Prospect Enkia 15 mg comprimate filmate
Producator: Medochemie Ltd.
Clasa ATC: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14951/2023/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2
NR. 14952/2023/01-02-03-04-05-06-07-08-09
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Enkia 15 mg comprimate filmate
Enkia 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 15 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză.
Fiecare comprimat filmat de 15 mg conține lactoză 27,84 mg (sub formă de monohidrat).
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține lactoză 37,12 mg (sub formă de monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatele filmate Enkia 15 mg sunt de culoare brun deschis, rotunde, biconvexe, gravate cu „E” pe o
față şi netede pe cealalată față, cu diametrul de 6 mm.
Comprimatele filmate de Enkia 20 mg sunt de culoare roşu închis, rotunde, biconvexe, netede pe ambele
feţe, cu diametrul de 7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulți
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-
valvulară cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficienţa cardiacă congestivă, hipertensiunea
arterială, vârsta ≥ 75 ani, diabetul zaharat, accidentul vascular cerebral sau atacul ischemic tranzitoriu în
antecedente.
Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei TVP
şi a EP la adulţi. (Vezi pct. 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic).
Copii și adolescenți
Enkia 15 mg comprimate filmate
Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți cu vârsta
mai mică de 18 ani și cu greutatea cuprinsă între 30 kg și 50 kg, după cel puțin 5 zile de la tratamentul
anticoagulant inițial administrat parenteral.
Enkia 20 mg comprimate filmate
Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți cu vârsta
mai mică de 18 ani și cu greutatea de 50 kg şi peste, după cel puțin 5 zile de la tratamentul anticoagulant
inițial administrat parenteral.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la adulți
Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată.
Tratamentul cu Enkia trebuie continuat pe termen lung, dacă beneficiul prevenirii accidentului vascular
cerebral şi a emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Enkia şi apoi să continue în ziua
următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă
în aceeaşi zi, pentru a compensa doza omisă.
Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP la adulți
Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în primele
trei săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea recurenţei TVP şi
a EP.
Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP provocată de
factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumă recentă). Trebuie avut în
vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc
tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente.
Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6 luni de
tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții la care riscul de
TVP sau EP recurentă este considerat crescut, de exemplu cei cu comorbidități complicate sau cei la care a
apărut TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu rivaroxaban 10 mg o dată pe zi, trebuie
avută în vedere administrarea Enkia 20 mg o dată pe zi.
Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie efectuate de la caz la caz, după o evaluare atentă a beneficiului
tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).
Perioada Schema de Doza zilnică totală
administrare
Tratamentul TVP, Zilele 1-21 15 mg de două ori pe zi 30 mg
EP și prevenirea
recurenţei TVP și a
Începând cu Ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg
EP
Prevenirea După finalizarea a cel 10 mg o dată pe zi sau 10 mg sau 20 mg
recurenţei TVP și a puțin 6 luni de tratament 20 mg o dată pe zi
EP pentru TVP sau EP
Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu doza de 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 – 21),
pacientul trebuie să ia imediat Enkia, pentru a se asigura administrarea dozei de Enkia de 30 mg pe zi. În
acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua
următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor.
Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia
imediat Enkia şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform
recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi, pentru a compensa doza omisă.
Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți
Tratamentul cu rivaroxaban la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani trebuie inițiat după cel puțin
5 zile de la tratamentul anticoagulant inițial administrat parenteral (vezi pct. 5.1).
Doza pentru copii și adolescenți este calculată pe baza greutății corporale.
- Greutatea cuprinsă între 30 și 50 kg: se recomandă o doză de 15 mg de rivaroxaban o dată pe zi.
Aceasta este doza zilnică maximă.
- Greutatea de 50 kg sau peste: se recomandă o doză de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este
doza zilnică maximă.
- Pentru pacienții cu greutatea mai mică de 30 kg se utilizează o formă farmaceutică adecvată.
Trebuie monitorizată greutatea copilului, iar doza trebuie analizată regulat. Acest lucru este necesar pentru a
asigura menținerea dozei terapeutice. Ajustările dozei trebuie făcute numai pe baza modificărilor de greutate
corporală.
Tratamentul trebuie să continue timp de cel puțin 3 luni la copii și adolescenți. Tratamentul poate fi prelungit
până la 12 luni, atunci când este necesar din punct de vedere clinic. Nu sunt disponibile date la copii pentru a
susține reducerea dozei după 6 luni de tratament. Raportul beneficiu-risc al continuării terapiei după 3 luni
trebuie evaluat pe baza riscului individual, ținând seama de riscul de tromboză recurentă, în comparație cu
riscul potențial de sângerare.
Dacă se omite o doză, doza omisă trebuie luată cât mai curând posibil după ce se observă, însă numai în
aceeași zi. Dacă nu este posibil acest lucru, pacientul trebuie să omită doza și să continue cu doza următoare,
conform prescrierii. Pacientul nu trebuie să ia două doze pentru a compensa doza omisă.
Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Enkia
- Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi
trebuie iniţiată terapia cu rivaroxaban când valoarea Raportului Internaţional Normalizat (INR) este ≤
3,0.
- Tratamentul pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulți și tratamentul TEV și prevenirea
recurenței la copii și adolescenți : tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu
rivaroxaban când valoarea INR este ≤ 2,5.
La pacienţii la care se efecuează trecerea de la utilizarea AVK la utilizarea Enkia, valorile INR vor fi fals
crescute după administrarea Enkia. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură al activităţii
anticoagulante a Enkia şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).
Trecerea de la administrarea Enkia la antagonişti ai vitaminei K (AVK)
Pe parcursul trecerii de la administrarea Enkia la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie
neadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure
existenţa unei activităţi anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut faptul că Enkia poate contribui la o valoare
crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la Enkia la AVK, trebuie să se administreze AVK
concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0.
În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială
standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care
pacienţilor li se administrează Enkia concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai
devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de
administrarea dozei următoare de Enkia. La întreruperea administrării Enkia, testarea valorii INR poate fi
fiabilă după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Copii și adolescenți
La copiii la care se efectuează trecerea de la Enkia la AVK trebuie să se continue administrarea Enkia timp
de 48 ore după prima doză de AVK. După 2 zile de administrare concomitentă trebuie determinat INR,
înainte de administrarea următoarei doze de Enkia programate. Se recomandă ca administrarea concomitentă
a Enkia și AVK să continue până ce valoarea INR este ≥ 2,0. După oprirea administrării Enkia, testarea INR
poate fi fiabilă după 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi mai sus și pct. 4.5).
Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Enkia
La pacienţii adulți și copii cărora li se administrează parenteral un anticoagulant, se întrerupe administrarea
parenterală a anticoagulantului şi se începe administrarea Enkia cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în
care următoarea administrare parenterală de medicament programată
(de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii
administrării parenterale continue de medicament (de exemplu heparină nefracţionată administrată
intravenos).
Trecerea de la Enkia la anticoagulante administrate parenteral
Se oprește administrarea Enkia și se administrează prima doză de anticoagulant cu utilizare pe cale
parenterală la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Enkia.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Adulți:
Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut)
indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ. Prin urmare, rivaroxaban
trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul
creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) sau severă
(clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări privind dozele:
- Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie
atrială non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
- Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie trataţi
cu doza de 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, dacă doza recomandată este
de 20 mg o dată pe zi și riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a
EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi.
Recomandarea de utilizare a dozei de 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest
studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).
Dacă doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza
recomandată.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80
ml/minut) (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți:
- La copiii și adolescenții cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară 50 – 80
ml/minut/1,73 m2): nu este necesară nicio ajustare a dozei, pe baza datelor de la adulți și a datelor
limitate la copii (vezi pct. 5.2).
- La copiii și adolescenții cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50
ml/minut/1,73 m2): administrarea rivaroxaban nu este recomandată, deoarece nu sunt disponibile date
(vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Enkia este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant
din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Nu sunt disponibile date clinice privind copiii cu insuficiență hepatică.
Pacienţi vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2)
Greutate corporală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru adulți (vezi pct. 5.2)
Pentru copii și adolescenți, doza este stabilită pe baza greutății corporale.
Diferenţe legate de sex
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2)
Pacienţii supuşi cardioversiei
Enkia poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care necesită cardioversie.
Pentru cardioversia ghidată prin echocardiografie transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu
anticoagulante, tratamentul cu Enkia trebuie ȋnceput cu cel puţin 4 ore ȋnainte de cardioversie, pentru a
asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Pentru toţi pacienţii, ȋnainte de cardioversie, trebuie
verificat și confirmat faptul că administrarea Enkia de către pacient s-a realizat conform prescripţiei.
Deciziile de iniţiere şi cele referitoare la durata tratamentului trebuie să ia în considerare ghidurile existente
de recomandare a tratamentului cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.
Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită ICP (intervenţie coronariană percutanată) cu
implantare de stent
Există experienţă limitată cu doza redusă de Enkia 15 mg o dată pe zi (sau rivaroxaban 10 mg o dată pe zi la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată [clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut]) în asociere cu un
inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni, la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care
necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Enkia la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite
în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu fibrilație
atrială non-valvulară.
Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta
mai mică de 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV.
Mod de administrare
Adulţi
Enkia este destinat administrării orale.
Comprimatele trebuie administrate în timpul mesei (vezi pct. 5.2).
Zdrobirea comprimatelor
La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Enkia poate fi zdrobit şi amestecat cu apă
sau cu alimente moi, cum este piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale
orală. După administrarea comprimatelor filmate zdrobite de Enkia 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată
imediat de alimente.
Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).
Enkia 15 mg comprimate filmate
Copii și adolescenți cu greutatea cuprinsă între 30 și 50 kg
Enkia este destinat administrării orale.
Pacientul trebuie sfătuit să înghită comprimatul cu lichid. Trebuie luat, de asemenea, cu alimente (vezi pct.
5.2). Comprimatele trebuie luate la interval de aproximativ 24 ore.
Enkia 20 mg comprimate filmate
Copii și adolescenți cu greutatea cuprinsă între 30 și 50 kg
Enkia este destinat administrării orale.
Pacientul trebuie sfătuit să înghită comprimatul cu lichid. Trebuie luat, de asemenea, cu alimente (vezi pct.
5.2). Comprimatele trebuie luate la interval de aproximativ 24 ore.
În cazul în care pacientul scuipă imediat doza sau are vărsături în decurs de 30 minute după administrarea
dozei, trebuie administrată o doză nouă. Cu toate acestea, dacă pacientul are vărsături la mai mult de 30
minute după administrarea dozei, doza nu trebuie administrată din nou și trebuie luată următoarea doză,
conform programării.
Comprimatul nu trebuie divizat în încercarea de a furniza o fracțiune dintr-o doză de comprimat.
Zdrobirea comprimatelor
Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, trebuie utilizată o altă formă farmaceutică, mai
adecvată.
Dacă o altă formă farmaceutică nu este disponibilă imediat, atunci când se prescriu doze de rivaroxaban de
15 mg sau 20 mg, acestea pot fi furnizate prin zdrobirea comprimatului de 15 mg sau 20 mg și amestecarea
acestuia cu apă sau piure de mere, imediat înainte de utilizare și administrarea orală.
Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sondă nazogastrică sau de alimentare gastrică (vezi pct.
5.2 și 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.
Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include
ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de sângerare, leziune
recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică, cerebrală sau
spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-
venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.
Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu, heparină nefracţionată (HNF), heparină cu
greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.),
anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de
schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată la
dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).
Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând
pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).
Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele
anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.
Risc hemoragic
Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Enkia trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie.
Administrarea rivaroxaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).
În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală,
gastro- intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută)
şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul
AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a
hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importantă pentru a detecta hemoragiile oculte și cuantificarea
relevanței clinice a hemoragiei declarate, putând fi astfel urmărite.
Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii
hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului
hemoragiei.
Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii
excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu în caz de
supradozaj şi intervenţie chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei plasmatice de
rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Există date limitate la copiii cu tromboză de venă cerebrală și sinusală, care au o infecție la nivelul SNC
(vezi pct. 5.1). Riscul de sângerare trebuie evaluat cu atenție înainte și în timpul tratamentului cu
rivaroxaban.
Insuficienţă renală
La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile
plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), determinând creşterea riscului
de sângerare. Enkia trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu
se recomandă utilizarea Enkia la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Enkia trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală la care se administrează concomitent alte
medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Enkia nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare
glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2), deoarece nu sunt disponibile date clinice.
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu se recomandă utilizarea Enkia la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu
antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai
proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi
ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori
semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot determina creşterea riscului de
sângerare. Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cărora li se administrează tratament sistemic
concomitent cu inhibitori puternici ai CYP 3A4 și ai gp-P (vezi pct.
4.5).
Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează
hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acidul acetilsalicilic şi inhibitori
ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării
serotoninei și noradrenalinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi
luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).
Alţi factori de risc hemoragic
Similar utilizării altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc
crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:
- sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
- hipertensiune arterială severă necontrolată
- afecţiuni gastrointestinale, cu excepția bolii ulceroase gastrointestinale active, care pot determina
complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux
gastroesofagian)
- retinopatie vasculară
- bronşiectazie sau antecedente de hemoragie pulmonară.
Pacienți cu cancer
Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul
individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la pacienții cu cancer
activ în fncție de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în
tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul
tratamentului cu rivaroxaban.
La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu proteze valvulare
Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au suferit recent înlocuirea valvei
aortice transcateter (TAVI). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţi cu proteze
valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că rivaroxaban oferă activitate
anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la aceşti
pacienţi.
Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu acțiune directă (DOACs) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate la pacienții cu
antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu
pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta 2- glicoproteină I),
tratamentul cu DOACs poate fi asociat cu incidențe crescute de recurență a evenimentelor trombotice,
comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K.
Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită ICP cu implantare de stent
Datele clinice sunt disponibile dintr-un studiu intervenţional, ce a avut drept criteriul de evaluare primar să
evalueze siguranţa la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită ICP cu implantare de stent.
Datele de eficacitate la această populaţie de pacienţi sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu există date
disponibile pentru pacienţii cu accident vascular cerebral /atac ischemic tranzitor (AIT) în antecedente.
Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară
Rivaroxaban nu este recomandat drept alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie
pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie
pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.
Puncţie sau anestezie spinală/epidurală
Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu
medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a
hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul
acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale sau prin utilizarea
concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia
epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea
semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la
nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea
neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la
nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la
pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament
anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de
rixaroxaban 15 mg sau 20 mg.
Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare
asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei
spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci
când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut. Cu toate acestea, momentul exact pentru
fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut și trebuie pus în
balanță cu urgența unei proceduri de diagnostic.
Pe baza caracteristicilor generale FC, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin de 2
x timpul de înjumătăţire plasmatică, de exemplu cel puţin 18 ore la pacienţii adulți tineri şi 26 ore la pacienţii
vârstnici de la ultima administrare de rivaroxaban (vezi pct. 5.2). După ȋndepărtarea cateterului, trebuie să
treacă cel puţin 6 ore ȋnainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban. Dacă se produce puncţia
traumatică, administrarea de rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 de ore. Nu sunt disponibile date privind
momentul plasării sau eliminării unui cateter neuraxial la copiii care se află sub tratament cu rivaroxaban. În
astfel de cazuri, întrerupeți administrarea rivaroxabanului și luați în considerare un anticoagulant parenteral
cu durată scurtă de acțiune.
Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale
Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea
rivaroxaban 15 mg/ 20 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie
de opinia clinică a medicului.
Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al
intervenţiei.
Administrarea Enkia trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia
chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii
medicului curant (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Înaintarea în vârstă poate creşte riscul hemoragic (vezi pct. 5.2).
Reacţii dermatologice
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul
Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban
(vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului:
debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea
de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se
extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu
leziuni ale mucoaselor.
Informaţii cu privire la excipienţi
Enkia conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază
sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per cantitatea administrată ca doză unică, adică
practic „nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se cunoaște nivelul interacțiunilor la copii și adolescenți. Pentru copii și adolescenți trebuie luate în
considerare datele privind interacțiunile menționate mai jos au fost obținute de la adulți și atenționările de la
pct. 4.4.
Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de
două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru
pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a C medie a rivaroxaban, cu o creştere semnificativă a
max
efectelor farmacodinamice care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea
rivaroxaban nu este recomandată la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu
antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei
HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).
Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie
CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu,
claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor
moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de
1,4 ori a C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil relevantă din punct de
max
vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut (pentru
pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o
creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină este
max
puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial
semnificativă la pacienţii cu risc crescut.
La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de
1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ cu
max
valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată,
eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale
C pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul
max
eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct.
4.4).
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o
creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale
C . Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea
max
pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut (pentru pacienţii cu insuficienţă
renală: vezi pct. 4.4).
Trebuie evitată administrarea concomitentă cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente
pentru dronedaronă.
Anticoagulante
După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză
unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar asupra
testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)).
Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.
Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu
alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
AINS/inhibitori ai agregării plachetare
Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după
administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul
farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic,
când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.
Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat
interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de
sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu
niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.
Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid
acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de
sângerare (vezi pct. 4.4).
ISRS/IRSN
Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de hemoragie în
cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra
trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate
incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în toate grupurile de
tratament.
Warfarină
Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la
rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut
timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate
concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării
activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care
cele două sunt administrate concomitent.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri de
la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea antifactor Xa, PiCT şi
Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză
de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai
efectul rivaroxaban.
