Prospect Rivaroxaban Terapia 10 mg comprimate filmate
Producator: Terapia SA
Clasa ATC: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14923/2023/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivaroxaban Terapia 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 10 mg.
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 27,9 mg (sub formă de monohidrat), vezi pct. 4.4.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare roz, rotunde, cu diametrul de 6 mm, marcate cu ” ” pe una din feţe şi
cu „10” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea tromboembolismului venos (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii
chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului.
Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei
TVP şi a EP la adulţi. (Vezi pct. 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru
substituţia şoldului sau a genunchiului
Doza recomandată este de 10 mg rivaroxaban administrată pe cale orală, o dată pe zi. Doza iniţială trebuie
administrată la 6 – 10 ore după intervenţia chirurgicală, cu condiţia ca hemostaza să fie restabilită.
Durata tratamentului depinde de riscul de tromboembolism venos al fiecărui pacient; acest risc este
determinat de tipul intervenţiei ortopedice.
• Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul şoldului, se recomandă ca
durata tratamentului să fie de 5 săptămâni.
• Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul genunchiului, se recomandă
ca durata tratamentului să fie de 2 săptămâni.
Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Terapia şi apoi să continue în ziua
următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform orarului obişnuit.
Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP
Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau al EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în
primele trei săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea
recurenţei TVP şi a EP.
Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP
provocată de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumă recentă).
Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocată fără
legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în
antecedente.
Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6
luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții, la
care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, de exemplu cei cu comorbidități complicate
sau cei la care s-a dezvoltat TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu Rivaroxaban
Terapia 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Rivaroxaban Terapia 20 mg o dată pe
zi.
Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie individualizate, după o evaluare atentă a beneficiului
tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).
Perioada Schema de Doza zilnică totală
administrare
Tratamentul TVP, al Zilele 1-21 15 mg de două ori pe zi 30 mg
EP și prevenirea
recurenţei TVP și a EP
Începând cu Ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg
Prevenirea recurenţei După finalizarea a cel 10 mg o dată pe zi sau 10 mg
TVP și a EP puțin 6 luni de 20 mg o dată pe zi sau 20 mg
tratament pentru TVP
sau EP
Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 – 21), pacientul
trebuie să ia imediat Rivaroxaban Terapia pentru a se asigura administrarea a 30 mg de Rivaroxaban
Terapia pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să
continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform
recomandărilor.
Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia
imediat Rivaroxaban Terapia şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată
pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza
omisă.
Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Terapia
La pacienţii trataţi pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP, tratamentul cu AVK trebuie
oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Terapia când valoarea INR este ≤ 2,5.
La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Rivaroxaban Terapia, valorile Raportului
Internaţional Normalizat (INR) vor fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Terapia. Valoarea
INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Terapia şi, prin urmare,
nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).
Trecerea de la Rivaroxaban Terapia la antagonişti ai vitaminei K (AVK)
Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Rivaroxaban Terapia la AVK.
Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o
anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că Rivaroxaban Terapia poate contribui la o valoare
crescută a INR.
La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Terapia la AVK, trebuie să se administreze AVK
concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se
efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de
AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban Terapia
concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la
administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze
de Rivaroxaban Terapia. La întreruperea administrării Rivaroxaban Terapia, testarea valorii INR se
poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Terapia
La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, se întrerupe administrarea
anticoagulantului parenteral şi se începe administrarea Rivaroxaban Terapia cu 0 până la 2 ore înaintea
momentului în care ar trebui efectuată următoarea administrare de medicament pe cale parenterală
programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) sau la momentul întreruperii
administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată
administrată intravenos).
Trecerea de la Rivaroxaban Terapia la anticoagulante administrate parenteral
Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se administrează la momentul la care ar fi
trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Terapia.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29
ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ. Prin
urmare, Rivaroxaban Terapia trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea
la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
- Pentru prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale
de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut) sau cu
insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2).
- Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP nu este
necesară ajustarea dozei față de doza recomandată la pacienții cu insuficiență renală ușoară
(clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) sau
severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut): pacienţii trebuie trataţi cu 15 mg de două ori
pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, dacă doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi și
riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în
considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de
utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct.
4.4, 5.1 şi 5.2).
Dacă doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza
recomandată.
Insuficienţă hepatică
Rivaroxaban Terapia este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc
hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C
(vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Greutate corporală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Diferenţe legate de sex
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban 10 mg comprimate filmate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date, prin urmare, Rivaroxaban Terapia 10 mg
comprimate filmate nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Rivaroxaban Terapia este destinat administrării orale.
Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Zdrobirea comprimatelor
La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Rivaroxaban Terapia poate fi zdrobit
şi amestecat cu apă sau cu piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale
orală.
Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.
Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include
ulceraţia gastrointestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de sângerare,
leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică,
cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate,
malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau
intracerebrale majore.
Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu
greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.),
anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de
schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată
la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).
Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic,
incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).
Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele
anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.
Risc hemoragic
Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Rivaroxaban Terapia trebuie monitorizaţi
cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc
crescut de hemoragie. Administrarea Rivaroxaban Terapia trebuie întreruptă dacă apare hemoragie
severă (vezi pct. 4.9).
În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, hemoragie
gingivală, gastrointestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie
menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban
decât în cazul tratamentului cu unul sau două medicamente antiplachetare. Astfel, în plus faţă de
supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi relevante
pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după
cum se consideră adecvat.
Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.
Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de
complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8).
La pacienții cărora li se administrează Rivaroxaban Terapia pentru prevenirea TEV după o intervenţie
chirurgicală de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului, această monitorizare se poate
efectua prin examinarea fizică periodică a pacienţilor, observarea atentă a drenajului plăgii chirurgicale
şi prin măsurători periodice ale valorilor hemoglobinei.
Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului
hemoragiei.
Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii
excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu,
supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban
cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile
plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (în medie de 1,6 ori), ducând la creşterea riscului
de sângerare. Se recomandă precauţie la utilizarea Rivaroxaban Terapia la pacienţii cu clearance-ul
creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Terapia la pacienţii cu clearance
al creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Rivaroxaban Terapia trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/minut) care primesc
concomitent alte medicamente, care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Terapia la pacienţii la care se administrează tratament sistemic
concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol)
sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici
atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale
rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (în medie de 2,6 ori), care pot duce
la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează
hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic,
inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai
recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă
gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).
Alţi factori de risc hemoragic
Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de
sângerare, în special în următoarele cazuri:
• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina
potențial complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi
reflux gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară
Pacienți cu cancer
Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză.
Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la
pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii.
Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de
sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este
contraindicate (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu proteze valvulare
Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire
percutanată de valvă aortică (TAVI). Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţi
cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că rivaroxaban oferă
activitate anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea
Rivaroxaban Terapia la aceşti pacienţi.
Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate la pacienții
cu antecedente de tromboză, care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții
care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta
2-glicoproteină I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute de recurență a evenimentelor
trombotice, comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K.
Intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold
În studiile clinice intervenţionale, eficacitatea şi siguranţa administrării rivaroxaban nu au fost studiate la
pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale pentru fracturi de şold.
Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie
pulmonară Rivaroxaban Terapia nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul
pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză
sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost stabilite în aceste
situaţii clinice.
Puncţie sau anestezie spinală/epidurală
Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi
cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice reprezintă un risc de
apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau
permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor
epidurale fixate, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul
poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii
trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de
exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul
intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul
şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn
considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau
la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie.
Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare
asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a
puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai
bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2).
Înainte de a îndepărta cateterul epidural trebuie să treacă cel puţin 18 ore de la ultima administrare a
rivaroxaban. Trebuie să treacă cel puţin 6 ore de la îndepărtarea cateterului înainte de a administra
următoarea doză de rivaroxaban.
Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 ore.
Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale, altele decât
intervenţiile chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului
Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea
Rivaroxaban Terapia 10 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în
funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de
sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei.
Administrarea Rivaroxaban Terapia trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau
după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza,
conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).
Reacţii dermatologice
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv
sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul RMESS, în asociere cu utilizarea
de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul
tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de
tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe
(de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne
de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.
Informaţii cu privire la excipienţi
Rivaroxaban Terapia conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per unitate dozată, adică practic „nu
conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg
de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori/ 2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de
echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori/ 1,6 ori a C medie a rivaroxaban, cu o creştere
max
semnificativă a efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În
consecinţă, utilizarea Rivaroxaban Terapia nu este recomandată la pacienţii la care se administrează
tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol
şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai
CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).
Este de aşteptat ca substanţele active, care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a
rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De
exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un
inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de
1,4 ori a C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil relevantă din punct
max
de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut.
(Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat
o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină
max
este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial
semnificativă la pacienţii cu risc crescut.
La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere
de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban,
max
comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă
renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a
valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie
max
renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4).
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat
o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor
medii ale C . Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la
max
majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii
cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Trebuie evitată administrarea concomitentă cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente
pentru dronedaronă.
Anticoagulante
După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză
unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar
asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată
(aPTT)).
Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.
Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament
concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
AINS/inhibitori ai agregării plachetare
Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după
administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul
farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.
Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat
interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului
de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau
cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.
Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid
acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei
riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
ISRS/IRSN
Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de
hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora
asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au
fost observate incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în
toate grupurile de tratament.
Warfarină
Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la
rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a
crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt
administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra
aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea
atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri
de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa,
PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după
ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE)
au reflectat numai efectul rivaroxaban.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri
de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la C
min
de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest
test sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a
determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea
paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban
şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare
(Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban.
Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul
este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză.
Alte tratamente concomitente
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină
(substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de
protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.
Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).
Parametrii de laborator
Parametrii de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform
previziunilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii
asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că
rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Rivaroxaban Terapia este contraindicat în timpul
sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
Alăptarea
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale
indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, rivaroxaban este contraindicat în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine
de la tratament.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În
cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rivaroxaban Terapia are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
S-au raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa:
frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule
sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).
Cumulativ, au fost expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488
pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.
Tabelul 1: Numărul de pacienţi incluși în studii, doza zilnică totală şi durata maximă a
tratamentului în studiile de fază III efectuate la copii și adolescenți și la adulți
Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă de
pacienţi* tratament
Prevenirea tromboembolismului venos 6097 10 mg 39 zile
(TEV) la pacienţii adulţi la care se
efectuează intervenţii chirurgicale de
elecţie pentru substituţia şoldului sau a
genunchiului
Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile
afecţiuni medicale
Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni
profunde (TVP), emboliei pulmonare Începând cu ziua 22:
(EP) şi prevenirea recurenţei 20 mg
După cel puțin 6 luni:
10 mg sau 20 mg
Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu 12 luni
recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală
termen și copiii cu vârsta sub 18 ani pentru a atinge o
după inițierea tratamentului expunere similară cu cea
anticoagulant standard observată la adulții tratați
pentru TVP cu 20 mg de
rivaroxaban o dată pe zi
Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni
cerebral şi a emboliei sistemice la
pacienţii cu fibrilaţie atrială
non-valvulară
Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 31 luni
aterotrombotice la pacienţi după un 10 mg, administrat
SCA concomitent cu AAS sau
AAS plus clopidogrel sau
ticlopidină
Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrat 47 luni
aterotrombotice la pacienți cu concomitent cu AAS sau
BAC/BAP 10 mg în monoterapie
3256** 5 mg administrate 42 luni
concomitent cu AAS
*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban
** Din studiul VOYAGER PAD
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost
hemoragiile (vezi de asemenea pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul
2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract
gastrointestinal (3,8%).
Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în
cadrul studiilor de fază III finalizate efectuate la copii și adolescenți și la adulți
Indicație Orice hemoragie Anemie
Prevenirea TEV la pacienții adulți la 6,8% dintre 5,9% dintre pacienți
care se efectuează intervenții pacienți
chirurgicale de elecție pentru
substituția șoldului sau a
genunchiului
Prevenirea TEV la pacienții cu 12,6% dintre 2,1% dintre pacienți
afecțiuni medicale pacienți
Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți
recurenței
Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre 4,6% dintre pacienți
recurenței TEV la nou-născuții la pacienți
termen și copiii cu vârsta sub 18 ani
după inițierea tratamentului
anticoagulant standard
Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 2,5 la 100 pacient-ani
cerebral și a emboliei sistemice la pacient-ani
pacienții cu fibrilație atrială
non-valvulară
Prevenirea evenimentelor 22 la 100 1,4 la 100 pacient-ani
aterotrombotice la pacienți după un pacient-ani
SCA
Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 0,15 la 100
aterotrombotice la pacienți cu pacient-ani pacient-ani**
BAC/BAP 8,38 per 0,74 per 100 pacient-ani*** #
100 pacient-ani#
* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate
evenimentele hemoragice.
** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă
pentru colectarea evenimentelor adverse.
