Prospect Rivaroxaban Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate
Producator: Gemax Pharma s.r.o.
Clasa ATC: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15058/2023/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivaroxaban Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 10 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține lactoză 46,05125 mg și galben amurg FCF (E110) 0,081 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de aproximativ 6 mm, de culoarea piersicii, marcate cu „10”
pe o față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea tromboembolismului venos (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii
chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului.
Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei
TVP şi a EP la adulţi. (Vezi pct. 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi intervenţiei chirurgicale de elecţie pentru
substituţia şoldului sau a genunchiului
Doza recomandată este de rivaroxaban 10 mg administrată pe cale orală, o dată pe zi. Doza iniţială
trebuie administrată la 6 – 10 ore după intervenţia chirurgicală, cu condiţia ca hemostaza să fi fost
restabilită.
Durata tratamentului depinde de riscul individual al pacientului pentru tromboembolism venos, care este
determinat de tipul intervenţiei ortopedice.
• Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul şoldului, se recomandă o
durată a tratamentului de 5 săptămâni.
• Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul genunchiului, se
recomandă o durată a tratamentului de 2 săptămâni.
Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Gemax Pharma şi apoi să continue
în ziua următoare, administrarea o dată pe zi, în mod obișnuit.
Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP
Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau al EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în
primele trei săptămâni, urmată de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea
recurenţei TVP şi a EP.
Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP
provocate de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumatism
recent). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocate
fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocate sau TVP sau EP recurente
în antecedente.
Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6
luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții, la
care riscul de TVP sau EP recurente este considerat crescut, precum cei cu comorbidități complicate
sau cei la care s-a dezvoltat TVP sau EP recurente în perioada de profilaxie extinsă cu Rivaroxaban
Gemax Pharma 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma
20 mg o dată pe zi.
Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie individualizate, după o evaluare atentă a beneficiului
tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).
Perioada Schema de administrare Doza zilnică totală
Tratamentul și prevenirea Zilele 1-21 15 mg de două ori pe zi 30 mg
recurenţei TVP și a EP
Începând cu Ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg
Prevenirea recurenţei După finalizarea a cel 10 mg o dată pe zi sau 10 mg
TVP și a EP puțin 6 luni de tratament 20 mg o dată pe zi sau 20 mg
pentru TVP
sau EP
Pentru a sprijini trecerea de la doza de 15 mg la 20 mg după Ziua 21 pentru tratamentul TVP/EP, este
disponibil un pachet de Rivaroxaban Gemax Pharma de inițiere a terapiei pentru primele 4 săptămâni.
Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 – 21),
pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Gemax Pharma pentru a se asigura administrarea a 30 mg
de Rivaroxaban Gemax Pharma pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg.
Pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor în
ziua următoare.
Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia
imediat Rivaroxaban Gemax Pharma şi apoi să continue în ziua următoare cu administrareao dată pe
zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.
Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Gemax Pharma
La pacienţii trataţi pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei acestora, tratamentul cu AVK trebuie oprit
şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Gemax Pharma când valoarea INR este ≤ 2,5.
La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma, valorile
Raportului Internaţional Normalizat (INR) vor fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Gemax
Pharma. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Rivaroxaban
Gemax Pharma şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).
Trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la antagonişti ai vitaminei K (AVK)
Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Rivaroxaban Gemax Pharma
la AVK. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se
asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie menționat faptul că Rivaroxaban Gemax Pharma
poate contribui la o valoare crescută a INR.
La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la AVK, trebuie să se
administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale
perioadei de tranziție, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei
de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban
Gemax Pharma concomitent cu AVK nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24
ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea
următoarei doze de Rivaroxaban Gemax Pharma. La întreruperea administrării Rivaroxaban Gemax
Pharma, testarea valorii INR se poate efectua cu acuratețe după cel puţin 24 ore de la administrarea
ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Gemax Pharma
La pacienţii cărora li se administrează în prezent un anticoagulant pe cale parenterală, se întrerupe
administrarea anticoagulantului parenteral şi se începe administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma cu 0
până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare programată de medicament pe cale
parenterală (de exemplu, heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul
întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparină
nefracţionată administrată intravenos).
Trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la anticoagulante administrate parenteral
Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi
trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Gemax Pharma.
Categorii speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29
ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice semnificativ crescute la acest
grup de pacienţi. Prin urmare, Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la aceşti
pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct.
4.4 şi 5.2).
− Pentru prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi intervenţiei chirurgicale de elecţie
pentru substituţia şoldului sau a genunchiului nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2).
− Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP nu este necesară
ajustarea dozei față de doza recomandată la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul
creatininei 50 – 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) sau
severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut): pacienţii trebuie trataţi cu 15 mg de două ori
pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, când doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi,
trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi dacă
riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP. Recomandarea de
utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct.
4.4, 5.1 şi 5.2).
Când doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza
recomandată.
Insuficienţă hepatică
Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu
coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu
clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Greutate corporală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Diferenţe legate de gen
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma 10 mg comprimate la copii cu vârsta cuprinsă
între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Rivaroxaban Gemax Pharma
10 mg comprimate nu sunt recomandate pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Rivaroxaban Gemax Pharma se administrează pe cale orală.
Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Zdrobirea comprimatelor
La pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatul de Rivaroxaban Gemax Pharma
poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau piure de mere, imediat înaintea utilizării și administrării pe cale
orală.
Comprimatul zdrobit poate fi de asemenea administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.