Dacă se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la
administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la C de
min
rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test sunt
influenţate într-o mai mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp. Nu s-au observat interacţiuni
farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat
scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor
farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi alţi inductori
puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate
duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban.
Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este
monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză.
Alte tratamente concomitente
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic,
când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp-
P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban
nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.
Parametrii de laborator
Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, Hep Test) sunt modificaţi conform previziunilor prin modul
de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii asupra funcţiei de
reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor cu privire la faptul că rivaroxaban traversează
bariera feto-placentară, Enkia este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
Alăptarea
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică
faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, Enkia este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct.
4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul
unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Enkia are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. S-a raportat
apariţia de sincopă (frecvenţă: mai puţin frecvente) şi ameţeală (frecvenţă: frecvente) (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1)
În total, 69 608 de pacienți adulți din nouăsprezece studii de fază III și 488 de copii și adolescenți din două
studii de fază II și două studii de fază III au fost expuși la rivaroxaban.
Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de
fază III la copii și la adulți
Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata
pacienţi* maximă de
tratament
Prevenirea tromboembolismului venos 6097 10 mg 39 zile
(TEV) la pacienţii adulţi la care se
efectuează intervenţii chirurgicale de
elecţie pentru substituţia şoldului sau a
genunchiului
Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile
afecţiuni medicale
Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni
profunde (TVP), emboliei pulmonare Începând cu ziua 22: 20
(EP) şi prevenirea recurenţei mg
După cel puțin 6 luni: 10
mg sau 20 mg
Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu 12 luni
recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală
termen și copiii cu vârsta sub 18 ani pentru a atinge o
după inițierea tratamentului expunere similară cu cea
anticoagulant standard observată la adulții tratați
pentru TVP cu 20 mg de
rivaroxaban o dată pe zi
Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni
cerebral şi a emboliei sistemice la
pacienţii cu fibrilaţie atrială non-
valvulară
Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 10 31 luni
aterotrombotice la pacienţi după un mg, administrat
sindrom coronarian acut (SCA) concomitent fie
cu AAS sau AAS plus
clopidogrel sau
ticlopidină
Prevenirea evenimentelor 18.244 5 mg administrat 47 luni
aterotrombotice la pacienţi cu concomitent cu AAS sau
BAC/BAP 10 mg în monoterapie
3256** 5 mg administrat 42 luni
concomitent cu AAS
*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban
** Din studiul VOYAGER PAD
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost
hemoragiile (Tabelul 2) (vezi de asemenea pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos).
Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastrointestinal
(3,8%).
Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul
studiilor de fază III pediatrice și la adulți finalizate
Indicație Orice hemoragie Anemie
Prevenirea tromboembolismului venos (TEV) 6,8% dintre 5,9% dintre pacienți
la pacienții adulți la care se efectuează pacienți
intervenții chirurgicale de elecție pentru
substituția șoldului sau a genunchiului
Prevenirea tromboembolismului venos la 12,6% dintre 2,1% dintre pacienți
pacienții cu afecțiuni medicale pacienți
Tratamentul TVP, EP și prevenirea recurenței 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți
Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV 39,5% dintre 4,6% dintre pacienți
la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub pacienți
18 ani după inițierea tratamentului
anticoagulant standard
Prevenirea accidentului vascular cerebral și a 28 la 100 pacient- 2,5 la 100 pacient-ani
emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație ani
atrială non-valvulară
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la 22 la 100 pacient- 1,4 la 100 pacient-ani
pacienți după un ani
SCA
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la 6,7 la 100 pacient- 0,15 la 100 pacient-ani**
pacienţi cu BAC/BAP ani
8,38 la 100 pacient- 0,74 la 100 pacient-ani*** #
ani
* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele
hemoragice.
** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă
pentru colectarea evenimentelor adverse.
*** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse
# Din studiul VOYAGER PAD
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Frecvenţele reacţiilor adverse raportate la utilizarea rivaroxaban la pacienți adulți și pacienți pediatrici sunt
prezentate in Tabelul 3 de mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi de
frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000);
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile de fază III sau în timpul utilizării
după punerea pe piaţă* și în două studii de fază II și un studiu de fază III la pacienți pediatrici
Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
frecvente necunoscută
Tulburări hematologice şi
limfatice
Anemie Trombocitoză
(incluzând (inclusiv
rezultate ale creşterea
parametrilor de numărului de
laborator trombocite)A,
corespunzătoare trombocitopenie
)
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică, Reacţii
dermatită anafilactice,
alergică, inclusiv şoc
angioedem şi anafilactic
edem
alergic
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli, Hemoragie
cefalee cerebrală şi
intracraniană,
sincopă
Tulburări oculare
Hemoragie
oculară
(inclusiv
hemoragie
conjunctivală)
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială,
hematom
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis,
hemoptizie
Tulburări gastrointestinale
Gingivoragie Xerostomie
Hemoragie la
nivelul tractului
gastrointestinal
(inclusiv
rectoragie),
dureri
gastrointestinal
e şi
abdominale,
dispepsie,
greaţă,
constipaţieA,
diaree,
vărsăturiA
Tulburări hepatobiliare
Creştere a Insuficiență Icter, creştere a valorilor
valorilor serice hepatică, bilirubinemiei conjugate
ale creştere a (cu sau fără creştere
transaminazelor valorilor concomitentă a
bilirubinemiei, ALT), colestază, hepatită
creştere a (inclusiv afectare
valorilor hepatocelulară)
plasmatice ale
fosfatazei
alcalineA,
creştere a
valorilor
plasmatice ale
GGTA
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens-
cazuri mai puţin Johnson/Necroliză
frecvente de epidermică toxică,
prurit Sindrom DRESS
generalizat),
erupţie cutanată
tranzitorie,
echimoze,
hemoragie
cutanată şi
subcutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie musculară Sindrom de
extremităţilorA compartiment,
secundar
hemoragiei
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hemoragie la Insuficienţă
nivelul tractului renală/insufici
urogenital enţă renală
(inclusiv acută,
hematurie şi secundară unei
menoragieB), hemoragii
insuficienţă suficient de
renală (inclusiv extinse încât să
creşterea determine
creatininei hipoperfuzie
serice, creşterea
ureei serice)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
FebrăA, edem Indispoziţie Edem localizatA
periferic, (incluzând
scăderea stare generală
tonusului şi a de rău)
energiei
(incluzând
fatigabilitate şi
astenie)
Investigaţii diagnostice
Creşterea LDH-
uluiA,
creşterea valorilor
lipazeiA, creşterea
valorilor
amilazeiA
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Hemoragie după Pseudoanevrism vascularC
o procedură
(inclusiv anemie
postoperatorie şi
hemoragie la
nivelul plăgii),
contuzie, secreţii
la nivelul plăgiiA
A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale de
elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului
B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP, EP, foarte frecvent la femeile cu
vârsta < 55 ani
C: observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii după un SCA
(urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)
* S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de
fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă
la medicament după analiza acestor studii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Din cauza modului farmacologic de acţiune, administrarea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de
sângerare evidentă sau ocultă la nivelul oricărui ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii
posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de
localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Abordarea terapeutică
a sângerării”). În studiile clinice, hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală,
gastrointestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută)
şi anemia au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ
cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a
hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importante pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea
relevanței clinice a hemoragiei declarate, pentru a fi astfel urmărite.
Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune
arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 „Risc
hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită.
Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme
inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale
cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială.
În urma administrării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe, cum este
sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzată hipoperfuzie. Prin urmare, la oricare pacient sub
terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.
Copii și adolescenți
Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV
Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele privind siguranța din două studii de fază II și
un studiu de fază III, în regim deschis, controlate cu comparator activ, la copii cu vârsta de la naștere până la
mai puțin de 18 ani. Constatările privind siguranța au fost în general similare între rivaroxaban și comparator
la diferite grupe de vârstă pediatrice. În general, profilul de siguranță la 412 copii și adolescenți tratați cu
rivaroxaban a fost similar cu cel observat la populația adultă și consecvent la grupele de vârstă, însă
evaluarea este limitată de numărul mic de pacienți.
La copii s-au raportat mai frecvent cefalee (foarte frecventă, 16,7%), febră (foarte frecventă, 11,7%),
epistaxis (foarte frecvent, 11,2%), vărsături (foarte frecvente, 10,7%), tahicardie (frecventă, 1,5%), creștere a
bilirubinei (frecventă, 1,5%) și creștere a bilirubinei conjugate (mai puțin frecventă, 0,7%) în comparație cu
adulții. În concordanță cu populația adultă, s-a observat menoragie la 6,6% (frecvent) la adolescente după
menarhă. Trombocitopenia, observată în cadrul experienței ulterioare punerii pe piață la populația adultă, a
fost frecventă (4,6%) în studiile clinice pediatrice. Reacțiile adverse la medicament la copii au avut în
principal severitate ușoară până la moderată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti
011478-RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
La adulți s-au raportat cazuri rare de supradozaj de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
supravegheat cu atenție pentru complicații hemoragice sau alte reacții adverse (vezi secțiunea „Abordarea
terapeutică a sângerării”). Datele disponibile provenite de la copii sunt limitate. Datorită absorbției limitate,
este de așteptat un efect de plafon, fără o creștere suplimentară a expunerii medii plasmatice la doze
supraterapeutice de 50 mg rivaroxaban sau mai mult la adulți, însă nu sunt disponibile date pentru doze
supraterapeutice la copii.
Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa), care să antagonizeze efectul farmacodinamic
al rivaroxaban la adulți, însă nu s-a stabilit la copii (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru
andexanet alfa).
În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a
reduce absorbţia.
Abordarea terapeutică a sângerării
În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie
amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 – 13 ore la adulți.
Timpul de înjumătățire la copii estimat utilizând modelarea de farmacocinetică populațională (popPK) este
mai scurt (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi
localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar, precum compresie
mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostază chirurgicală cu proceduri de control al sângerării,
substituţie de lichide sau tratament de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă
eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite.
În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în considerare
administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa (andexanet alfa), care
antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui antidot procoagulant specific, cum sunt
concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau
factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă clinică limitată privind
utilizarea acestor medicamente la adulții și copiii cărora li se administrează rivaroxaban.
Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea
administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea
sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de hemoragii majore trebuie avut în vedere un consult
din partea unui medic specialist în coagulare (vezi pct. 5.1).
Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a
rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid aminocaproic şi
aprotinină la adulții cărora li se administrează rivaroxaban. Experiența provenită din utilizarea acestor
medicamente la copiii cărora li se administrează rivaroxaban este inexistentă. Nu există nici justificare
ştiinţifică de beneficii şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane
cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de
aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
B01AF01
Mecanism de acţiune
Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate după
administrare orală.
Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât
formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-
au demonstrat efecte asupra trombocitelor.
Efecte farmacodinamice
La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează timpul
de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice
(valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar putea furniza
rezultate diferite. Citirea TP trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru
cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant.
La pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea recurenţei
TVP şi a EP, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 – 4 ore după administrarea unui comprimat
(momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 17 – 32 s la administrarea a 15 mg de rivaroxaban de
două ori pe zi şi în intervalul 15 – 30 s la administrarea de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. La concentraţii
minime (8 – 16 ore după administrarea comprimatului), cele 5/95 percentile au variat între 14 – 24 s pentru
doza de 15 mg de două ori pe zi şi pentru doza de 20 mg o dată pe zi (18 – 30 ore după administrarea
comprimatului), între 13 – 20 s.
La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru prevenirea
accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 1 – 4 ore
după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 14 – 40 s la
pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi şi în intervalul 10 – 50 s la pacienţii cu insuficienţă renală moderată
trataţi cu 15 mg o dată pe zi. La concentraţii minime (16 – 36 de ore după administrarea comprimatului) cele
5/95 percentile au variat la pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi între 12 – 26 s şi la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată trataţi cu 15 mg o dată pe zi între 12 – 26 s.
Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi sănătoşi
(n= 22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP
(concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat de 4
factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ
1,0 secunde ȋntr- un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate
cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare ȋn
generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).
Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea prelungite
în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al
rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu
rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile
de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
TP (reactiv neoplastin), aPTT și testul anti-Xa (cu test cantitativ calibrat) indică o corelație strânsă cu
concentrațiile plasmatice la copii. Corelația dintre anti-Xa și concentrațiile plasmatice este liniară, cu o pantă
aproape de 1. Pot apărea discrepanțe individuale, cu valori anti-Xa mai crescute sau mai scăzute, în
comparație cu concentrațiile plasmatice corespunzătoare. Nu există necesitatea monitorizării de rutină a
parametrilor de coagulare în timpul tratamentului clinic cu rivaroxaban. Cu toate acestea, dacă este indicat
din punct de vedere clinic, concentrațiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin teste antifactor Xa cantitative
calibrate, exprimate în µg/l (vezi tabelul 13 de la pct. 5.2 pentru intervalele de concentrații plasmatice
observate pentru rivaroxaban la copii). Trebuie luată în considerare limita inferioară a cuantificărilor atunci
când se utilizează testul anti-Xa pentru a cuantifica concentrațiile plasmatice de rivaroxaban la copii. Nu s-a
stabilit niciun prag pentru eficacitate sau evenimente privind siguranța.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială
nonvalvulară
Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban pentru
prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială nonvalvulară.
În studiul pivot dublu-orb ROCKET AF, 14.264 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie
rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut),
fie warfarină titrată până la o valoare ţintă a INR de 2,5 (intervalul terapeutic 2,0 până la 3,0). Valoarea
mediană a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 19 luni, iar durata globală a
tratamentului a fost de până la 41 luni.
Un procent de 34,9% dintre pacienţi au fost trataţi cu acid acetilsalicilic, iar 11,4% au fost trataţi cu
antiaritmice de clasa III, inclusiv amiodaronă.
Rivaroxaban a fost non-inferior comparativ cu warfarina pentru criteriul de evaluare final principal de
eficacitate compus din accidentul vascular cerebral şi embolia sistemică non-SNC. În populaţia perprotocol
aflată sub tratament, accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică au apărut la 188 de pacienţi trataţi cu
rivaroxaban (1,71% pe an) şi 241 trataţi cu warfarină (2,16% pe an) (RR 0,79; 95% IÎ, 0,66 la 0,96; P <0,001
pentru non-inferioritate). Dintre toţi pacienţii randomizaţi analizaţi în conformitate cu ITT, evenimentele
primare au avut loc la 269 cu rivaroxaban (2,12% pe an) şi 306 cu warfarină (2,42% pe an) (RR 0,88; 95%
IÎ, 0,74 – 1,03; P <0,001 pentru non-inferioritate; P = 0,117 pentru superioritate). Rezultatele pentru criteriile
de evaluare finale secundare, testate în ordine ierarhică în cadrul analizei ITT, sunt afişate în Tabelul 4.
La pacienţii din grupul warfarină, valorile INR au fost în intervalul terapeutic (2,0 – 3,0), o medie de
55% din timp (în medie, 58%; gama intercuartilic, 43 – 71). Efectul rivaroxaban nu diferă în funcţie de TTR
(timpul în interval terapeutic de 2,0 – 3,0) în cele patru intervale egale (P = 0,74 pentru interacţiune). În
pătrimea cea mai mare faţă de centru, raportul de risc (RR) cu rivaroxaban, comparativ cu warfarina a fost
0,74 (95% IÎ, 0,49 – 1,12).
Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore şi non-
majore semnificative clinic) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament (vezi Tabelul 5).
Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ROCKET AF
Populaţia de studiu Analize ITT de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială non valvulară
Rivaroxaban Warfarină
20 mg o dată pe zi (15 mg o titrată până la o valoare
dată pe zi la pacienţii cu ţintă a INR de 2,5 RR (ÎI 95%)
Dozele de tratament insuficienţă (intervalul terapeutic 2,0 valoarea-p, test de
renală moderată) până la 3,0) superioritate
Frecvenţa
Frecvenţa evenimentelor evenimentelor
(100 pacient-ani) (100 pacient-ani)
Accident vascular cerebral şi 269 306 0,88 (0,74 – 1,03)
embolie sistemică non-SNC (2,12) (2,42) 0,117
Accident vascular cerebral, 0,94 (0,84 – 1,05)
embolie sistemică non-SNC şi 572 (4,51) 609 (4,81) 0,265
deces de cauză vasculară
Accident vascular cerebral, 0,93 (0,83 – 1,03)
embolie sistemică non-SNC, 0,158
659 (5,24) 709 (5,65)
deces de cauză vasculară şi
infarct miocardic
0,90 (0,76 – 1,07)
253 (1,99) 281 (222)
Accident vascular cerebral 0,221
0,74 (0,42 – 1,32)
20 (0,16) 27 (0,21)
Embolie sistemică non-SNC 0,308
0,91 (0,72 – 1,16)
130 (1,02) 142 (1,11)
Infarct miocardic 0,464
Tabelul 5: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ROCKET AF
Populaţia de studiu Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvularăa)
Rivaroxaban Warfarină titrată până la o
20 mg o dată pe zi (15 mg o valoare ţintă a INR de 2,5
dată pe zi la pacienţii cu (intervalul terapeutic
insuficienţă 2,0 până la 3,0)
Dozele de tratament renală moderată) RR (IÎ 95%)
valoarea-p
Frecvenţa evenimentelor Frecvenţa evenimentelor
(100 pacient-ani) (100 pacient-ani)
Evenimente hemoragice majore şi 1475 1449 1,03 (0,96 – 1,11)
nonmajore relevante clinic (14,91) (14,52) 0,442
Evenimente hemoragice majore 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90 – 1,20)
0,576
Deces indus de hemoragie* 27 55 0,50 (0,31 – 0,79)
(0,24) (0,48) 0,003
Hemoragie la nivelul unui organ vital* 91 133 (1,18) 0,69 (0,53 – 0,91)
(0,82) 0,007
55 84 0,67 (0,47 – 0,93)
Hemoragie intracraniană* (0,49) (0,74) 0,019
305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03 – 1,44)
Scădere a hemoglobinei* 0,019
Transfuzia a 2 sau mai multe unităţi de 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01 – 1,55)
masă eritrocitară sânge integral* 0,044
Evenimente hemoragice non-majore 1.185 1.151 1,04 (0,96 – 1,13)
relevante clinic (11,80) (11,37) 0,345
Alte cauze de deces 208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70 – 1,02)
0,073
a) Populaţia pentru analiza siguranţei, în tratament
* Semnificativ nominal
În plus faţă de studiul clinic de fază III ROCKET AF, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, de
cohortă, cu un singur braț, post-autorizare, observațional (XANTUS), cu adjudecarea centrală a rezultatelor,
care au inclus evenimente tromboembolice şi hemoragii majore. Au fost înrolaţi 6.704 de pacienți cu
fibrilație atrială non-valvulară pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice non-
SNC (sistem nervos central) în condiții reale. Scorul mediu CHADS a fost de 1,9 iar scorul HAS-BLED au
fost de 2,0 în XANTUS, comparativ cu scorurile medii CHADS și HAS-
BLED de 3,5 și respectiv 2,8 în ROCKET AF. Hemoragia majoră s-a produs la 2,1 pe 100 pacienți/ani. A
fost raportată hemoragie letală la 0,2 pe 100 pacienți/ani și hemoragie intracraniană la 0,4 pe 100
pacienți/ani. Accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică non-SNC au fost înregistrate la 0,8 pe 100
pacienți/ani.