*** S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse
# Din studiul VOYAGER PAD
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate ȋn rezumat reacţiile adverse raportate la utilizarea rivaroxaban
la pacienți adulți și pacienți pediatrici, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA)
şi ȋn funcție de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1000)
foarte rare (< 1/10.000)
cu frecvenţă necunoscută (frecveța nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile clinice de fază III sau
în timpul utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii clinice de fază II și doua studii clinice
de fază III la pacienți pediatrici
Frecvente Mai puţin Rare Foare rare Cu frecvenţă
frecvente necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie (incluzând Trombocitoză
rezultate ale (inclusiv creşterea
parametrilor de numărului de
laborator trombocite)A,
corespunzătoare) trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică, Reacţii
dermatită alergică, anafilactice,
angioedem şi edem inclusiv şoc
alergic anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli, cefalee Hemoragie
cerebrală şi
intracraniană,
sincopă
Tulburări oculare
Hemoragie oculară
(incluzând
hemoragie
conjunctivală)
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială, hematom
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis, Pneumonie
hemoptizie eozinofilică
Tulburări gastrointestinale
Sângerare Xerostomie
gingivală,
hemoragie la
nivelul tractului
gastrointestinal
(incluzând
hemoragie
rectală), dureri
gastrointestinale şi
abdominale,
dispepsie, greaţă,
constipaţieA,
diaree, vărsăturiA
Frecvente Mai puţin Rare Foare rare Cu frecvenţă
frecvente necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creştere a valorilor Insuficiență Icter,
serice ale hepatică, creştere a valorilor
transaminazelor creştere a valorilor bilirubinemiei
bilirubinemiei, conjugate (cu sau
creştere a valorilor fără creştere
plasmatice ale concomitentă a
fosfatazei ALT),
alcalineA,
colestază,
creştere a valorilor hepatită (inclusiv
plasmatice ale
afectare
GGTA
hepatocelulară)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Prurit (incluzând Urticarie Sindrom
cazuri mai puţin Stevens-
frecvente de prurit Johnson/
generalizat), Necroliză
erupţie cutanată epidermică
tranzitorie, toxică, Sindrom
echimoză, RMESS
hemoragie
cutanată şi
subcutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de
extremităţilorA musculară compartiment,
secundar
hemoragiei
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hemoragie la Insuficienţă
nivelul tractului renală/insuficienţă
urogenital renală acută,
(inclusiv secundară unei
hematurie şi hemoragii suficient
menoragieB), de extinse încât să
insuficienţă renală determine
(incluzând hipoperfuzie,
creşterea nefropatie legată
creatininei serice, de
creşterea ureei anticoagulante
serice)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
FebrăA, edem Indispoziţie Edem localizatA
periferic, scădere a (incluzând stare
tonusului şi generală de rău)
energiei (incluzând
fatigabilitate şi
astenie)
Investigaţii diagnostice
Creştere a LDH-
uluiA, creştere a
valorilor lipazeiA,
creştere a valorilor
amilazeiA
Frecvente Mai puţin Rare Foare rare Cu frecvenţă
frecvente necunoscută
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Hemoragie după o Pseudoanevrism
procedură vascularC
(inclusiv anemie
postoperatorie şi
hemoragie la
nivelul plăgii),
contuzie, secreţii
la nivelul plăgiiA
A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale
de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului
B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu
vârsta < 55 ani
C: observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii după
un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)
* S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile
de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție
adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Din cauza modului farmacologic de acţiune, utilizarea Rivaroxaban Terapia poate fi asociată cu un risc
crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii
posthemoragice.
Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea
sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Abordarea terapeutică a sângerării”). În
studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu
AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări
gingivale, gastrointestinale, genito- urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie
menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în
laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și
cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de
sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială
severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza
(vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită.
Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme
inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale
cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială.
În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt
sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzată de hipoperfuzie, sau nefropatie legată de
anticoagulante. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare
posibilitatea de hemoragie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie monitorizat cu atenție pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct.
„Abordarea terapeutică a sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50
mg sau mai mult se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice
medii din cauza absorbţiei limitate.
Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) care să antagonizeze efectul
farmacodinamic al rivaroxaban (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa).
În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a
reduce absorbţia.
Abordarea terapeutică a sângerării
În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie
amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt
tratamentul.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 – 13 ore (vezi pct.
5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea
hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar, cum sunt compresia mecanică
(de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de control al sângerării,
substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă
eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau
trombocite.
În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în
considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa
(andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui procoagulant
specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic
activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă
clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban.
Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare
repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de
ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de hemoragii majore trebuie luat în
considerare un consult din partea unui medic specialist în coagulare (vezi pct. 5.1).
Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a
rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid aminocaproic
şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare ştiinţifică de
beneficii şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se
administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca
rivaroxaban să se elimine prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
B01AF01 Mecanism de acţiune
Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate după
administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării
sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina
(factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.
Efecte farmacodinamice
La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează
timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile
plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar
putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece
INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant.
La pacienții supuși unei intervenții chirurgicale ortopedice majore, percentilele 5/95 pentru PT
(Neoplastin) la 2 – 4 ore după administrarea comprimatului (adică la momentul efectului maxim) au
variat între 13 și 25 s (valorile inițiale înainte de intervenție chirurgicală 12 până la 15 s).
Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi
sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP
(concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat
de 4 factori (Factorii II, VII, IX și X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu
aproximativ 1,0 secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5
secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai
rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).
Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea
prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului
farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul
tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere
clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative
calibrate (vezi pct. 5.2).
