Rivaroxaban Stada 20 mg capsule

Prospect Rivaroxaban Stada 20 mg capsule

Producator: STADA M&D SRL – ROMANIA

Clasa ATC: Agenți antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa,

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14875/2023/01-20 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rivaroxaban Stada 20 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine rivaroxaban 20 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză 49.9 mg (sub formă de monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsulă (22 mm lungime) având culoarea maro, umplută cu pulbere albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulți

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială

non-valvulară cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficienţa cardiacă congestivă,

hipertensiunea arterială, vârsta ≥ 75 ani, diabetul zaharat, accident vascular cerebral sau atac ischemic

tranzitoriu în antecedente.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi a emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei

TVP şi a EP la adulţi. (Vezi pct. 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic).

Copii și adolescenți

Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți cu

vârsta mai mică de 18 ani și cu greutatea cuprinsă între 30 kg și 50 kg după cel puțin 5 zile de la

tratamentul anticoagulant parenteral inițial.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la adulți

Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată.

Tratamentul cu Rivaroxaban Stada trebuie continuat pe termen lung dacă beneficiul prevenirii

accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.4)

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Stada şi apoi să continue în ziua

următoare, administrarea comprimatului o dată pe zi, conform orarului obişnuit. Nu trebuie luată o

doză dublă în aceeași zi pentru a compensa o doză uitată.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP

Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau al EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în

primele trei săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea

recurenţei TVP şi a EP.

Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP

provocată de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumatism

recent). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocată

fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă

în antecedente.

Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6

luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții la

care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, de exemplu cei cu comorbidități

complicate sau cei la care s-a dezvoltat TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu

rivaroxaban 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea rivaroxaban 20 mg o dată pe zi.

Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie individualizate, după o evaluare atentă a beneficiului

tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Perioada Schema de administrare Doza zilnică totală

Tratamentul TVP, EP Zilele 1- 21 15 mg de două ori pe zi 30 mg

și prevenirea

recurenţei TVP, EP

Începând cu Ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg

Prevenirea recurenţei După finalizarea a cel 10 mg o dată pe zi sau 10 mg

TVP, EP puțin 6 luni de 20 mg o dată pe zi sau 20 mg

tratament pentru TVP

sau EP

Pentru a sprijini trecerea de la doza de 15 mg la doza de 20 mg după ziua 21, pentru tratamentul TVP/EP,

este disponibil Rivaroxaban Stada sub forma unui pachet de iniţiere a terapiei pentru primele 4

săptămâni.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 – 21), pacientul

trebuie să ia imediat Rivaroxaban Stada pentru a se asigura administrarea a 30 mg de rivaroxaban pe zi.

În acest caz pot fi luate concomitent două capsule de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua

următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi , pacientul trebuie să

ia imediat Rivaroxaban Stada şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată

pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza

omisă.

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți

Tratamentul cu Rivaroxaban Stada la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani trebuie inițiat

după cel puțin 5 zile de la tratamentul anticoagulant parenteral inițial (vezi pct. 5.1).

Doza pentru copii și adolescenți este calculată pe baza greutății corporale.

• Greutatea cuprinsă între 30 și 50 kg:

se recomandă o doză de 15 mg de rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza zilnică maximă.

• Greutatea de 50 kg sau peste:

se recomandă o doză de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza zilnică maximă.

• Pentru pacienții cu greutatea mai mică de 30 kg consultați Rezumatul caracteristicilor produsului

pentru Rivaroxaban Stada granule pentru suspensie orală.

Trebuie monitorizată greutatea copilului, iar doza trebuie analizată regulat. Acest lucru este necesar

pentru a asigura menținerea dozei terapeutice. Ajustările dozei trebuie făcute numai pe baza modificărilor

de greutate corporală.

Tratamentul trebuie să continue timp de cel puțin 3 luni la copii și adolescenți. Tratamentul poate fi

prelungit până la 12 luni atunci când este necesar din punct de vedere clinic. Nu sunt disponibile date la

copii pentru a susține reducerea dozei după 6 luni de tratament. Raportul beneficiu-risc al continuării

terapiei după 3 luni trebuie evaluat pe baza riscului individual, ținând seama de riscul de tromboză

recurentă în comparație cu riscul potențial de sângerare.

