Prospect Xerdoxo 15 mg comprimate filmate
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15929/2025/01-16 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xerdoxo 15 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 15 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
Comprimate filmate de culoare portocaliu-roșcat până la portocaliu-brun, rotunde, ușor biconvexe,
marcate cu „15” pe una dintre fețe.
Dimensiuni: diametrul de aproximativ 6,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulți
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială
non-valvulară cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficienţa cardiacă congestivă,
hipertensiunea arterială, vârsta ≥ 75 ani, diabetul zaharat, accidentul vascular cerebral sau atacul
ischemic tranzitoriu în antecedente.
Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei
TVP şi a EP la adulţi. (Vezi pct. 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic).
Copii și adolescenți
Tratamentul tromboemboliei venoase (TEV) și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți cu
vârsta mai mică de 18 ani și cu greutatea cuprinsă între 30 kg și 50 kg după cel puțin 5 zile de la
tratamentul anticoagulant parenteral inițial.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la adulți
Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată.
Tratamentul cu Xerdoxo trebuie continuat pe termen lung dacă beneficiul prevenirii accidentului
vascular cerebral şi a emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Xerdoxo şi apoi să continue în ziua următoare,
administrarea comprimatului o dată pe zi, conform orarului obişnuit. Nu trebuie luată o doză dublă în
aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.
Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP la adulți
Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau al EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în
primele trei săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea
recurenţei TVP şi a EP.
Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP
provocată de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumă
recentă). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocată
fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă
în antecedente.
Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin
6 luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții la
care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, de exemplu, cei cu comorbidități
complicate sau cei la care s-a dezvoltat TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu
Xerdoxo 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Xerdoxo 20 mg o dată pe zi.
Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie individualizate, după o evaluare atentă a beneficiului
tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).
Perioada Schema de administrare Doza zilnică
totală
Tratamentul TVP, al EP Zilele 1-21 15 mg de două ori pe zi 30 mg
și prevenirea recurenţei Începând cu Ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg
TVP și a EP
Prevenirea recurenţei După finalizarea a 10 mg o dată pe zi sau 10 mg sau 20 mg
TVP și a EP cel puțin 6 luni de 20 mg o dată pe zi
tratament pentru
TVP sau EP
Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 – 21),
pacientul trebuie să ia imediat Xerdoxo pentru a se asigura administrarea a 30 mg de Xerdoxo pe zi. În
acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua
următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor.
Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia
imediat Xerdoxo şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi,
conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.
Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți
Tratamentul cu Xerdoxo la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani trebuie inițiat după cel
puțin 5 zile de la tratamentul anticoagulant parenteral inițial (vezi pct. 5.1).
Doza pentru copii și adolescenți este calculată pe baza greutății corporale.
- Greutatea cuprinsă între 30 și 50 kg: se recomandă o doză de 15 mg de rivaroxaban o dată pe zi.
Aceasta este doza zilnică maximă.
- Greutatea de 50 kg sau peste: se recomandă o doză de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.
Aceasta este doza zilnică maximă.
- Pentru pacienții cu greutatea mai mică de 30 kg consultați Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru rivaroxaban granule pentru suspensie orală.
Trebuie monitorizată greutatea copilului, iar doza trebuie analizată regulat. Acest lucru este necesar
pentru a asigura menținerea dozei terapeutice. Ajustările dozei trebuie făcute numai pe baza
modificărilor de greutate corporală.
Tratamentul trebuie să continue timp de cel puțin 3 luni la copii și adolescenți. Tratamentul poate fi
prelungit până la 12 luni atunci când este necesar din punct de vedere clinic. Nu sunt disponibile date
la copii pentru a susține reducerea dozei după 6 luni de tratament. Raportul beneficiu-risc al
continuării terapiei după 3 luni trebuie evaluat pe baza riscului individual, ținând seama de riscul de
tromboză recurentă în comparație cu riscul potențial de sângerare.
Dacă se omite o doză, doza omisă trebuie luată cât mai curând posibil după ce se observă, însă numai
în aceeași zi. Dacă nu este posibil acest lucru, pacientul trebuie să omită doza și să continue cu doza
următoare, conform prescrierii. Pacientul trebuie să nu ia două doze pentru a compensa doza omisă.
Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Xerdoxo
- Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice:
tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Xerdoxo când valoarea Raportului
Internaţional Normalizat (INR) este ≤ 3,0.
- Tratamentul pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulți și tratamentul TEV și prevenirea
recurenței la pacienți pediatrici:
tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Xerdoxo când valoarea INR este ≤ 2,5.
La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Xerdoxo, valorile Raportului Internaţional
Normalizat (INR) vor fi fals crescute după administrarea Xerdoxo. Valoarea INR nu reprezintă un
etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Xerdoxo şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct.
4.5).
Trecerea de la Xerdoxo la antagonişti ai vitaminei K (AVK)
Pe parcursul trecerii de la Xerdoxo la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie
neadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se
asigure existenţa unei activităţi anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut că Xerdoxo poate contribui la
o valoare crescută a INR.
La pacienţii la care se face trecerea de la Xerdoxo la AVK trebuie să se administreze AVK
concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se
efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de
AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Xerdoxo
concomitent cu AVK nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la
administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze
de Xerdoxo. La întreruperea administrării Xerdoxo, testarea valorii INR se poate efectua după cel
puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Pacienți pediatrici:
La copiii la care se efectuează trecerea de la Xerdoxo la AVK trebuie să continue administrarea
Xerdoxo timp de 48 ore după prima doză de AVK. După 2 zile de administrare concomitentă trebuie
determinat INR înainte de următoarea doză de Xerdoxo programată. Se recomandă ca administrarea
concomitentă a Xerdoxo și AVK să continue până ce valoarea INR este ≥ 2,0. După oprirea
administrării Xerdoxo, testarea INR poate fi fiabilă după 24 ore de la ultima doză (vezi mai sus și pct.
4.5).
Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Xerdoxo
La pacienţii adulți și pacienții pediatrici cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală,
întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Xerdoxo cu 0 până la
2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală
programată (de exemplu, heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul
întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparină
nefracţionată administrată intravenos).
Trecerea de la Xerdoxo la anticoagulante administrate parenteral
Opriți Xerdoxo și administrați prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală la
momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Xerdoxo.
Grupuri speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Adulți:
Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 –
29 ml/min) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest
grup de pacienţi. Prin urmare, Xerdoxo trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă
utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/min (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/min) sau severă
(clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/min) se aplică următoarele recomandări privind dozele:
- Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie
atrială non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
- Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie
trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, dacă doza recomandată este de
20 mg o dată pe zi și riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP,
trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi.
Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu
clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).
Dacă doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza
recomandată.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei
50 – 80 ml/min) (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți:
- La copiii și adolescenții cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară 50 –
80 ml/minut/1,73 m2): nu este necesară nicio ajustare a dozei, pe baza datelor de la adulți și a
datelor limitate la pacienți pediatrici (vezi pct. 5.2).
- La copiii și adolescenții cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară
< 50 ml/minut/1,73 m2): administrarea Xerdoxo nu este recomandată, deoarece nu sunt
disponibile date (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică:
Xerdoxo este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic
relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Nu sunt disponibile date clinice privind copiii cu insuficiență hepatică.
Pacienţi vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Greutate corporală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru adulți (vezi pct. 5.2).
Pentru pacienții pediatrici, doza este stabilită pe baza greutății corporale.
Diferenţe legate de sex
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienţii supuşi cardioversiei
Xerdoxo poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care necesită cardioversie.
Pentru cardioversia ghidată prin echocardiografie transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior
cu anticoagulante, tratamentul cu Xerdoxo ar trebui ȋnceput cu cel puţin 4 ore ȋnainte de cardioversie
pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Pentru toţi pacienţii, confirmarea că
administrarea medicamentului Xerdoxo la pacient s-a realizat conform prescripţiei, trebuie verificată
ȋnainte de cardioversie. Deciziile de iniţiere şi cele referitoare la durata tratamentului trebuie să ia în
considerare ghidurile existente de recomandare a tratamentului cu anticoagulante la pacienţii supuşi
cardioversiei.
Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu
implantare de stent
Există experienţă limitată cu doza redusă de rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (sau rivaroxaban 10 mg o
dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată [clearance de creatinină 30 – 49 ml/min]) în
asociere cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni, la pacienţii cu fibrilaţie atrială
non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. (vezi pct. 4.4
și 5.1).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Xerdoxo la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost
stabilite în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu
fibrilație atrială non-valvulară. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu este recomandat pentru
utilizare la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și
prevenirea recurenței TEV.
