Prospect Enkia 2,5 mg comprimate filmate
Producator: Medochemie Ltd.
Clasa ATC: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15914/2025/01-11 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Enkia 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 2,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză.
Fiecare comprimat filmat conține lactoză 32,2 mg (sub formă de monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis, marcate cu „M” pe o față şi netede pe
cealaltă față, cu diametrul de aproximativ 6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Enkia, administrat concomitent doar cu acid acetilsalicilic (AAS) sau cu AAS plus clopidogrel sau
ticlopidină, este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi după un sindrom
coronarian acut (SCA) cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Enkia, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru prevenirea evenimentelor
aterotrombotice la pacienții adulți care prezintă boală arterială coronariană (BAC) sau boală arterială
periferică simptomatică (BAP) cu risc crescut de evenimente ischemice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 2,5 mg de două ori pe zi.
SCA
La pacienţii la care se administrează rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de
asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS sau o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS, pe lângă o doză
zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină.
Tratamentul trebuie evaluat regulat în mod individual pentru fiecare pacient, cântărind riscul de apariţie a
evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la peste 12 luni
trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la 24 luni
este limitată (vezi pct. 5.1).
Tratamentul cu rivaroxaban trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui eveniment de SCA
(incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 de ore de la internarea în spital şi în
momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt.
BAC/BAP
La pacienţii la care se administrează rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi, trebuie să se administreze, de
asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS.
La pacienți după o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară,
incluzând procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie inițiat înainte de
obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte pe baza evaluărilor regulate și trebuie să
țină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscurile de hemoragie.
SCA, BAC/BAP
Administrare concomitentă cu tratament antiplachetar
La pacienții cu un eveniment trombotic acut sau o procedură vasculară, la care este necesar tratamentul
antiplachetar dual, continuarea administrării de rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi trebuie evaluată în
funcție de tipul evenimentului sau al procedurii și de schema de tratament antiplachetar.
Siguranța și eficacitatea rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu tratament antiplachetar dual a
fost studiată la pacienții
- cu SCA recent în asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină (vezi pct. 4.1) și
- după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior, din cauza BAP simptomatice în asociere
cu AAS și, dacă este cazul, utilizarea pe termen scurt a clopidogrelului (vezi pct. 4.4 și 5.1)
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la
următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.
Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la rivaroxaban
La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea rivaroxaban, valorile Raportului Internaţional
Normalizat (INR) pot fi fals crescute după administrarea rivaroxaban. Valoarea INR nu reprezintă un etalon
de măsură a activităţii anticoagulante a rivaroxaban şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).
Trecerea de la rivaroxaban la antagonişti ai vitaminei K (AVK)
Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la rivaroxaban la AVK. Pe parcursul
trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ, trebuie să se asigure o anticoagulare continuă
adecvată. Trebuie reţinut că rivaroxaban poate contribui la o valoare crescută a INR.
La pacienţii la care se face trecerea de la rivaroxaban la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent,
până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea,
trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile
INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează rivaroxaban concomitent cu AVK, nu trebuie
efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 de ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea
trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de rivaroxaban. La întreruperea administrării
rivaroxaban, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin 24 de ore de la administrarea ultimei doze
(vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la rivaroxaban
La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea
anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea rivaroxaban cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în
care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu, heparine cu
greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de
medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparină nefracţionată administrată intravenos).
Trecerea de la rivaroxaban la anticoagulante administrate parenteral
Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se administrează la momentul la care ar fi trebuit
administrată următoarea doză de rivaroxaban.
Grupuri speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut)
indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienţi.
Prin urmare, rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la
pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80
ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic
relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi
5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Riscul de hemoragie crește odată cu creșterea vârstei (vezi pct. 4.4).
Greutate corporală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Diferenţe legate de sex
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2)
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban 2,5 mg comprimate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi
18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, rivaroxaban 2,5 mg nu este recomandat
pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Enkia este destinat administrării orale.
Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Zdrobirea comprimatelor
La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul rivaroxaban poate fi zdrobit şi amestecat cu
apă sau cu piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.
Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6)
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.
Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include
ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de sângerare, leziune
recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică, cerebrală sau
spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-
venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.
Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată (HNF), heparină cu
greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.),
anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban, etc.), exceptând situaţiile specifice de
schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată la
dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).
Pentru tratamentul concomitent al SCA cu terapie antiplachetară la pacienţii cu accident vascular cerebral
sau accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT) (vezi pct. 4.4).
Tratament concomitent al BAC/BAP cu AAS la pacienții cu accident vascular hemoragic sau lacunar în
antecedente sau cu orice accident vascular cerebral în interval de o lună (vezi pct. 4.4).
Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând
pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).
Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienții cu SCA, eficacitatea şi siguranţa rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în
administrare concomitentă cu medicamentele antiplachetare AAS în monoterapie sau AAS plus
clopidogrel/ticlopidină.
La pacienții cu BAC/BAP cu risc crescut de evenimente ischemice, eficacitatea și siguranța rivaroxaban 2,5
mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu AAS.
La pacienți după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice,
eficacitatea și siguranța rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu medicamentul
antiplachetar AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel pe termen scurt. Dacă este necesar, tratamentul
antiplachetar dual cu clopidogrel trebuie să fie de scurtă durată, tratamentul antiplachetar dual pe termen
lung trebuie evitat (vezi pct. 5.1).
Tratamentul concomitent cu alte medicamente plachetare, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu a fost
studiat și nu este recomandat.
Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele
anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.
Risc hemoragic
Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează rivaroxaban trebuie monitorizaţi cu atenţie
pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de
hemoragie. Administrarea rivaroxaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).
În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală,
gastro-intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută)
şi anemie, mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul
AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a
hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importantă pentru a detecta hemoragiile oculte și cuantificarea
relevanței clinice a hemoragiei declarate, putând fi astfel urmărite.
Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Prin
urmare, administrarea rivaroxaban în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc crescut
cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea evenimentelor
aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi
simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului
hemoragiei.
Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii
excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu în caz de
supradozaj şi intervenţie chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei plasmatice de
rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice
ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), determinând creşterea riscului de
sângerare. Se recomandă precauţie la utilizarea rivaroxaban la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 – 29
ml/minut. Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut (vezi
pct. 4.2 şi 5.2).
Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei
30-49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente, care cresc concentraţiile plasmatice de
rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent
cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai
proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici, atât ai CYP3A4, cât
şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi, în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la
valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot determina creşterea riscului de
sângerare (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează
hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acidul acetilsalicilic (AAS) şi
inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai
recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală
poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Pacienţilor tratați cu rivaroxaban şi medicamente antiplachetare trebuie să li se administreze tratament
concomitent cu AINS numai dacă beneficiul depăşeşte riscul de sângerare.
Alţi factori de risc hemoragic
Similar utilizării altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc
crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:
- sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
- hipertensiune arterială severă necontrolată
- alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina
potențial complicaţii hemoragice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux
gastroesofagian)
- retinopatie vasculară
- bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.
Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu SCA și BAC/BAP:
- cu vârsta ≥ 75 ani, dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel
sau ticlopidină. Raportul beneficiu-risc al tratamentului trebuie evaluat în fiecare caz în parte, în mod
regulat.
- cu greutate corporală mai mică (< 60 kg) dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu
AAS plus clopidogrel sau ticlopidină.
- pacienții cu BAC cu insuficiență cardiacă simptomatică severă. Datele din studiu indică faptul că acești
pacienți pot beneficia mai puțin de tratamentul cu rivaroxaban (vezi pct 5.1).
Pacienți cu cancer
Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul
individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la pacienții cu cancer
activ, în funcție de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în
tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul
tratamentului cu rivaroxaban.
La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu proteze valvulare
Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au suferit recent înlocuirea valvei
aortice transcateter (TAVI). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţi cu proteze
valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că rivaroxaban oferă activitate
anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la aceşti
pacienţi.
Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOADs), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate la pacienții cu
antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu
pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I),
tratamentul cu AOADs poate fi asociat cu incidențe crescute de recurență a evenimentelor trombotice,
comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K.
Pacienţi cu accident vascular cerebral și/sau AIT în antecedente
Pacienți cu SCA
Rivaroxaban 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienţii cu accident vascular cerebral sau
AIT în antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiaţi câţiva pacienţi cu SCA şi accident vascular cerebral sau
AIT în antecedente, dar datele limitate cu privire la eficacitate, provenite de la aceşti pacienţi, indică faptul
că aceşti pacienţi nu prezintă beneficii în urma tratamentului.
Pacienți cu BAC/BAP
Nu s-au efectuat studii la pacienții cu BAC/BAP cu accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar în
antecedente sau cu accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în luna anterioară (vezi pct. 4.3).
Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, cu un
accident vascular cerebral sau AIT în antecedente nu au fost studiați. Tratamentul cu rivaroxaban 2,5 mg
trebuie evitat la acești pacienți cărora li se administrează tratament antiplachetar.
Puncţie sau anestezie spinală/epidurală
Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu
medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice, reprezintă un risc de apariţie a
unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul
acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure sau prin
utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi, de asemenea, crescut
prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru
identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de
slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă
tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea
intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la
risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament
anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea
rivaroxaban 2,5 mg și a medicamentelor antiplachetare. Administrarea inhibitorilor agregării plachetare
trebuie oprită conform indicațiilor din informațiile fabricantului privind prescrierea.
Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare
asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei
spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci
când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, momentul
exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut.
Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale
Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea
rivaroxaban 2,5 mg cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia
clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu se doreşte efectul
antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă, conform recomandărilor
prezentate de fabricant în informaţiile privind prescrierea. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie
evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei.
Administrarea rivaroxaban trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după
intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform
aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2)
Pacienţi vârstnici
Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Reacţii dermatologice
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul
Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban
(vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului:
debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea
de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se
extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu
leziuni ale mucoaselor.
Informaţii cu privire la excipienţi
Enkia conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază
sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de
două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru
pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a C medie a rivaroxaban, cu o creştere semnificativă a
max
efectelor farmacodinamice care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea
rivaroxaban nu este recomandată la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu
antimicotice azolice, cum sunt: ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai
proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici, atât ai CYP3A4, cât şi ai gp-P (vezi pct.
4.4).
Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie
CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu,
claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor
moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de
1,4 ori a C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil relevantă din punct de
max
vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut (pentru
pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o
creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină este
max
puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial
semnificativă la pacienţii cu risc crescut.
La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de
1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ cu
max
valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată,
eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale
C pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul
max
eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4).
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o
creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale
C . Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea
max
pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut (pentru pacienţii cu insuficienţă
renală: vezi pct. 4.4).
Trebuie evitată administrarea concomitentă cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente
pentru dronedaronă.
Anticoagulante
După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză
unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar asupra
testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)).
Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.
Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu
alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
AINS/inhibitori ai agregării plachetare
Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după
administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul
farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic,
când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.
Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat
interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de
sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu
niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.
Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid
acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de
sângerare (vezi pct. 4.4).
ISRS/IRSN
Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de hemoragie în
cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra
trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate
incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în toate grupurile de
tratament.
Warfarină
Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la
rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut
timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate
concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării
activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care
cele două sunt administrate concomitent.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri de
la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea antifactor Xa, PiCT şi
Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză
de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai
efectul rivaroxaban.
Dacă se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la
administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la C de
min
rivaroxaban (la 24 de ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test
sunt influenţate într-o mai mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat
scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor
farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi alţi inductori
puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate
duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban. Prin urmare, administrarea de inductori puternici
ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de
vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză.
Alte tratamente concomitente
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic,
când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp-
P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban
nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.
Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).
Parametrii de laborator
Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, HepTest) sunt modificaţi conform previziunilor prin modul
de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţi asupra funcţiei de
reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor cu privire la faptul că rivaroxaban traversează
bariera feto-placentară, rivaroxaban este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
Alăptarea
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică
faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, rivaroxaban este contraindicat în timpul alăptării (vezi
pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul
unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rivaroxaban are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. S-a
raportat apariţia de sincopă (frecvenţă: mai puţin frecvente) şi ameţeală (frecvenţă: frecvente) (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).
În total, 69608 de pacienți adulți din nouăsprezece studii de fază III și 488 de copii și adolescenți din două
studii de fază II și două studii de fază III au fost expuși la rivaroxaban.
Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile
de fază III la copii și la adulți
Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă
pacienţi* de tratament
Prevenirea tromboembolismului venos 6097 10 mg 39 zile
(TEV) la pacienţii adulţi la care se
efectuează intervenţii chirurgicale de
elecţie pentru substituţia şoldului sau a
genunchiului
Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile
afecţiuni medicale
Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni
profunde (TVP), emboliei pulmonare Începând cu ziua 22: 20
(EP) şi prevenirea recurenţei mg
După cel puțin 6 luni: 10
mg sau 20 mg
Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu 12 luni
recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală
termen și copiii cu vârsta sub 18 ani pentru a atinge o
după inițierea tratamentului expunere similară cu cea
anticoagulant standard observată la adulții tratați
pentru TVP cu 20 mg de
rivaroxaban o dată pe zi
Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni
cerebral şi a emboliei sistemice la
pacienţii cu fibrilaţie atrială non-
valvulară
Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 10 31 luni
aterotrombotice la pacienţi după un mg, administrat
sindrom coronarian acut (SCA) concomitent fie
cu AAS sau AAS plus
clopidogrel sau
ticlopidină
Prevenirea evenimentelor 18.244 5 mg administrat 47 luni
aterotrombotice la pacienţi cu concomitent cu AAS sau
BAC/BAP 10 mg în monoterapie
3256** 5 mg administrat 42 luni
concomitent cu AAS
*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban
** Din studiul VOYAGER PAD
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost
hemoragiile (vezi de asemenea pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2).
Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastrointestinal
(3,8%).
Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul
studiilor de fază III pediatrice și la adulți finalizate
Indicație Orice hemoragie Anemie
Prevenirea tromboembolismului venos (TEV) 6,8% dintre 5,9% dintre pacienți
la pacienții adulți la care se efectuează pacienți
intervenții chirurgicale de elecție pentru
substituția șoldului sau a genunchiului
Prevenirea tromboembolismului venos la 12,6% dintre 2,1% dintre pacienți
pacienții cu afecțiuni medicale pacienți
Tratamentul TVP, EP și prevenirea recurenței 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți
Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV 39,5% dintre 4,6% dintre pacienți
la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub pacienți
18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant
standard
Prevenirea accidentului vascular cerebral și a 28 la 100 pacient- 2,5 la 100 pacient-ani
emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație ani
atrială non-valvulară
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la 22 la 100 pacient- 1,4 la 100 pacient-ani
pacienți după un SCA ani
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la 6,7 la 100 pacient- 0,15 la 100 pacient-ani**
pacienţi cu BAC/BAP ani
8,38 la 100 pacient- 0,74 la 100 pacient-ani*** #
ani
* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele
hemoragice.
** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă
pentru colectarea evenimentelor adverse.
*** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse
# Din studiul VOYAGER PAD
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Frecvenţele reacţiilor adverse raportate la utilizarea rivaroxaban la pacienți adulți și pacienți pediatrici sunt
prezentate în Tabelul 3 de mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi de
frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000);
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile de fază III sau în timpul
utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii de fază II și un studiu de fază III la pacienți pediatrici
Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
frecvente necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie Trombocitoză
(incluzând (inclusiv
rezultate ale creşterea
parametrilor de numărului de
laborator trombocite)A,
corespunzătoare trombocitopenie
)
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică, Reacţii
dermatită anafilactice,
alergică, inclusiv şoc
angioedem şi anafilactic
edem
alergic
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli, Hemoragie
cefalee cerebrală şi
intracraniană,
sincopă
Tulburări oculare
Hemoragie
oculară
(inclusiv
hemoragie
conjunctivală)
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială,
hematom
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis, Pneumonie
hemoptizie eozinofilică
Tulburări gastrointestinale
Gingivoragie, Xerostomie
Hemoragie la
nivelul tractului
gastrointestinal
(inclusiv
rectoragie),
dureri
gastrointestinal
e şi
abdominale,
dispepsie,
greaţă,
constipaţieA,
diaree,
vărsăturiA
Tulburări hepatobiliare
Creşterea Insuficiență Icter, creştere a valorilor
valorilor serice hepatică, bilirubinemiei conjugate
ale creştere a (cu sau fără creştere
transaminazelor valorilor concomitentă a
bilirubinemiei, ALT), colestază, hepatită
creştere a (inclusiv afectare
valorilor hepatocelulară)
plasmatice ale
fosfatazei
alcalineA,
creştere a
valorilor
plasmatice ale
GGTA
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens-
cazuri mai puţin Johnson/Necroliză
frecvente de epidermică toxică,
prurit Sindrom DRESS
generalizat),
erupţie cutanată
tranzitorie,
echimoze,
hemoragie
cutanată şi
subcutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie musculară Sindrom de
extremităţilorA compartiment,
secundar
hemoragiei
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hemoragie la Insuficienţă
nivelul tractului renală/insufici
urogenital enţă renală
(inclusiv acută,
hematurie şi secundară unei
menoragieB), hemoragii
insuficienţă suficient de
renală (inclusiv extinse încât să
creşterea determine
creatininei hipoperfuzie,
serice, creşterea nefropatie
ureei serice) legată de
anticoagulante
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
FebrăA, edem Indispoziţie Edem localizatA
periferic, (incluzând
scăderea stare generală
tonusului şi a de rău)
energiei
(incluzând
fatigabilitate şi
astenie)
Investigaţii diagnostice
Creşterea LDH-
uluiA,
creşterea valorilor
lipazeiA, creşterea
valorilor
amilazeiA
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Hemoragie după Pseudoanevrism vascularC
o procedură
(inclusiv anemie
postoperatorie şi
hemoragie la
nivelul plăgii),
contuzie, secreţii
la nivelul plăgiiA
A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale de
elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului
B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP, EP, foarte frecvent la femeile cu
vârsta < 55 ani
C: observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii după un SCA
(urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)
* S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de
fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă
la medicament după analiza acestor studii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Din cauza modului farmacologic de acţiune, administrarea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de
sângerare evidentă sau ocultă la nivelul oricărui ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii
posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de
localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Abordarea terapeutică
a sângerării”). În studiile clinice, hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală,
gastrointestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută)
şi anemia au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ
cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a
hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importante pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea
relevanței clinice a hemoragiei declarate, pentru a fi astfel urmărite. Riscul de sângerare poate fi crescut la
anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub
tratament concomitent ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală
poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune,
paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri,
s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea
precordială.