Eficacitate şi siguranţă clinică
Prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru
substituţia şoldului sau a genunchiului
Programul clinic al rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxaban în prevenirea TEV,
şi anume tromboză venoasă profundă (TVP) proximală şi distală şi embolie pulmonară (EP), la pacienţii
supuşi unor intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare. Peste 9.500
pacienţi (7.050 pacienţi cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de şold şi 2.531 pacienţi cu
intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de genunchi) au fost evaluaţi în studiile clinice
controlate, randomizate, dublu-orb, de fază III, din programul RECORD.
Tratamentul cu rivaroxaban în doză de 10 mg o dată pe zi, administrat nu mai devreme de 6 ore de la
intervenţia chirurgicală, a fost comparat cu tratamentul cu enoxaparină în doză de 40 mg o dată pe zi,
administrată după 12 ore de la intervenţia chirurgicală.
În toate cele trei studii de fază III (vezi tabelul 4), rivaroxaban a redus în mod semnificativ incidenţa
TEV total (orice TVP simptomatice sau depistate la flebografie, EP fără evoluţie letală şi decese) şi
TEV major (TVP proximală, EP fără evoluţie letală şi decesul asociat cu TEV), reprezentând criterii de
evaluare finale pre-definite de eficacitate primară şi secundară majoră. În plus, în toate cele trei studii,
incidenţa TEV simptomatic (TVP simptomatică, EP fără evoluţie letală şi decesul asociat cu TEV) a
fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban comparativ cu pacienţii cărora li s-a
administrat enoxaparină. Criteriul de evaluare final principal privind siguranţa, hemoragia majoră, a
prezentat incidenţe comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban 10 mg comparativ cu
enoxaparină 40 mg.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiile clinice de fază III
RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3
Populaţia de 4.541 pacienţi supuşi intervenţiilor de 2.509 pacienţi supuşi intervenţiilor de 2.531 pacienţi supuşi intervenţiilor de
studiu artroplastie totală de şold artroplastie totală de şold artroplastie totală de genunchi
Doza şi Rivaroxaban Enoxaparină p Rivaroxaban Enoxaparină p Rivaroxaban Enoxaparină p
durata de 10 mg o dată 40 mg o 10 mg o dată 40 mg o 10 mg o dată 40 mg o
tratament pe zi dată pe zi 35 pe zi dată pe zi pe zi dată pe zi
după 35 ± 4 zile ± 4 zile 35 ± 4 zile 12 ± 2 zile 12 ± 2 zile 12 ± 2 zile
intervenţie
TEV total 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) <0,001
TEV major 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01
TEV 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%)
simptomatic
Hemoragii 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%)
majore
Analiza rezultatelor globale ale studiilor clinice de fază III a coroborat datele obţinute în studiile
individuale privind reducerea TEV total, TEV major şi TEV simptomatic cu rivaroxaban în doză de 10
mg o dată pe zi comparativ cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi.
În plus faţă de programul de fază III RECORD, a fost efectuat un studiu de cohortă deschis, non-
intervenţional, post-autorizare (XAMOS) la 17413 pacienţi cărora li s-a efectuat o intevenţie
chirurgicală ortopedică majoră la nivelul şoldului sau al genunchiului, pentru a compara rivaroxaban cu
alte tromboprofilaxice farmacologice (standard de terapie) în practica medicala curentă. Evenimentul
TEV simptomatic a apărut la 57 (0,6%) dintre pacienţii din grupul tratat cu rivaroxaban (n = 8778) şi la
88 (1,0%) dintre pacienţii din grupul tratat cu standardul de terapie (n = 8635; raportul riscurilor 0,63;
95% IÎ 0,43 – 0,91; populaţia de siguranţă). Hemoragiile majore au apărut la 35 (0,4%) şi la 29 (0,3%)
dintre pacienţii din grupurile tratate cu rivaroxaban şi cu standardul de terapie (raportul riscurilor 1, 10:
95% IÎ 0,67 – 1,80). Astfel, rezultatele au fost în concordanţă cu rezultatele studiilor pivot, randomizate.
Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP
Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban în
tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi al EP acute şi prevenirea recurenţei TVP și a EP.
Au fost studiaţi peste 12800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate (studiile
Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension și Einstein CHOICE) şi suplimentar a fost realizată o
analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor Einstein DVT şi Einstein PE. Durata globală
combinată a tratamentului, în toate studiile, a fost de până la 21 luni.
În studiul Einstein DVT au fost studiaţi 3449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi
prevenirea recurenţei TVP şi a EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din
acest studiu).
Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de opinia clinică a investigatorului.
Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două
ori pe zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.
În studiul Einstein PE au fost studiaţi 4832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia
recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a
investigatorului.