Mod de administrare
Adulți
Xerdoxo este destinat administrării orale.
Comprimatele trebuie administrate în timpul mesei (vezi pct. 5.2).
Zdrobirea comprimatelor
La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Xerdoxo poate fi zdrobit şi amestecat
cu apă sau cu piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală. După
administrarea comprimatelor filmate de Xerdoxo 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată imediat de
alimente.
Comprimatul Xerdoxo zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).
Copii și adolescenți cu greutatea cuprinsă între 30 kg și 50 kg
Xerdoxo este destinat administrării orale.
Pacientul trebuie sfătuit să înghită comprimatul cu lichid. Trebuie luat, de asemenea, cu alimente (vezi
pct. 5.2). Comprimatele trebuie luate la interval de aproximativ 24 ore.
În cazul în care pacientul scuipă imediat doza sau are vărsături în decurs de 30 minute după primirea
dozei, trebuie administrată o doză nouă. Cu toate acestea, dacă pacientul are vărsături la mai mult de
30 minute după doză, doza nu trebuie administrată din nou și trebuie luată următoarea doză conform
programării.
Comprimatul nu trebuie divizat în încercarea de a furniza o fracțiune dintr-o doză de comprimat.
Zdrobirea comprimatelor
Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi trebuie utilizat rivaroxaban granule pentru
suspensie orală. Dacă suspensia orală nu este disponibilă imediat, atunci când se prescriu doze de
rivaroxaban de 15 mg sau 20 mg, acestea pot fi furnizate prin zdrobirea comprimatului de 15 mg sau
20 mg și amestecarea sa cu apă sau piure de mere imediat înainte de utilizare și administrarea orală.
Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sondă nazogastrică sau de alimentare gastrică (vezi pct.
5.2 și 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.
Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate
include ulceraţia gastrointestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut
de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă
oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau
suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau
intracerebrale majore.
Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu
greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.),
anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de
schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este
administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct.
4.5).
Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic,
incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).
Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la
medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.
Risc hemoragic
Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Xerdoxo trebuie monitorizaţi cu atenţie
pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de
hemoragie. Administrarea Xerdoxo trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).
În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie
gingivală, gastrointestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie
menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban
decât în cazul tratamentului cu AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în
laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte și
cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, pentru a fi astfel urmărite.
Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.
Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de
complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale trebuie să determine
depistarea locului hemoragiei.
Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii
excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu,
supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de
rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Există date limitate la copiii cu tromboză de venă cerebrală și sinusală care au o infecție la nivelul
SNC (vezi pct. 5.1). Riscul de sângerare trebuie evaluat cu atenție înainte și în timpul tratamentului cu
rivaroxaban.
Insuficienţă renală
La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), concentraţiile
plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea
riscului de sângerare. Se recomandă precauţie la utilizarea Xerdoxo la pacienţii cu clearance-ul
creatininei < 15 – 29 ml/min. Nu se recomandă utilizarea Xerdoxo la pacienţii cu clearance al
creatininei < 15 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Xerdoxo trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală care primesc concomitent alte
medicamente, care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Xerdoxo nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de
filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2), deoarece nu sunt disponibile date clinice.
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu se recomandă utilizarea Xerdoxo la pacienţii la care se administrează tratament sistemic
concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol)
sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici
atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale
rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot duce
la creşterea riscului de sângerare. Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cărora li se
administrează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP 3A4 și ai gp-P (vezi pct.
4.5).
Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care
afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid
acetilsalicilic (AAS), inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală
ulceroasă gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).
Alți factori de risc hemoragic
Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut
de sângerare, în special în următoarele cazuri:
- sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
- hipertensiune arterială severă necontrolată
- alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina
potențial complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi
reflux gastroesofagian)
- retinopatie vasculară
- bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară
Pacienți cu cancer
Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză.
Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la
pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii.
Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de
sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de
sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu proteze valvulare
Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire
percutanată de valvă aortică (TAVI). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la
pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că rivaroxaban
oferă activitate anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea
rivaroxaban la aceşti pacienţi.
Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu acțiune directă (DOACs) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate la
pacienții cu antecedente de tromboză, care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la
pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi
anti-beta-glicoproteină I), tratamentul cu DOACs poate fi asociat cu rate crescute de recurență a
evenimentelor trombotice comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K.
Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu
implantare de stent
Datele clinice sunt disponibile dintr-un studiu intervenţional ce a avut drept criteriu de evaluare primar
să evalueze siguranţa la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie
coronariană percutanată cu implantare de stent. Datele de eficacitate la această populaţie de pacienţi
sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu există date disponibile pentru pacienţii cu accident vascular
cerebral (AVC)/atac ischemic tranzitor (AIT) în antecedente.
Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie
pulmonară
Xerdoxo nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie
pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie
pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.
Puncţie sau anestezie spinală/epidurală
Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii
trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice reprezintă un
risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau
permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor
epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza.
Riscul poate fi, de asemenea, crescut prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată.
Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare
neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare,
disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se
impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian,
medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează
tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru
tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rivaroxaban
15 mg.
Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare
asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a
puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel
mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut. Cu toate acestea,
momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este
cunoscut și trebuie pus în balanță cu urgența unei proceduri de diagnostic.
Pe baza caracteristicilor generale FC, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin
de 2 x timpul de înjumătăţire plasmatică, de exemplu cel puţin 18 ore la pacienţii adulți tineri şi 26 ore
la pacienţii vârstnici de la ultima administrare de rivaroxaban (vezi pct. 5.2). Trebuie să treacă cel
puţin 6 ore de la îndepărtarea cateterului înainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban.
Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 ore.
Nu sunt disponibile date privind momentul plasării sau eliminării unui cateter neuraxial la copiii care
se află sub tratament cu rivaroxaban. În astfel de cazuri, întrerupeți administrarea rivaroxabanului și
luați în considerare un anticoagulant parenteral cu durată scurtă de acțiune.
Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale
Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea
Xerdoxo 15 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de
opinia clinică a medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare
comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei.
Administrarea Xerdoxo trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după
intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform
aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).
Reacţii dermatologice
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv
sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea
de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul
tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de
tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe
(de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne
de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.
Informaţii cu privire la excipienţi
Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică poate fi
considerat „fără sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se cunoaște nivelul interacțiunilor la copii și adolescenți. Pentru copii și adolescenți trebuie luate în
considerare datele privind interacțiunile menționate mai jos care au fost obținute la adulți și
atenționările de la pct. 4.4.
Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir
(600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori / 2,5 ori a valorilor medii ale ASC la
starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori / 1,6 ori a C medie a rivaroxaban, cu o
max
creştere semnificativă a efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În
consecinţă, utilizarea Xerdoxo nu este recomandată la pacienţii la care se administrează tratament
sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi
posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai
CYP3A4, cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).
Este de aşteptat ca substanţele active, care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a
rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De
exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un
inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de
1,4 ori a C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil relevantă din
max
punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc
crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat
o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu
max
eritromicină este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar
poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut.
La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o
creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban,
max
comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă
renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori
a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie
max
renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct.
4.4).
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat
o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor
medii ale C . Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la
max
majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru
pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Trebuie evitată administrarea concomitentă cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente
pentru dronedaronă.
Anticoagulante
După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză
unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar
asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată
(aPTT). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.
Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament
concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
AINS/inhibitori ai agregării plachetare
Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după
administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul
farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.
Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat
interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a
timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea
plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.
Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid
acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei
riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
ISRS/IRSN
Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de
hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora
asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au
fost observate incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în
toate grupurile de tratament.
Warfarină
Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la
rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a
crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt
administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele
asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu
valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei
treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-
factor Xa, PiCT şi HepTest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a
patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii
factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei
treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR
la C de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la
min
acest test sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a
determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea
paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de
rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină sau sunătoare
(Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban.
Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul
este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză.
Alte tratamente concomitente
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină
(substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de
protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.
Parametrii de laborator
Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, HepTest (testul heparinei)) sunt modificaţi conform
previziunilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii
asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că
rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Xerdoxo este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct.
4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
Alăptarea
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale
indică faptul că rivaroxaban se excretă în lapte. Prin urmare, Xerdoxo este contraindicat în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se
abţine de la tratament.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În
cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au
raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa:
frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule
sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).