În urma administrării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe, cum este
sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzată hipoperfuzie. Prin urmare, la oricare pacient sub
terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti
011478-RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri rare de supradozaj de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
supravegheat cu atenție pentru complicații hemoragice sau alte reacții adverse (vezi pct. „Abordarea
terapeutică a sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 mg sau mai mult
se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii din cauza
absorbţiei limitate.
Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa), care să antagonizeze efectul farmacodinamic
al rivaroxaban (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa).
În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a
reduce absorbţia.
Abordarea terapeutică a sângerării
În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie
amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 – 13 ore (vezi pct.
5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea
hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar, precum compresie mecanică (de
exemplu pentru epistaxis sever), hemostază chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţie de
lichide sau tratament de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau
plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite.
În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în considerare
administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa (andexanet alfa), care
antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui procoagulant specific, cum sunt
concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau
factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă clinică limitată privind
utilizarea acestor medicamente la adulții și copiii cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea este
bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de
factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie
de disponibilitatea locală, în caz de hemoragii majore, trebuie avut în vedere un consult din partea unui
medic specialist în coagulare (vezi pct. 5.1).
Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a
rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid aminocaproic şi
aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare ştiinţifică de beneficii
şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se administrează
rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se
elimine prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
B01AF01
Mecanism de acţiune
Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate după
administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării
sângelui, inhibând atât formarea trombinei, cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina
(factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.
Efecte farmacodinamice
La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează timpul
de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice
(valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar putea furniza
rezultate diferite. Citirea TP trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru
cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant.
Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi sănătoşi
(n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de
complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat de 4 factori (Factorii
II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde ȋntr-
un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4.
În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare ȋn generarea
trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).
Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt, de asemenea, prelungite
în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al
rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu
rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile
de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2).
Eficacitate şi siguranţă clinică
SCA
Programul clinic al rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rixaroxaban pentru prevenirea
decesului de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accidentului vascular cerebral la
subiecţii cu un SCA recent (infarct miocardic cu supradenivelarea segmentului ST [STEMI], infarct
miocardic fără supradenivelarea segmentului ST [NSTEMI] sau angină instabilă [AI]). În studiul pivot
dublu-orb ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15526 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat în raport de 1:1:1 la
unul din trei grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg oral de două ori pe zi, 5 mg oral de două ori pe zi sau
placebo de două ori pe zi administrat concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS şi o tienopiridină
(clopidogrel sau ticlopidină). Pacienţii cu SCA şi vârsta sub 55 de ani trebuiau să fie diagnosticaţi anterior fie
cu diabet zaharat, fie cu IM. Valoarea medie a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 13
luni, iar durata globală a tratamentului a fost de aproape 3 ani. Un procent de 93,2% dintre pacienţi au fost
trataţi concomitent cu AAS plus tratament cu o tienopiridină, iar 6,8 % numai cu AAS. Printre pacienţii
cărora li s-a administrat tratament cu două medicamente antiplachetare, 98,8 % au fost trataţi cu clopidogrel,
0,9% au fost trataţi cu ticlopidină şi 0,3% au fost trataţi cu prasugrel. Pacienţii au primit prima doză de
rivaroxaban la cel puţin 24 de ore şi la cel mult 7 zile (valoare medie 4,7 zile) după internarea în spital, dar
cât mai rapid posibil după stabilizarea evenimentului SCA, incluzând procedurile de revascularizare şi atunci
când terapia anticoagulantă parenterală ar trebui în mod normal să fie întreruptă.
Atât schemele terapeutice de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi, cât şi cele de 5 mg de două ori pe zi,
au fost eficace în reducerea frecvenţei evenimentelor CV, avȃnd la bază tratamentul antiplachetar standard.
Schema terapeutică cu doze de rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi a redus mortalitatea şi există dovezi că
doza mai mică prezintă riscuri mai scăzute de sângerare, ca urmare se recomandă tratamentul cu rivaroxaban
2,5 mg de două ori pe zi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS) în monoterapie sau cu AAS
plus clopidogrel sau ticlopidină pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi adulţi după un
SCA cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci.
Comparativ cu placebo, rivaroxaban a redus semnificativ criteriul de evaluare principal de eficacitate compus
din decesul de cauză cardiovasculară, IM sau accidentul vascular cerebral. Beneficiul a fost dat de reducerea
decesului de cauză CV şi IM şi a debutat rapid, având un efect constant al tratamentului pe întreaga perioadă
de tratament (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). De asemenea, criteriul de evaluare secundar (decesul de orice
cauză, IM sau accidentul vascular cerebral) a fost redus semnificativ. O analiză suplimentară a arătat o
reducere semnificativă nominală a ratelor de incidenţă a trombozei de stent comparativ cu placebo (vezi
Tabelul 4). Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimentele hemoragice
majore TIMI nederminate de bypassul aortocoronarian (non-CABG)) au fost mai mari la pacienţii cărora li s-
a administrat rivaroxaban decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 6). Cu toate
acestea, ratele de incidenţă au fost similare între rivaroxaban şi placebo în ceea ce priveşte componentele de
evenimente hemoragice letale, hipotensiune arterială care necesită tratament cu medicamente inotrope pe
cale intravenoasă şi intervenţii chirurgicale pentru hemoragie în desfăşurare.
În Tabelul 5 sunt prezentate rezultatele de eficacitate la pacienţii la care se efectuează intervenţii coronariene
percutanate (ICP). Rezultatele de siguranţă în acest grup de pacienţi la care se efectuează ICP au fost
comparabile cu rezultatele de siguranţă generale.
Pacienţii cu nivelul ridicat al biomarkerilor cardiaci (troponină sau CK-MB) şi fără a prezenta un accident
vascular cerebral anterior/AIT reprezintă 80% din populaţia studiată. Rezultatele pentru această populaţie de
pacienţi au fost, de asemenea, comparabile cu rezultatele de eficacitate şi de siguranţă generale.
Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recenta)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo
N=5114 N=5113
n (%) n (%)
Riscul relativ (RR) (IÎ 95%) valoarea-pb)
Deces de cauză 313 (6,1%) 376 (7,4%)
cardiovasculară, IM sau 0,84 (0,72, 0,97) p = 0,020*
accident vascular cerebral
Deces de orice cauză, IM sau 320 (6,3%) 386 (7,5%)
accident vascular cerebral 0,83 (0,72, 0,97) p = 0,016*
Deces de cauză cardiovasculară 94 (1,8%) 143 (2,8%)
0,66 (0,51, 0,86) p = 0,002**
Deces de orice cauză 103 (2,0%) 153 (3,0%)
0,68 (0,53, 0,87) p = 0,002**
IM 205 (4,0%) 229 (4,5%)
0,90 (0,75, 1,09) p = 0,270
Accident vascular cerebral 46 (0,9%) 41 (0,8%)
1,13 (0,74, 1,73) p = 0,562
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recenta)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo
N=5114 N=5113
n (%) n (%)
Riscul relativ (RR) (IÎ 95%) valoarea-pb)
Tromboză de stent 61 (1,2%) 87 (1,7%)
0,70 (0,51, 0,97) p = 0,033**
a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală pentru
tromboza de stent)
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank
* superior din punct de vedere statistic
** nominal semnificativ
Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 la pacienţii la care se
efectuează ICP
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent la care se efectuează
ICPa)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi Placebo
N=3114 N=3096
n (%) n (%)
Riscul relativ (RR) (IÎ 95%) valoarea-pb)
Deces de cauză 153 (4,9%) 165 (5,3%)
cardiovasculară, IM sau 0,94 (0,75, 1,17) p = 0,572
accident vascular cerebral
Deces de cauză cardiovasculară 24 (0,8%) 45 (1,5%)
0,54 (0,33, 0,89) p = 0.013**
Deces de orice cauză 31 (1,0%) 49 (1,6%)
0,64 (0,41, 1,01) p = 0,053
IM 115 (3,7%) 113 (3,6%)
1,03 (0,79, 1,33) p = 0,829
Accident vascular cerebral 27 (0,9%) 21 (0,7%)
1,30 (0,74, 2,31) p = 0,360
Tromboză de stent 47 (1,5%) 71 (2,3%)
0,66 (0,46, 0,95) p = 0,026**
a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală
pentru tromboza de stent)
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank
** nominal semnificativ
Tabelul 6: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acuta)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo
N=5115 N=5125
n (%) n (%)
RR (IÎ 95%) valoarea-pb)
Eveniment hemoragic major 65 (1,3%) 19 (0,4%)
nonCABG TIM* 3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001*
Eveniment hemoragic letal 6 (0,1%) 9 (0,2%)
0,67 (0,24, 1,89) p = 0,450
Hemoragie intracraniană 14 (0,3%) 5 (0,1%)
simptomatică 2,83 (1,02, 7,86) p = 0,037
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acuta)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, Placebo
N=5115 N=5125
n (%) n (%)
RR (IÎ 95%) valoarea-pb)
Hipotensiune arterială care 3 (0,1%) 3 (0,1%)
necesită tratament cu
medicamente inotrope
intravenoase
Intervenţie chirurgicală pentru 7 (0,1%) 9 (0,2%)
hemoragie în desfăşurare
Transfuzie cu 4 sau mai multe 19 (0,4%) 6 (0,1%)
unităţi de sânge pe parcursul
unei perioade de 48 ore
a) populaţia de siguranţă, tratată
b) populaţia de siguranţă, tratată
* semnificativ din punct de vedere statistic
Figura 1: Timpul până la prima apariţie a criteriului principal de eficacitate (decesul de cauză
cardiovasculară (CV), IM sau accidentul vascular cerebral)
BAC/BAP
Studiul de fază III COMPASS (27395 de pacienți, 78,0% bărbați, 22,0% femei) a demonstrat eficacitatea și
siguranța rivaroxaban pentru prevenirea criteriului de evaluare compus din deces de cauză cardiovasculară
(CV), IM (infarct miocardic), accident vascular cerebral la pacienții cu BAC sau BAP simptomatică cu risc
crescut de evenimente ischemice. Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 23 luni și maxim 3,9
ani.
Subiecții fără nevoie continuă de tratament cu un inhibitor al pompei de protoni au fost randomizați pe
pantoprazol sau placebo. Toți pacienții au fost apoi randomizați în raport de 1:1:1 pe rivaroxaban 2,5 mg de
două ori pe zi /AAS 100 mg o dată pe zi, pe rivaroxaban 5 mg de două ori pe zi sau AAS 100 mg o dată pe zi
în monoterapie și placebo corespunzător acestora.
Pacienții cu BAC prezentau BAC multivasculară și/sau un IM ȋn antecedente. Pentru pacienții cu vârsta < 65
de ani a fost impusă prezența aterosclerozei ȋn cel puțin două paturi vasculare sau prezența a cel puțin doi
factori suplimentari de risc cardiovascular.
Pacienților cu BAP li se efectuaseră anterior intervenții, cum sunt: bypass chirurgical sau angioplastia
transluminală percutanată sau amputarea membrului sau a labei piciorului pentru boală vasculară arterială
sau claudicație intermitentă cu un indice gleznă/braț < 0,90 și/sau stenoză arterială periferică semnificativă
sau revascularizare carotidiană ȋn antecedente sau stenoză asimptomatică a arterei carotide ≥ 50%.
Criteriile de excludere au inclus necesitatea tratamentului antiplachetar dual sau a altui tratament
antiplachetar care nu conține AAS sau a tratamentului anticoagulant oral și pacienți cu risc crescut de
hemoragie sau insuficienţă cardiacă cu fracție de ejecție < 30% sau Clasa NYHA III sau IV sau orice
accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în intervalul anterior de 1 lună sau orice antecedente de
accident vascular hemoragic sau lacunar.
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior AAS 100 mg ȋn
reducerea criteriului de evaluare primar compus din decesul de cauză CV, IM, accident vascular cerebral
(vezi Tabelul 7 şi Figura 2).
A existat o creștere semnificativă a criteriului de evaluare primar de siguranță (evenimente de hemoragie
majoră conform definiției ISTH modificate) la pacienții tratați cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în
asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat AAS 100 mg (vezi
Tabelul 8).