Leziune sau afecțiune, dacă este considerat a fi un risc semnificativ de sângerare majoră. Acestea pot
include ulceraţia gastro-intestinală actuală sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut
de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală
cerebrală, spinală sau oftalmică recentă, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute
sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale
sau intracerebrale majore.
Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată (HNF),
heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină, etc.), derivați de heparină
(fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând
situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când HNF este
administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct.
4.5).
Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic,
incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele
anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.
Risc hemoragic
Similar altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie monitorizaţi
cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc
crescut de hemoragie. Administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie întreruptă dacă apare
hemoragie severă (vezi pct. 4.9).
În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie
gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie
menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban
decât în cazul terapiei antiplachetare simplă sau duală. Astfel, în plus față de supravegherea clinică
adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea
hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei evidente, după cum se consideră
adecvat.
Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.
Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce privește semnele şi simptomele de complicaţii
hemoragice şi anemie, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). La pacienții cărora li se
administrează Rivaroxaban Gemax Pharma pentru prevenirea TEV după intervenţie chirurgicală de
elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului, această monitorizare se poate efectua prin
examinarea fizică regulată a pacienţilor, observarea atentă a drenajului plăgii chirurgicale şi prin
măsurători periodice ale valorilor hemoglobinei.
Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului
hemoragiei.
Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină a expunerii, în situaţii
excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu,
supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de
rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile
plasmatice ale rivaroxabanului pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ceea ce poate duce la
creşterea riscului de sângerare. Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu
clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance al
creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată
(clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente care cresc
concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului (vezi pct. 4.5).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma la pacienţii la care se administrează
tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol,
voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste substanţe
active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă, pot
creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului până la valori relevante din punct de vedere clinic
(de 2,6 ori în medie), ceea ce poate duce la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauţie dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează
hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic (AAS)
şi inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori
ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-
intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Alţi factori de risc hemoragic
Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut
de sângerare, precum:
• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte afecţiuni gastro-intestinale fără ulcerație activă, care pot duce la complicaţii hemoragice
(de exemplu, boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi boală de reflux
gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară
Pacienți cu cancer
Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză.
Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic trebuie evaluat în raport cu riscul de sângerare la
pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii.
Tumorile cu localizare în tractul gastro-intestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut
de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu proteze valvulare
Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire trans-
cateter a valvei aortice (TAVR). Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost
studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să susțină faptul că
Rivaroxaban Gemax Pharma asigură anticoagulare adecvată la această categorie de pacienţi.
Tratamentul cu Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat la aceşti pacienţi.
Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate la
pacienții cu antecedente de tromboză, care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la
pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi
anti-beta 2-glicoproteină I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute ale evenimentelor
trombotice recurente comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.
Intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold
În studiile clinice intervenţionale, eficacitatea şi siguranţa administrării rivaroxaban nu au fost studiate
la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale pentru fracturi de şold.
Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie
pulmonară
Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată la pacienţii
cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau
embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost
stabilite în aceste situaţii clinice.
Puncţie sau anestezie spinală sau epidurală
Realizarea rahianesteziei (anestezie spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii
trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenția complicaţiilor tromboembolice reprezintă un
risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau
permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor
epidurale á demeure sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza.
Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţie epidurală sau spinală, traumatică sau repetată.
Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare
neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau slăbiciune la nivelul membrelor inferioare,
disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă sunt observate tulburări neurologice, sunt
necesare diagnostic şi tratament de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivel medular, medicul trebuie să
ia în considerare potenţialul beneficiu raportat la risc la pacienţii care utilizează tratament
anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie.
Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxabanului pentru a reduce riscul potenţial de
sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxabanului şi realizarea rahianesteziei
(epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau îndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia
lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxabanului este estimat a fi
scăzut (vezi pct. 5.2). Înainte de a îndepărta cateterul epidural trebuie să treacă cel puţin 18 ore de la
ultima administrare a rivaroxabanului. Trebuie să treacă cel puţin 6 ore de la îndepărtarea cateterului
înainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban.
Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie amânată pentru 24 ore.
Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale, altele decât
intervenţiile chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului
Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea
Rivaroxaban Gemax Pharma 10 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil,
precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului.
Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul crescut de sângerare comparativ cu gradul
de urgenţă al intervenţiei.
Administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura
invazivă sau după intervenţia chirurgicală, cu condiția ca starea clinică să permită acest lucru şi să fi
fost restabilită hemostaza adecvată, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).
Vârstnici
Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2 și 5.2).
Reacţii dermatologice
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv
sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea
de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii par să prezinte cel mai mare risc pentru aceste reacţii adverse
la începutul tratamentului: debutul reacţiilor având loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor
săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie întreruptă la prima apariţie a unei erupţii
cutanate severe (de exemplu, erupție cutanată tranzitorie care se extinde, intensă şi/sau cu apariție de
vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.
Informaţii cu privire la excipienţi
Rivaroxaban Gemax Pharma conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la
galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Rivaroxaban Gemax Pharma conține galben amurg FCF care poate provoca reacții alergice.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg
de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori / 2,5 ori a valorilor medii ale ASC pentru
rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori / 1,6 ori a C medie a rivaroxabanului, cu creşteri semnificative
max
ale efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă,
utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandată la pacienţi la care se administrează
tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice, cum sunt ketoconazol, itraconazol,
voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori
puternici atât ai CYP3A4, cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).