Pentru tratamentul iniţial al EP acute au fost administrate 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi timp de
trei săptămâni. Acesta a fost continuat cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi.
Atât pentru studiul Einstein DVT, cât şi pentru Einstein PE, schema de tratament a medicamentului
comparator a constat în administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în asociere cu un
antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic (≥2,0).
Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii
valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.
În studiul Einstein Extension au fost studiaţi 1197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea recurenţei
TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost pentru o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la pacienţii
care au terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de opinia
clinică a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo.
Studiile Einstein DVT, PE și Extension au utilizat aceleaşi criterii de evaluare (principal şi secundar)
de eficacitate predefinite. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurent simptomatic
definit prin criteriul de evaluare compus din TVP recurentă sau EP fatală sau non-fatală. Criteriul de
evaluare secundar de eficacitate a fost definit drept criteriul de evaluare compus din TVP recurentă, EP
non-fatală şi mortalitatea din orice cauză.
În studiul Einstein Choice, 3396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică, care au finalizat 6 – 12 luni
de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP fatale sau a recurenței TVP sau EP
simptomatice non-fatale. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de
anticoagulante au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de
data individuală de randomizare (media: 351 zile). Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban 10
mg o dată pe zi au fost comparate cu 100 mg de acid acetilsalicilic o dată pe zi.
Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurent simptomatic definit prin criteriul de
evaluare compus din TVP recurentă sau EP fatală sau non-fatală.
În studiul Einstein DVT (vezi Tabelul 5), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior
enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare principal de eficacitate (p < 0,0001
(testul de non-inferioritate); Raport de Risc (RR): 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (testul de
superioritate)).
Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimente
hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95% = 0,47 – 0,95), valoarea p nominală p =
0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 60,3% din
timp, pentru durata medie a tratamentului de 189 de zile, şi 55,4%, 60,1% şi 62,8% din timp în cele 3,
6 şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată pre-specificată. În grupul tratat cu
enoxaparină/VKA nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval
terapeutic de 2,0 – 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurent (P = 0,932 pentru
interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost
0,69 (IÎ 95%, 0,35 – 1,35).
Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare final principal de siguranţă (evenimente hemoragice
majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă
(evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.
Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein DVT
Populaţia de studiu 3449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută
simptomatică
Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)
Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni
N = 1731 N = 1718
TEV recurent simptomatic* 36 51
(2,1%) (3,0%)
EP recurentă simptomatică 20 18
(1,2%) (1,0%)
TVP recurentă simptomatică 14 28
(0,8%) (1,6%)
EP şi TVP simptomatice 1 0
(0,1%)
EP letală/deces pentru care EP 4 6
nu poate fi exclusă (0,2%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau non-majoră 139 138
relevantă clinic (8,1%) (8,1%)
Evenimente hemoragice majore 14 20
(0,8%) (1,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi
b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 - 1,042),
p = 0,076 (superioritate)
În studiul Einstein PE (vezi Tabelul 6) s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior faţă de
enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriul de evaluare primar de eficacitate (p = 0,0026 (testul
de non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 – 1,684). Beneficiul clinic net prespecificat (rezultatul principal
de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,849 ((IÎ 95% = 0,633 –
1,139), valoarea p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 63%
din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 zile şi 57%, 62% şi 65% din timp în cele 3, 6 şi
respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prespecificată. În grupul tratat cu enoxaparină/VKA
nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 –
3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurent (p = 0,082 pentru interacţiune). În treimea
cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,642 (IÎ 95%, 0,277 –
1,484).
Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore
sau non-majore relevante clinic) au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban
(10,3% (249/2412)) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405)).
Incidenţa pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost mai
scăzută pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412)) decât pentru grupul de tratament
cu enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405)) cu un RR de 0,493(IÎ 95%, 0,308 – 0,789).
Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein PE
Populaţia de studiu 4.832 pacienţi cu EP acută simptomatică
Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)
Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni
N = 2419 N = 2413
TEV recurent simptomatic* 50 44
(2,1%) (1,8%)
EP recurentă simptomatică 23 20
(1,0%) (0,8%)
TVP recurentă simptomatică 18 17
(0,7%) (0,7%)
EP şi TVP simptomatice 0 2
(<0,1%)
EP letală/deces pentru care EP nu 11 7
poate fi exclusă (0,5%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau non-majoră 249 274
relevantă clinic (10,3%) (11,4%)
Evenimente hemoragice majore 26 52
(1,1%) (2,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe
zi
b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RRprespecificat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,684)
A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor Einstein DVT şi Einstein PE (vezi
Tabelul 7).