Pentru criteriului de evaluare primar de eficacitate, beneficiul observat al rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe
zi plus AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost HR=0,89 (IÎ 95% 0,7-1,1)
la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (incidenţa 6,3% vs 7,0%) și HR=0,70 (IÎ 95% 0,6-0,8) la pacienții cu vârsta <
75 ani (3,6% vs 5,0%). Pentru hemoragia majoră conform definiției ISTH modificate, creșterea observată a
riscului a fost HR=2,12 (IÎ 95% 1,5-3,0) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (5,2% vs 2,5%) și HR=1,53 (IÎ 95%
1,2-1,9) la pacienții cu vârsta < 75 ani (2,6% vs 1,7%).
Utilizarea pantoprazol 40 mg o dată pe zi în plus față de medicația antitrombotică din studiu la pacienții care
nu au nevoie din punct de vedere clinic de un inhibitor de pompă de protoni nu a arătat niciun beneficiu în
prevenirea evenimentelor de la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu, compuse din sângerări
și ulcerații în partea superioară a tractului gastrointestinal sau obstrucție sau perforație în partea superioară a
tractului gastrointestinal); rata incidenței evenimentelor de la nivelul tractului gastrointestinal superior a fost
de 0,39/100 pacient-ani în grupul cu pantoprazol 40 mg o dată pe zi și 0,44/100 pacient-ani în grupul placebo
o dată pe zi.
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III COMPASS
Populația de Pacienți cu BAC/BAPa)
studiu
Doza de Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o dată pe zi
treatment două ori pe zi în asociere N=9126
cu AAS 100 mg o dată pe
zi
N=9152
Patienți cu KM % Patienți cu KM % RR (95% Valoarea
evenimente evenimente CI) pb)
Accident 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76 p =
vascular (0,66;0,86) 0,00004 *
cerebral, IM
sau deces de
cauză
Populația de Pacienți cu BAC/BAPa)
studiu
Doza de Rivaroxaban 2,5 mg de AAS 100 mg o dată pe zi
treatment două ori pe zi în asociere N=9126
cu AAS 100 mg o dată pe
zi
N=9152
Patienți cu KM % Patienți cu KM % RR (95% Valoarea
evenimente evenimente CI) pb)
cardiovasculară
(CV)
- Accident 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% 0,58 p =
vascular (0,44;0,76) 0,00006
cerebral
- IM 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 0,86 p =
(0.70;1.05) 0,14458
- Deces de 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 0,78 p =
cauză (0,64;0,96) 0,02053
cardiovasc
ulară (CV)
Mortalitate de 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% 0,82
orice cauză (0,71;0,96)
Ischemie acută 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% 0,55
de membru (0,32;0,92)
a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare
b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic
* Reducerea criteriului de evaluare primar de eficacitate a fost superioară statistic
IÎ: interval de încredere; KM %: estimările Kaplan-Meier ale riscului cumulativ de incidență calculat la 900
zile; CV: cardiovascular; IM: infarct miocardic.
Tabelul 8: Rezultatele de siguranță din studiul de fază III COMPASS
Populația de studiu Populația de studiu a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg AAS 100 mg o dată pe Indice de risc (IÎ 95 %)
de două ori pe zi în zi Valoarea pb)
asociere cu AAS 100
mg o dată pe zi, N=9126
N=9152 n (risc cum. %)
n (risc cum. %)
Hemoragie majoră 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05)
conform definiției p < 0,00001
ISTH modificate
- Hemoragie letală 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33)
p = 0,32164
- Hemoragie 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86)
simptomatică în organ p = 0,19679
vital (non-letală)
- Hemoragie la nivelul 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49;3,14)
locului intervenției p = 0,65119
chirurgicale care
necesită reintervenție
chirurgicală (non-
Populația de studiu Populația de studiu a)
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg AAS 100 mg o dată pe Indice de risc (IÎ 95 %)
de două ori pe zi în zi Valoarea pb)
asociere cu AAS 100
mg o dată pe zi, N=9126
N=9152 n (risc cum. %)
n (risc cum. %)
letală, în afara unui
organ vital)
- Hemoragie care 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41)
necesită spitalizare p < 0,00001
(non-letală, în afara
unui organ vital, care
nu necesită
reintervenție
chirurgicală)
- Cu ședere peste 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48;2,46)
noapte p < 0,00001
- Fără ședere peste 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99;2,92)
noapte p = 0,04983
Hemoragie 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89)
gastrointestinală p < 0,00001
majoră
Hemoragie 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00)
intracraniană majoră p = 0,59858
a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare
b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic
IÎ: interval de încredere; risc cum.: riscul cumulativ de incidență (estimări Kaplan-Meier) la 30 luni; ISTH:
Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază.
Figura 2: Timpul până la prima apariţie a criteriului de evaluare primar de eficacitate (accident vascular
cerebral, infarct miocardic, deces de cauză cardiovasculară) în studiul COMPASS
IÎ: Interval de încredere
Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice
În studiul pivot de fază III în regim dublu-orb VOYAGER PAD, 6564 de pacienți după procedura recentă de
revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând proceduri hibride)
din cauza BAP simptomatice, au fost alocați aleator într-unul din două grupuri de tratament antitrombotic:
rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi sau AAS 100 mg o dată pe zi,
în raport de 1:1. Pacienților li se putea administra suplimentar doza standard de clopidogrel o dată pe zi, timp
de până la 6 luni. Obiectivul studiului a fost de a demonstra eficacitatea și siguranța rivaroxabanului plus
AAS pentru prevenirea infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral ischemic, a decesului din
cauză CV, a ischemiei acute a membrelor sau a amputației majore de etiologie vasculară la pacienți după
procedurile recente de revascularizare reușite a membrului inferior din cauza BAP simptomatice. Au fost
incluși pacienți cu vârsta ≥ 50 de ani cu BAP aterosclerotică la nivelul extremităților inferioare, moderată
până la severă, documentată, evidențiată prin toate din următoarele: clinic (de exemplu, limitări funcționale),
anatomic (de exemplu, dovezi imagistice de BAP distală față de artera iliacă externă) și hemodinamic (indice
gleznă-braț [ABI] ≤ 0,80 sau indice deget de la picior-braț [TBI] ≤ 0,60 pentru pacienții fără antecedente de
revascularizare a membrelor sau ABI ≤ 0,85 sau TBI ≤ 0,65 pentru pacienții cu antecedente de
revascularizare a membrelor inferioare). Au fost excluși pacienții care necesitau tratament antiplachetar dual
> 6 luni sau orice tratament antiplachetar suplimentar altul decât AAS și clopidogrel sau tratament
anticoagulant oral, precum și pacienții cu antecedente de hemoragie intracraniană, accident vascular cerebral
sau AIT, sau pacienții cu RFGe < 15 ml/minut.
