Prospect XABOPLAX 10 mg comprimate filmate
Producator: Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Clasa ATC: agenți antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15231/2023/01-23 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
XABOPLAX 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 10 mg.
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 29 mg, vezi pct. 4.4.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimate filmate de culoare roșu deschis, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 8,6 mm ± 0.2 mm,
inscripționate cu „10” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenții
chirurgicale de elecție pentru protezarea șoldului sau a genunchiului.
Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și emboliei pulmonare (EP) și prevenirea recurenței
TVP și EP la adulți (vezi pct. 4.4 pentru pacienții cu EP instabili hemodinamic).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Prevenirea TEV la pacienții adulți supuși unei intervenții chirurgicale de elecție pentru protezarea
șoldului sau a genunchiului
Doza recomandată este de 10 mg rivaroxaban administrată pe cale orală, o dată pe zi. Doza iniţială
trebuie administrată la 6 – 10 ore după intervenţia chirurgicală, cu condiţia ca hemostaza să fie
restabilită.
Durata tratamentului depinde de riscul tromboembolic venos al fiecărui pacient, care este determinat
de tipul intervenţiei ortopedice.
• Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul şoldului, se recomandă ca
durata tratamentului să fie de 5 săptămâni.
• Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul genunchiului, se
recomandă ca durata tratamentului să fie de 2 săptămâni.
Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat rivaroxaban şi apoi să continue în ziua
următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform orarului obişnuit.
Tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea recurenței TVP și EP
Doza recomandată pentru tratamentul inițial al TVP sau EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în
primele trei săptămâni, urmată de o doză de 20 mg o dată pe zi pentru tratamentul continuu și
prevenirea recurenței TVP și EP.
Durata scurtă a tratamentului (cel puțin 3 luni) trebuie luată în considerare la pacienții cu TVP sau EP
provocată de factori majori de risc tranzitoriu (adică chirurgie majoră recentă sau traumă). Durata mai
lungă de terapie trebuie luată în considerare la pacienții cu TVP sau EP provocată, necorelată cu
factori majori de risc tranzitoriu, TVP sau EP neprovocată sau cu antecedente de TVP sau EP
recurente.
Atunci când este indicată o prevenție prelungită a TVP și EP recurente (după terminarea terapiei, de
cel puțin 6 luni pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții la care
riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, cum ar fi cei cu comorbidități complicate sau
care au dezvoltat TVP sau EP recurentă în timpul tratamentului de prevenție prelungită cu rivaroxaban
10 mg o dată pe zi, trebuie luată în considerare administrarea unei doze de rivaroxaban 20 mg o dată
pe zi.
Durata tratamentului și selecția dozei trebuie individualizate după evaluarea atentă a beneficiului
tratamentului împotriva riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).
Perioadă Doza Doza totală zilnică
Tratamentul și Ziua 1 – 21 15 mg de două ori pe 30 mg
prevenirea recurenței zi
TVP și EP Începând cu ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg
Prevenirea recurenței După terminarea 10 mg o dată pe zi sau 10 mg sau
TVP și EP terapiei cu cel puțin 6 20 mg o dată pe zi 20 mg
luni pentru TVP sau
EP
Pentru a sprijini schimbarea dozei de la 15 mg la 20 mg după ziua 21, este disponibil un pachet de
inițiere a tratamentului cu rivaroxaban pentru primele 4 săptămâni pentru tratamentul TVP/EP.
Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu doza de 15 mg administrată de două ori pe zi
(zilele 1 – 21), pacientul trebuie să ia imediat rivaroxaban pentru a se asigura administrarea dozei de
30 mg de rivaroxaban pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul
trebuie să continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg, de două ori pe zi,
conform recomandărilor.
Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să
ia imediat rivaroxaban şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi,
conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.
Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la rivaroxaban
Pentru pacienții tratați pentru TVP, EP și prevenirea recurenței, tratamentul cu AVK trebuie întrerupt
și tratamentul cu rivaroxaban trebuie inițiat odată ce raportul internațional normalizat (INR) este ≤ 2,5.
Atunci când se efectuează schimbarea terapiei pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea
rivaroxaban, valorile INR vor fi fals crescute după administrarea rivaroxaban. Valoarea INR nu
reprezintă un etalon de măsură al activităţii anticoagulante a rivaroxaban şi, prin urmare, nu trebuie
utilizată (vezi pct. 4.5).
Trecerea de la rivaroxaban la antagonişti ai vitaminei K (AVK)
Pe parcursul trecerii de la rivaroxaban la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie
inadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se
asigure existenţa unei activităţi anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut faptul că rivaroxaban poate
contribui la o valoare crescută a INR.
La pacienţii la care se face trecerea de la rivaroxaban la AVK, trebuie să se administreze AVK
concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se
efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de
AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează rivaroxaban
concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la
administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea dozei următoare
de rivaroxaban. La întreruperea administrării rivaroxaban, testarea valorii INR, care în acest caz va
reflecta realitatea, se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5
şi 5.2).
Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la rivaroxaban
La pacienţii cărora li se administrează parenteral un anticoagulant, se întrerupe administrarea
parenterală a anticoagulantului şi se începe administrarea rivaroxaban cu 0 până la 2 ore înaintea
momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de
exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii
administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată
administrată intravenos).
Trecerea de la rivaroxaban la anticoagulante administrate parenteral
Administrarea pe cale parenterală a primei doze de anticoagulant se efectuează la momentul la care ar
fi trebuit administrată următoarea doză de rivaroxaban.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29
ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest
grup de pacienţi. Prin urmare, rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se
recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
• Pentru prevenirea TEV, la pacienții adulți supuși unei i intervenții chirurgicale de elecție pentru
protezarea șoldului sau a genunchiului nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență
renală ușoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/min) sau insuficiență renală moderată
(clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/min) (vezi pct. 5.2).
• Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și EP recurente la pacienții cu
insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/min), nu este necesară ajustarea
dozei comparative cu doza recomandată (vezi pct. 5.2).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/min) sau severă
(clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/min), pacienții trebuie tratați cu doza de 15 mg de două ori pe
zi în primele 3 săptămâni. Ulterior, atunci când doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi,
trebuie luată în considerare o reducere a dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi, dacă
se consideră ca riscul de sângerare depășește riscul de recurența a TVP și EP. Recomandarea
pentru utilizarea de 15 mg se bazează pe modelul FC și nu a fost studiată în acest context clinic
(vezi pct. 4.4, 5.1 și 5.2).
Când doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc
hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C
(vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Greutate corporală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Diferenţe legate de sex
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban 10 mg comprimate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între
0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date, prin urmare, rivaroxaban 10 mg comprimate
nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Administrare orală.
Rivaroxaban poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Zdrobirea comprimatelor
La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul de rivaroxaban poate fi zdrobit şi
amestecat cu apă sau cu piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale
orală.
Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde gastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.
Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate
include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut
de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală
recentă oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute
sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale
sau intracerebrale majore.
Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu
greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.),
anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de
schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este
administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct.
4.5).
Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic,
incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele
anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.
Risc hemoragic
Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează rivaroxaban trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc
crescut de hemoragie. Administrarea rivaroxaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi
pct. 4.9).
În studiile clinice au fost observate hemoragii la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerare
gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară inclusiv sângerări vaginale anormale sau menstruații
abundente) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ
cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a
hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importantă pentru a detecta hemoragiile oculte și pentru a
cuantifica relevanța clinică a sângerărilor evidente, putând fi astfel monitorizate.
Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.
Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de
complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). La
pacienții cărora li se administrează rivaroxaban pentru prevenirea TEV după o intervenţie chirurgicală
de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului, această monitorizare se poate efectua prin
examinarea fizică periodică a pacienţilor, observarea atentă a drenajului plăgii chirurgicale şi prin
măsurători periodice ale valorilor hemoglobinei. Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei
sau a presiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.
Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină cu privire la expunere, în
situaţii excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de
exemplu în caz de supradozaj şi intervenţie chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea
concentraţiei plasmatice de rivaroxaban împreună cu o determinare calibrată cantitativă de anti-factor
Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile
plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), determinând creşterea
riscului de sângerare.
Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu
se recomandă utilizarea medicamentului la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi
pct. 4.2 şi 5.2).
Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul
creatininei 30 – 49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile
plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu
antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai
proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai
CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi, în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale
rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot
determina creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care
afectează hemostaza, cum sunt medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic
şi inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori
ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-
intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).
Alţi factori de risc hemoragic
Similar utilizării altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc
crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:
• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte afecţiuni gastro-intestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina
complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux
gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronşiectazie sau antecedente de hemoragie pulmonară.
Pacienți cu cancer
Pacienții cu boală malignă pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul
individual al tratamentului antitrombotic trebuie cântărit în raport cu riscul de sângerare la pacienții cu
cancer activ, în funcție de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii. Tumorile localizate
în tractul gastro-intestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul
tratamentului cu rivaroxaban.
La pacienţii cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu proteze valvulare
Rivaroxaban nu trebuie utilizat în tromboprofilaxie la pacienții la care s-a efectuat recent o înlocuire a
valvei aortice transcatetere (TAVR). Siguranța și eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la
pacienții cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să susțină faptul că
rivaroxaban oferă o acțiune anticoagulantă adecvată la această populație de pacienți.
Tratamentul cu rivaroxaban nu este recomandat pentru acești pacienți.
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate
pacienților cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special
pentru pacienții triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupus, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti-
beta-glicoproteină I), tratamentul cu AOAD ar putea fi asociat cu rate crescute de evenimente
trombotice recurente în comparație cu terapia antagonistă cu vitamina K.
Intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold
În studiile clinice intervenţionale, eficacitatea şi siguranţa administrării rivaroxaban nu au fost studiate
la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale pentru fracturi de şold.
Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie
pulmonară
Rivaroxaban nu este recomandat ca şi alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu
embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau
embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu a fost stabilită în aceste
situaţii clinice.
Puncţie sau anestezie spinală/epidurală
Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi
cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de
apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie prelungită sau permanentă.
Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale
permanente, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. De
asemenea, riscul poate fi crescut în caz de puncţia epidurală sau spinală traumatică sau repetată.
Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare
neurologică (de exemplu senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare,
disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă,
se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian,
medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează
tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru
tromboprofilaxie.
Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare
asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau
puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel
mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2).
Înainte de a îndepărta cateterul epidural trebuie să treacă cel puţin 18 ore de la ultima administrare a
rivaroxabanului. Trebuie să treacă cel puţin 6 ore de la îndepărtarea cateterului înainte de a administra
următoarea doză de rivaroxaban.
Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 ore.
Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale, altele decât
intervenţiile chirurgicale de elecţie pentru protezarea şoldului sau genunchiului
Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea
rivaroxaban 10 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de
opinia clinică a medicului.
Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de
urgenţă al intervenţiei.
Administrarea rivaroxaban trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după
intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform
aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).
Reacţii dermatologice
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv
sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică și sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea
de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul
tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de
tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe
(de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte
semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.
Informaţii cu privire la excipienţi
XABOPLAX conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu
conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg
de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de
echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a C medie a rivaroxaban, cu o creştere
max
semnificativă a efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În
consecinţă, utilizarea rivaroxaban nu este recomandată la pacienţii care primesc tratament sistemic
concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol
sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi
ai gp-P (vezi pct. 4.4).
Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a
rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De
exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un
inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de
1,4 ori a C pentru rivaroxaban. Această creştere nu este considerată relevantă din punct de vedere
max
clinic. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat
o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Interacțiunea cu eritromicina
este probabil să nu fie relevantă clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativă la
pacienții cu risc ridicat.
La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere
de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban,
comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă
renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori
a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie
max
renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct.
4.4).
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat
o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor
medii ale C . Această creştere nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea
max
pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu
insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Trebuie evitată administrarea concomitentă cu rivaroxaban datorită datelor clinice limitate existente
pentru dronedaronă.
Anticoagulante
După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză
unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii factorului Xa, fără niciun efect suplimentar
asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată
(aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.
Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament
concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
AINS/inhibitori ai agregării plachetare
Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după
administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul
farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.
Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat
interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a
timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea
plachetară sau cu nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.
Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid
acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei
riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
ISRS / IRSN
Ca și în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de
sângerare în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN datorită efectului raportat asupra
trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în programul clinic cu rivaroxaban, s-au observat rate
numerice mai mari ale sângerărilor majore sau nemajore relevante clinic în toate grupele de tratament.
Warfarină
Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la
rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a
crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt
administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele
asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu
valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei
treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-
factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a
patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii
factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.
Dacă se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la
administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la C de
min
rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test
sunt influenţate într-o mai mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a
determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea
paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de
rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină sau sunătoare
(Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban. Prin
urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia
cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor
de tromboză.
Alte tratamente concomitente
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină
(substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de
protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.
Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).
Parametri de laborator
Parametri de coagulare (de exemplu TP, aPTT, HepTest (testul heparinei)) sunt modificaţi conform
previziunilor de către modul de acţiune a rivaroxaban (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţi
asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor cu privire la faptul că
rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, rivaroxaban este contraindicat în timpul sarcinii (vezi
pct. 4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
Alăptarea
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale
indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, rivaroxaban este contraindicat în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se
abţine de la tratament.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În
cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan nu s-au observat efecte asupra fertilităţii
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au
raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa:
frecvente) (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).
În total, 69608 pacienți adulți din nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți
din două studii de fază II și două de fază III au fost expuși la rivaroxaban.
Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în
studiile de fază III la adulți și copii și adolescenți
Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă a
pacienţi* tratamentului
Prevenirea tromboemboliei venoase 6097 10 mg 39 zile
(TEV) la pacienţii adulţi care sunt
supuşi unei intervenţii chirurgicale de
elecţie pentru protezarea şoldului sau
genunchiului
Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile
afecţiuni medicale
Tratamentul trombozei venoase 67904 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni
profunde (TVP), embolismului Începând cu ziua 22:
pulmonar (EP) şi prevenirea recurenţei 20 mg
După cel puțin 6 luni:
10 mg sau 20 mg
Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doza ajustată în 12 luni
recurenței TEV la nou-născuții la funcție de greutatea
termen și copiii cu vârsta sub 18 ani corporală pentru a
după inițierea tratamentului obține o expunere
anticoagulant standard similară cu cea
observată la adulții
tratați pentru TVP cu
20 mg rivaroxaban o
dată pe zi
Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni
cerebral şi emboliei sistemice la
pacienţii cu fibrilaţie atrială
non-valvulară
Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 31 luni
aterotrombotice la pacienţi după un 10 mg, administrat
SCA concomitent fie cu
AAS sau AAS plus
clopidogrel sau
ticlopidină
18244 5 mg administrat 47 luni
concomitent cu AAS
Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă a
pacienţi* tratamentului
Prevenirea evenimentelor sau 10 mg în
aterotrombotice la pacienții cu BAC / monoterapie
BAP
3256** 5 mg administrat 42 luni
concomitent cu AAS
*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban
**Din studiul VOYAGER PAD
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost
hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2).
Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastro-
intestinal (3,8%).
Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban
în cadrul studiilor complete de fază III la adulți și copii și adolescenți
Indicație Orice hemoragie Anemie
Prevenirea trombembolismului 6,8% dintre pacienți 5,9% dintre pacienți
venos (TEV) la pacienții adulți
la care se efectuează intervenții
chirurgicale de elecție pentru
protezarea șoldului sau a
genunchiului
Prevenirea TEV la pacienții cu 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți
afecțiuni medicale
Tratamentul TVP, EP și 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți
prevenirea recurenței
Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți
recurenței TEV la nou-născuții
la termen și copiii cu vârsta sub
18 ani după inițierea
tratamentului anticoagulant
standard
Prevenirea accidentului 28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani
vascular cerebral și emboliei
sistemice la pacienții cu
fibrilație atrială non-valvulară
Prevenirea evenimentelor 22 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani
aterotrombotice la pacienți
după un SCA
Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-ani**
aterotrombotice la pacienții cu 8,38 la 100 pacient-ani # 0,74 la 100 pacient-ani***#
BAC / BAP
* Pentru toate studiile cu rivaroxaban, toate evenimentele hemoragice sunt colectate, raportate și
evaluate.
** În studiul COMPASS, există o incidență scăzută a anemiei, deoarece a fost aplicată o abordare
selectivă a colectării evenimentelor adverse.
*** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse
# Din studiul VOYAGER PAD
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate ȋn rezumat reacţiile adverse raportate la utilizarea rivaroxaban la
pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe
(MedDRA) şi ȋn funcție de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
foarte rare ( < 1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile clinice de fază III sau
din timpul utilizării după punerea pe piață* și din două studii clinice de fază II și două studii
clinice de fază III la pacienții copii și adolescenți
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie (incluzând Trombocitoză
rezultate ale (inclusiv creşterea
parametrilor de numărului de
laborator trombocite)A
corespunzătoare) Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică, Reacții
dermatită alergică anafilactice,
angioedem și edem inclusiv șoc
alergic anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală
şi
intracraniană, sincopă
Tulburări oculare
Hemoragie oculară
(incluzând
hemoragie
conjunctivală)
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială, hematom
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis,
hemoptizie
Tulburări gastro-intestinale
Sângerare gingivală, Xerostomie
hemoragie la nivelul
tractului gastro-
intestinal (incluzând
hemoragie rectală),
dureri gastro-
intestinale şi
abdominale,
dispepsie, greaţă,
constipaţieA, diaree,
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
vărsăturiA
Tulburări hepatobiliare
Creștere a valorii Insuficiență hepatică, Icter, bilirubina
transaminazelor creștere a bilirubinei, conjugată
creștere a fosfatazei crescută (cu sau
alcaline din sângeA, fără creșterea
creștere a GGTA concomitentă a
ALT),
colestază,
hepatită
(incluzând
afectare
hepatocelulară)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Prurit (incluzând Urticarie Sindrom
cazuri mai puţin Stevens-Johnson
frecvente de prurit / necroliză
generalizat), erupţie epidermică
cutanată tranzitorie, toxică, sindrom
echimoză, hemoragie DRESS
cutanată şi
subcutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de
extremităţilorA musculară compartiment,
secundar
hemoragiei
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hemoragie la nivelul Insuficienţă
tractului urogenital renală/insuficienţă
(inclusiv hematurie renală acută,
şi menoragieB), secundară unei
insuficienţă renală hemoragii
(incluzând creştere a suficient de
creatininei serice, extinse încât să
creşterea ureei determine
serice) hipoperfuzie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
FebrăA, edem Indispoziţie Edem localizatA
periferic, scădere a (incluzând stare
tonusului şi energiei generală de rău)
(incluzând
fatigabilitate şi
astenie)
Investigaţii diagnostice
Creştere a LDH-
uluiA, creştere a
valorilor lipazeiA,
creştere a valorilor
amilazeiA
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Hemoragie după o Pseudoanevrism
procedură (inclusiv vascularC
anemie
postoperatorie şi
hemoragie la nivelul
plăgii), contuzie,
secreţii la nivelul
plăgiiA
A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora urmează să li se efectuze intervenţii
chirurgicale de elecţie pentru protezarea şoldului sau genunchiului
B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu
vârsta < 55 ani
C: observate ca fiind mai puţin frecvente în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii
după un SCA (ca urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)
* A fost aplicată o abordare selectivă pre-specifică a colectării evenimentelor adverse în studiile de
fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu au fost identificate reacții adverse noi
la medicament, după analiza acestor studii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Pe baza modului farmacologic de acţiune, utilizarea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de
sângerare evidentă sau ocultă la nivelul oricărui ţesut sau organ, cu inducerea unei anemii
posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) variază în funcţie de
localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Abordarea
terapeutică a sângerării”). În studiile clinice, hemoragiile la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis,
sângerări gingivale, gastro-intestinale, genito-urinare incluzând sângerări vaginale anormale sau
menstruații abundente) şi anemia au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung
cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică
adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importante pentru a detecta
hemoragii oculte și cuantificarea relevanței clinice a sângerărilor evidente, pentru a fi astfel urmărite.
Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune
arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4
„Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile
hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme
inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale
cardiopatiei ischemice din cauza anemiei precum angina pectorală sau durerea precordială.
În urma administrării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe, cum
este sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie. Prin urmare, la oricare
pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie supravegheat cu atenție pentru observarea complicaţiilor hemoragice sau a altor reacţii adverse
(vezi pct. „Abordarea terapeutică a sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de
rivaroxaban 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a
expunerii plasmatice medii, datorită absorbţiei limitate.
Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) care antagonizează efectul
farmacodinamic al rivaroxaban (consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet
alfa).
În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat,
pentru a reduce absorbţia.
Abordarea terapeutică a sângerării
În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban,
trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt
tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban are valori de aproximativ
5 – 13 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de
severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic, după cum este necesar,
precum compresie mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostază chirurgicală cu proceduri
de control al sângerării, substituţie de lichide sau tratament de susţinere hemodinamică, utilizarea de
produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau
coagulopatia asociată) sau trombocite.
În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în
considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii factorului Xa
(andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui procoagulant
specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic
activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă
clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează
rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în
considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în
funcţie de ameliorarea sângerării.
În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore trebuie avut în vedere un consult din
partea unui medic specialist în probleme de coagulare (vezi pct. 5.1).
Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a
rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid
aminocaproic şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare
ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticului sistemic
desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de
proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
B01AF01
Mecanism de acţiune
Rivaroxaban este un inhibitor direct al factorului Xa, cu selectivitate crescută, cu biodisponibilitate
după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei
coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu
inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efectele acestuia asupra trombocitelor.
Efecte farmacodinamice
La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează
timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile
plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă este utilizat pentru testare Neoplastin. Alţi reactivi ar
putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece
INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt
anticoagulant. La pacienţii supuşi unor intervenţii ortopedice majore, cele 5/95 percentile pentru TP
(Neoplastin) la 2 – 4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în
intervalul 13 – 25 s (valorile bazale înaintea intervenţiei chirurgicale 12–15 s).
Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi
sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP
(concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX și X) şi un concentrat
de 4 factori (Factorii II, VII, IX și X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu
aproximativ 1,0 secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5
secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi
mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).
Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea
prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului
farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul
tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere
clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative
calibrate (vezi pct. 5.2).
Eficacitate şi siguranţă clinică
Prevenirea TEV la pacienții adulți supuși unei intervenții chirurgicale de elecție pentru protezarea
șoldului sau genunchiului
Programul clinic al rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxaban în prevenirea
TEV, şi anume tromboză venoasă profundă (TVP) proximală şi distală şi embolie pulmonară (EP), la
pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare. Peste
9500 pacienţi (7050 pacienţi cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de şold şi 2531
pacienţi cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de genunchi) au fost evaluaţi în studiile
clinice controlate, randomizate, dublu-orb, de fază III, din programul RECORD.
Tratamentul cu rivaroxaban în doză de 10 mg o dată pe zi, administrat nu mai devreme de 6 ore de la
intervenţia chirurgicală, a fost comparat cu tratamentul cu enoxaparină în doză de 40 mg o dată pe zi,
administrată după 12 ore de la intervenţia chirurgicală.
În toate cele trei studii de fază III (vezi tabelul 4), rivaroxaban a redus în mod semnificativ incidenţa
TEV totale (orice TVP simptomatice sau depistate la flebografie, EP fără evoluţie letală şi decese) şi
TEV majore (TVP proximală, EP fără evoluţie letală şi cazurile de deces asociate cu TEV),
reprezentând criterii finale primare şi secundare pre-definite de evaluare a eficacității. În plus, în toate
cele trei studii, incidenţa TEV simptomatice (TVP simptomatică, cazurile de EP fără evoluţie letală şi
cazurile de deces asociate cu TEV) a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban,
comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat enoxaparină.
Criteriul final principal privind siguranţa, hemoragia majoră, a prezentat incidenţe comparabile la
pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban 10 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat
enoxaparină 40 mg.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiile clinice de fază III
RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3
Populaţia 4541 pacienţi supuşi 2509 pacienţi supuşi 2531 pacienţi supuşi
din studiu intervenţiilor de artroplastie intervenţiilor de artroplastie intervenţiilor de artroplastie
totală de şold totală de şold totală de genunchi
Doza şi Rivaroxaba Enoxapari p Rivaroxaba Enoxaparin p Rivaroxaba Enoxaparin p
durata n 10 mg o nă 40 mg o n 10 mg o ă 40 mg o n 10 mg o ă 40 mg o
tratamentuldată pe zi dată pe zi dată pe zi dată pe zi dată pe zi dată pe zi
ui după 35 ± 4 zile 35 ± 4 zile 35 ± 4 zile 12 ± 2 zile 12 ± 2 zile 12 ± 2 zile
intervenţie
TEV totală 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 79 (9,6%) 166 <0,001
(18,9%)
TEV 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01
majoră
TEV 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%)
simptomati
că
Sângerări 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%)
majore
Analiza rezultatelor globale ale studiilor clinice de fază III a coroborat datele obţinute în studiile
individuale privind reducerea TEV totale, TEV majore şi TEV simptomatice cu rivaroxaban în doză de
10 mg o dată pe zi, comparativ cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi.
În plus faţă de programul de fază III RECORD, a fost efectuat un studiu de cohortă deschis, non-
intervenţional, post-autorizare (XAMOS) la 17413 pacienţi cărora li s-a efectuat o intervenţie
chirurgicală ortopedică majoră la nivelul şoldului sau genunchiului, pentru a compara rivaroxaban cu
alte metode tromboprofilaxice farmacologice (standard de îngrijire) în cadrul real de zi cu zi. TEV
simptomatic a apărut la 57 (0,6%) dintre pacienţii din grupul de tratament cu rivaroxaban (n = 8778)
şi la 88 (1,0%) dintre pacienţii din grupul standard de îngrijire (n = 8635; raportul riscurilor 0,63;
95% IÎ 0,43 – 0,91); populaţia de siguranţă). Sângerările majore au apărut la 35 (0,4%) şi 29 (0,3%)
dintre pacienţii din grupurile de tratament cu rivaroxaban şi din cel standard de îngrijire (raportul
riscurilor 1, 10; 95% IÎ 0,67 – 1,80). Astfel, rezultatele au fost în concordanţă cu rezultatele studiilor
randomizate pivot.
Tratamentul TVP, EP și prevenirea recurenței TVP și EP
Programul clinic cu rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxabanului în
tratamentul inițial și continuu al TVP și EP acute și prevenirea recurenței.
Peste 12800 de pacienți au fost studiați în patru studii clinice randomizate controlate de fază III (Einstein
DVT, Einstein PE, Einstein Extension și Einstein Choice) și, în plus, a fost efectuată o analiză globală
predefinită a studiilor Einstein TVP și Einstein EP. Durata totală a tratamentului combinat în toate
studiile a fost de până la 21 de luni.
În studiul Einstein DVT au fost studiați 3449 de pacienți cu TVP acută pentru tratamentul TVP și
prevenirea TVP și PE recurente (pacienții care au prezentat EP simptomatică au fost excluși din acest
studiu). Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcție de opinia clinică a investigatorului.
În tratamentul inițial de 3 săptămâni pentru TVP acută, rivaroxaban 15 mg a fost administrat de două
ori pe zi. Acesta a fost urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi.
În studiul Einstein PE, 4832 de pacienți cu EP acută au fost studiați pentru tratamentul EP și prevenirea
recurenței TVP și EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcție de opinia clinică a
investigatorului.
Pentru tratamentul inițial al EP acute 15 mg rivaroxaban a fost administrat de două ori pe zi timp de trei
săptămâni. Acesta a fost urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi.