Este de aşteptat ca substanţele active, care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a
rivaroxabanului, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească într-o măsură mai mică concentraţiile plasmatice ale
rivaroxabanului. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor
puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii
ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este probabil
max
să nu fie relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial
semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat
o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină
max
este probabil să nu fie relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi
potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut.
La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere
de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor C pentru rivaroxaban, comparativ cu
max
valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată,
eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor C
max
pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul
eritromicinei se adaugă celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4).
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o
creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor
medii ale C . Interacţiunea cu fluconazol este probabil să nu fie relevantă din punct de vedere clinic
max
la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru
pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Având în vedere datele clinice limitate disponibile pentru dronedaronă, trebuie evitată administrarea
concomitentă cu rivaroxaban.
Anticoagulante
După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză
unică) s-a observat un efect aditiv asupra activităţii anti-factor Xa, fără vreun efect suplimentar asupra
testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)).
Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxabanului.
Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă dacă pacienții sunt tratați concomitent
cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
AINS/inhibitori ai agregării plachetare
Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, relevantă din punct de vedere clinic, după
administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul
farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.
Clopidogrelul (doză de încărcare de 300 mg urmată de doza de întreţinere de 75 mg) nu a prezentat
interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a
timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi, care nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu
nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.
Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu AINS (inclusiv acid
acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării plachetare, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul
de sângerare (vezi pct. 4.4).
ISRS/IRSN
Ca și în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de
hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora
asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au
fost observate rate numeric mai ridicate de hemoragii majore sau non-majore, relevante clinic, în toate
grupurile de tratament.
Warfarină
Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K (INR 2,0 până la 3,0) la
rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a
crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt
administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), în timp de
efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost
aditive.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxabanului pe parcursul
perioadei de conversie, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, timpul de coagulare indus de
protrombinază (PiCT) şi HepTest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină.
În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii
factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxabanului.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei
perioadei de conversie, se poate utiliza măsurarea INR la C de rivaroxaban (la 24 ore după
min
administrarea precedentă a rivaroxabanului), deoarece rezultatele la acest test sunt minim de
rivaroxaban la acest moment de timp.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a
determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea
paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de
rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital
sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice scăzute de
rivaroxaban. Prin urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie
evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al
semnelor şi simptomelor de tromboză.
Alte tratamente concomitente
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere
clinic, când rivaroxabanul s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină
(substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de
protoni). Rivaroxabanul nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP, cum este CYP3A4.
Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).
Parametrii de laborator
Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform
așteptărilor de către modul de acţiune al rivaroxabanului (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza toxicităţii
potențiale asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul
că rivaroxabanul traversează placenta, Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat în timpul
sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
Alăptarea
Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost stabilite la femeile care alăptează.
Datele la animale indică faptul că rivaroxabanul este secretat în lapte. Prin urmare, Rivaroxaban
Gemax Pharma este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia de a
întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/de a înceta tratamentul.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În
cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rivaroxaban Gemax Pharma are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. S-au raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile
(frecvenţa: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă
vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa utilizării rivaroxabanului a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul
1).
În total, au fost expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488
pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.
Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în
studiile de fază III la adulți, copii și adolescenți
Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă
pacienţi* a tratamentului
Prevenirea tromboembolismului venos 6097 10 mg 39 zile
(TEV) la pacienţii adulţi supuși unei
intervenţii chirurgicale elective pentru
substituţia şoldului sau a genunchiului
Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni 3997 10 mg 39 zile
medicale
Tratamentul trombozei venoase profunde 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni
(TVP), emboliei pulmonare (EP) şi Începând cu ziua 22:
prevenirea 20 mg
recurenţei După cel puțin 6 luni:
10 mg sau 20 mg
Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată în funcție de 12 luni
recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală pentru a
termen și copiii cu vârsta sub 18 ani atinge o expunere similară cu
după inițierea tratamentului cea observată la adulții
anticoagulant standard tratați pentru TVP cu 20 mg
de rivaroxaban o dată pe zi
Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni
cerebral şi a emboliei sistemice la
pacienţii cu fibrilaţie atrială
non-valvulară
Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 10 mg, 31 luni
aterotrombotice la pacienţi după un SCA administrat concomitent cu
AAS sau AAS plus
clopidogrel sau ticlopidină
Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrat 47 luni
aterotrombotice la pacienţi cu BAC/BAP concomitent cu AAS sau 10
mg în monoterapie
3256** 5 mg administrat 42 luni
concomitent cu AAS
*Pacienţi expuși la cel puţin o doză de rivaroxaban
** Din studiul VOYAGER PAD
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban au fost
hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2).
Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastro-
intestinal (3,8%).
Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban
în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulți, copii și adolescenți
Indicație Orice hemoragie Anemie
Prevenirea tromboembolismului venos 6,8% dintre 5,9% dintre pacienți
(TEV) la pacienții adulți supuși unei pacienți
intervenții chirurgicale elective pentru
substituția șoldului sau a genunchiului
Prevenirea tromboembolismului venos la 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți
pacienții cu
afecțiuni medicale
Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți
recurenței
Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți
recurenței TEV la nou-născuții la
termen și copiii cu vârsta sub 18 ani
după inițierea tratamentului
anticoagulant standard
Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 2,5 la 100 pacient-ani
cerebral și a emboliei sistemice la pacient-ani
pacienții cu fibrilație atrială
non-valvulară
Prevenirea evenimentelor 22 la 100 1,4 la 100 pacient-ani
aterotrombotice la pacienți după un pacient-ani
SCA
Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 0,15 la 100
aterotrombotice la pacienţi cu pacient-ani pacient-ani**
BAC/BAP
8,38 la 0,74 la 100 pacient
100 pacient-ani# ani*** #
* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate
evenimentele hemoragice.
** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare
selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse.
*** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse
# Din studiul VOYAGER PAD
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate pe scurt frecvențele reacţiilor adverse raportate la utilizarea
Rivaroxaban Gemax Pharma la adulți, copii și adolescenți în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe (MedDRA) şi ȋn funcție de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
foarte rare (< 1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți în studiile clinice de fază III sau
în timpul utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii clinice de fază II și două studii
clinice de fază III la copii și adolescenți
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie (incluzând Trombocitoză
rezultate ale (inclusiv creşterea
parametrilor de numărului de
laborator trombocite)A,
corespunzătoare) trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică, Reacţii anafilactice,
dermatită alergică, inclusiv şoc
angioedem şi edem anafilactic
alergic
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală
şi intracraniană,
sincopă
Tulburări oculare
Hemoragie oculară
(incluzând hemoragie
conjunctivală)
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială, hematom
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis, hemoptizie Pneumonie
eozinofilică
Tulburări gastro-intestinale
Sângerare gingivală, Xerostomie
hemoragie la nivelul
tractului gastro-
intestinal (incluzând
hemoragie rectală),
dureri gastro-
intestinale şi
abdominale,
dispepsie, greaţă,
constipaţieA, diaree,
vărsăturiA
Tulburări hepatobiliare
Creştere a valorilor Insuficiență hepatică, Icter,
serice ale creştere a valorilor creştere a valorilor
transaminazelor bilirubinemiei, bilirubinemiei
creştere a valorilor conjugate (cu sau
plasmatice ale fără creştere
fosfatazei alcalineA, concomitentă a
creştere a valorilor ALT),
plasmatice ale GGTA colestază, hepatită
(inclusiv leziuni
hepatocelulare)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens-
cazuri mai puţin Johnson/Necroliză
frecvente de prurit epidermică toxică,
generalizat), erupţie Sindrom DRESS
cutanată tranzitorie,
echimoză, hemoragie
cutanată şi
subcutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de
extremităţilorA musculară compartiment,
secundar unei
hemoragii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hemoragie la nivelul Insuficienţă
tractului urogenital renală/insuficienţă
(inclusiv hematurie şi renală acută,
menoragieB), secundară unei
insuficienţă renală hemoragii suficient
(incluzând creşterea de extinse încât să
creatininei serice, determine
creşterea ureei serice) hipoperfuzie,
nefropatie legată de
anticoagulante
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
FebrăA, edem Indispoziţie Edem localizatA
periferic, scădere a (incluzând stare
tonusului şi a generală de rău)
energiei (incluzând
fatigabilitate şi
astenie)
Investigaţii diagnostice
Creştere a LDHA,
creştere a valorilor
lipazeiA, creştere a
valorilor
amilazeiA
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Hemoragie după o Pseudoanevrism vascularC
procedură (inclusiv
anemie
postoperatorie şi
hemoragie la nivelul
plăgii), contuzie,
secreţii la nivelul
plăgiiA
A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi supuși unei intervenţii chirurgicale elective
pentru substituţia şoldului sau a genunchiului
B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei ca fiind foarte frecvente la femeile
cu vârsta < 55 ani
C: observate, mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un
SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)
* A fost aplicată o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile
de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție
adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Din cauza modului de acţiune farmacologic, utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma poate fi asociată
cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ocultă din orice ţesut sau organ, care poate cauza o anemie
posthemoragică. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de
localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Abordarea
terapeutică a sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban,
comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de
exemplu, epistaxis, sângerări gingivale, gastro-intestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală
anormală sau hemoragie menstruală crescută) și anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică
adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi utilă pentru detectarea
hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei evidente, după cum se consideră
adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu, cei cu
hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente care
influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4. „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată
şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală,
cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, ca o
consecință a anemiei, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice, cum sunt angina pectorală
sau durerea precordială.
În urma utilizării Rivaroxaban Gemax Pharma s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării
severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie, sau
nefropatie legată de anticoagulante. Prin urmare, în evaluarea stării oricărui pacient sub terapie
anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie monitorizat cu atenție pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct.
„Abordarea terapeutică a sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50
mg sau mai mult se preconizează un efect de plafon din cauza absorbției limitate, fără creşterea în
continuare a expunerii plasmatice medii.
Este disponibil un antidot specific (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al
rivaroxabanului (a se consulta Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa).
În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat pentru
a reduce absorbţia.
Abordarea terapeutică a sângerării
În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban,
trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt
tratamentul.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 – 13 ore (vezi
pct. 5.2). Metodele de control trebuie individualizate, în funcţie de severitatea şi localizarea
hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic adecvat, după cum este necesar, cum sunt
compresia mecanică (de exemplu, pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de
control al sângerării, substituţia de lichide și tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de
produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau
coagulopatia asociată) sau trombocite.
În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în
considerare fie administrarea unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa
(andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxabanului, fie a unui
procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de
complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în
prezent există o experienţă clinică foarte limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii
cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea se bazează, de asemenea, pe date non-clinice
limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea
dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz
de hemoragii majore, trebuie luat în considerare un consult din partea unui medic specialist în
coagulare (vezi pct. 5.1).
Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a
rivaroxabanului. Există o experienţă limitată cu acidul tranexamic şi nu există experienţă cu acidul
aminocaproic şi aprotinina la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare
ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticului sistemic
desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de
proteinele plasmatice, nu se aşteptă ca rivaroxabanul să fie eliminat prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
B01AF01
Mecanism de acţiune
Rivaroxabanul este un inhibitor direct înalt selectiv al factorului Xa, cu biodisponibilitate orală.
Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând
atât formarea trombinei, cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxabanul nu inhibă trombina (factorul II
activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.
Efecte farmacodinamice
La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxabanul influenţează
timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile
plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar
putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină TP trebuie efectuată în secunde,
deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt
anticoagulant. La pacienţii supuşi unor intervenţii ortopedice majore, cele 5/95 percentile pentru TP
(Neoplastin) la 2 – 4 ore după administrarea unui comprimat (adică momentul efectului maxim) s-au
situat în intervalul 13 – 25 s (valorile bazale înaintea intervenţiei chirurgicale 12 – 15 s).
Într-un studiu clinic farmacologic privind inversarea farmacodinamicii rivaroxabanului la subiecţii
adulţi sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP
(concentrat de complex protrombinic), a unui concentrat CCP de 3 factori (Factorii II, IX și X) şi a
unui concentrat CCP de 4 factori (Factorii II, VII, IX și X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP
cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde într-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile
de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global
mai important şi mai rapid de inversare a modificărilor în generarea trombinei endogene, faţă de CCP-
factor 4 (vezi pct. 4.9).
Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt, de asemenea,
prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului
farmacodinamic al rivaroxabanului. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în
timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de
vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa
cantitative calibrate (vezi pct. 5.2).
Eficacitate şi siguranţă clinică
Prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale elective pentru
substituţia şoldului sau a genunchiului
Programul clinic al rivaroxabanului a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxabanului în
prevenirea TEV, şi anume tromboză venoasă profundă (TVP) proximală şi distală şi embolie
pulmonară (EP), la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice majore la membrele
inferioare. Peste 9500 pacienţi (7050 cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de şold şi
2531 cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de genunchi) au fost evaluaţi în studiile
clinice controlate, randomizate, dublu-orb, de fază III, din programul RECORD.
Rivaroxabanul în doză de 10 mg o dată pe zi, administrat nu mai devreme de 6 ore de la intervenţia
chirurgicală, a fost comparat cu enoxaparină în doză de 40 mg o dată pe zi, administrată 12 ore înainte
de intervenţia chirurgicală.
În toate cele trei studii de fază III (vezi tabelul 4), rivaroxaban a redus în mod semnificativ incidenţa
TEV totale (orice TVP simptomatică sau depistată la flebografie, EP fără evoluţie letală şi decese) şi
TEV majore (TVP proximală, EP fără evoluţie letală şi decesul asociat cu TEV), reprezentând
criteriile predefinite de eficacitate primară şi secundară majoră. În plus, în toate cele trei studii,
incidenţa TEV simptomatică (TVP simptomatică, EP fără evoluţie letală şi decesul asociat cu TEV) a
fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban comparativ cu pacienţii cărora li s-a
administrat enoxaparină.
Criteriul de evaluare final principal privind siguranţa, hemoragia majoră, a prezentat incidenţe
comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban 10 mg comparativ cu enoxaparină 40 mg.
Tabelul 4: Rezultatele de eficacitatea şi siguranţa din studiile clinice de fază III
RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3
Populaţia de 4541 pacienţi supuşi intervenţiilor 2509 pacienţi supuşi intervenţiilor 2531 pacienţi supuşi intervenţiilor
studiu de artroplastie totală de şold de artroplastie totală de şold de artroplastie totală de genunchi
Doza şi Rivaroxaban Enoxaparină p Rivaroxaban Enoxaparină p Rivaroxaban Enoxaparină p
durata de 10 mg o dată 40 mg o 10 mg o dată 40 mg o 10 mg o dată 40 mg o
tratament pe zi dată pe zi pe zi dată pe zi pe zi dată pe zi
după 35 ± 4 zile 35 ± 4 zile 35 ± 4 zile 12 ± 2 zile 12 ± 2 zile 12 ± 2 zile
intervenţie
TEV totală 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) <0,001
TEV majoră 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01
TEV 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%)
simptomatică
Hemoragii 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%)
majore
Analiza rezultatelor globale ale studiilor clinice de fază III a coroborat datele obţinute în studiile
individuale privind reducerea TEV totală, TEV majoră şi TEV simptomatică cu rivaroxaban în doză de
10 mg o dată pe zi comparativ cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi.
În plus faţă de programul de fază III RECORD, a fost efectuat un studiu de cohortă deschis, non-
intervenţional, post-autorizare (XAMOS) la 17413 pacienţi cărora li s-a efectuat o intevenţie
chirurgicală ortopedică majoră la nivelul şoldului sau al genunchiului, pentru a compara rivaroxaban
cu alte tromboprofilaxice farmacologice (standard de terapie) în practica medicala curentă.
Evenimentul TEV simptomatic a apărut la 57 (0,6%) dintre pacienţii din grupul tratat cu rivaroxaban
(n = 8778) şi la 88 (1,0%) dintre pacienţii din grupul tratat cu standardul de terapie (n = 8635; RR
0,63; 95% IÎ 0,43 – 0,91; populaţia de siguranţă). Hemoragiile majore au apărut la 35 (0,4%) şi la 29
(0,3%) dintre pacienţii din grupurile tratate cu rivaroxaban şi cu grupurile standardului de terapie (RR
1,10; 95% IÎ 0,67 – 1,80). Astfel, rezultatele au fost în concordanţă cu rezultatele studiilor pivot,
randomizate.
Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP
Programul clinic al rivaroxabanului a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxabanului în
tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acută şi al EP acută şi prevenirea recurenţei.
Au fost studiaţi peste 12800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate
(Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension și Einstein Choice) şi suplimentar a fost realizată o
analiză comună predefinită a studiilor Einstein DVT şi Einstein PE. Durata globală combinată a
tratamentului, în toate studiile, a fost de până la 21 luni.
În studiul Einstein DVT au fost studiaţi 3449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi
prevenirea recurenţei TVP şi a EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din
acest studiu). Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de opinia clinică a
investigatorului.
Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acută s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două
ori pe zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.
În studiul Einstein PE au fost studiaţi 4832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia
recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a
investigatorului.
Pentru tratamentul iniţial al EP acută au fost administrate 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi timp de
trei săptămâni. Acesta a fost continuat cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi.
Atât pentru studiul Einstein DVT, cât şi pentru Einstein PE, schema de tratament a medicamentului
comparator a constat în administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în asociere cu un
antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic (≥ 2,0).
Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii
valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.
În studiul Einstein Extension au fost studiaţi 1197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea recurenţei
TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost pentru o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la pacienţii
care au terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de opinia
clinică a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo.
Studiile Einstein DVT, PE și Extension au utilizat aceleaşi criterii de evaluare, principale şi secundare
de eficacitate predefinite. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă
simptomatică definită prin criteriul de evaluare compus din TVP recurentă sau EP fatală sau fără
evoluție letală. Criteriul de evaluare secundar de eficacitate a fost definit drept criteriul de evaluare
compus din TVP recurentă, EP fără evoluție letală şi mortalitatea din orice cauză.
În studiul Einstein Choice, 3396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică, confirmată, care au finalizat
6 – 12 luni de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP fatală sau a recurenței
TVP sau EP simptomatice fără evoluție letală. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu
doze terapeutice de anticoagulante au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12
luni, în funcție de data individuală de randomizare (media: 351 zile). Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi
și rivaroxaban 10 mg o dată pe zi au fost comparate cu 100 mg de acid acetilsalicilic o dată pe zi.
Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin criteriul
de evaluare compus din TVP recurentă sau EP fatală sau fără evoluție letală.
În studiul Einstein DVT (vezi Tabelul 5), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior
enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare principal de eficacitate (p < 0,0001
(testul de non-inferioritate); Raport de Risc (RR): 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (testul de
superioritate)). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus
evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95%: 0,47 – 0,95), valoarea p
nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de
60,3% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 189 de zile, şi 55,4%, 60,1% şi 62,8% din timp
în cele 3, 6 şi, respectiv, 12 luni de tratament propus în grupurile cu durată prespecificată. În grupul
tratat cu enoxaparină/AVK nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în
interval terapeutic INR de 2,0 – 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (P = 0,932
pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu
warfarina a fost 0,69 (IÎ 95%, 0,35 – 1,35).
Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare final principal de siguranţă (evenimente hemoragice
majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă
(evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.
Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein DVT
Populaţia de studiu 3449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută
simptomatică
Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)
Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni
N = 1731 N = 1718
TEV recurentă simptomatică* 36 51
(2,1%) (3,0%)
EP recurentă simptomatică 20 18
(1,2%) (1,0%)
TVP recurentă simptomatică 14 28
(0,8%) (1,6%)
EP şi TVP simptomatice 1 0
(0,1%)
EP letală/deces pentru care EP 4 6
nu poate fi exclusă (0,2%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau non-majoră 139 138
relevantă clinic (8,1%) (8,1%)
Evenimente hemoragice majore 14 20
(0,8%) (1,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi
b) Enoxaparină pentru cel puţin 5 zile, suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 - 1,042),
p = 0,076 (superioritate)
În studiul Einstein PE (vezi Tabelul 6) s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior faţă de
enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare primar de eficacitate (p = 0,0026
(testul de non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 – 1,684). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de
evaluare principal al eficacității plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,849
((IÎ 95%: 0,633 – 1,139), valoarea p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic,
o medie de 63% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 zile şi 57%, 62% şi 65% din
timp în cele 3, 6 şi respectiv 12 luni de tratament propus în grupurile cu durată prestabilită. În grupul
cu enoxaparină/AVK nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în
interval terapeutic INR de 2,0 – 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (p = 0,082
pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu
warfarina a fost 0,642 (IÎ 95%: 0,277 – 1,484).
Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore
sau non-majore relevante clinic) au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban
(10,3% (249/2412)) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405)).
Incidenţa pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost mai
scăzută pentru grupul cu rivaroxaban (1,1% (26/2412)) decât pentru grupul de tratament cu
enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405)) cu un RR de 0,493(IÎ 95%: 0,308 – 0,789).
Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein PE
Populaţia de studiu 4832 pacienţi cu EP acută simptomatică
Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)
Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni
N = 2419 N = 2413
TEV recurentă simptomatică* 50 44
(2,1%) (1,8%)
EP recurentă simptomatică 23 20
(1,0%) (0,8%)
TVP recurentă simptomatică 18 17
(0,7%) (0,7%)
EP şi TVP simptomatice 0 2
(<0,1%)
EP letală/deces pentru care EP 11 7
nu poate fi exclusă (0,5%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau non-majoră 249 274
relevantă clinic (10,3%) (11,4%)
Evenimente hemoragice majore 26 52
(1,1%) (2,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi
b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,684)
A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE
(vezi Tabelul 7).