Dacă se omite o doză, doza omisă trebuie luată cât mai curând posibil după ce se observă, însă numai în

aceeași zi. Dacă nu este posibil acest lucru, pacientul trebuie să omită doza și să continue cu doza

următoare, conform prescrierii. Pacientul trebuie să nu ia două doze pentru a compensa doza omisă

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Stada

• Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: tratamentul cu AVK trebuie oprit

şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Stada când valoarea Raportului Internaţional Normalizat

(INR) este ≤ 3,0.

• Tratamentul pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulți și tratamentul TEV și prevenirea

recurenței la pacienți pediatrici: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu

Rivaroxaban Stada când valoarea INR este ≤ 2,5.

La trecerea de la utilizarea AVK la pacienţi la utilizarea Rivaroxaban Stada, valorile INR vor fi fals

crescute după administrarea Rivaroxaban Stada. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură al

activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Stada şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la Rivaroxaban Stada la antagonişti ai vitaminei K (AVK)

Pe parcursul trecerii de la Rivaroxaban Stada la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă

să fie inadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să

se asigure existenţa unei activităţi anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut că Rivaroxaban Stada poate

contribui la o valoare crescută a INR.

La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Stada la AVK, trebuie să se administreze AVK

concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se

efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de

AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban Stada

concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la

administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea dozei următoare

de Rivaroxaban Stada. La întreruperea administrării Rivaroxaban Stada, testarea valorii INR, care în

acest caz va reflecta realitatea, se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze

(vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Pacienți copii și adolescenți:

La copiii la care se efectuează trecerea de la Rivaroxaban Stada la AVK trebuie să continue administrarea

Rivaroxaban Stada timp de 48 ore după prima doză de AVK. După 2 zile de administrare concomitentă

trebuie determinat INR înainte de următoarea doză de Rivaroxaban Stada programată. Se recomandă ca

administrarea concomitentă a Rivaroxaban Stada și AVK să continue până ce valoarea INR este ≥ 2,0.

După oprirea administrării Rivaroxaban Stada, testarea INR poate fi fiabilă după 24 ore de la ultima doză

(vezi mai sus și pct. 4.5).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Stada

La pacienţii adulți și pacienţii pediatrici cărora li se administrează parenteral un anticoagulant, întrerupeţi

administrarea parenterală a anticoagulantului şi începeţi administrarea Rivaroxaban Stada cu 0 până la

2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală

programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul

întreruperii administrării parenterale continue de medicament (de exemplu heparină nefracţionată

administrată intravenos).

Trecerea de la Rivaroxaban Stada la anticoagulante administrate parenteral

Opriți Rivaroxaban Stada și prima doză de anticoagulant cu utilizare pe cale parenterală se administrează

la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Stada

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Adulți:

Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut)

indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ. Prin urmare,

Rivaroxaban Stada trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii

cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) sau severă

(clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări privind dozele:

• Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie

atrială non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

• Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie

trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, doza recomandată este de

20 mg o dată pe zi. Dacă riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP

şi a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe

zi. Recomandarea de utilizare a dozei de 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată

în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).

Când doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei de la doza

recomandată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei

50 – 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți:

• La copiii și adolescenții cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară

50 – 80 ml/minut/1,73 m2): nu este necesară nicio ajustare a dozei, pe baza datelor de la adulți și a

datelor limitate la pacienți pediatrici (vezi pct. 5.2).

• La copiii și adolescenții cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară

< 50 ml/minut/1,73 m2): administrarea Rivaroxaban Stada nu este recomandată, deoarece nu sunt

disponibile date (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Rivaroxaban Stada este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc

hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C

(vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Nu sunt disponibile date clinice privind copiii cu insuficiență hepatică.

Pacienţi vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Greutate corporală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Pentru pacienții pediatrici, doza este stabilită pe baza greutății corporale.

Diferenţe legate de sex

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţii supuşi cardioversiei

Rivaroxaban Stada poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care necesită cardioversie.

Pentru cardioversia ghidată prin echocardiografie transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior

cu anticoagulante, tratamentul cu Rivaroxaban Stada ar trebui ȋnceput cu cel puţin 4 ore ȋnainte de

cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Pentru toţi pacienţii,

confirmarea că administrarea medicamentului Rivaroxaban Stada la pacient s-a realizat conform

prescripţiei, trebuie verificată ȋnainte de cardioversie.