Cumulativ, au fost expuși la rivaroxaban 69 608 pacienți adulți din 19 studii de fază III și 488 pacienți
copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.
Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în
studiile de fază III pediatrice și la adulți
Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata
pacienţi* maximă de
tratament
Prevenirea tromboemboliei 6 097 10 mg 39 zile
venoase (TEV) la pacienţii
adulţi la care se efectuează
intervenţii chirurgicale de elecţie
pentru substituţia şoldului sau a
genunchiului
Prevenirea TEV la pacienţii cu 3 997 10 mg 39 zile
afecţiuni medicale
Tratamentul trombozei venoase 6 790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni
profunde (TVP), embolismului Începând cu ziua 22: 20 mg
pulmonar (EP) şi prevenirea După cel puțin 6 luni: 10 mg
recurenţei sau 20 mg
Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu greutatea 12 luni
recurenței TEV la nou-născuții corporală pentru a atinge o
la termen și copiii cu vârsta sub expunere similară cu cea
18 ani după inițierea observată la adulții tratați
tratamentului anticoagulant pentru TVP cu 20 mg de
standard rivaroxaban o dată pe zi
Prevenirea accidentului vascular 7 750 20 mg 41 luni
cerebral şi a emboliei sistemice
la pacienţii cu fibrilaţie atrială
non-valvulară
Prevenirea evenimentelor 10 225 5 mg sau respectiv 10 mg, 31 luni
aterotrombotice la pacienţi după administrat concomitent cu
un sindrom coronarian acut AAS sau AAS plus
(SCA) clopidogrel sau ticlopidină
Prevenirea evenimentelor 18 244 5 mg administrat 47 luni
aterotrombotice la pacienți cu concomitent cu AAS sau
BAC/BAP 10 mg în monoterapie
3 256** 5 mg administrat 42 luni
concomitent cu AAS
* Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban
** Din studiul VOYAGER PAD
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost
hemoragiile (vezi de asemenea pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul
2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract
gastrointestinal (3,8%).
Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban
în cadrul studiilor de fază III pediatrice și la adulți finalizate
Indicație Orice hemoragie Anemie
Prevenirea tromboemboliei venoase 6,8% dintre pacienți 5,9% dintre pacienți
(TEV) la pacienții adulți la care se
efectuează intervenții chirurgicale de
elecție pentru substituția șoldului sau a
genunchiului
Prevenirea TEV la pacienții cu afecțiuni 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți
medicale
Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți
recurenței
Tratamentul TEV și prevenirea recurenței 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți
TEV la nou-născuții la termen și copiii cu
vârsta sub 18 ani după inițierea
tratamentului anticoagulant standard
Prevenirea accidentului vascular cerebral și 28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani
a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație
atrială non-valvulară
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice 22 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani
la pacienți după un SCA
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice 6,7 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-
la pacienți cu BAC/BAP ani**
8,38 la 100 pacient-ani 0,74 la 100 pacient-
# ani***#
* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate
evenimentele hemoragice.
** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă
pentru colectarea evenimentelor adverse.
*** S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse
# Din studiul VOYAGER PAD
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate ȋn rezumat reacţiile adverse raportate la utilizarea rivaroxaban
la pacienți adulți și pacienți pediatrici, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe
(MedDRA) şi ȋn funcție de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000)
foarte rare (< 1/10 000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile clinice de fază III sau
în timpul utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii de fază II și două studii de fază III la
pacienți pediatrici
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie (incluzând Trombocitoză
rezultate ale (inclusiv creşterea
parametrilor de numărului de
laborator trombocite)A,
corespunzătoare) trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică, Reacţii
dermatită alergică, anafilactice,
angioedem şi edem inclusiv şoc
alergic anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală
şi intracraniană,
sincopă
Tulburări oculare
Hemoragie oculară
(incluzând
hemoragie
conjunctivală)
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială, hematom
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Epistaxis, Pneumonie
hemoptizie eozinofilică
Tulburări gastro-intestinale
Sângerare Xerostomie
gingivală,
hemoragie la
nivelul tractului
gastrointestinal
(incluzând
hemoragie rectală),
dureri
gastrointestinale şi
abdominale,
dispepsie, greaţă,
constipaţieA, diaree,
vărsăturiA
Tulburări hepatobiliare
Creştere a valorilor Insuficiență hepatică, Icter, creştere a
serice ale creştere a valorilor valorilor
transaminazelor bilirubinemiei, bilirubinemiei
creştere a valorilor conjugate (cu sau
plasmatice ale fără creştere
fosfatazei alcalineA, concomitentă a
creştere a valorilor ALT), colestază,
plasmatice ale GGTA hepatită (inclusiv
leziuni
hepatocelulare)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Prurit (incluzând Urticarie Sindrom
cazuri mai puţin Stevens-
frecvente de prurit Johnson/necrol
generalizat), erupţie iză epidermică
cutanată tranzitorie, toxică,
echimoză, sindrom
hemoragie cutanată DRESS
şi subcutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de
extremităţilorA musculară compartiment,
secundar hemoragiei
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hemoragie la Insuficienţă
nivelul tractului renală/insuficienţă
urogenital (inclusiv renală acută,
hematurie şi secundară unei
menoragieB), hemoragii suficient de
insuficienţă renală extinse încât să
(incluzând creşterea determine
creatininei serice, hipoperfuzie,
creşterea ureei nefropatie asociată
serice) anticoagulantelor
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
FebrăA, edem Indispoziţie Edem localizatA
periferic, scădere a (incluzând stare
tonusului şi energiei generală de rău)
(incluzând
fatigabilitate şi
astenie)
Investigaţii diagnostice
Creştere a LDH-
uluiA, creştere a
valorilor lipazeiA,
creştere a valorilor
amilazeiA
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Hemoragie după o Pseudoanevrism
procedură vascularC
(inclusiv anemie
postoperatorie şi
hemoragie la
nivelul plăgii),
contuzie, secreţii
la nivelul plăgiiA
A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii
chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului
B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu
vârsta < 55 ani
C: observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii după
un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)
* S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în
studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu s-au identificat
reacții adverse noi la medicament după analiza acestor studii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Din cauza modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut
de sângerare ascunsă sau evidentă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii
posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de
localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Controlul
sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu
tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu,
epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală
sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată,
testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte
și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de
sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială
severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza
(vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită.
Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau
edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome
ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială.
În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt
sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie sau nefropatie asociată
anticoagulantelor. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în
considerare posibilitatea de hemoragie.
Copii și adolescenți
Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV
Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele privind siguranța din două studii de
fază II și un studiu de fază III, în regim deschis, controlate cu comparator activ, la pacienți pediatrici
cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani. Constatările privind siguranța au fost, în general,
similare între rivaroxaban și comparator la diferite grupe de vârstă pediatrice. În general, profilul de
siguranță la 412 copii și adolescenți tratați cu rivaroxaban a fost similar cu cel observat la populația
adultă și consecvent la grupele de vârstă, însă evaluarea este limitată de numărul mic de pacienți.
La pacienții pediatrici s-au raportat mai frecvent cefalee (foarte frecventă, 16,7%), febră (foarte
frecventă, 11,7%), epistaxis (foarte frecvent, 11,2%), vărsături (foarte frecvente, 10,7%), tahicardie
(frecventă, 1,5%), creștere a bilirubinei (frecventă, 1,5%) și creștere a bilirubinei conjugate (mai puțin
frecventă, 0,7%) în comparație cu adulții. În concordanță cu populația adultă, s-a observat menoragie
la 6,6% (frecvent) la adolescente după menarhă.
Trombocitopenia, observată în cadrul experienței ulterioare punerii pe piață la populația adultă, a fost
frecventă (4,6%) în studiile clinice pediatrice. Reacțiile adverse la medicament la pacienții pediatrici
au avut, în principal, severitate ușoară până la moderată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
La adulți s-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1 960 mg. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția complicaţiilor hemoragice sau a altor reacţii
adverse (vezi pct. „Abordarea terapeutică a sângerării”). Datele disponibile provenite de la copii sunt
limitate. La adulți, în cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 mg sau mai mult
se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii din
cauza absorbţiei limitate, însă nu sunt disponibile date pentru doze supraterapeutice la copii.
Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) care să antagonizeze efectul
farmacodinamic al rivaroxaban la adulți, însă nu s-a stabilit la copii (vezi Rezumatul Caracteristicilor
Produsului pentru andexanet alfa).
În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat,
pentru a reduce absorbţia.