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din analiza comună a studiilor de fază III
Einstein DVT şi Einstein PE
Populaţia de studiu 8281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică
Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)
Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni
N = 4150 N = 4131
TEV recurentă simptomatică* 86 95
(2,1%) (2,3%)
EP recurentă simptomatică 43 38
(1,0%) (0,9%)
TVP recurentă simptomatică 32 45
(0,8%) (1,1%)
EP şi TVP simptomatice 1 2
(<0,1%) (<0,1%)
EP letală/deces pentru care EP 15 13
nu poate fi exclusă (0,4%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau non-majoră 388 412
relevantă clinic (9,4%) (10,0%)
Evenimente hemoragice majore 40 72
(1,0%) (1,7%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi
b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186)
Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimentele
hemoragice majore) al analizei comune a raportat un RR de 0,771 ((IÎ 95%: 0,614 – 0,967), valoarea p
nominală p = 0,0244).
În studiul Einstein Extension (vezi Tabelul 8) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce
priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare
principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai
crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.
Criteriul de evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore
relevante clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe
zi comparativ cu placebo.
Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein Extension
Populaţia de studiu 1197 pacienţi au continuat tratamentul și prevenirea
tromboembolismului venos recurent
Rivaroxabana) Placebo
Dozele şi durata de tratament 6 sau 12 luni 6 sau 12 luni
N = 602 N = 594
TEV recurentă simptomatică* 8 42
(1,3%) (7,1%)
EP recurentă simptomatică 2 13
(0,3%) (2,2%)
TVP recurentă simptomatică 5 31
(0,8%) (5,2%)
EP letală/deces pentru care EP 1 1
nu poate fi exclusă (0,2%) (0,2%)
Evenimente hemoragice majore 4 0
(0,7%) (0,0%)
Hemoragie non-majoră relevantă 32 7
clinic (5,4%) (1,2%)
a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi
* p < 0,0001 (superioritate); RR: 0,185 (0,087 - 0,393)
În studiul Einstein Choice (Tabelul 9), atât rivaroxaban 20 mg, cât și 10 mg, au fost superioare față de
acidul acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește criteriul de evaluare final principal de eficacitate.
Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice majore) a fost similar pentru
pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și 10 mg o dată pe zi comparativ cu acid acetilsalicilic 100 mg.
Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate și de siguranță din studiul de fază III Einstein Choice
Populația de studiu 3396 pacienți au continuat prevenţia tromboembolismului venos
recurent
Rivaroxaban 20 mg o Rivaroxaban AAS 100 mg o dată pe
Dozele de tratament dată pe zi 10 mg o dată pe zi zi
N=1107 N=1127 N=1131
Durata medie de tratament 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile
[interval între cvartile]
TEV recurentă simptomatică 17 13 50
(1,5%)* (1,2%)** (4,4%)
EP recurentă simptomatică 6 6 19
(0,5%) (0,5%) (1,7%)
TVP recurentă simptomatică 9 8 30
(0,8%) (0,7%) (2,7%)
EP letală/deces pentru care EP 2 0 2
nu poate fi exclusă (0,2%) (0,2%)
TEV recurentă simptomatică,
IM, accident vascular cerebral 19 18 56
sau embolie sistemică non- (1,7%) (1,6%) (5,0%)
SNC
Evenimente hemoragice 6 5 3
majore (0,5%) (0,4%) (0,3%)
Hemoragie non-majoră 30 22 20
relevantă clinic (2,7%) (2,0%) (1,8%)
TEV recurentă simptomatică 23 17 53
sau hemoragie majoră (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%)
(beneficiu clinic net)
* p<0,001(superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;
RR=0,34 (0,20-0,59)
** p<0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;
RR=0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,44 (0,27-0,71),
p=0,0009 (nominal)
++ Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,32 (0,18-0,55),
p<0,0001 (nominal)
În plus față de programul de fază III Einstein, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis,
observațional, de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentele
TEV recurente, hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5142 pacienți cu TVP acută pentru a
investiga siguranţa pe termen lung a rivaroxaban comparativ cu terapia anticoagulantă standard de
îngrijire, în practica clinică.
Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi mortalitate de orice cauză pentru rivaroxaban au fost de
0,7%, 1,4% și, respectiv, 0,5%. Au existat diferențe între caracteristicile de bază ale pacienților,
incluzând vârsta, dignosticul de cancer și insuficienţa renală. O analiză prespecificată stratificată prin
scor de predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta diferențele de bază măsurate la momentul inițial, dar
cu toate acestea, diferenţele reziduale ar putea influenţa rezultatele. RR ajustate ce au comparat
rivaroxaban și terapia standard pentru hemoragia majoră, TEV recurentă şi mortalitatea de orice cauză
au fost 0,77 (IÎ 95% 0,40 – 1,50), 0,91 (IÎ 95% 0,54 – 1,54) și, respectiv, 0,51 (IÎ 95% 0,24 – 1,07).
Aceste rezultate din practica clinică sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această
indicație.
Într-un studiu non-intervențional, post-autorizare, la peste 40000 de pacienți fără antecedente de
cancer, din patru țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP și EP. Ratele de
evenimente la 100 pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice
care au dus la spitalizare, au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 – 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11
- 2,51) în Germania. Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs la rate de evenimente la 100
pacient-ani de 0,31 (IÎ 95% 0,23 – 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 – 1,17)
pentru hemoragiile gastro-intestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 – 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de
0,41 (IÎ 95% 0,31 – 0,54) pentru alte tipuri de hemoragii.