În studiul Einstein DVT și Einstein PE, regimul de tratament cu comparator a constat în administrarea
enoxaparinei timp de cel puțin 5 zile în asociere cu tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K, până când
PT / INR s-a situat în intervalul terapeutic (≥ 2,0). Tratamentul a fost continuat cu un antagonist al
vitaminei K cu ajustarea dozelor pentru a menține valorile PT / INR în intervalul terapeutic de 2,0 până
la 3,0.
În studiul Einstein Extension, 1197 de pacienți cu TVP sau EP au fost studiați pentru prevenirea
recurenței TVP și EP. Durata tratamentului a fost de 6 sau 12 luni suplimentare la pacienții care au
efectuat 6-12 luni de tratament pentru tromboembolismul venos, în funcție de aprecierea clinică a
investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo.
Studiile Einstein DVT, PE și Enstein Extension au utilizat aceleași rezultate cu privire la criteriile
principale și secundare predefinite de evaluare a eficacității. Criteriul principal de evaluare a eficacității
a fost TEV recidivantă simptomatică definită ca și compozit al TVP recurent sau EP letal sau ne-letal.
Criteriul secundar de evaluare a eficacității a fost definit ca fiind compozit din TVP recurent, EP neletal
și mortalitate de toate cauzele.
În studiul Einstein Choice, au fost studiați 3396 de pacienți cu TVP simptomatic confirmat și / sau cu
EP care au încheiat 6-12 luni de tratament cu anticoagulant pentru a preveni EP letală sau TVP/PE
recurentă ne-letală. Pacienții cu indicație pentru administrarea continuă de anticoagulante au fost excluși
din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de data randomizării individuale
(mediană: 351 zile). Administrarea de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban 10 mg o dată pe zi
a fost comparată cu utilizarea dozei de 100 mg acid acetilsalicilic o dată pe zi.
Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost TEV recidivantă simptomatică definită ca un compozit
din TVP recurent sau PE letal sau neletal.
În studiul Einstein DVT (vezi Tabelul 5), s-a demonstrat că rivaroxaban nu este inferior
enoxaparinei / AVK pentru rezultatul cu privire la criteriul principal de evaluare a eficacității (p <0,0001
(test pentru non-inferioritate); Rata de Risc (RR): 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (test pentru
superioritate). Beneficiul clinic net pre-specificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus
evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95%: 0,47-0,95), valoarea nominală
p = 0,027) în favoarea rivaroxabanului. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 60,3%
din timp, pentru durata medie de tratament de 189 de zile, și 55,4%, 60,1% și 62,8% din timp în
perioadele de 3, 6 și respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată pre-specificată. În grupul tratat
cu enoxaparină/VKA nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval
terapeutic de 2,0 – 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurente (P = 0,932 pentru
interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost
0,69 (IÎ 95%, 0,35 – 1,35).
Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare final principal de siguranţă (evenimente hemoragice
majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă
(evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.
Tabel 5. Rezultatele privind eficacitatea și siguranța din faza a III-a Einstein DVT
Populația de studiu 3449 de pacienți cu tromboză venoasă acută profundă
simptomatică
Doza și durata tratamentului Rivaroxabana Enoxaparină/VKAb
3,6 sau 12 luni 3,6 sau 12 luni
N= 1731 N=1718
TEV simptomatică recurentă* 36 (2,1%) 51 (3,0%)
EP simptomatică 20 (1,2%) 18 (1%)
recurentă
TVP simptomatică 14 (0,8%) 28 (1,6%)
recurentă
EP și TVP simptomatice 1 (0,1%) 0
EP letală/deces unde EP 4 (0,2%) 6 (0,3%)
nu poate fi exclusă
Hemoragie majoră sau non- 139 (8,1%) 138 (8,1%)
majoră relevantă clinic
Evenimente hemorgice majore 14 (0,8%) 20 (1,2%)
aRivaroxaban 15 mg de două ori pe zi, timp de 3 săptămâni, urmat de 20 mg o dată pe zi
bEnoxaparină timp de cel puțin 5 zile, suprapusă și urmată de VKA
* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p =
0,076 (superioritate)
În studiul EINSTEIN PE (vezi Tabelul 6) s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior faţă de
enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriul de evaluare primar de eficacitate (p = 0,0026 (testul
de non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Beneficiul clinic net prespecificat (rezultatul principal
de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,849 ((IÎ 95% : 0,633 –
1,139), valoarea p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 63%
din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 zile şi 57%, 62% şi 65% din timp în cele 3, 6 şi
respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prespecificată. În grupul tratat cu enoxaparină/VKA
nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 –
3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (p = 0,082 pentru interacţiune). În treimea
cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,642 (IÎ 95% : 0,277 –
1,484).
Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore
sau non-majore relevante clinic) au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban
(10,3% (249/2412)) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405)).
Incidenţa pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost mai
scăzută pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412)) decât pentru grupul de tratament
cu enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405)) cu un RR de 0,493(IÎ 95%, 0,308 – 0,789).
Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea și siguranța din studiul de fază III Einstein PE
Populația de studiu 4832 de pacienți cu EP simptomatică acută
Doza și durata tratamentului Rivaroxabana Enoxaparină/VKAb
3,6 sau 12 luni 3,6 sau 12 luni
N= 2419 N=2413
TEV simptomatică recurentă* 50 (2,1%) 44 (0,8%)
EP simptomatică 23 (1,0%) 20 (0,8%)
recurentă
TVP simptomatică 18 (0,7%) 17 (0,7%)
recurentă
EP și TVP 0 2 (< 0,1%)
simptomatice
EP letală/deces unde 11 (0,5%) 7 (0,3%)
EP nu poate fi exclusă
Hemoragie majoră sau non- 249 (10,3%) 274 (11,4%)
majoră relevantă clinic
Evenimente hemorgice majore 26 (1,1%) 52 (2,2%)
aRivaroxaban 15 mg de două ori pe zi, timp de 3 săptămâni, urmat de 20 mg o dată pe zi
bEnoxaparină timp de cel puțin 5 zile, suprapusă și urmată de AVK
* p <0,0026 (non-inferioritate la un HR prespecificat de 2,0); RR: 1,123 (0,7493-1,684)
A fost efectuată o analiză globală predefinită a rezultatului studiilor Einstein DVT și PE (vezi Tabelul
7),
Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea și siguranța din analiza comună a fazei III din studiile
Einstein DVT și Einstein PE
Populația de studiu 8281 de pacienți cu TVP sau EP simptomatică acută
Doza și durata tratamentului Rivaroxabana Enoxaparin/VKAb
3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni
N=4150 N=4131
TEV simptomatică recurentă* 86 (2.1%) 95 (2.3%)
EP simptomatică 43 (1.0%) 38 (0.9%)
recurentă
TVP simptomatică 32 (0.8%) 45 (1.1%)
recurentă
EP si TVP 1 (<0.1%) 2 (<0.1%)
simptomatice
EP letală/deces unde 15 (0.4%) 13 (0.3%)
EP nu poate fi exclusă
Hemoragie majoră sau non- 388 (9.4%) 412 (10.0%)
majoră relevantă clinic
Evenimente hemorgice majore 40 (1.0%) 72 (1.7%)
aRivaroxaban 15 mg de două ori pe zi, timp de 3 săptămâni, urmat de 20 mg o dată pe zi
bEnoxaparină timp de cel puțin 5 zile, suprapusă și urmată de AVK
* p <0,0001 (non-inferioritate la un HR prespecificat de 1,75); RR: 0,886 (0,661-1,186)
Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimentele
hemoragice majore) al analizei comune a raportat un RR prespecificat de 0,771 ((IÎ 95% : 0,614 –
0,967), valoarea nominală p = 0,0244).
În studiul EINSTEIN Extension (vezi Tabelul 8) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce
priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare
principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai
crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.
Criteriul de evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore
relevante clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe
zi comparativ cu placebo.
Tabelul 8: Rezultatele privind eficacitatea și siguranța din studiul de fază III Einstein Extension
Populația de studiu 1197 de pacienți cu tratament continuu și prevenirea
tromboembolismului venos recurent
Doza și durata tratamentului Rivaroxabana Placebo
6 sau 12 luni 6 sau 12 luni
N=602 N=594
TEV simptomatică recurentă* 8 (1.3%) 42 (7.1%)
EP simptomatică 2 (0.3%) 13 (2.2%)
recurentă
TVP simptomatică 5 (0.8%) 31 (5.2%)
recurentă
EP letală/deces unde 1 (0.2%) 1 (0.2%)
EP nu poate fi exclusă
Evenimente hemorgice majore 4 (0.7%) 0 (0,0%)
Hemoragie non-majoră 32 (5.4%) 7 (1.2%)
relevantă clinic
a Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi
* p <0,0001 (superioritate), RR: 0,185 (0,087-0,393)
În studiul Einstein Choice (Tabelul 9), atât rivaroxaban 20 mg, cât și rivaroxaban 10 mg au fost
superioare față de acidul acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește criteriul de evaluare final principal
de eficacitate. Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice majore) a fost
similar pentru pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și 10 mg o dată pe zi comparativ cu acid
acetilsalicilic 100 mg.
Tabelul 9: Rezultatele privind eficacitatea și siguranța din faza III a studiului Einstein Choice
Populația de studiu 3396 de pacienți cu tratament continuu pentru prevenirea
tromboembolismului venos recurent
Doza Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban 10 mg ASA 100 mg o dată
o dată pe zi o dată pe zi pe zi
N=1107 N=1127 N=1131
Durata tratamentului 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile
mediu [interval între
cvartile]
TEV simptomatică 17 (1.5%)* 13 (1.2%)** 50 (4.4%)
recurentă
EP simptomatică 6 (0.5%) 6 (0.5%) 19 (1.7%)
recurentă
TVP 9 (0.8%) 8 (0.7%) 30 (2.7%)
simptomatică
recurentă
EP letală/deces 2 (0.2%) 0 2 (0.2%)
unde EP nu poate
fi exclusă
TEV recurentă 19 (1.7%) 18 (1.6%) 56 (5.0%)
simptomatică, IM,
accident vascular cerebral
sau embolie sistemică
non-SNC
Evenimente hemoragice 6 (0.5%) 5 (0.4%) 3 (0.3%)
majore
Hemoragie non-majoră 30 (2.7) 22 (2.0) 20 (1.8)
relevantă clinic
TEV recurentă 23 (2.1%)+ 17 (1.5%)++ 53 (4.7%)
simptomatică sau
hemoragie majoră
(beneficiu clinic net)
* p <0,001 (superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR
= 0,34 (0,20-0,59)
** p <0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR
= 0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,44 (0,27-0,71),
p=0,0009 (nominal)
++Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,32 (0,18-0,55),
p<0,0001 (nominal)
În plus față de programul de fază III EINSTEIN, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis,
observațional, de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentele
TEV recurente, hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5.142 pacienți cu TVP acută pentru a
investiga siguranţa pe termen lung a rivaroxaban comparativ cu terapia anticoagulantă standard, în
practica medicală curentă. Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi mortalitatea de orice cauză
pentru rivaroxaban au fost de 0,7%, 1,4% și respectiv 0,5%. Au existat diferențe între caracteristicile de
bază ale pacienților la momentul inițial, incluzând vârsta, dignosticul de cancer și insuficienţa renală. O
analiză pre-specificată stratificată prin scor de predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta diferențele de
bază măsurate la momentul inițial, dar cu toate acestea, diferenţele reziduale ar putea influenţa
rezultatele. RR ajustate ce au comparat rivaroxaban și terapia standard pentru hemoragia majoră, TEV
recurente şi mortalitatea de orice cauză au fost 0,77 (IÎ 95% 0,40-1,50), 0,91 (IÎ 95% 0,54-1,54) și
respectiv 0,51 (IÎ 95% 0,24-1,07).