Durata medie a monitorizării a fost de 24 luni și monitorizarea maximă a fost de 4,1 ani. Vârsta medie a
pacienților înrolați a fost de 67 ani și 17% din populația de pacienți avea vârsta > 75 ani. Timpul median de
la procedura de revascularizare de referință până la începutul tratamentului de studiu a fost de 5 zile la
nivelul populației generale (6 zile după revascularizarea chirurgicală și 4 zile după revascularizarea
endovasculară, incluzând procedurile hibrid). Cumulativ, la 53,0% dintre pacienți s-a administrat tratament
de fond pe termen scurt cu clopidogrel, cu o durată mediană de 31 zile. Conform protocolului de studiu,
tratamentul putea fi început imediat ce era posibil, dar nu mai târziu de 10 zile după o procedură de
revascularizare de succes, de calificare și după asigurarea hemostazei.
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior din punct de
vedere al reducerii rezultatului compus primar reprezentat de infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, deces de cauză CV, ischemie acută a membrelor și amputație majoră de etiologie vasculară în
comparație cu AAS în monoterapie (vezi Tabelul 9). Rezultatul primar privind siguranța, reprezentat de
evenimentele de hemoragie majoră TIMI, a fost crescut la pacienții tratați cu rivaroxaban și AAS, fără nicio
creștere a hemoragiei letale sau intracraniene (vezi Tabelul 10).
Rezultatele secundare de eficacitate au fost testate în ordine prespecificată, ierarhică (vezi Tabelul 9).
Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III VOYAGER PAD
Populația de studiu Pacienți după procedurile de revascularizare recente ale membrelor
inferioare din cauza BAP simptomaticea)
Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg AAS 100 mg o dată pe Indice de risc (IÎ
de două ori pe zi în zi 95%)d)
asociere cu AAS 100
mg o dată pe zi
N=3286
n (risc cum. %)c) N=3278
n (risc cum. %)c)
Rezultatul primar de 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76;0,96)
eficacitateb) p = 0,0043e)*
- IM 131 (4,0%) 148 (4,5%) 0,88 (0,70;1,12)
- Accident vascular 71 (2,2%) 82 (2,5%) 0,87 (0,63;1,19)
ischemic
- Deces din cauză 199 (6,1%) 174 (5,3%) 1,14 (0,93;1,40)
CV
Populația de studiu Pacienți după procedurile de revascularizare recente ale membrelor
inferioare din cauza BAP simptomaticea)
Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg AAS 100 mg o dată pe Indice de risc (IÎ
de două ori pe zi în zi 95%)d)
asociere cu AAS 100
mg o dată pe zi
N=3286
n (risc cum. %)c) N=3278
n (risc cum. %)c)
- Ischemie acută a 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55;0,82)
membrelorf)
- Amputație majoră 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68;1,16)
de etiologie
vasculară
Rezultatul secundar de
eficacitate
Revascularizare 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79;0,99)
neplanificată a p = 0,0140e)*
membrului de referință
pentru ischemie
recurentă a membrelor
Spitalizare pentru 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62;0,85)
cauză coronariană sau p < 0,0001e)*
periferică (oricare
dintre membrele
inferioare), de natură
trombotică
Mortalitatea din orice 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1.08 (0,92;1,27)
cauză
Evenimente TEV 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37;1,00)
a) setul de analiză cu intenție de tratament, analize primare, adjudecate ICAC
b) criteriul compus reprezentat de IM, accident vascular cerebral ischemic, deces din cauză CV (deces
din cauză CV și cauză necunoscută a decesului), ALI și amputație majoră de etiologie vasculară
c) se ia în considerare numai prima apariție a evenimentului aparținând rezultatului sub analiză în
sfera de date de la un subiect
d) HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică.
e) Valoarea p unilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea clopidogrelului, cu tratamentul ca factor.
f) ischemia acută de membru este definită ca agravare bruscă, semnificativă, a perfuziei membrelor,
fie cu nou deficit de puls, fie necesitând intervenție terapeutică (adică tromboliză sau trombectomie,
sau revascularizare urgentă) și ducând la spitalizare
* Reducerea rezultatului privind eficacitatea a fost superioară statistic.
ALI: ischemie acută de membru inferior; IÎ interval de încredere; IM: infarct miocardic; CV: cardiovascular;
ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare
Tabelul 10: Rezultatele privind siguranța din studiul de fază III VOYAGER PAD
Populația de studiu Pacienți după proceduri recente de revascularizare a membrului inferior
din cauza BAP simptomaticea)
Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg AAS 100 mg o dată pe Indice de risc (IÎ
de două ori pe zi în zi 95%)c)
asociere cu AAS 100 Valoarea pd)
mg o dată pe zi
N=3256
n (risc cum. %)b) N=3248
n (risc cum. %)b)
Hemoragie majoră 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97;2,10)
TIMI (CABG / non- p = 0,0695
CABG)
- Hemoragie letală 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33;3,15)
- Hemoragie 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38;1,61)
intracranială
- Hemoragie 46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18;3,17)
manifestă asociată cu
scăderea Hb ≥ 5 g/dl
/ Hct ≥ 15%
Hemoragie majoră 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10;1,84)
conform ISTH p = 0,0068
- Hemoragie letală 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26;2,19)
- Hemoragie neletală 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67;1,93)
critică la nivel de
organ
Hemoragie neletală 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47;2,23)
critică la nivel de
organ ISTH
a) Setul de analiză privind siguranța (toți subiecții randomizați cu cel puțin o doză de medicament de
studiu), ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare
b) n = numărul de subiecți cu evenimente, N = numărul de subiecți cu risc, % = 100 * n/N, n/100p-ani =
raportul numărului de subiecți cu evenimente de incident / timpul cu risc cumulativ
c) HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică.
d) Valoarea p bilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de procedură și
utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul ca factor
BAC cu insuficiență cardiacă
Studiul COMMANDER HF a inclus 5022 de pacienți cu insuficiență cardiacă și boală arterială coronariană
semnificativă (BAC) după o spitalizare cu insuficiență cardiacă decompensată (HF), pacienți care au fost
repartizați aleatoriu într-unul din cele două grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi
(N=2507) sau placebo, respectiv (N=2515). Durata totală medie a tratamentului în studiu a fost de 504 de
zile.