Abordarea terapeutică a sângerării
În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban,
trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt
tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 –
13 ore la adulți. Timpul de înjumătățire la copii estimat utilizând modelarea de farmacocinetică
populațională (popPK) este mai scurt (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod
individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic
după cum este necesar, cum sunt compresia mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza
chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere
hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în
funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite.
În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în
considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii factorului Xa
(andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui antidot
procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de
complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în
prezent există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii adulți și
pacienții pediatrici cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe
date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant
VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de
disponibilitatea locală, în caz de hemoragii majore trebuie luat în considerare un consult din partea
unui medic specialist în coagulare (vezi pct. 5.1).
Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a
rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid
aminocaproic şi aprotinină la adulți cărora li se administrează rivaroxaban. Experiența provenită din
utilizarea acestor medicamente la copiii cărora li se administrează rivaroxaban este inexistentă. Nu
există nici justificare ştiinţifică de beneficii şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic
desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de
proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
B01AF01
Mecanism de acţiune
Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate
după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei
coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu
inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.
Efecte farmacodinamice
La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează
timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile
plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar
putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece
INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt
anticoagulant.
La pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea
recurenţei TVP şi a EP, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 – 4 ore după administrarea
unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 17 – 32 s la administrarea a
15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi şi în intervalul 15 – 30 s la administrarea de 20 mg de
rivaroxaban o dată pe zi. La concentraţii minime (8 – 16 ore după administrarea comprimatului), cele
5/95 percentile au variat între 14 – 24 s pentru doza de 15 mg de două ori pe zi şi pentru doza de
20 mg o dată pe zi (18 – 30 ore după administrarea comprimatului), între 13 – 20 s.
La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru prevenirea
accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 1
- 4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 14 –
40 s la pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi şi în intervalul 10 – 50 s la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată trataţi cu 15 mg o dată pe zi. La concentraţii minime (16 – 36 de ore după administrarea
comprimatului) cele 5 / 95 percentile au variat la pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi între 12 – 26 s
şi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată trataţi cu 15 mg o dată pe zi între 12 – 26 s.
Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi
sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP
(concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat
de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu
aproximativ 1,0 secunde ȋntr- un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5
secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi
mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).
Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea
prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului
farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul
tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere
clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative
calibrate (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
TP (reactiv neoplastin), aPTT și testul anti-Xa (cu test cantitativ calibrat) indică o corelație strânsă cu
concentrațiile plasmatice la copii. Corelația dintre anti-Xa și concentrațiile plasmatice este liniară, cu o
pantă aproape de 1. Pot apărea discrepanțe individuale, cu valori anti-Xa mai crescute sau mai scăzute,
în comparație cu concentrațiile plasmatice corespunzătoare. Nu există necesitatea monitorizării de
rutină a parametrilor de coagulare în timpul tratamentului clinic cu rivaroxaban. Cu toate acestea, dacă
este indicat din punct de vedere clinic, concentrațiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin teste anti-
factor Xa cantitative calibrate, exprimate în µg/l (vezi tabelul 13 de la pct. 5.2 pentru intervalele de
concentrații plasmatice observate pentru rivaroxaban la copii). Trebuie luată în considerare limita
inferioară a cuantificărilor atunci când se utilizează testul anti-Xa pentru a cuantifica concentrațiile
plasmatice de rivaroxaban la copii. Nu s-a stabilit niciun prag pentru eficacitate sau evenimente
privind siguranța.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială
non-valvulară
Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban pentru
prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-
valvulară.
În studiul pivot dublu-orb ROCKET AF, 14 264 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra
fie rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance-ul creatininei 30 –
49 ml/min), fie warfarină titrată până la o valoare ţintă a INR de 2,5 (intervalul terapeutic 2,0 până la
3,0). Valoarea mediană a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 19 luni, iar durata
globală a tratamentului a fost de până la 41 luni.
Un procent de 34,9% dintre pacienţi au fost trataţi cu acid acetilsalicilic, iar 11,4% au fost trataţi cu
antiaritmice de clasa III, inclusiv amiodaronă.
Rivaroxaban a fost non-inferior comparativ cu warfarina pentru criteriul de evaluare final principal de
eficacitate compus din accidentul vascular cerebral şi embolia sistemică non-SNC. În populaţia per-
protocol aflată sub tratament, accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică au apărut la 188 de
pacienţi trataţi cu rivaroxaban (1,71% pe an) şi 241 trataţi cu warfarină (2,16% pe an) (RR 0,79; 95%
IÎ, 0,66 la 0,96; P <0,001 pentru non-inferioritate). Dintre toţi pacienţii randomizaţi analizaţi în
conformitate cu ITT, evenimentele primare au avut loc la 269 cu rivaroxaban (2,12% pe an) şi 306 cu
warfarină (2,42% pe an) (RR 0,88; 95% IÎ, 0,74 – 1,03; P <0,001 pentru non-inferioritate; P = 0,117
pentru superioritate). Rezultatele pentru criteriile de evaluare finale secundare, testate în ordine
ierarhică în cadrul analizei ITT, sunt afişate în Tabelul 4. La pacienţii din grupul warfarină, valorile
INR au fost în intervalul terapeutic (2,0 – 3,0), o medie de 55% din timp (în medie, 58%; gama
intercuartilic, 43 – 71). Efectul rivaroxaban nu diferă în funcţie de TTR (timpul în interval terapeutic
de 2,0 – 3,0) în cele patru intervale egale (P = 0,74 pentru interacţiune). În pătrimea cea mai mare faţă
de centru, raportul de risc (RR) cu rivaroxaban, comparativ cu warfarina a fost 0,74 (95% IÎ, 0,49 –
1,12).
Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore
şi non-majore semnificative clinic) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament (vezi Tabelul
5).
Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ROCKET AF
Populaţia de studiu Analize ITT de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială non
valvulară
Dozele de tratament Rivaroxaban 20 mg o Warfarină titrată RR (ÎI 95%)
dată pe zi (15 mg o până la o valoare valoarea-p, test de
dată pe zi la pacienţii ţintă a INR de 2,5 superioritate
cu insuficienţă renală (intervalul terapeutic
moderată) 2,0 până la 3,0)
Frecvenţa Frecvenţa
evenimentelor (100 evenimentelor (100
pacient-ani) pacient-ani)
Accident vascular 269 306 0,88
cerebral şi embolie (2,12) (2,42) (0,74 – 1,03)
sistemică non-SNC 0,117
Accident vascular 572 609 0,94
cerebral, embolie (4,51) (4,81) (0,84 – 1,05)
sistemică non-SNC şi 0,265
deces de cauză
vasculară
Accident vascular 659 709 0,93
cerebral, embolie (5,24) (5,65) (0,83 – 1,03)
sistemică non-SNC, 0,158
deces de cauză
vasculară şi infarct
miocardic
Accident vascular 253 281 0,90
cerebral (1,99) (222) (0,76 – 1,07)
0,221
Embolie sistemică 20 27 0,74
non-SNC (0,16) (0,21) (0,42 – 1,32)
0,308
Infarct miocardic 130 142 0,91
(1,02) (1,11) (0,72 – 1,16)
0,464
Tabelul 5: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ROCKET AF
Populaţia de studiu Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară a)
Dozele de tratament Rivaroxaban 20 mg o Warfarină titrată RR (IÎ 95%)
dată pe zi (15 mg o până la o valoare valoarea-p
dată pe zi la pacienţii ţintă a INR de 2,5
cu insuficienţă renală (intervalul terapeutic
moderată) 2,0 până la 3,0)
Frecvenţa Frecvenţa
evenimentelor (100 evenimentelor (100
pacient-ani) pacient-ani)
Evenimente hemoragice 1 475 1 449 1,03 (0,96 – 1,11)
majore şi non-majore (14,91) (14,52) 0,442
relevante clinic
Evenimente hemoragice 395 386 1,04 (0,90 – 1,20)
majore (3,60) (3,45) 0,576
Deces datorat hemoragiei* 27 55 0,50 (0,31 – 0,79)
(0,24) (0,48) 0,003
Hemoragie la nivelul unui 91 133 0,69 (0,53 – 0,91)
organ vital* (0,82) (1,18) 0,007
Hemoragie intracraniană* 55 84 0,67 (0,47 – 0,93)
(0,49) (0,74) 0,019
Scăderea hemoglobinei* 305 254 1,22 (1,03 – 1,44)
(2,77) (2,26) 0,019
Transfuzia a 2 sau mai 183 149 1,25 (1,01 – 1,55)
multe unităţi de masă (1,65) (1,32) 0,044
eritrocitară sânge integral*
Evenimente hemoragice 1 185 1 151 1,04 (0,96 – 1,13)
non-majore relevante clinic (11,80) (11,37) 0,345
Alte cauze de deces 208 250 0,85 (0,70 – 1,02)
(1,87) (2,21) 0,073
a) Populaţia pentru analiza siguranţei, în tratament
* Semnificativ nominal
În plus faţă de studiul clinic de fază III ROCKET AF, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, de
cohortă, cu un singur braț, post-autorizare, observațional (XANTUS), cu adjudecarea centrală a
rezultatelor, care au inclus evenimente tromboembolice şi hemoragii majore. Au fost înrolaţi 6 704 de
pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a
emboliei sistemice non-SNC (sistem nervos central) în condiții reale. Scorul mediu CHADS a fost 1,9
și scorul mediu HAS-BLED a fost 2,0 în XANTUS, comparativ cu scorurile medii CHADS și HAS-
BLED de 3,5 și respectiv 2,8 în ROCKET AF. Hemoragia majoră s-a produs la 2,1 pe 100
pacienți/ani. A fost raportată hemoragie letală la 0,2 pe 100 pacienți/ani și hemoragie intracraniană la
0,4 pe 100 pacienți/ani. Accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică non-SNC au fost
înregistrate la 0,8 pe 100 pacienți/ani.