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din analiza comună a studiilor de fază III
Einstein DVT şi Einstein PE
Populaţia de studiu 8281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică
Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)
Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni
N = 4150 N = 4131
TEV recurent simptomatic* 86 95
(2,1%) (2,3%)
EP recurentă simptomatică 43 38
(1,0%) (0,9%)
TVP recurent simptomatic 32 45
(0,8%) (1,1%)
EP şi TVP simptomatice 1 2
(<0,1%) (<0,1%)
EP letală/deces pentru care EP 15 13
nu poate fi exclusă (0,4%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau non-majoră 388 412
relevantă clinic (9,4%) (10,0%)
Evenimente hemoragice majore 40 72
(1,0%) (1,7%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi
b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186)
Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimentele
hemoragice majore) al analizei comune a raportat un RR prespecificat de 0,771 ((IÎ 95%, 0,614 –
0,967), valoarea nominală pentru p = 0,0244).
În studiul Einstein Extension (vezi Tabelul 8) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce
priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare
principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ
mai crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.
Criteriul de evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore
relevante clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe
zi comparativ cu placebo.
Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein Extension
Populaţia de studiu 1197 pacienţi au continuat tratamentul pentru prevenirea
tromboembolismului venos recurent
Rivaroxabana) Placebo
Dozele şi durata de tratament 6 sau 12 luni 6 sau 12 luni
N = 602 N = 594
TEV recurent simptomatic* 8 (1,3%) 42 (7,1%)
EP recurentă simptomatică 2 (0,3%) 13 (2,2%)
TVP recurent simptomatic 5 (0,8%) 31 (5,2%)
EP letală/deces pentru care EP 1 1
nu poate fi exclusă (0,2%) (0,2%)
Evenimente hemoragice majore 4 (0,7%) 0 (0,0%)
Hemoragie non-majoră relevantă 32 (5,4%) 7 (1,2%)
clinic
a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi
* p < 0,0001 (superioritate); RR: 0,185 (0,087 - 0,393)
În studiul Einstein Choice (vezi Tabelul 9), atât rivaroxaban 20 mg, cât și rivaroxaban 10 mg au fost
superioare față de acidul acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește criteriul de evaluare final principal
de eficacitate. Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice majore) a fost
similar pentru pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și 10 mg o dată pe zi comparativ cu acid
acetilsalicilic 100 mg.
Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate și de siguranță din studiul de fază III Einstein Choice
Populația de studiu 3396 pacienți au continuat tratamentul de prevenţie al
tromboembolismului venos recurent
Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban AAS 100 mg o dată
o dată pe zi 10 mg o dată pe zi pe zi
Dozele de tratament
N=1107 N=1127 N=1131
Durata medie de tratament 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile
[interval între cvartile]
TEV recurent simptomatic 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%)
EP recurentă 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%)
simptomatică
TVP recurent 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%)
simptomatic
EP letală/deces pentru 2 (0,2%) 0 2 (0,2%)
care EP nu poate fi
exclusă
TEV recurent simptomatic, 19 (1,7%) 18 (1,6%) 56 (5,0%)
IM, accident vascular
cerebral sau embolie
sistemică non-SNC
Evenimente hemoragice 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%)
majore
Hemoragie non-majoră 30 (2,7%) 22 (2,0%) 20 (1,8%)
relevantă clinic
TEV recurent simptomatic 23 (2,1%)+ 17 (1,5%)++ 53 (4,7%)
sau hemoragie majoră
(beneficiu clinic net)
* p<0,001(superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;
RR=0,34 (0,20-0,59)
** p<0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;
RR=0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,44 (0,27-
0,71), p=0,0009 (nominal)
++ Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,32 (0,18-
0,55), p<0,0001 (nominal)
În plus față de programul de fază III Einstein, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, observațional,
de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce a inclus evenimentele TEV recurente,
hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5142 pacienți cu TVP acută pentru a investiga siguranţa
pe termen lung a rivaroxaban comparativ cu terapia anticoagulantă standard, în practica medicală
curentă.
Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi mortalitatea de orice cauză pentru rivaroxaban au fost de
0,7%, 1,4% și respectiv 0,5%. Au existat diferențe între caracteristicile de bază ale pacienților la
momentul inițial, incluzând vârsta, dignosticul de cancer și insuficienţa renală. O analiză pre-specificată
stratificată prin scor de predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta diferențele de bază măsurate la
momentul inițial, dar cu toate acestea, diferenţele reziduale ar putea influenţa rezultatele. RR ajustate ce
au comparat rivaroxaban și terapia standard pentru hemoragia majoră, TEV recurent şi mortalitatea de
orice cauză au fost 0,77 (IÎ 95% 0,40-1,50), 0,91 (IÎ 95% 0,54-1,54) și respectiv 0,51 (IÎ 95% 0,24-1,07).
Aceste rezultate din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în
această indicație.