Aceste rezultate din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în
această indicație.
Într-un studiu non-intervențional, postautorizare, la peste 40000 de pacienți fără antecedente de cancer
din 4 țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP și EP. Ratele de evenimente
la 100 pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice care au dus la
spitalizare, au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 – 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11 – 2,51) în
Germania. Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs la rate de evenimente la 100 pacient-ani
de 0,31 (IÎ 95% 0,23 – 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 – 1,17) pentru
hemoragiile gastrointestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 – 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,41 (IÎ
95% 0,31 – 0,54) pentru alte tipuri de hemoragii.
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc ridicat
Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a
obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză,
diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv
pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi
anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită unui
număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie a fost
de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu
clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele
tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3
infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări
majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu
warfarină.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține rivaroxaban la toate subgrupele de copii
şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de
max
la administrarea comprimatului.
În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar
biodisponibilitatea este crescută (80 – 100%) pentru forma farmaceutică de comprimat la doza de 2,5
mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de
alimente. Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau C ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi
max
10 mg. Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente.
Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ liniară la valori ale dozelor de până la aproximativ 15
mg administrate o dată pe zi. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate,
cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest
fenomen este mai accentuat în condiţii de repaus alimentar decât după consumul de alimente.
Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală
(coeficientul de variaţie, CV%) se situează în intervalul 30% – 40%, cu excepţia zilei în care se
desfăşoară intervenţia chirurgicală şi a zilei următoare, când variabilitatea expunerii este crescută
(70%).
Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au
raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxaban administrat sub
max
formă de granule în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la
administrarea de comprimate.
Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în
partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de
stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată.
Biodisponibilitatea (ASC şi C ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale
max
orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă
administrată prin intermediul unui tub gastric, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea
comprimatului întreg.
Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxabanului,
rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze
mai scăzute de rivaroxaban.
Distribuţie
La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind în
principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V fiind
se
de aproximativ 50 litri.
Metabolizare şi eliminare
Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care
jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală
din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în
urină, în principal pe calea secreţiei renale active.
Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de
sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice
reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat
al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul
mamar).
Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără
metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/oră,
rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a
unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După
administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a
rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii
tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între
pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai
tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii
clearance-ului total (aparent) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.
Greutate corporală diferită
Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra
concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferenţe interetnice
Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene,
afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia
rivaroxaban.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii adulți cu ciroză cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar
modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru
rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari
sănătoşi. La pacienţii cu ciroză cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie
pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru
fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută
a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de
2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport
FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc
hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză cu insuficienţă hepatică
clasa Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin
măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei
50 – 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul
creatininei < 15 - 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5
şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii
factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi;
prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la
pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.
Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil.
Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban
trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).
Date de farmacocinetică la pacienţi
La pacienţii la care se administrează o doză de 10 mg o dată pe zi de rivaroxaban pentru prevenirea
TEV, media geometrică a concentraţiilor (interval de predicţie 90%) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 24
ore de la administrare (reprezentând în mare concentraţiile minime şi maxime în intervalul de dozare) a
fost 101 (7 – 273) şi respectiv 14 (4 – 51) mcg/l.
Raport farmacocinetică/farmacodinamie
Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi
câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul
heparinei)) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi).
Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin
modelul E . Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie
max
de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a
utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4
secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la
subiecţii sănătoşi. La pacienţi, valorile iniţiale ale factorului Xa şi TP au fost influenţate de intervenţia
chirurgicală, rezultând o diferenţă în panta concentraţie – TP, între ziua succesivă intervenţiei
chirurgicale şi starea de echilibru.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani pentru indicația de profilaxie
primară a TEV nu au fost stabilite.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea,
genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea juvenilă.
Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate au fost determinate în principal de
activitatea farmacodinamică exagerată a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale
IgG şi IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.
Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au
arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a
rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de
vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea
osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi
modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost
observată la doze toxice pentru mame.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Laurilsulfat de sodiu
Lactoză
Poloxamer 188
Celuloză microcristalină (E 460)
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu (E 470b)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)
Filmul comprimatului:
Hipromeloză 2910 (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350 (E 1521)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Comprimate zdrobite
Comprimatele zdrobite sunt stabile în apă sau piure de mere timp de până la 4 ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PE-PVDC/Al conţinând 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 98 sau 100
comprimate filmate sau cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate conţinând 5 x 1,
10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 42 x 1, 56 x 1, 98 x 1 sau 100 x 1 comprimate filmate.
Cutii cu flacoane din PEÎD cu capac cu filet din polipropilenă (PP), cu închidere securizată pentru copii,
conținând 56, 100 sau 112 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie aruncat în conformitate cu cerințele locale.
Zdrobirea comprimatelor
Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și dizolvate în 50 ml de apă și administrate printr-o sondă
nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică după confirmarea poziționării gastrice a sondei. Apoi,
sonda trebuie irigată cu apă. Deoarece absorbția rivaroxabanului depinde de locul de eliberare a
substanței active, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal de stomac, deoarece aceasta poate
duce la o absorbție redusă și, prin urmare, la o expunere redusă la substanța activă. Nu este necesară
alimentarea enterală imediat după administrarea comprimatelor de 10 mg.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Calea Floreasca, nr. 169A
Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459
București
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15231/2023/01-23
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2023