Aceste observații din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în
această indicație.
Într-un studiu non-intervențional, post-autorizare, la peste 162 000 de pacienți din 4 țări, rivaroxaban a
fost prescris pentru prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu
fibrilație atrială non-valvulară. Rata de evenimente pentru accidentul ischemic la 100 pacient-ani a fost
de 0,70 (IÎ 95% 0,44 – 1,13). Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente
la 100 pacient-ani de 0,43 (IÎ 95% 0,31 – 0,59) pentru hemoragiile intracraniene, de 1,04 (IÎ 95% 0,65
– 1,66) pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,41 (IÎ 95% 0,31 – 0,53) pentru hemoragiile
urogenitale și de 0,40 (IÎ 95% 0,25 – 0,65) pentru alte tipuri de hemoragii.
Pacienţii supuşi cardioversiei
Un studiu explorator, multicentric, prospectiv, randomizat, deschis, cu evaluare externă mascată (X-
VERT) a fost condus la 1504 de pacienţi (trataţi anterior cu anticoagulant oral sau pacienţi naivi) cu
fibrilaţie atrială non-valvulară, programaţi pentru cardioversie, pentru a compara rivaroxaban cu AVK
ȋn doză ajustată (randomizare 2:1), pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare. A fost
implementată strategia de cardioversie ghidată prin ETE (echocardiografie transesofagiană) (cu 1- 5
zile de tratament anterior) sau strategia de cardioversie convenţională (cu cel puţin 3 săptămâni de
tratament anterior). Criteriul de evaluare principal de eficacitate (AVC de toate cauzele, atac ischemic
tranzitoriu, embolie sistemică non-SNC, infarct miocardic (IM) şi deces de cauză cardiovasculară) s-a
produs la 5 pacienţi (0,5%) din grupul rivaroxaban (n=978) şi la 5 pacienţi (1,0%) din grupul AVK
(n=492; RR 0,50, IÎ 95% 0,15-1,73; populaţia ITT modificată). Criteriul de evaluare principal de
siguranţă (hemoragia majoră) s-a produs la 6 (0,6%) şi la 4 (0,8%) pacienţi din grupul rivaroxaban
(n=988), respectiv din grupul AVK (n=499) (RR 0,76; IÎ 95% 0,21- 2,67; populaţia evaluată pentru
siguranţă). Acest studiu explorator a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile ȋntre grupurile de
tratament cu rivaroxaban şi AVK, ȋn cardioversie.
Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu
implantare de stent
Un studiu randomizat, deschis, multicentric (PIONEER AF-PCI) a fost efectuat pe 2124 pacienţi cu
fibrilaţie atrială non-valvulară, care au necesitat angioplastie coronariană percutanată cu implantare de
stent pentru boala aterosclerotică primară, în scopul de a evalua siguranţa a două regimuri de tratament
cu rivaroxaban faţă de un regim de tratament cu antagonist de Vitamina K (AVK). Pacienţii au fost în
mod aleator distribuiţi într-o manieră 1:1:1 pe o durată de tratament de 12 luni. Pacienţii cu AVC/AIT
în antecendente au fost excluși.
Grupul 1 de pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (rivaroxaban 10 mg o dată pe zi la
pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/min) în asociere cu un inhibitor P2Y12. Grupul 2 de
pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu DTAP (dublă terapie
antiplachetară, de exemplu clopidogrel 75 mg [sau un alt inhibitor P2Y12] plus acid acetilsalicilic
[AAS] în doză redusă), pe o perioadă de 1, 6 sau 12 luni, urmate de rivaroxaban 15 mg (sau
rivaroxaban 10 mg pentru pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/min) o dată pe zi, în asociere
cu AAS în doză redusă. Grupul 3 de pacienţi a fost tratat cu antagonist de Vitamina K (AVK) în doză
ajustată, în asociere cu DTAP pe o perioada de 1, 6 sau 12 luni, urmate de AVK în doză ajustată plus
AAS în doză redusă.
Criteriul de evaluare primar de siguranţă, reprezentat de evenimentele de hemoragie semnificativă
clinic, s-a produs la 109 (15,7%), 117 (16, 6%) și la 167 (24,0%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și
respectiv grupul 3 (RR 0,59; 95% IÎ 0,47-0,76; p<0,001, și RR 0,63; 95% IÎ 0,50-0,80; p<0,001,
respectiv). Criteriul de evaluare secundar (compus din evenimentele cardiovasculare, reprezentate prin
deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) s-a produs la 41
(5,9%), 36 (5,1%), și 36 (5,2%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și respectiv grupul 3. Ambele
regimuri de tratament cu rivaroxaban au demonstrat o reducere semnificativă a evenimentelor de
hemoragie semnificativă clinic comparativ cu regimul de tratament cu AVK la pacienţii cu fibrilaţie
atrială non-valvulară, care au necesitat o procedură de angioplastie coronariană percutanată cu
implantare de stent.
Criteriul de evaluare primar al Studiului PIONEER AF-PCI a fost să evalueze siguranţa. Datele de
eficacitate (inclusiv evenimentele tromboembolice) la această populaţie de pacienţi sunt limitate.
Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP
Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban în
tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi al EP acute şi prevenirea recurenţei TVP, EP.
Au fost studiaţi peste 12 800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate
(studiile EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension și EINSTEIN CHOICE) şi
suplimentar a fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi
EINSTEIN PE. Durata globală combinată a tratamentului, în toate studiile, a fost de până la 21 luni.
În studiul EINSTEIN DVT au fost studiaţi 3 449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi
prevenirea recurenţei TVP şi a EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din
acest studiu). Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de opinia clinică a
investigatorului.
Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două
ori pe zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.
În studiul EINSTEIN PE au fost studiaţi 4 832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia
recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a
investigatorului.
Pentru tratamentul iniţial al EP acute au fost administrate 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi timp de
trei săptămâni. Acesta a fost continuat cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi.
Atât pentru studiul EINSTEIN DVT, cât şi pentru EINSTEIN PE, schema de tratament a
medicamentului comparator a constat în administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în
asociere cu un antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic
(≥ 2,0). Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea
menţinerii valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.
În studiul EINSTEIN Extension au fost studiaţi 1 197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea
recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost pentru o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la
pacienţii care au terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de
opinia clinică a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo.
Studiile EINSTEIN DVT, PE și Extension au utilizat aceleaşi criterii de evaluare (principal şi
secundar) de eficacitate predefinite. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă
simptomatică definită prin criteriul de evaluare compus din TVP recurentă sau EP fatală sau non-
fatală. Criteriul de evaluare secundar de eficacitate a fost definit drept criteriul de evaluare compus din
TVP recurentă, EP non-fatală şi mortalitatea din orice cauză.
În studiul EINSTEIN CHOICE, 3 396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică, care au finalizat 6 – 12
luni de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP fatale sau a recurenței TVP sau
EP simptomatice non-fatale. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de
anticoagulante au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de
data individuală de randomizare (media: 351 zile). Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și Rivaroxaban
10 mg o dată pe zi au fost comparate cu 100 mg de acid acetilsalicilic o dată pe zi.
Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin criteriul
de evaluare compus din TVP recurentă sau EP fatală sau non-fatală.