Pacienții trebuie să fi avut insuficiență cardiacă simptomatică timp de cel puțin 3 luni și fracție de ejecție
ventriculară stângă (LVEF) de ≤40% în decurs de un an de la înrolare. La momentul inițial, fracția de ejecție
mediană a fost 34% (IQR: 28-38%) și 53% dintre subiecți au fost cu clasele III sau IV NYHA.
Analiza primară a eficacității (de exemplu, compusul tuturor cauzelor de mortalitate, IM sau accident
vascular cerebral) nu a evidențiat diferența statistică semnificativă între grupul cu rivaroxaban 2,5 mg de
două ori pe zi și grupul placebo cu un RR =0,94 (95% IÎ 0,84 – 1,05), p=0,270. Pentru mortalitatea de toate
cauzele nu a existat diferență între rivaroxaban și placebo în numărul de evenimente (rata evenimentelor pe
100 pacient-ani; 11,41 vs. 11,63, RR=0,98; 95% IÎ: 0,87 – 1,10; p=0,743). Rata evenimentelor pentru IM pe
100 pacient-ani (rivaroxaban vs placebo) a fost 2,08 vs 2,52 (RR= 0,83; 95% IÎ: 0,63 – 1,08; p=0,165) și
pentru accident vascular cerebral rata evenimentelor pe 100 pacient-ani a fost 1,08 vs 1,62 (RR: 0,66; 95%
IÎ: 0,47 – 0,95; p=0,023). Obiectivul primar de siguranță (de exemplu, compusul sângerării letale sau
sângerare într-un spațiu critic cu potențial de dizabilitate permanentă) a apărut la 18 (0,7%) dintre pacienții
din grupul de tratament cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi și la 23 (0,9%) dintre pacienții din grupul
placebo, respectiv (RR=0,80 95% IÎ: 0,43 – 1,49; p=0,484). A existat o creștere semnificativă a sângerării
majore (clasificare conform ISTH) în grupul care a primit rivaroxaban comparativ cu grupul placebo (rata
evenimente pe 100 pacient-ani: 2,04 vs 1.21, RR 1,68; 95% IÎ: 1.18 – 2.39; p=0,003). La pacienții cu
insuficiență cardiacă ușoară până la moderată, efectele tratamentului pentru subgrupul din studiul
COMPASS au fost similare cu cele ale întregii populații din studiu (vezi pct. Pacienți cu BAC/BAP).
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut
Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a
obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză,
diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv pentru
toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi anti-beta 2-
glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită unui număr mai
mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie a fost de 569 de zile.
59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul creatininei
(CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele tromboembolice au apărut la 12%
dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3 infarcte miocardice). Nu au fost
raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări majore au apărut la 4 pacienți (7%) din
grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a aprobat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor
tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de la
max
administrarea comprimatului.
În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea
este crescută (80 – 100%) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează
în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau
Cmax ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg. Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi
administrate cu sau fără alimente.
Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi. La doze mai
mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie
scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de repaus alimentar
decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar
variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% – 40%.
Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastrointestinal. S-au raportat
scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi Cmax la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată în partea
proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate.
Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în partea
ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac,
deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată.
Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală,
sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată
prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea
comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al
rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru
doze mai scăzute de rivaroxaban.
Distribuţie
La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% până la 95%, legarea fiind în
principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V fiind de
se
aproximativ 50 litri.
Metabolizare şi eliminare
Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate
este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza
administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în
principal pe calea secreţiei renale active.
Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de
sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice
reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat al
proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar).
Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără
metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/oră,
rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei
doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După
administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban are
loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între
pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri, cu
valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii clearance-ului total
(aparent) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.
Greutate corporală diferită
Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra
concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25 %). Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferenţe interetnice
Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene,
afroamericane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia rivaroxaban.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore
ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ
comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cirotici cu
insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ,
de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De
asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxaban, similară pacienţilor cu
insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată,
comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD
(farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic
relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasa Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin
măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 –
80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei (15 -29
ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4; 1,5 şi respectiv 1,6 ori.
Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5;
1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un
factor de 1,3; 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.
Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil.
Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban trebuie
utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicațiile SCA și BAC/BAP la copii şi adolescenţii cu vârsta
sub 18 ani.
Date farmacocinetice la pacienţi
La pacienţii la care se administrează o doză de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi pentru prevenirea
evenimentelor aterotrombotice la pacienţii cu SCA, media geometrică a concentraţiilor (interval de predicţie
90 %) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 12 ore de la administrare (reprezentând în mare concentraţiile minime şi
maxime în intervalul de dozare) a fost 47 (13 – 123) şi, respectiv, 9,2 (4,4 – 18) mcg/l.
Raport farmacocinetică/ farmacodinamie
Raportul farmacocinetică/ farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva
criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei) a fost
evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre concentraţia
de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul E . Pentru TP, modelul
max
linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru
determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de
aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor
FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea,
carcinogenitatea şi toxicitatea juvenilă.
Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării
activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi IgA s-au
observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.
Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au arătat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban (de
exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au
observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice
multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi modificări la nivelul placentei. În
studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru mame.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Talc
Oxid galben de fer E172
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Comprimate zdrobite
Comprimatele de rivaroxaban zdrobite sunt stabile în apă și în piure de mere timp de până la 4 ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere transparente din PVC-PVDC/Al disponibile în cutii a câte 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 100, 168
sau 196 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Zdrobirea comprimatelor
Comprimatele de Enkia pot fi zdrobite și introduse în suspensie în 50 ml de apă și administrate printr-o
sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a sondei. După
aceea, sonda trebuie irigată cu apă (50 ml). Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul
eliberării substanței active, administrarea rivaroxabanului distal de stomac trebuie evitată, deoarece poate
duce la absorbție redusă și, prin urmare, la expunere redusă la substanța activă. Nu este necesară alimentarea
enterală imediat după administrarea de comprimate de 2,5 mg.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Str., 3011 Limassol,
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15914/2025/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: martie 2025
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2025