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut
Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu adjudecare în regim
orb a obiectivului final, rivaroxabanul a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de
tromboză, diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice
(pozitiv pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: anticoagulant lupic, anticorpi anti-cardiolipină și
anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți
din cauza unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban.
Urmărirea medie a fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg
pentru pacienții cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0).
Evenimentele tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri
ischemice și 3 infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la
warfarină. Sângerări majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți
(3%) din grupul tratat cu warfarină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rivaroxabanul se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de
max
la administrarea comprimatului.
În urma administrării pe cale orală a rivaroxabanului, absorbţia este aproape completă, iar
biodisponibilitatea este crescută (80 – 100%) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg,
indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente.
Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau C ale rivaroxabanului, la doza de 2,5 mg şi 10 mg.
max
Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente.
Farmacocinetica rivaroxabanului este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi. La
doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi
rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în
condiţii de repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii
rivaroxabanului este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se
situează în intervalul 30% – 40%, cu excepţia zilei în care se desfăşoară intervenţia chirurgicală şi a zilei
următoare, când variabilitatea expunerii este crescută (70%).
Absorbţia rivaroxabanului este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au
raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxabanului sub formă de
max
granule în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea
de comprimate.
Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxabanului în partea distală a intestinului subţire sau în
partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxabanului distal faţă de
stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată.
Biodisponibilitatea (ASC şi C ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale
max
orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă
administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu
administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional
cu doza, al rivaroxabanului, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt
probabil valabile şi pentru doze mai mici de rivaroxaban.
Distribuţie
La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind în
principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V fiind
se
de aproximativ 50 litri.
Metabolizare şi eliminare
Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care
jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală
din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată
în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.
Rivaroxaban este metabolizat prin intermediul CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de
sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice
reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxabanul este un
substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de
cancerul mamar).
Rivaroxaban sub formă nemodificată este cel mai important compus din plasma umană, fără metaboliţi
majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h, rivaroxaban
poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1
mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea
orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxabanului are loc
cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un timp
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între
pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai
tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii
(aparente) a clearance-ului total şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferite categorii de greutate
Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra
concentraţiilor plasmatice ale rivaroxabanului (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferenţe interetnice
Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene,
afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia
rivaroxabanului.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări
minore ale farmacocineticii rivaroxabanului (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban),
aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La
pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru
rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru
fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută
a rivaroxabanului, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată.
Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de
2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un
raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc
hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale, evaluată
prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul
creatininei 50 – 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) şi severă
(clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului (ASC) au
crescut de 1,4, 1,5 şi, respectiv, 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au
fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată și severă, inhibarea globală a
activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi, respectiv, 2,0 ori, comparativ cu voluntarii
sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi, respectiv, 2,4 ori. Nu
există date la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut.
Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie
dializabil. Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut.
Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi
pct. 4.4).
Date farmacocinetice la pacienţi
La pacienţii care primesc rivaroxaban 10 mg o dată pe zi pentru prevenirea TEV, concentrația medie
geometrică (interval de predicţie 90%) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 24 ore după administrarea dozei
(reprezentând aproximativ concentraţiile maxime şi minime în cadrul intervalului de dozare) a fost 101
(7 – 273) şi, respectiv, 14 (4 – 51) mcg/l.
Relație farmacocinetică/farmacodinamie
Relația farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxabanului şi
câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul
heparinei)) a fost evaluată după administrarea unui interval larg de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi).
Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin
modelul E . Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie
max
de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a
utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4
secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la
subiecţii sănătoşi. La pacienţi, factorului inițial Xa şi TP au fost influenţate de intervenţia chirurgicală,
rezultând o diferenţă în panta concentraţie – TP, între ziua succesivă intervenţiei chirurgicale şi starea
de echilibru.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicația prevenirii primare a TEV la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea,
genotoxicitatea, carcinogenitatea potențială şi toxicitatea juvenilă.
Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării
activităţii farmacodinamice a rivaroxabanului. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi
IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.
Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au
arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologic al
rivaroxabanului (de exemplu, complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct
de vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea
osificării, pete hepatice multiple, de culoare deschisă) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor
obişnuite, precum şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, a fost
observată vitalitatea scăzută a puilor la doze toxice pentru mame.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Laurilsulfat de sodiu
Hipromeloză (tip 2910)
Croscarmeloză sodică
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu, coloidal anhidru
Film de acoperire:
Opadry Orange 04F530012:
Hipromeloză (tip 2910)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)
Galben amurg FCF, lac de aluminiu (E110)
Oxid roșu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Comprimate zdrobite
Comprimatele zdrobite de rivaroxaban sunt stabile în apă și piure de mere timp de până la 4 ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister PVC-PVDC/Al, cutie de carton.
Mărimi de ambalaj: 5, 10, 14, 28, 30, 98 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și suspendate în 50 ml de apă și administrate printr-o
sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a sondei. După
aceea, sonda trebuie spălată cu apă. Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul
eliberării substanței active, trebuie evitată administrarea rivaroxabanului distal de stomac, deoarece
poate duce la absorbție redusă și, prin urmare, expunere redusă la substanța activă. Nu este necesară
alimentarea enterală imediat după administrarea comprimatelor de 10 mg.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gemax Pharma s.r.o.
Na Florenci 2116/15
Nové Město
110 00 Praga 1
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15058/2023/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: iulie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2024