În studiul EINSTEIN DVT (vezi Tabelul 6), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior
enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare principal de eficacitate (p < 0,0001
(testul de non-inferioritate); Raport de Risc (RR): 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (testul de
superioritate)). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus
evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95% = 0,47 – 0,95), valoarea p
nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de
60,3% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 189 de zile, şi 55,4%, 60,1% şi 62,8% din
timp în cele 3, 6 şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată pre-specificată. În grupul tratat
cu enoxaparină/VKA nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în
interval terapeutic de 2,0 – 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurente (P = 0,932
pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu
warfarina a fost 0,69 (IÎ 95%, 0,35 – 1,35).
Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare final principal de siguranţă (evenimente hemoragice
majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă
(evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.
Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN DVT
Populaţia de studiu 3 449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută
simptomatică
Dozele şi durata de tratament Rivaroxaban a) Enoxaparină/AVK b)
3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni
N = 1 731 N = 1 718
TEV recurentă simptomatică* 36 51
(2,1%) (3,0%)
EP recurentă simptomatică 20 18
(1,2%) (1,0%)
TVP recurentă simptomatică 14 28
(0,8%) (1,6%)
EP şi TVP simptomatice 1
(0,1%)
EP letală/deces pentru care EP 4 6
nu poate fi exclusă (0,2%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau non- 139 138
majoră relevantă clinic (8,1%) (8,1%)
Evenimente hemoragice majore 14 20
(0,8%) (1,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi
b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p =
0,076 (superioritate)
În studiul EINSTEIN PE (vezi Tabelul 7) s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior faţă de
enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriul de evaluare primar de eficacitate (p = 0,0026 (testul
de non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 – 1,684). Beneficiul clinic net prespecificat (rezultatul principal
de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,849 ((IÎ 95% = 0,633 –
1,139), valoarea p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 63%
din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 zile şi 57%, 62% şi 65% din timp în cele 3, 6 şi
respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prespecificată. În grupul tratat cu
enoxaparină/VKA nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval
terapeutic de 2,0 – 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (p = 0,082 pentru
interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a
fost 0,642 (IÎ 95%, 0,277 – 1,484).
Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore
sau non-majore relevante clinic) au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban
(10,3% (249/2412)) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405)).
Incidenţa pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost
mai scăzută pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412)) decât pentru grupul de
tratament cu enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405)) cu un RR de 0,493(IÎ 95%, 0,308 – 0,789).
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN PE
Populaţia de studiu 4 832 pacienţi cu EP acută simptomatică
Dozele şi durata de tratament Rivaroxaban a) Enoxaparină/AVK b)
3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni
N = 2 419 N = 2 413
TEV recurentă simptomatică* 50 44
(2,1%) (1,8%)
EP recurentă simptomatică 23 20
(1,0%) (0,8%)
TVP recurentă simptomatică 18 17
(0,7%) (0,7%)
EP şi TVP simptomatice 0 2
(<0,1%)
EP letală/deces pentru care EP 11 7
nu poate fi exclusă (0,5%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau non- 249 274
majoră relevantă clinic (10,3%) (11,4%)
Evenimente hemoragice majore 26 52
(1,1%) (2,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi
b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,684)
A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE
(vezi Tabelul 8)
Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din analiza comună a studiilor de fază III
EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE
Populaţia de studiu 8 281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică
Dozele şi durata de tratament Rivaroxaban a) Enoxaparină/AVK b)
3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni
N = 4 150 N = 4 131
TEV recurentă simptomatică* 86 95
(2,1%) (2,3%)
EP recurentă simptomatică 43 38
(1,0%) (0,9%)
TVP recurentă simptomatică 32 45
(0,8%) (1,1%)
EP şi TVP simptomatice 1 2
(< 0,1%) (< 0,1%)
EP letală/deces pentru care EP 15 13
nu poate fi exclusă (0,4%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau non- 388 412
majoră relevantă clinic (9,4%) (10,0%)
Evenimente hemoragice majore 40 72
(1,0%) (1,7%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi
b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186)
Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimentele
hemoragice majore) al analizei comune a raportat un RR prespecificat de 0,771 ((IÎ 95%, 0,614 –
0,967), valoarea nominală pentru p = 0,0244).
În studiul EINSTEIN Extension (vezi Tabelul 9) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce
priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare
principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai
crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.
Criteriul de evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore
relevante clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe
zi comparativ cu placebo.
Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN Extension
Populaţia de studiu 1 197 pacienţi au continuat tratamentul pentru prevenirea
tromboemboliei venoase recurente
Dozele şi durata de tratament Rivaroxaban a) Placebo
3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni
N = 602 N = 594
TEV recurentă simptomatică* 8 42
(1,3%) (7,1%)
EP recurentă simptomatică 2 13
(0,3%) (2,2%)
TVP recurentă simptomatică 5 31
(0,8%) (5,2%)
EP letală/deces pentru care EP 1 1
nu poate fi exclusă (0,2%) (0,2%)
Evenimente hemoragice majore 4 0
(0,7%) (0,0%)
Hemoragie non-majoră relevantă 32 7
clinic (5,4%) (1,2%)
a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi
* p < 0,0001 (superioritate); RR: 0,185 (0,087 - 0,393)
În studiul EINSTEIN CHOICE (vezi Tabelul 10), atât rivaroxaban 20 mg, cât și rivaroxaban 10 mg au
fost superioare față de acidul acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește criteriul de evaluare final
principal de eficacitate. Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice
majore) a fost similar pentru pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și rivaroxaban 10 mg o dată pe zi
comparativ cu acid acetilsalicilic 100 mg.
Tabelul 10: Rezultatele de eficacitate și de siguranță din studiul de fază III EINSTEIN CHOICE
Populația de studiu 3 396 pacienți au continuat tratamentul de prevenţie al
tromboemboliei venoase recurente
Dozele de tratament Rivaroxaban Rivaroxaban AAS 100 mg o
20 mg o dată pe zi 10 mg o dată pe zi dată pe zi
N=1 107 N=1 127
N=1 131
Durata medie de tratament 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile
[interval între cvartile]
TEV recurentă simptomatică 17 13 50
(1,5%)* (1,2%)** (4,4)
EP recurentă simptomatică 6 6 19
(0,5%) (0,5%) (1,7%)
TVP recurentă simptomatică 9 8 30
(0,8%) (0,7%) (2,7%)
EP letală/deces pentru care EP 2 0 2
nu poate fi exclusă (0,2%) (0,0%) (0,2%)
TEV recurentă simptomatică, 19 18 56
IM, accident vascular cerebral (1,7%) (1,6%) (5,0%)
sau embolie sistemică non-
SNC
Evenimente hemoragice majore 6 5 3
(0,5%) (0,4%) (0,3%)
Hemoragie non-majoră 30 22 20
relevantă clinic (2,7%) (2,0%) (1,8%)
TEV recurentă simptomatică sau 23 17 53
hemoragie majoră (beneficiu (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%)
clinic net)
* p< 0,001(superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;
RR=0,34 (0,20-0,59)
** p< 0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;
RR=0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,44 (0,27-0,71),
p=0,0009 (nominal)
++ Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,32 (0,18-0,55),
p< 0,0001 (nominal)
În plus față de programul de fază III EINSTEIN, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis,
observațional, de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentele
TEV recurente, hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5 142 pacienți cu TVP acută pentru a
investiga siguranţa pe termen lung a rivaroxaban comparativ cu terapia anticoagulantă standard, în
practica medicală curentă. Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi mortalitatea de orice cauză
pentru rivaroxaban au fost de 0,7%, 1,4% și respectiv 0,5%. Au existat diferențe între caracteristicile
de bază ale pacienților la momentul inițial, incluzând vârsta, dignosticul de cancer și insuficienţa
renală. O analiză pre-specificată stratificată prin scor de predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta
diferențele de bază măsurate la momentul inițial, dar cu toate acestea, diferenţele reziduale ar putea
influenţa rezultatele. RR ajustate ce au comparat rivaroxaban și terapia standard pentru hemoragia
majoră, TEV recurente şi mortalitatea de orice cauză au fost 0,77 (IÎ 95% 0,40-1,50), 0,91 (IÎ 95%
0,54-1,54) și respectiv 0,51 (IÎ 95% 0,24-1,07). Aceste rezultate din practica medicală curentă sunt în
concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această indicație.
Într-un studiu non-intervențional, post-autorizare, la peste 40 000 de pacienți fără antecedente de
cancer din 4 țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP si EP. Ratele de
evenimente la 100 pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice
care au dus la spitalizare, au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 – 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11
– 2,51) în Germania. Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente la 100
pacient-ani de 0,31 (IÎ 95% 0,23 – 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 – 1,17)
pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 – 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de
0,41 (IÎ 95% 0,31 – 0,54) pentru alte tipuri de hemoragii.