Aceste observații din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această
indicație.
Într-un studiu non-intervențional, postautorizare, la peste 162000 de pacienți din 4 țări, rivaroxaban a fost
prescris pentru prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială
non-valvulară. Rata de evenimente pentru accidentul ischemic la 100 pacient-ani a fost de 0,70 (IÎ 95% 0,44
– 1,13). Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente la 100 pacient-ani de 0,43
(IÎ 95% 0,31 – 0,59) pentru hemoragiile intracraniene, de 1,04 (IÎ 95% 0,65 – 1,66) pentru hemoragiile
gastrointestinale, de 0,41 (IÎ 95% 0,31 – 0,53) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,40 (IÎ 95% 0,25 – 0,65)
pentru alte tipuri de hemoragii.
Pacienţii supuşi cardioversiei
Un studiu explorator, multicentric, prospectiv, randomizat, deschis, cu evaluare externă mascată (X-VERT) a
fost condus la 1.504 de pacienţi (trataţi anterior cu anticoagulant oral sau pacienţi naivi) cu fibrilaţie atrială
non-valvulară, programaţi pentru cardioversie, pentru a compara rivaroxaban cu AVK ȋn doză ajustată
(randomizare 2:1), pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare. A fost implementată strategia de
cardioversie ghidată prin ETE (echocardiografie transesofagiană) (cu 1- 5 zile de tratament anterior) sau
strategia de cardioversie convenţională (cu cel puţin 3 săptămâni de tratament anterior). Criteriul de evaluare
principal de eficacitate (AVC de toate cauzele, atac ischemic tranzitoriu, embolie sistemică non-SNC, infarct
miocardic (IM) şi deces de cauză cardiovasculară) s-a produs la 5 pacienţi (0,5%) din grupul rivaroxaban
(n=978) şi la 5 pacienţi (1,0%) din grupul AVK (n=492; RR 0,50, IÎ 95% 0,15-1,73; populaţia ITT
modificată). Criteriul de evaluare principal de siguranţă (hemoragia majoră) s-a produs la 6 (0,6%) şi la 4
(0,8%) pacienţi din grupul rivaroxaban (n=988), respectiv din grupul AVK (n=499) (RR 0,76; IÎ 95% 0,21-
2,67; populaţia evaluată pentru siguranţă). Acest studiu explorator a demonstrat eficacitate şi siguranţă
comparabile ȋntre grupurile de tratament cu rivaroxaban şi AVK, ȋn cardioversie.
Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită ICP cu implantare de stent
Un studiu randomizat, deschis, multicentric (PIONEER AF-PCI) a fost efectuat pe 2.124 pacienţi cu
fibrilaţie atrială non-valvulară, care au necesitat ICP cu implantare de stent pentru boala aterosclerotică
primară, în scopul de a evalua siguranţa a două regimuri de tratament cu rivaroxaban faţă de un regim de
tratament cu antagonist de Vitamina K (AVK). Pacienţii au fost în mod aleator distribuiţi într-o manieră
1:1:1 pe o durată de tratament de 12 luni. Pacienţii cu AVC/AIT în antecendente au fost excluși.
Grupul 1 de pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (rivaroxaban 10 mg o dată pe zi la
pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut) în asociere cu un inhibitor P2Y12.
Grupul 2 de pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu DTAP (dublă terapie
antiplachetară, de exemplu clopidogrel 75 mg [sau un alt inhibitor P2Y12] plus acid acetilsalicilic [AAS] în
doză redusă), pe o perioadă de 1, 6 sau 12 luni, urmate de rivaroxaban 15 mg (sau rivaroxaban 10 mg pentru
pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut) o dată pe zi, în asociere cu AAS în doză redusă.
Grupul 3 de pacienţi a fost tratat cu AVK în doză ajustată, în asociere cu DTAP pe o perioada de 1, 6 sau 12
luni, urmate de AVK în doză ajustată plus AAS în doză redusă. Criteriul de evaluare primar de siguranţă,
reprezentat de evenimentele de hemoragie semnificativă clinic, s-a produs la 109 (15,7%), 117 (16, 6%) și la
167 (24,0%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și respectiv grupul 3 (RR 0,59; 95% IÎ 0,47-0,76; p<0,001, și
RR 0,63; 95% IÎ 0,50-0,80; p<0,001, respectiv). Criteriul de evaluare secundar (compus din evenimentele
cardiovasculare, reprezentate prin deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular
cerebral) s-a produs la 41 (5,9%), 36 (5,1%), și 36 (5,2%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și respectiv
grupul 3. Ambele regimuri de tratament cu rivaroxaban au demonstrat o reducere semnificativă a
evenimentelor de hemoragie semnificativă clinic comparativ cu regimul de tratament cu AVK la pacienţii cu
fibrilaţie atrială non-valvulară, care au necesitat o procedură ICP cu implantare de stent.
Criteriul de evaluare primar al Studiului PIONEER AF-PCI a fost să evalueze siguranţa. Datele de
eficacitate (inclusiv evenimentele tromboembolice) la această populaţie de pacienţi sunt limitate.
Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP
Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban pentru
tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi al EP acute şi prevenirea recurenţei TVP și a EP.
Au fost studiaţi peste 12800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate (studiile
EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension și EINSTEIN CHOICE) şi suplimentar a fost
realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE. Durata
globală combinată a tratamentului, în ambele studii, a fost de până la 21 luni.
În studiul EINSTEIN DVT au fost studiaţi 3449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi prevenirea
recurenţei TVP şi a EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din acest studiu).
Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de opinia clinică a investigatorului.
Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două ori pe
zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.
În studiul EINSTEIN PE au fost studiaţi 4832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia
recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a
investigatorului.
Pentru tratamentul iniţial al EP acute au fost administrate 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi timp de trei
săptămâni. Acesta a fost continuat cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi.
Atât pentru studiul EINSTEIN DVT, cât şi pentru EINSTEIN PE, schema de tratament a medicamentului
comparator a constat în administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în asociere cu un antagonist al
vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic
(≥2,0). Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii
valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.
În studiul EINSTEIN Extension au fost studiaţi 1197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea recurenţei
TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la pacienţii care au
terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de opinia clinică a
investigatorului. Doza de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparată cu placebo.
Studiile EINSTEIN DVT, PE și Extension au utilizat aceleaşi criterii de evaluare (principal şi secundar) de
eficacitate predefinite. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică
definită prin TVP recurentă sau EP fatală sau non-fatală. Criteriul de evaluare secundar de eficacitate a fost
definit prin TVP recurentă, EP non-letală şi mortalitatea din orice cauză.
În studiul EINSTEIN CHOICE, 3396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică, care au finalizat 6 -12 luni
de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP letale sau a recurenței TVP sau EP
simptomatice non-letale. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de
anticoagulant au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de data
individuală de randomizare (media: 351 zile). Dozele de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban 10
mg o dată pe zi au fost comparate cu doza de 100 mg de acid acetilsalicilic o dată pe zi.
Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin TVP recurentă
sau EP fatală sau non-letală.
În studiul EINSTEIN DVT (vezi Tabelul 6), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior
enoxaparinei/AVK din punct de vedere al obiectivului primar de eficacitate (p < 0,0001 (testul de
noninferioritate); RR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (testul de superioritate)). Beneficiul clinic net
prespecificat ( criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat
cu un RR de 0,67 ((IÎ 95% = 0,47 – 0,95), valoarea p nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile
INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 60,3% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 189
de zile, şi 55,4%, 60,1%, şi 62,8% din timp în cele 3, 6, şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu
durată prestabilită. În grupul tratat cu enoxaparină / VKA, nu a existat nicio relaţie clară între TTR (timpul în
interval terapeutic de 2,0 – 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (P = 0,932 pentru
interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,69
(IÎ 95%, 0,35 – 1,35).
Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare final principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore
sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente
hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.
Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN DVT
Populaţia de studiu 3449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută
simptomatică
Rivaroxabana) 3, 6 sau 12 luni Enoxaparină/AVKb) 3, 6
Dozele şi durata de tratament N = 1731 sau 12 luni
N = 1718
TEV recurent simptomatic* 36 (2,1%) 51 (3,0%)
EP recurentă simptomatică 20 (1,2%) 18 (1,0%)
TVP recurentă simptomatică 14 (0,8%) 28 (1,6%)
EP şi TVP simptomatice 1 (0,1%) 0
EP letală/deces pentru care EP nu poate fi 4 (0,2%) 6 (0,3%)
exclusă
Hemoragie majoră sau non-majoră relevantă 139 (8,1%) 138 (8,1%)
clinic
Evenimente hemoragice majore 14 (0,8%) 20 (1,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi
b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076
(superioritate)
În studiul EINSTEIN PE (vezi Tabelul 7) s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior faţă de
enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare primar de eficacitate (p = 0,0026 (testul de
non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 – 1,684). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare
principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,849 ((IÎ 95% = 0,633
– 1,139), valoarea-p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 63% din
timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 de zile, şi 57%, 62%, şi 65% din timp în cele 3, 6, şi
respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prestabilită. În grupul cu enoxaparină / VKA, nu a
existat nicio relaţie clară între TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 – 3,0), în cele trei intervale egale şi
incidenţa TEV recurentă (P = 0,082 pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu
rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,642 (IÎ 95%, 0,277 – 1,484).
Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau
relevante clinic), au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (10,3% (249/2412)
decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405). Incidenţa pentru criteriul de
evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost mai scăzută pentru grupul de
tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (2,2%
(52/2405) cu un RR de 0,493(IÎ 95%, 0,308 – 0,789).
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN PE
Populaţia de studiu 4832 pacienţi cu o EP acută simptomatică
Rivaroxabana) 3, 6 sau 12 Enoxaparină/AVKb) 3, 6
Dozele şi durata de tratament luni sau 12 luni
N = 2419 N = 2413
TEV recurent simptomatic* 50 (2,1%) 44 (1,8%)
EP recurentă simptomatică 23 (1,0%) 20 (0,8%)
TVP recurentă simptomatică 18 (0,7%) 17 (0,7%)
EP şi TVP simptomatice 0 2 (<0,1%)
EP letală/deces pentru care EP nu poate fi 11 (0,5%) 7 (0,3%)
exclusă
Hemoragie majoră sau non-majoră relevantă 249 (10,3%) 274 (11,4%)
clinic
Evenimente hemoragice majore 26 (1,1%) 52 (2,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi
b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RR premenţionat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,684)
A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE (vezi
Tabelul 8)
Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din analiza comună a studiilor de fază III EINSTEIN
DVT şi EINSTEIN PE
Populaţia de studiu 8281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică
Rivaroxabana) 3, 6 sau 12 Enoxaparină/AVKb) 3, 6
Dozele şi durata de tratament luni sau 12 luni
N = 4150 N = 4131
TEV recurent simptomatic* 86 (2,1%) 95 (2,3%)
EP recurentă simptomatică 43 (1,0%) 38 (0,9%)
TVP recurentă simptomatică 32 (0,8%) 45 (1,1%)
EP şi TVP simptomatice 1 (<0,1%) 2 (<0,1%)
EP letală/Deces pentru care EP nu poate fi 15 (0,4%) 13 (0,3%)
exclusă
Hemoragie majoră sau non-majoră relevantă 388 (9,4%) 412 (10,0%)
clinic
Evenimente hemoragice majore 40 (1,0%) 72 (1,7%)
a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi
b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK
* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR premenţionat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186)
Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimentele
hemoragice majore) al analizei comune a raportat un RR prespecificat de 0,771 ((IÎ 95%, 0,614 –
0,967), valoarea nominală pentru p = 0,0244).
În studiul EINSTEIN Extension (vezi Tabelul 9) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce
priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare principal
de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai crescută
numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. Criteriul de
evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic) a
evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.
Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN Extension
Populaţia de studiu 1197 pacienţi au continuat tratamentul pentru
prevenirea tromboembolismului venos recurent
Rivaroxabana) 6 sau 12 Placebo
Dozele şi durata tratamentului luni 6 sau 12 luni
N = 602 N = 594
TEV recurent simptomatic* 8 (1,3%) 42 (7,1%)
EP recurentă simptomatică 2 (0,3%) 13 (2,2%)
TVP recurentă simptomatică 5 (0,8%) 31 (5,2%)
EP letală/deces pentru care EP nu poate fi 1 (0,2%) 1 (0,2%)
exclusă
Evenimente hemoragice majore 4 (0,7%) 0 (0,0%)
Hemoragie majoră şi non-majoră relevantă 32 (5,4%) 7 (1,2%)
clinic
a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi
* p < 0,0001 (superioritate); RR: 0,185 (0,087 - 0,393)
În studiul EINSTEIN CHOICE (vezi Tabelul 10), atât doza de rivaroxaban 20 mg, cât și doza de 10 mg au
fost superioare față de doza de acid acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește criteriul final principal de
eficacitate. Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice majore) a fost similar
pentru pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și 10 mg o dată pe zi comparativ cu acid acetilsalicilic 100 mg.
Tabelul 10: Rezultatele de eficacitate și de siguranță din studiul de fază III EINSTEIN CHOICE
Populația de studiu 3396 pacienți cu tratament continuu pentru prevenirea
tromboembolismului venos recurent
Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban ASA 100 mg o dată
Dozele de tratament o dată pe zi 10 mg o dată pe zi pe zi
N=1107 N=1127 N=1131
Durata medie a tratamentului
[interval între cvartile] 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile
TEV recurent simptomatic 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%)
EP recurentă simptomatică 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%)
TVP recurentă simptomatică 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%)
EP letală/deces pentru care EP 2 (0,2%) 0 (0,0%) 2 (0,2%)
nu poate fi exclusă
TEV recurentă simptomatică, IM,
accident vascular cerebral sau 19 (1,7%) 18 (1,6%) 56 (5,0%)
embolie sistemică non-SNC
Evenimente hemoragice majore 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%)
Hemoragie non-majoră relevantă 30 (2,7%) 22 (2,0%) 20 (1,8%)
clinic
TEV recurentă simptomatică sau 23 (2,1%)+ 17 (1,5%)++ 53 (4,7%)
hemoragie majoră (beneficiu
clinic net)
* p<0,001(superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;
RR=0,34 (0,20-0,59)
** p<0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;
RR=0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,44 (0,27-0,71),
p=0,0009 (nominal)
++ Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,32 (0,18-0,55),
p<0,0001 (nominal)
În plus față de programul de fază III EINSTEIN, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, observațional,
de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentelele TEV recurente,
hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5142 pacienți cu TVP acută pentru a investiga siguranţa pe
termen lung a rivaroxaban, comparativ cu terapia anticoagulantă standard, în practica medicală curentă.
Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi de mortalitate de orice toate cauză pentru rivaroxaban au fost
de 0,7%, 1,4% și respectiv 0,5%. Au existat diferenţe în caracteristicile de bază ale pacienţilor, incluzând
vârsta, diagnosticul de cancer și insuficienţa renală. O analiză pre-specificată stratificată prin scor de
predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta diferenţele de bază măsurate, dar cu toate acestea, diferenţele
reziduale ar putea influenţa rezultatele. RR ajustate ce au comparat rivaroxaban și terapia standard pentru
hemoragia majoră, TEV recurent şi mortalitatea de orice cauză au fost de 0,77 (95% IÎ 0,40 – 1,50), 0,91
(95% IÎ 0,54 – 1,54) și respectiv 0,51 (95% IÎ 0,24 – 1,07).
Aceste rezultate din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această
indicație.
Într-un studiu non-intervențional, postautorizare, la peste 40000 de pacienți fără antecedente de cancer din 4
țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP și EP. Ratele de evenimente la 100
pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice care au dus la spitalizare,
au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 – 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11 – 2,51) în Germania.
Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente la 100 pacient-ani de 0,31 (IÎ 95%
0,23 – 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 – 1,17) pentru hemoragiile
gastrointestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 – 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,41 (IÎ 95% 0,31 – 0,54)
pentru alte tipuri de hemoragii.
Copii și adolescenți
Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la pacienții pediatrici
Au fost studiați în total 727 copii cu TEV acută confirmată, dintre care la 528 s-a administrat rivaroxaban, în
cadrul a 6 studii pediatrice multicentrice în regim deschis. Administrarea de doze ajustate pe baza greutății
corporale la pacienți cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani a determinat o expunere la
rivaroxaban similară cu cea observată la pacienții adulți cu TVP tratați cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi,
după cum s-a confirmat în studiul de fază III (vezi pct. 5.2).
Studiul de fază III EINSTEIN Junior a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu comparator activ, în
regim deschis, multicentric, efectuat la 500 pacienți pediatrici (cu vârsta de la naștere până la < 18 ani) cu
TEV acută confirmată.
Au fost 276 copii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, 101 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani, 69
copii cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani și 54 copii cu vârsta < 2 ani.
TEV de referință a fost clasificat fie ca TEV asociat cateterului venos central (TEV-CVC; 90/335 pacienți în
grupul rivaroxaban, 37/165 pacienți în grupul comparator), tromboză de venă cerebrală și sinusală (TVCS;
74/335 pacienți în grupul de tratament cu rivaroxaban, 43/165 pacienți în grupul comparator) și toate
celelalte, incluzând TVP și EP (non-TEV-CVC; 171/335 pacienți în grupul de tratament cu rivaroxaban,
84/165 pacienți în grupul comparator). Cea mai frecventă formă de prezentare a trombozei de referință la
copiii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani a fost non-TEV-CVC la 211 copii (76,4%); la copiii cu vârsta
cuprinsă între 6 și < 12 ani și cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani a fost TVCS la 48 copii (47,5%) și
respectiv 35 copii (50,7%); iar la copiii cu vârsta < 2 ani a fost TEV-CVC la 37 copii (68,5%). Nu au fost
copii cu TVCS cu vârsta mai mică de 6 luni în grupul rivaroxaban. 22 dintre pacienții cu TVCS au avut o
infecție la nivelul SNC (13 pacienți în grupul rivaroxaban și 9 pacienți în grupul comparator).
TEV a fost provocată de factori de risc persistenți, tranzitorii sau atât persistenți, cât și tranzitorii la 438 copii
(87,6%).
Pacienților li s-a administrat tratament inițial cu doze terapeutice de HNF, HGMM sau fondaparină timp de
cel puțin 5 zile și au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra doze ajustate pe baza greutății
corporale de rivaroxaban sau din clasa medicamentelor comparator (heparine, AVK) pentru o perioadă de
tratament de studiu principală de 3 luni (1 lună pentru copiii < 2 ani cu TEV-CVC). La sfârșitul perioadei de
tratament de studiu principale, a fost repetat testul de imagistică în scop diagnostic care a fost efectuat la
momentul inițial, dacă era fezabil din punct de vedere clinic. Tratamentul de studiu putea fi oprit la acest
moment sau putea fi continuat la latitudinea investigatorului, timp de până la 12 luni (pentru copiii < 2 ani cu
TEV-CVC, timp de până la 3 luni) în total.
Criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de TEV recurentă simptomatică. Criteriul final
principal de siguranță a fost reprezentat de criteriul compus din hemoragie majoră și hemoragie nonmajoră
relevantă clinic (HNMRC). Toate criteriile finale de eficacitate și siguranță au fost supuse procedurii de
adjudecare a unei comisii independente în regim orb față de alocarea la tratament. Criteriile finale de
eficacitate și siguranță sunt prezentate în Tabelele 11 și 12 de mai jos.
TEV recurent au apărut la grupul de tratament cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul comparator la
5 din 165 pacienți. Criteriul compus din hemoragie majoră și HNMRC a fost raportat la 10 din 329 pacienți
(3%) tratați cu rivaroxaban și la 3 din 162 pacienți (1,9%) tratați cu medicamentul comparator. S-a raportat
un beneficiu clinic net (TEV simptomatică recurentă plus evenimente de hemoragie majoră) în grupul cu
rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul cu medicament comparator la 7 din 165 pacienți. A avut loc
normalizarea încărcăturii trombice la imagistica repetată la 128 din 335 pacienți cu tratament cu rivaroxaban
și la 43 din 165 pacienți din grupul comparator. Aceste constatări au fost în general similare la grupele de
vârstă. Au fost 119 (36,2%) copii orice tip de sângerare indusă de tratament în grupul de tratament cu
rivaroxaban și 45 (27,8%) copii în grupul comparator.
Tabelul 11: Criteriile finale de eficacitate la sfârșitul perioadei principale de tratament
Eveniment Rivaroxaban Comparator
N=335* N=165*
TEV recurentă (criteriu final principal de 4 5
eficacitate) (1,2%, IÎ 95% (3,0%, IÎ 95%
0,4% – 3,0%) 1,2% – 6,6%)
Criteriu compus: TEV recurentă 5 6
simptomatică + deteriorarea asimptomatică la (1,5%, IÎ 95% (3,6%, IÎ 95%
imagistica repetată 0,6% – 3,4%) 1,6% – 7,6%)
Criteriu compus: TEV recurentă 21 19
simptomatică + deteriorare asimptomatică + (6,3%, IÎ 95% (11,5%, IÎ 95%
nicio modificare la imagistica repetată 4,0% – 9,2%) 7,3% – 17,4%)
Normalizare la imagistica repetată 128 43
(38,2%, IÎ 95% (26,1%, IÎ 95%
33,0% – 43,5%) 19,8% – 33,0%)
Criteriu compus: TEV recurentă 4 7
simptomatică + hemoragie majoră (beneficiu (1,2%, IÎ 95% (4,2%, IÎ 95%
clinic net) 0,4% – 3,0%) 2,0% – 8,4%)
Embolie pulmonară letală sau neletală 1 1
(0,3%, IÎ 95% (0,6%, IÎ 95%
0,0% – 1,6%) 0,0% – 3,1%)
*FAS= set complet de analiză, toți copiii randomizați
Tabelul 12: Criterii finale de siguranță la sfârșitul perioadei principale de tratament
Rivaroxaban Comparator
N=329* N=162*
Criteriu compus: Hemoragie majoră + 10 3
HNMRC
(criteriul final principal de siguranță) (3,0%, IÎ 95% (1,9%, IÎ 95%
1,6% – 5,5%) 0,5% – 5,3%)
Hemoragie majoră 0 2
(0,0%, IÎ 95% (1,2%, IÎ 95%
0,0% – 1,1%) 0,2% – 4,3%)
Orice sângerare indusă de tratament 119 (36,2%) 45 (27,8%)
* SAF= setul de analiză privind siguranța, toți copiii care au fost randomizați și cărora li s-a administrat cel
puțin 1 doză de medicație de studiu
Profilul de eficacitate și siguranță al rivaroxabanului a fost în mare măsură similar între grupele de pacienți
pediatrici cu TEV și grupele de pacienți adulți cu TVP/EP, cu toate acestea, proporția subiecților cu orice
sângerare a fost mai mare în grupele de pacienți pediatrici cu TEV în comparație cu grupele de pacienți
adulți cu TVP/EP .
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut
Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a
obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză,
diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv pentru
toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi anti-beta 2-
glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, din cauza unui numar mai
mare de evenimente în rândul pacienților din brațul de tratament cu rivaroxaban. Urmărirea medie a fost de
569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul
creatininei (Cl ) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele tromboembolice au apărut la
Cr
12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3 infarcte miocardice). Nu au fost
raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări majore au apărut la 4 pacienți (7%) din
grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a aprobat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu rivaroxaban la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi pentru prevenţia evenimentelor
tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Informațiile următoare se bazează pe datele obținute la adulți.
Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de la
max
administrarea comprimatului.
În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea
este crescută (80 – 100%) pentru comprimatul la doza de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în
condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau
C ale rivaroxaban, în cazul utilizării de doze de 2,5 mg şi 10 mg. Pe baza ratei reduse de absorbţie, pentru
max
comprimatul de 20 mg s-a stabilit o biodisponibilitate la administrarea pe cale orală de 66% în condiţii de
repaus alimentar. Când comprimatele de rivaroxaban 20 mg se administrează cu alimente s-au observat
creşteri ale valorilor medii ale ASC de 39%, comparativ cu administrarea comprimatului în condiţii de
repaus alimentar, indicând o absorbţie completă şi o biodisponibilitate la administrarea pe cale orală
crescută. Comprimatele care conțin rivaroxaban 15 mg şi 20 mg se administrează în timpul mesei (vezi pct.
4.2).
Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ liniară până la doza de 15 mg administrată o dată pe zi în
condiţii de repaus alimentar. La administrarea după consumul de alimente, pentru comprimatele de
rivaroxaban 10 mg, 15 mg şi 20 mg s-a evidenţiat proporţionalitate cu doza. La doze mai mari, rivaroxaban
prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe
măsură ce doza este crescută.
Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de
variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% – 40%.
Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au raportat
scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată în partea
max
proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate.
Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în partea
ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac, deoarece
aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată.
Biodisponibilitatea (ASC şi C ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală,
max
sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată
prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea
comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil al rivaroxaban, proporţional cu
doza, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze
mai mici de rivaroxaban.
Copii și adolescenți
Copiilor li s-a administrat rivaroxaban sub formă de comprimate sau suspensie orală în timpul hrănirii sau
aportului alimentar sau imediat după și cu o porție obișnuită de lichid pentru a asigura administrarea fiabilă
la copii. La fel ca la adulți, rivaroxabanul se absoarbe ușor după administrarea orală sub forma farmaceutică
de comprimate sau granule pentru suspensie orală la copii. Nu s-a observat nicio diferență din punctul de
vedere al absorbției între formele farmaceutice de comprimate și granule pentru suspensie orală. Nu sunt
disponibile date de FC în urma administrării intravenoase la copii, astfel încât nu se cunoaște
biodisponibilitatea absolută a rivaroxabanului la copii. S-a constatat o scădere a biodisponibilității relative
pentru doze în creștere (în mg/kg greutate corporală), sugerând limitări de absorbție pentru dozele mai mari,
chiar și atunci când se administrează împreună cu alimente. Comprimatele care conțin rivaroxaban 15 mg şi
20 mg trebuie administrate în timpul hrănirii sau cu alimente (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
La adulți, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind în
principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V fiind de
se
aproximativ 50 litri.
Copii și adolescenți
Nu sunt disponibile date privind legarea la proteinele plasmatice a rivaroxabanului, specifice copiilor.
Nu sunt disponibile date de FC după administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. V estimat prin
se
modelare FC populațională la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) după administrarea orală a
rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie de 113
l pentru un subiect cu o greutate corporală de 82,8 kg.
Metabolizare şi eliminare
La adulți, din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care
jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza
administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în
principal pe calea secreţiei renale active.
Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de
sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice
reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat al
proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar).
Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără
metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/oră,
rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei
doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După
administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban are
loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.
Copii și adolescenți
Nu sunt disponibile date specifice pentru metabolizare. Nu sunt disponibile date de FC după administrarea
intravenoasă a rivaroxabanului la copii. Cl estimat prin intermediul modelării FC populaționale la copii
(interval de vârstă 0 până la < 18 ani) în urma administrării orale a rivaroxabanului depinde de greutatea
corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie de 8 l/oră pentru un subiect cu greutatea
corporală de 82,8 kg. Valorile mediei geometrice pentru timpii de înjumătățire (t ) pentru dispoziție,
1/2
estimați prin intermediul modelării FC populaționale scad odată cu scăderea în vârstă și au variat de la 4,2
ore la adolescenți la aproximativ 3 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 12 ani, până la 1,9 ore și 1,6 ore
la copiii cu vârsta cuprinsă între 0,5 și < 2 ani și respectiv mai puțin de 0,5 ani.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
La adulți, nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic
între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. O analiză exploratorie nu a indicat nicio diferență
relevantă din punctul de vedere al expunerii la rivaroxaban între copiii de sex masculin și feminin.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri, cu
valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii clearance-ului total
(aparent) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.
Greutate corporală diferită
La adulți, valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră
asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei.
La copii, dozele de rivaroxaban se stabilesc pe baza greutății corporale. O analiză exploratorie nu a indicat
niciun impact relevant al statusului subponderal sau de obezitate asupra expunerii la rivaroxaban la copii.
Diferenţe interetnice
La adulți nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene,
afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia
rivaroxaban.
O analiză exploratorie nu a indicat diferențe interetnice relevante ale expunerii la rivaroxaban în rândul
copiilor japonezi, chinezi sau asiatici din afara Japoniei, Chinei sau copii asiatici în comparație cu populația
generală de copii și adolescenți respectivă.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii adulți cu ciroză cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări
minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ
comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cu ciroză cu
insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ,
de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De
asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxaban, similară pacienţilor cu
insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată,
comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD
(farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP. Rivaroxaban este contraindicat la
pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere
clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasa Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3).
Nu sunt disponibile date clinice privind copiii cu insuficiență hepatică.
Insuficienţă renală
La adulți s-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată
prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei
50 – 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei
(15 -29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4; 1,5 şi respectiv 1,6 ori.
Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5;
1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un
factor de 1,3; 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.
Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil.
Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban trebuie
utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).
Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cu vârsta de 1 an sau peste cu insuficiență renală moderată sau
severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2).
Date de farmacocinetică la pacienţi
La pacienţii care utilizează rivaroxaban pentru tratamentul TVP acute în doză de 20 mg o dată pe zi,
concentraţia medie geometrică (90% interval de predicţie) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 24 ore după
administrarea dozei (reprezentând aproximativ concentraţiile maxime şi minime în timpul intervalului dintre
administrarea dozelor) a fost de 215 (22- 535 ) şi respectiv 32 (6 – 239) mcg/l.
La pacienții pediatrici cu TEV acut, cărora li se administrează rivaroxaban ajustat pe baza greutății
corporale, ducând la o expunere similară cu cea de la pacienții adulți cu TVP cărora li s-a administrat o doză
zilnică de 20 mg o dată pe zi, mediile geometrice ale concentrațiilor (interval 90%) la intervale între
momentele de recoltare reprezentând aproximativ concentrațiile maxime și minime în cadrul intervalului de
administrare a dozelor sunt rezumate în Tabelul 13.
Tabelul 13: Parametrii statistici rezumativi (media geometrică (interval de 90%)) ai concentrațiilor
plasmatice de rivaroxaban la starea de echilibru (micrograme/l) în funcție de schema de administrare și
vârstă
Intervale de timp
O dată pe zi N 12 –<18 ani N 6 -<12 ani
2,5-4 ore post 171 241,5 24 229,7
(105-484) (91,5-777)
20-24 ore post 151 20,6 24 15,9
(5,69-66,5) (3,42-45,5)
De două ori pe N 6 –<12 ani N 2 -<6 ani N 0,5 -<2 ani
zi
2,5-4 ore post 36 145,4 38 171,8 2 NC
(46,0-343) (70,7-438)
10-16 ore post 33 26,0 37 22,2 3 10,7 (NC-
(7,99-94,9) (0,25-127) NC)
De trei ori pe zi N 2 –<6 ani N Naștere -<2 N 0,5 -<2 ani N Naștere -
ani <0,5 ani
0,5-3 ore post 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0
(108-283) (22,9-320) (22,9-346) (19,2-320)
7-8 ore post 3 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1
(18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5-65,6) (1,03-33,6)
NC = nu s-a calculat
Valorile situate sub limita de cuantificare (LLOQ) au fost înlocuite cu 1/2 LLOQ pentru calculul
parametrilor statistici (LLOQ = 0,5 micrograme/l).
Raport farmacocinetică/ farmacodinamie
Raportul farmacocinetică/ farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva
criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei) a fost
evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre concentraţia
de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul E . Pentru TP, modelul
max
linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru
determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de
aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor
FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și a
emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea,
carcinogenitatea şi toxicitatea juvenilă.
Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării
activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi IgA s-au
observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.
Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au arătat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban (de
exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au
observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice
multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi modificări la nivelul placentei. În
studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru mame.
Rivaroxabanul a fost testat la șobolani tineri pe o durată a tratamentului de până la 3 luni, începând cu ziua
postnatală 4, arătând o creștere a hemoragiei peri-insulare fără legătură cu doza. Nu s-au observat dovezi de
toxicitate specifică la nivel de organ țintă.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză 2910
Laurilsulfat de sodiu
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Filmul
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E172) (pentru comprimatele de 15 mg).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
36 luni
Comprimate zdrobite
Comprimatele zdrobite sunt stabile în apă sau piure de mere timp de până la 4 ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/PVDC-Al disponibile în cutii a câte 10, 14, 28, 30, 42, 56, 90, 98 sau 100 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Zdrobirea comprimatelor
Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și introduse în suspensie în 50 ml de apă și administrate printr-o
sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a sondei. După
aceea, sonda trebuie irigată cu apă (50 ml). Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul
eliberării substanței active, administrarea rivaroxabanului distal de stomac trebuie evitată, deoarece poate
duce la absorbție redusă și, prin urmare, la expunere redusă la substanța activă. După administrarea unui
comprimat zdrobit care conține rivaroxaban 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată imediat de alimentare
enterală.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14951/2023/01-09
14952/2023/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2023