Într-un studiu non-intervențional, postautorizare, la peste 40000 de pacienți fără antecedente de cancer
din 4 țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP și EP. Ratele de evenimente
la 100 pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice care au dus la
spitalizare, au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 – 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11 – 2,51) în
Germania. Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs la rate de evenimente la 100 pacient-ani
de 0,31 (IÎ 95% 0,23 – 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 – 1,17) pentru
hemoragiile gastrointestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 – 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,41 (IÎ
95% 0,31 – 0,54) pentru alte tipuri de hemoragii.
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut
Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a
obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză,
diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv
pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi
anti-beta 2- glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită
unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie a
fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu
clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele
tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3
infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări
majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu
warfarină.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor
tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de la
max
administrarea comprimatului.
În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea
este crescută (80 – 100%) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se
administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu
afectează ASC sau C ale rivaroxaban, în cazul utilizării comprimatelor cu doza de 2,5 mg şi 10 mg.
max
Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente.
Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ liniară până la doze de aproximativ 15 mg o dată pe zi.
La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi
rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii
de repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este
moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul
30% – 40%, cu excepţia zilei în care se desfăşoară intervenţia chirurgicală şi a zilei următoare, când
variabilitatea expunerii este crescută (70%).
Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastrointestinal. S-au
raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxaban administrat sub formă
max
de granule în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea
de comprimate.
Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în partea
ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac,
deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată.
Biodisponibilitatea (ASC şi C ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală,
max
sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă
administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu
administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu
doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil
valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.
Distribuţie
La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind în
principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V fiind
se
de aproximativ 50 litri.
Metabolizare şi eliminare
Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care
jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din
doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în
urină, în principal pe calea secreţiei renale active.
Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de
sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice
reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat
al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul
mamar).
Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără
metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/oră,
rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei
doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După
administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban
are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un
timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între
pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri,
cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii clearance-ului
total (aparent) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.
Greutate corporală diferită
Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra
concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25 %). Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferenţe interetnice
Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene, afro-
americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia rivaroxaban.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări
minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban),
aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii
cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut
semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de
2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxaban, similară
pacienţilor cu insuficienţă renală moderată.
Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport
FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc
hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin
măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei
50 – 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei
15 – 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi respectiv 1,6
ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu
un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în
mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance al
creatininei < 15 ml/minut.
Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil.
Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban trebuie
utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).
Date farmacocinetice la pacienţi
La pacienţii la care se administrează o doză de rivaroxaban de 10 mg o dată pe zi pentru prevenirea TEV,
media geometrică a concentraţiilor (interval de predicţie 90%) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 24 ore de la
administrare (reprezentând în mare concentraţiile minime şi maxime în intervalul de dozare) a fost 101
(7 – 273) şi respectiv 14 (4 – 15) mcg/l.
Raport farmacocinetică/farmacodinamie
Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva
criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei)) a
fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre
concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul E .
max
Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii
diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat
Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4 secunde/(100
mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi.
La pacienţi, valorile iniţiale ale factorului Xa şi TP au fost influenţate de intervenţia chirurgicală,
rezultând o diferenţă în panta concentraţie – TP, între ziua succesivă intervenţiei chirurgicale şi starea
de echilibru.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în indicația
prevenirii primare a TEV.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea,
carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea juvenilă.
Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate au fost determinate în principal de
exagerarea activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale
IgG şi IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.
Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au
arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban
(de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-
au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice
multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi modificări la nivelul placentei. În
studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru
mame.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină (E460)
Hipromeloză 2910 (E464)
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză de joasă substituție (E463)
Croscarmeloză sodică (E486)
Laurilsulfat de sodiu (E487)
Stearat de magneziu (E572)
Film
Hipromeloză 2910 (E464)
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000 (E1521)
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Carmin (E120)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Comprimate zdrobite
Comprimatele de rivaroxaban zdrobite sunt stabile în apă și piure de mere timp de până la 4 ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate de Rivaroxaban Terapia 10 mg sunt ambalate în blistere transparente din PVC-
PVDC/Al, în cutii de carton conținând 5, 10, 28, 30, 98 și 100 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Zdrobirea comprimatelor
Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și introduse în 50 ml de apă rezultând o suspensie care poate
fi administrată printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării
gastrice a sondei. După aceea, sonda trebuie irigată cu apă.
Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul eliberării substanței active, administrarea
rivaroxabanului distal față de stomac trebuie evitată, deoarece poate duce la absorbție redusă și, prin
urmare, expunere redusă la substanța activă. Nu este necesară alimentarea enterală imediat după
administrarea de comprimate de 10 mg.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
14923/2023/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Martie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2024