Copii și adolescenți
Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la pacienții pediatrici
Au fost studiați în total 727 copii cu TEV acută confirmată, dintre care la 528 s-a administrat
rivaroxaban, în cadrul a 6 studii pediatrice multicentrice în regim deschis. Administrarea de doze
ajustate pe baza greutății corporale la pacienți cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani a
determinat o expunere la rivaroxaban similară cu cea observată la pacienții adulți cu TVP tratați cu
rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, după cum s-a confirmat în studiul de fază III (vezi pct. 5.2).
Studiul de fază III EINSTEIN Junior a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu comparator activ,
în regim deschis, multicentric, efectuat la 500 pacienți pediatrici (cu vârsta de la naștere până la < 18
ani) cu TEV acută confirmată.
Au fost 276 copii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, 101 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12
ani, 69 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani și 54 copii cu vârsta < 2 ani.
TEV de referință a fost clasificată fie ca TEV asociată cateterului venos central (TEV-CVC; 90/335
pacienți în grupul rivaroxaban, 37/165 pacienți în grupul comparator), tromboză de venă cerebrală și
sinusală (TVCS; 74/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 43/165 pacienți în grupul comparator) și toate
celelalte, incluzând TVP și EP (non-TEV-CVC; 171/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 85/165
pacienți în grupul comparator). Cea mai frecventă formă de prezentare a trombozei de referință la
copiii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani a fost non-TEV-CVC la 211 copii (76,4%); la copiii cu
vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani și cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani a fost TVCS la 48 copii
(47,5%) și respectiv 35 copii (50,7%); iar la copiii cu vârsta < 2 ani a fost TEV-CVC la 37 copii
(68,5%). Nu au fost copii cu TVCS cu vârsta mai mică de 6 luni în grupul rivaroxaban. 22 dintre
pacienții cu TVCS au avut o infecție la nivelul SNC (13 pacienți în grupul rivaroxaban și 9 pacienți în
grupul comparator).
TEV a fost provocată de factori de risc persistenți, tranzitorii sau atât persistenți, cât și tranzitorii la
438 copii (87,6%).
Pacienților li s-a administrat tratament inițial cu doze terapeutice de HNF, HGMM sau fondaparină
timp de cel puțin 5 zile și au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra doze ajustate pe
baza greutății corporale de rivaroxaban sau din clasa medicamentelor comparator (heparine, AVK)
pentru o perioadă de tratament de studiu principală de 3 luni (1 lună pentru copiii < 2 ani cu TEV-
CVC). La sfârșitul perioadei de tratament de studiu principale, a fost repetat testul de imagistică în
scop diagnostic care a fost efectuat la momentul inițial, dacă era fezabil din punct de vedere clinic.
Tratamentul de studiu putea fi oprit la acest moment sau putea fi continuat la latitudinea
Investigatorului, timp de până la 12 luni (pentru copiii < 2 ani cu TEV-CVC, timp de până la 3 luni) în
total.
Criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de TEV recurentă simptomatică. Criteriul final
principal de siguranță a fost reprezentat de criteriul compus din hemoragie majoră și hemoragie non-
majoră relevantă clinic (HNMRC). Toate criteriile finale de eficacitate și siguranță au fost supuse
procedurii de adjudecare a unei comisii independente în regim orb față de alocarea la tratament.
Criteriile finale de eficacitate și siguranță sunt prezentate în Tabelele 11 și 12 de mai jos.
TEV recurente au apărut la grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul comparator la 5 din
165 pacienți. Criteriul compus din hemoragie majoră și HNMRC a fost raportat la 10 din 329 pacienți
(3%) tratați cu rivaroxaban și la 3 din 162 pacienți (1,9%) tratați cu medicamentul comparator. S-a
raportat un beneficiu clinic net (TEV simptomatică recurentă plus evenimente de hemoragie majoră)
în grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul cu medicament comparator la 7 din 165
pacienți. A avut loc normalizarea poverii trombice la imagistica repetată la 128 din 335 pacienți cu
tratament cu rivaroxaban și la 43 din 165 pacienți din grupul comparator. Aceste constatări au fost în
general similare la grupele de vârstă. Au existat 119 (36,2%) copii cu orice tratament de urgență a
sângerării în grupul cu rivaroxaban și 45 (27,8%) copii în grupul comparator.
Tabelul 11: Criteriile finale de eficacitate la sfârșitul perioadei principale de tratament
Eveniment Rivaroxaban N=335* Comparator
N=165*
TEV recurentă (criteriu final principal de eficacitate) 4 5
(1,2%, ÎI 95% (3,0%, ÎI 95%
0,4% – 3,0%) 1,2% – 6,6%)
Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + 5 6
deteriorarea asimptomatică la imagistica repetată (1,5%, ÎI 95% (3,6%, ÎI 95%
0,6% – 3,4%) 1,6% – 7,6%)
Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + 21 19
deteriorare asimptomatică + nicio modificare la imagistica (6,3%, ÎI 95% (11,5%, ÎI 95%
repetată 4,0% – 9,2%) 7,3% – 17,4%)
Normalizare la imagistica repetată 128 43
(38,2%, ÎI 95% (26,1%, ÎI 95%
33,0% – 43,5%) 19,8% – 33,0%)
Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + 4 7
hemoragie majoră (beneficiu clinic net) (1,2%, ÎI 95% (4,2%, ÎI 95%
0,4% – 3,0%) 2,0% – 8,4%)
Embolie pulmonară letală sau neletală 1 1
(0,3%, ÎI 95% (0,6%, ÎI 95%
0,0% – 1,6%) 0,0% – 3,1%)
* FAS= set complet de analiză, toți copiii randomizați
Tabelul 12: Criterii finale de siguranță la sfârșitul perioadei principale de tratament
Rivaroxaban N=329* Comparator N=162*
Criteriu compus: Hemoragie majoră + HNMRC 10 3
(criteriul final principal de siguranță) (3,0%, ÎI 95% (1,9%, ÎI 95%
1,6% – 5,5%) 0,5% – 5,3%)
Hemoragie majoră 0 2
(0,0%, ÎI 95% (1,2%, ÎI 95%
0,0% – 1,1%) 0,2% – 4,3%)
Orice tratament de urgență a sângerării 119 (36,2%) 45 (27,8%)
* SAF= setul de analiză privind siguranța, toți copiii care au fost randomizați și cărora li s-a
administrat cel puțin 1 doză de medicație de studiu
Profilul de eficacitate și siguranță al rivaroxabanului a fost în mare măsură similar între grupele de
pacienți pediatrici cu TEV și grupele de pacienți adulți cu TVP/EP, cu toate acestea, proporția
subiecților cu orice sângerare a fost mai mare în grupele de pacienți pediatrici cu TEV în comparație
cu grupele de pacienți adulți cu TVP/EP .
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut
Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a
obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză,
diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv
pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi
anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită
unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie
a fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții
cu clearance-ul creatininei (CrCl) < 50 ml/min) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele
tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3
infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări
majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu
warfarină.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a aprobat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu un medicament de referință care conține rivaroxaban la toate subgrupele de copii
şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Informațiile următoare se bazează pe datele obținute la adulți.
Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de
max
la administrarea comprimatului.
În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar
biodisponibilitatea este crescută (80 – 100%) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg,
indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente.
Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau C ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg.
max
Datorită ratei reduse de absorbţie, pentru comprimatul de 20 mg s-a stabilit o biodisponibilitate la
administrarea pe cale orală de 66% în condiţii de repaus alimentar. Când comprimatele de rivaroxaban
20 mg se administrează cu alimente s-au observat creşteri ale valorilor medii ale ASC de 39% la
compararea cu administrarea comprimatului în condiţii de repaus alimentar, indicând o absorbţie
completă şi o biodisponibilitate la administrarea pe cale orală crescută. Rivaroxaban 15 mg şi 20 mg
se administrează în timpul mesei (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi în
condiţii de repaus alimentar. La administrarea după consumul de alimente, comprimatele de Xerdoxo
10 mg, 15 mg şi 20 mg au evidenţiat proporţionalitate cu doza. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă
absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură
ce doza este crescută. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea
inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV%) se situează în intervalul 30% – 40%.
Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastrointestinal. S-au
raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată
max
în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de
comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului
subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban
distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la
rivaroxaban corelată.