Deciziile de iniţiere şi cele referitoare la durata tratamentului trebuie să ia în considerare ghidurile

existente de recomandare a tratamentului cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu

implantare de stent

Există experienţă limitată cu doza redusă de Rivaroxaban Stada 15 mg o dată pe zi (sau rivaroxaban 10

mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată [clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut])

în asociere cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni, la pacienţii cu fibrilaţie atrială

non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. (vezi pct. 4.4 și

5.1)

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Rivaroxaban Stada la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu

au fost stabilite în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți

cu fibrilație atrială non-valvulară. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu este recomandat pentru

utilizare la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și

prevenirea recurenței TEV.

Mod de administrare

Adulți

Rivaroxaban Stada este destinat administrării orale.

Capsulele trebuie administrate în timpul mesei (vezi pct. 5.2).

La pacienţii care nu pot înghiţi capsulele întregi, conținutul unei capsule de Rivaroxaban Stada poate fi

amestecat cu apă sau cu piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale

orală. După administrarea conținutului dizolvat al capsulelor de Rivaroxaban Stada 15 mg sau 20 mg,

doza trebuie urmată imediat de aportul de alimente.

Conținutul capsulei poate fi administrat și prin tuburi gastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Copii și adolescenți cu greutatea mai mare de 50 kg

Rivaroxaban Stada este destinat administrării orale.

Pacientul trebuie sfătuit să înghită capsula cu lichid. Trebuie luat, de asemenea, cu alimente (vezi

pct. 5.2). Capsulele trebuie luate la interval de aproximativ 24 ore.

În cazul în care pacientul scuipă imediat doza sau are vărsături în decurs de 30 minute după administrarea

dozei, trebuie administrată o doză nouă. Cu toate acestea, dacă pacientul are vărsături la mai mult de 30

minute după administrarea dozei, doza nu trebuie administrată din nou și trebuie luată următoarea doză

conform programării.

Pentru pacienții care nu pot înghiți capsulele întregi, trebuie utilizat rivaroxaban sub formă de granule

pentru suspensie orală.

Dacă suspensia orală nu este disponibilă imediat, atunci când se prescriu doze de rivaroxaban de 15 mg

sau 20 mg, acestea pot fi furnizate de capsulele de 15 mg sau 20 mg prin amestecarea conținutului acestora

cu apă sau piure de mere imediat înainte de utilizare și administrarea orală.

Conținutul capsulei poate fi administrat prin sondă nazogastrică sau de alimentare gastrică (vezi

pct. 5.2 și 6.6).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.

Leziune sau condiţie considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate

include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut

de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală

recentă oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute

sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale

sau intracerebrale majore.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu

greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.),

anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de

schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este

administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct.

4.5).

Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic,

incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).

Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele

anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Risc hemoragic

Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează rivaroxaban trebuie monitorizaţi cu

atenţie pentru semnele de sângerare.

Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie.

Administrarea Rivaroxaban Stada trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, gingivală, gastro-

intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi

anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban comparativ cu tratamentul

cu AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei /

hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței

clinice a hemoragiei declarate, pentru a fi astfel urmărite.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupe de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti

pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii

hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului

hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii

excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu

supradozaj şi intervenţie chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban

cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Există date limitate la copiii cu tromboză de venă cerebrală și sinusală, care au o infecție la nivelul SNC

(vezi pct. 5.1). Riscul de sângerare trebuie evaluat cu atenție înainte și în timpul tratamentului cu

rivaroxaban.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile

plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea

riscului de sângerare.

Rivaroxaban Stada trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 – 29

ml/minut. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct.

4.2 şi 5.2).

Rivaroxaban Stada trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-

ul creatininei 30 – 49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile

plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Rivaroxaban Stada nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată sau severă

(rata de filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2), deoarece nu sunt disponibile date clinice.

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu

antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai

proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai

CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale

rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot

determina creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care

afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid

acetilsalicilic (AAS) şi inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării

serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN). Pentru pacienţii cu

risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat

(vezi pct. 4.5).

Alţi factori de risc hemoragic

Similar utilizării altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc

crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:

• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite

• hipertensiune arterială severă necontrolată

• alte afecţiuni gastro-intestinale fără boală ulceroasă gastro-intestinală activă, care pot determina

complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux

gastroesofagian)

• retinopatie vasculară

• bronşiectazie sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Pacienți cu cancer

Pacienții cu boală malignă pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză.

Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic trebuie cântărit în raport cu riscul de sângerare la

pacienții cu cancer activ, în funcție de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii.

Tumorile localizate în tractul gastrointestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut de

sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

La pacienţii cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este

contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu proteze valvulare

Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire

percutanată de valvă aortică (transcatheter aortic valve replacement, TAVR).Siguranţa şi eficacitatea

rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care

să evidenţieze că rivaroxaban oferă activitate anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi.

Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la aceşti pacienţi.

Pacienții cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulante orale cu acțiune directă (DOAC), incluzând rivaroxaban / apixaban / edoxaban /

dabigatran etexilat, nu sunt recomandate pacienților cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați

cu sindrom antifosfolipidic. În special pentru pacienții care sunt triple pozitivi (pentru anticoagulante cu

lupus, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta-glicoproteină I), tratamentul cu DOAC poate

fi asociat cu rate crescute ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști

ai vitaminei K.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu

implantare de stent

Datele clinice sunt disponibile dintr-un studiu intervenţional, ce a avut drept criteriul de evaluare primar

să evalueze siguranţa la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie

coronariană percutanată cu implantare de stent. Datele de eficacitate la această populaţie de pacienţi

sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu există date disponibile pentru pacienţii cu accident vascular

cerebral (AVC)/atac ischemic tranzitor (AIT) în antecedente.

Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie

pulmonară

Rivaroxaban Stada nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu

embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau

embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost stabilite în aceste

situaţii clinice.

Puncţie sau anestezie spinală sau epidurală

Realizarea anesteziei (anestezie spinală sau epidurală) sau puncţiei spinale sau epidurale la pacienţii

trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice prezintă un

risc de apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie prelungită sau

permanentă. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut şi prin utilizarea postoperatorie a

cateterelor epidurale lăsate pe loc sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează

hemostaza. De asemenea, riscul poate fi crescut în cazul puncţiilor epidurale sau spinale, traumatice

sau repetate. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent în vederea identificării semnelor şi simptomelor de

tulburări neurologice (de exemplu senzaţie de amorţeală sau slăbiciune la nivelul membrului inferior,

disfuncţii la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburările neurologice sunt semnificative,

se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivel medular medicul trebuie

să ia în considerare beneficiul potenţial în raport cu riscul, la pacienţii care primesc tratament

anticoagulant sau la pacienţii care vor primi tratament anticoagulant în vederea profilaxiei trombotice.

Nu există experiență clinică cu utilizarea rivaroxaban 15 mg în aceste situații.

Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare

asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea anesteziei (epidurală/spinală) sau puncţiei

spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine

atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Cu toate

acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut

nu este cunoscut și trebuie pus în balanță cu urgența unei proceduri de diagnostic.

Pe baza caracteristicilor generale FC, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin

de 2 x timpul de înjumătăţire plasmatică, de exemplu cel puţin 18 ore la pacienţii adulți tineri şi 26 ore

la pacienţii vârstnici de la ultima administrare de rivaroxaban. Trebuie să treacă cel puţin 6 ore de la

îndepărtarea cateterului înainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban.

Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 ore.

Nu sunt disponibile date privind momentul plasării sau eliminării unui cateter neuraxial la copiii care se

află sub tratament cu Rivaroxaban Stada. În astfel de cazuri, întrerupeți administrarea rivaroxabanului

și luați în considerare un anticoagulant parenteral cu durată scurtă de acțiune.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale

Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea

rivaroxaban cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia

clinică a medicului.

Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de

urgenţă al intervenţiei.

Administrarea rivaroxaban trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după

intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform

aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).

Pacienţi vârstnici

Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).

Reacţii dermatologice

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv

sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică si sindrom DRESS, în asociere cu utilizarea

de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc pentru aceste reacţii adverse la

începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni

de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate

severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice

alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Excipienţi

Rivaroxaban Stada conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest

medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu se cunoaște nivelul interacțiunilor la copii și adolescenți. Pentru copii și adolescenți trebuie luate în

considerare datele privind interacțiunile menționate mai jos au fost obținute de la adulți și atenționările

de la pct. 4.4.

Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P):

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg

de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de

echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a Cmax medie a rivaroxaban, cu o creştere

semnificativă a efectelor farmacodinamice care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În

consecinţă, utilizarea rivaroxaban nu este recomandată la pacienţii care primesc tratament sistemic

concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol

sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi

ai gp-P (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban,

fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban.

De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi

un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere

de 1,4 ori a C pentru rivaroxaban. Interacțiunea cu claritromicina nu este considerată relevantă din

max

punct de vedere clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativ la pacienții cu risc

crescut . (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat

o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C pentru rivaroxaban. Interacțiunea cu

max

claritromicina nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienților, dar

poate fi potențial semnificativ la pacienții cu risc crescut.

La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere

de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban,

comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă

renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori

a valorilor medii ale C pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie

max

renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct.

4.4).

Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat

o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor

medii ale C . Interacțiunea cu fluconazolul nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic la

max

majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativ la pacienții cu risc crescut.

(Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Trebuie evitată administrarea concomitentă a dronedaronă cu rivaroxaban datorită datelor clinice

limitate, existente pentru dronedaronă.

Anticoagulante

După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză

unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii factorului Xa, fără niciun efect suplimentar

asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată

(aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.Din cauza riscului crescut de

sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu alte medicamente

anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

AINS/inhibitori ai agregării plachetare

Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după

administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul

farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere

clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.

Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat

interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a

timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea

plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.

Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid

acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei

riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

ISRS/IRSN

La fel ca în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut

de hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat asupra

trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost

observate incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în

toate grupele de tratament.

Warfarină

Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la

rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a

crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt

administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele

asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu

valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei

treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-

factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a

patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii

factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxabanului.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri

de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la C

min

de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxabanului), deoarece

înaintea dozei următoare

rezultatele la acest test sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a

determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea

paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de

rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină sau sunătoare

(Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban.

Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în

care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de

tromboză.

Alte tratamente concomitente

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere

clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină

(substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de

protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.

Parametri de laborator

Parametrii de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform

previziunilor de către modul de acţiune a rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au

evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţi

asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor cu privire la faptul că

rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Rivaroxaban Stada este contraindicat în timpul

sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Alăptarea

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale

indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, Rivaroxaban Stada este contraindicat în

timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a

se abţine de la tratament.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În

cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan nu s-au observat efecte asupra fertilităţii

(vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au

raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa:

frecvente) (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).

În total, 69608 de pacienți adulți din nouăsprezece studii de fază III și 412 copii și adolescenți din două

studii de fază II și unul de fază III au fost expuși la rivaroxaban.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în

studiile de fază III la adulți și copii și adolescenți

Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă a

pacienţi* tratamentului

Prevenirea tromboembolismului venos 6097 10 mg 39 zile

(TEV) la pacienţii adulţi care sunt

supuşi unei intervenţii chirurgicale de

elecţie pentru substituţia şoldului sau

genunchiului

Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile

afecţiuni medicale

Tratamentul TVP, EP şi prevenirea 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni

recurenţei Începând cu ziua 22: 20

mg

După cel puțin

6 luni: 10 mg sau

20 mg

Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doza ajustată în funcție de 12 luni

recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală pentru

termen și copiii cu vârsta sub 18 ani a obține o expunere

după inițierea tratamentului similară cu cea observată

anticoagulant standard la adulții tratați pentru

TVP cu 20 mg

rivaroxaban o dată pe zi

Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni

cerebral şi a emboliei sistemice la

pacienţii cu fibrilaţie atrială

non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 10 mg, 31 luni

aterotrombotice la pacienţi după un administrat concomitent

după un sindrom coronarian acut cu AAS sau AAS plus

(SCA) clopidogrel sau ticlopidină

Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrat 47 luni

aterotrombotice la pacienţi cu concomitent cu AAS sau

BAC/BAP 10 mg în monoterapie

3256 ** 5 mg administrat 42 luni

concomitent cu AAS

* Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban

** Din studiul VOYAGER PAD.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost

hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos). Hemoragiile raportate

cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5 %) şi hemoragia de tract gastro-intestinal (3,8 %).

Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în

cadrul studiilor de fază III finalizate la adulți și copii și adolescenți

Indicație Orice hemoragie Anemie

Prevenirea TEV la pacienții adulți la 6,8% dintre 5,9% dintre pacienți

care se efectuează intervenții pacienți

chirurgicale de elecție pentru

substituția șoldului sau a genunchiului

Prevenirea TEV la pacienții cu 12,6% dintre 2,1% dintre pacienți

afecțiuni medicale pacienți

Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți

recurenței

Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți

recurenței TEV la nou-născuții la

termen și copiii cu vârsta sub 18 ani

după inițierea tratamentului

anticoagulant standard

Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 2,5 la 100

cerebral și a emboliei sistemice la pacient-ani pacient-ani

pacienții cu fibrilație atrială

non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 22 la 100 1,4 la 100

aterotrombotice la pacienți după un pacient-ani pacient-ani

SCA

Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 0,15 la 100

aterotrombotice la pacienţi cu pacient-ani pacient-ani**

BAC/BAP

8,38 la 100 0,74 la 100

pacient-ani pacient-ani***#

* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate

evenimentele hemoragice.

** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă

pentru colectarea evenimentelor adverse.

*** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse.

# Din studiul VOYAGER PAD.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

În tabelul 2 de mai jos sunt rezumate frecvenţele reacţiilor adverse raportate la utilizarea rivaroxaban în

funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel:

foarte frecvente (≥ 1/10),

frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),

mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100),

rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),

foarte rare (< 1/10000),

cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse rezultate în urma tratamentului raportate la pacienţii adulți

din studiile clinice de fază III sau după punerea pe piață * și în două studii de fază II și un studiu

de fază III la copii și adolescenți

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte Cu

rare frecvenţă

necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie (incluzând Trombocitoza (inclusiv

rezultate ale creşterea numărului de

parametrilor de A

trombocite)

laborator

Trombocitopenie

corespunzătoare)

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţie alergică, Reacţii

dermatită alergică anafilactice,

Angioedem şi edem inclusiv şoc

alergic anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi

intracraniană, sincopă

Tulburări oculare

Hemoragie oculară

(incluzând hemoragie

conjunctivală)

Tulburări cardiace

Tahicardie

Tulburări vasculare

Hipotensiune arterială,

hematom

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Epistaxis, hemoptizie

Tulburări gastro-intestinale

Sângerare gingivală, Xerostomie

hemoragie la nivelul

tractului gastro-

intestinal (incluzând

hemoragie rectală),

dureri gastro-intestinale

şi abdominale,

dispepsie, greaţă,

A

constipaţie , diaree,

A

vărsături

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte Cu

rare frecvenţă

necunoscută

Tulburări hepatobiliare

Creştere a valorilor Icter

serice ale Insuficiență hepatică, Creştere a

transaminazelor Creştere a valorilor valorilor

bilirubinemiei, creştere bilirubinemiei

a valorilor plasmatice conjugate (cu

ale fosfatazei alcalineA, sau fără

creştere a valorilor creştere

plasmatice ale GGTA concomitentă a

ALT),

Colestază,

Hepatită

(inclusiv

leziuni

hepatocelulare

)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Prurit (incluzând cazuri Urticarie Sindrom Stevens-

mai puţin frecvente de Johnson / necroliză

prurit generalizat), epidermică toxică,

erupţie cutanată sindrom DRESS

tranzitorie, echimoză,

hemoragie cutanată şi

subcutanată

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de

A musculară compartiment,

extremităţilor

secundar

hemoragiei

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Hemoragie la nivelul Insuficienţă

tractului urogenital renală/insuficienţă

(inclusiv hematurie şi renală acută,

B secundară unei

menoragie ),

hemoragii suficient

insuficienţă renală

de extinse încât să

(incluzând creşterea

determine

creatininei serice,

hipoperfuzie

creşterea ureei serice)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

A Indispoziţie (incluzând Edem

Febră , edem periferic,

stare generală de rău) A

scădere a tonusului şi localizat

energiei (incluzând

fatigabilitate şi astenie)

Investigaţii diagnostice

A

creştere a LDH-ului ,

creştere a valorilor

A

lipazei , creştere a

A

valorilor amilazei ,

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte Cu

rare frecvenţă

necunoscută

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Hemoragie după o Pseudoanevris

procedură (inclusiv C

m vascular

anemie postoperatorie

şi hemoragie la nivelul

plăgii), contuzie,

secreţii la nivelul

A

plăgii

A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora urmează să li se efectuze intervenţii

chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului

B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu

vârsta < 55 ani

C: observate ca fiind mai puţin frecvente în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la

pacienţi după un SCA (ca urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)

* S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile

de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă

nouă la medicament după analiza acestor studii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Datorită modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de

sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice.

Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea

sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 Controlul sângerării). În studiile clinice, în

timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost

observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gingivale, gastro-

intestinale, genito-urinare inclusiv sângerări menstruale vaginale sau anormale)) și anemie. Prin urmare,

pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi

utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte, și cuantificarea relevanței clinice a sângerării evidente,după

cum se consideră decvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu

cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente

ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4. Risc hemoragic). Sângerarea menstruală poate fi intensificată

şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală,

cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat

simptome ale cardiopatiei ischemice datorate anemiei precum angina pectorală sau durerea precordială.

În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt

sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie. Prin urmare, la oricare

pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Copii și adolescenți

Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele privind siguranța din două studii de

fază II și un studiu de fază III, în regim deschis, controlate cu comparator activ, la pacienți pediatrici

cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani. Constatările privind siguranța au fost în general

similare între rivaroxaban și comparator la diferite grupe de vârstă pediatrice. În general, profilul de

siguranță la 412 copii și adolescenți tratați cu rivaroxaban a fost similar cu cel observat la populația

adultă și consecvent la grupele de vârstă, însă evaluarea este limitată de numărul mic de pacienți. La

pacienții pediatrici s-au raportat mai frecvent cefalee (foarte frecventă, 16,7%), febră (foarte frecventă,

11,7%), epistaxis (foarte frecvent, 11,2%), vărsături (foarte frecvente, 10,7%), tahicardie (frecventă,

1,5%), creștere a valorilor bilirubinei (frecventă, 1,5%) și creștere a valorilor bilirubinei conjugate

(mai puțin frecventă, 0,7%) în comparație cu adulții. În concordanță cu populația adultă, s-a observat

menoragie la 6,6% (frecvent) la adolescente după menarhă. Trombocitopenia, observată în cadrul

experienței ulterioare punerii pe piață la populația adultă, a fost frecventă (4,6%) în studiile clinice

pediatrice. Reacțiile adverse la medicament la pacienții pediatrici au avut în principal severitate ușoară

până la moderată.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro..

4.9 Supradozaj

La adulți au fost raportate cazuri rare de supradozaj până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul

trebuie monitorizat cu atenție pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct. Abordarea

terapeutică a sângerării). Datele disponibile provenite de la copii sunt limitate.În cazul utilizării de doze

supraterapeutice de rivaroxaban 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în

continuare a expunerii plasmatice medii din cauza absorbţiei limitate.

Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa), care să antagonizeze efectul

farmacodinamic al rivaroxaban (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa).

În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a

reduce absorbţia.

Controlul sângerării

În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban,

trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt

tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban are valori de aproximativ

5 – 13 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de

severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar,

cum sunt compresia mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu

proceduri de control al sângerării, substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică,

utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia

sau coagulopatia asociată) sau trombocite.

În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în

considerare administrarea unui antidot procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex

protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant

VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor

medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de

asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor

recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie

de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore trebuie avut în vedere un consult din partea unui

medic specialist în probleme de coagulare (vezi pct. 5.1).

Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a

rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid

aminocaproic şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare

ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticului sistemic

desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Datorită legării puternice de

proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa,

codul ATC: B01AF01

Mecanism de acţiune

Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate

după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei

coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu

inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efectele acestuia asupra trombocitelor.

Efecte farmacodinamice

La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează

timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile

plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar putea

furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este

calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant.La

pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea recurenţei

TVP şi a EP, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 – 4 ore după administrarea unui comprimat

(momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 17 – 32 s la administrarea a15 mg de rivaroxaban de

două ori pe zi şi în intervalul 15 – 30 s la administrarea de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. La

concentraţii minime (8 – 16 ore după administrarea comprimatului), cele 5/95 percentile au variat între

14 – 24 s pentru doza de 15 mg de două ori pe zi şi pentru doza de 20 mg o dată pe zi (18 – 30 ore după

administrarea comprimatului), între 13 – 20 s.

