorbția rivaroxabanului

depinde de locul eliberării substanței active, administrarea rivaroxabanului distal față de stomac

trebuie evitată, deoarece poate duce la absorbție redusă și, prin urmare, expunere redusă la substanța

activă. După administrarea unui comprimat de rivaroxaban 15 mg zdrobit, doza trebuie urmată imediat

de hrănire enterală.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10

Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15677/2024/01-08

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Ianuarie 2020

Data reînnoirii autorizației – Octombrie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2024