Biodisponibilitatea (ASC şi C ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale
max
orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă
administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu
administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional
cu doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil
valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.
Copii și adolescenți
Copiilor li s-a administrat rivaroxaban comprimate sau suspensie orală în timpul hrănirii sau aportului
alimentar sau imediat după și cu o porție obișnuită de lichid pentru a asigura administrarea fiabilă la
copii. La fel ca la adulți, rivaroxaban se absoarbe ușor după administrarea orală sub formă de
comprimate sau granule pentru forma farmaceutică de suspensie orală la copii. Nu s-a observat nicio
diferență din punctul de vedere al absorbției între comprimate și granule pentru forma farmaceutică de
suspensie orală. Nu sunt disponibile date de FC în urma administrării intravenoase la copii, astfel încât
nu se cunoaște biodisponibilitatea absolută a rivaroxabanului la copii. S-a constatat o scădere a
biodisponibilității relative pentru doze în creștere (în mg/kg greutate corporală), sugerând limitări de
absorbție pentru dozele mai crescute, chiar și atunci când se administrează împreună cu alimente.
Rivaroxaban 15 mg comprimate trebuie luat în timpul hrănirii sau cu alimente (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
La adulți, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind
în principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V
se
fiind de aproximativ 50 litri.
Copii și adolescenți
Nu sunt disponibile date privind legarea la proteinele plasmatice a rivaroxabanului, specifice copiilor.
Nu sunt disponibile date de FC după administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. Vss
estimat prin modelare FC populațională la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) după
administrarea orală a rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție
alometrică, cu o medie de 113 l pentru un subiect cu o greutate corporală de 82,8 kg.
Metabolizare şi eliminare
La adulți din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din
care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea
finală din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă
nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.
Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de
sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice
reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat
al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul
mamar).
Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără
metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h,
rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a
unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După
administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a
rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii
tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.
Copii și adolescenți
Nu sunt disponibile date specifice pentru metabolizare. Nu sunt disponibile date de FC după
administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. CL estimat prin intermediul modelării FC
populaționale la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) în urma administrării orale a
rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie
de 8 l/oră pentru un subiect cu greutatea corporală de 82,8 kg. Valorile mediei geometrice pentru
timpii de înjumătățire (t ) pentru dispoziție, estimați prin intermediul modelării FC populaționale
1/2
scad odată cu scăderea în vârstă și au variat de la 4,2 ore la adolescenți la aproximativ 3 ore la copiii
cu vârsta cuprinsă între 2 și 12 ani, până la 1,9 ore și 1,6 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 0,5 și < 2
ani și respectiv mai puțin de 0,5 ani.
Grupuri speciale de pacienţi
Sex
La adulți nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere
clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. O analiză exploratorie nu a indicat nicio
diferență relevantă din punctul de vedere al expunerii la rivaroxaban între copiii de sex masculin și
feminin.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai
tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii
clearance-ului total (aparent) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.
Greutate corporală diferită
La adulți, valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă
minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară
ajustarea dozei. La copii, dozele de rivaroxaban se stabilesc pe baza greutății corporale. O analiză
exploratorie nu a indicat niciun impact relevant al statusului subponderal sau de obezitate asupra
expunerii la rivaroxaban la copii.
Diferenţe interetnice
La adulți nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile
caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi
farmacodinamia rivaroxaban.
O analiză exploratorie nu a indicat diferențe interetnice relevante ale expunerii la rivaroxaban în
rândul copiilor japonezi, chinezi sau asiatici din afara Japoniei și Chinei în comparație cu populația
generală de copii și adolescenți respectivă.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii adulți cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar
modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru
rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari
sănătoşi. La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie
pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru
fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută
a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de
2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un
raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc
hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C
(vezi pct. 4.3).
Nu sunt disponibile date clinice privind copiii cu insuficiență hepatică.
Insuficienţă renală
La adulți s-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale
evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/min), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/min) şi severă
(clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut
de 1,4, 1,5 şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai
pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a
activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii
sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există
date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min.
Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie
dializabil. Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min.
Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/min (vezi
pct. 4.4).
Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cu vârsta de 1 an sau peste cu insuficiență renală
moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2).
Date farmacocinetice la pacienţi
La pacienţii la care se administrează o doză de 20 mg o dată pe zi de rivaroxaban pentru tratamentul
TVP acute, media geometrică a concentraţiilor (interval de predicţie 90%) la 2 – 4 ore şi la
aproximativ 24 ore de la administrare (reprezentând în mare concentraţiile maxime şi minime în
intervalul de dozare) a fost 215 (22 – 535) şi respectiv 32 (6 – 239) mcg/l.
La pacienții pediatrici cu TEV acut, cărora li se administrează rivaroxaban ajustat pe baza greutății
corporale, ducând la o expunere similară cu cea de la pacienții adulți cu TVP cărora li s-a administrat
o doză zilnică de 20 mg o dată pe zi, mediile geometrice ale concentrațiilor (interval 90%) la intervale
între momentele de recoltare reprezentând aproximativ concentrațiile maxime și minime în cadrul
intervalului de administrare a dozelor sunt rezumate în Tabelul 13.
Tabelul 13: Parametrii statistici rezumativi (media geometrică (interval de 90%)) ai
concentrațiilor plasmatice de rivaroxaban la starea de echilibru (micrograme/l) în funcție de
schema de administrare și vârstă
Intervale de
timp
O dată pe zi N 12 –< 18 ani N 6 -< 12 ani
2,5-4 ore post 171 241,5 24 229,7
(105-484) (91,5-777)
20-24 ore 151 20,6 24 15,9
post (5,69-66,5) (3,42-45,5)
De două ori N 6 –< 12 ani N 2 -< 6 ani N 0,5 -< 2 ani
pe zi
2,5-4 ore post 36 145,4 38 171,8 2 NC
(46,0-343) (70,7-438)
10-16 ore 33 26,0 37 22,2 3 10,7
post (7,99-94,9) (0,25-127) (NC-NC)
De trei ori pe N 2 –< 6 ani N Naștere - N 0,5 -< 2 ani N Naștere -
zi < 2 ani < 0,5 ani
0,5-3 ore post 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0
(108-283) (22,9-320) (22,9-346) (19,2-320)
7-8 ore 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1
post (18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5-65,6) (1,03-33,6)
NC = nu s-a calculat
Valorile situate sub limita de cuantificare (LLOQ) au fost înlocuite cu 1/2 LLOQ pentru calculul
parametrilor statistici (LLOQ = 0,5 micrograme/l).
Raport farmacocinetică/farmacodinamie
Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi
câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, HepTest (testul
heparinei)) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi).
Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin
modelul E . Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie
max
de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a
utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4
secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la
subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și
a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară la copii şi adolescenţii cu vârsta sub
18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea,
genotoxicitatea, carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea juvenilă.
Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării
activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi
IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.
Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au
arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a
rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de
vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea
osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi
modificări la nivelul placentei. În studiile pre- şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a
fost observată la doze toxice pentru mame.
Rivaroxabanul a fost testat la șobolani tineri pe o durată a tratamentului de până la 3 luni, începând cu
ziua postnatală 4, arătând o creștere a hemoragiei peri-insulare fără legătură cu doza. Nu s-au observat
dovezi de toxicitate specifică la nivel de organ țintă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Manitol
Celuloză microcristalină
Macrogol
Poloxamer
Laurilsulfat de sodiu
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearilfumarat de sodiu
Film
Hipromeloză
Macrogol
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVDC-PVC/Al: cutie cu 10, 15, 30, 60, 90 și 100 comprimate filmate.
Blister perforat doză unitară din PVC-PVDC-PVC/Al: cutie cu 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 și 100 x 1
comprimate filmate.
Blister tip calendar din PVC-PVDC-PVC/Al: cutie cu 14, 28, 42, 56, 98 comprimate filmate.
Cardul de Avertizare al Pacientului este inclus în fiecare cutie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.
Zdrobirea comprimatelor
Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și introduse în suspensie în 50 ml de apă și administrate
printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a
sondei. După aceea, sonda trebuie irigată cu apă. Având în vedere că absorbția rivaroxabanului
depinde de locul eliberării substanței active, administrarea rivaroxabanului distal față de stomac
trebuie evitată, deoarece poate duce la absorbție redusă și, prin urmare, la expunere redusă la substanța
activă. După administrarea unui comprimat de rivaroxaban 15 mg sau 20 mg zdrobit, doza trebuie
urmată imediat de hrănire enterală.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15929/2025/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2020
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2025
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2025
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România, http://www.anm.ro.