La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru prevenirea

accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 1 –

4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 14 – 40 s

la pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi şi în intervalul 10 – 50 s la pacienţii cu insuficienţă renală moderată

trataţi cu 15 mg o dată pe zi. La concentraţii minime (16 – 36 de ore după administrarea comprimatului)

cele 5 / 95 percentile au variat la pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi între 12 – 26 s şi la pacienţii cu

insuficienţă renală moderată trataţi cu 15 mg o dată pe zi între 12 – 26 s.

Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi

sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP

(concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat de

4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu

aproximativ 1,0 secunde ȋntrun interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5

secunde observate cu CCP-factor 4.

În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare ȋn generarea

trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).

Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea

prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului

farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul

tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere

clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative

calibrate (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

TP (reactiv neoplastin), aPTT și testul anti-Xa (cu test cantitativ calibrat) indică o corelație strânsă cu

concentrațiile plasmatice la copii. Corelația dintre anti-Xa și concentrațiile plasmatice este liniară, cu o

pantă aproape de 1. Pot apărea discrepanțe individuale, cu valori anti-Xa mai crescute sau mai scăzute,

în comparație cu concentrațiile plasmatice corespunzătoare. Nu există necesitatea monitorizării de rutină

a parametrilor de coagulare în timpul tratamentului clinic cu rivaroxaban. Cu toate acestea, dacă este

indicat din punct de vedere clinic, concentrațiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin teste anti-factor Xa

cantitative calibrate, exprimate în µg/l (vezi tabelul 13 de la pct. 5.2 pentru intervalele de concentrații

plasmatice observate pentru rivaroxaban la copii). Trebuie luată în considerare limita inferioară a

cuantificărilor atunci când se utilizează testul anti-Xa pentru a cuantifica concentrațiile plasmatice de

rivaroxaban la copii. Nu s-a stabilit niciun prag pentru eficacitate sau evenimente privind siguranța.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială

non-valvulară

Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban pentru

prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială

non-valvulară. În studiul pivot dublu-orb ROCKET AF, 14.264 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li

se administra fie rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance-ul creatininei

30 – 49 ml/minut), fie warfarină titrată până la o valoare ţintă a INR de 2,5 (intervalul terapeutic 2,0 până

la 3,0). Valoarea mediană a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 19 luni, iar durata

globală a tratamentului a fost de până la 41 luni.

Un procent de 34,9% dintre pacienţi au fost trataţi cu acid acetilsalicilic, iar 11,4% au fost trataţi cu

antiaritmice de clasa III, inclusiv amiodaronă.

Rivaroxaban a fost non-inferior comparativ cu warfarina pentru criteriul de evaluare final principal de

eficacitate compus din accidentul vascular cerebral şi embolia sistemică non-SNC. În populaţia per-

protocol aflată sub tratament, accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică au apărut la 188 de

pacienţi trataţi cu rivaroxaban (1,71% pe an) şi 241 trataţi cu warfarină (2,16% pe an) (RR 0,79; 95% IÎ,

0,66 la 0,96; P <0,001 pentru non-inferioritate). Dintre toţi pacienţii randomizaţi analizaţi în conformitate

cu ITT, evenimentele primare au avut loc la 269 cu rivaroxaban (2,12% pe an) şi 306 cu warfarină (2,42%

pe an) (RR 0,88; 95% IÎ, 0,74 – 1,03; P <0,001 pentru non-inferioritate; P = 0,117 pentru superioritate).

Rezultatele pentru criteriile de evaluare finale secundare, testate în ordine ierarhică în cadrul analizei ITT,

sunt afişate în Tabelul 4.

La pacienţii din grupul warfarină, valorile INR au fost în intervalul terapeutic (2,0 – 3,0), o medie de 55%

din timp (în medie, 58%; gama intercuartilic, 43 – 71). Efectul rivaroxaban nu diferă în funcţie de TTR

(timpul în interval terapeutic de 2,0 – 3,0) în cele patru intervale egale (P = 0,74 pentru interacţiune). În

pătrimea cea mai mare faţă de centru, raportul de risc (RR) cu rivaroxaban, comparativ cu warfarina a

fost 0,74 (95% IÎ, 0,49 – 1,12).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore şi

non-majore semnificative clinic) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament (vezi Tabelul 5).

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiile clinice de fază III

Populaţia de studiu Analize ITT de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială non

valvulară

Dozele de tratament Rivaroxaban Warfarină titrată până la o RR (ÎI 95%)

valoare ţintă a INR de 2,5

20 mg o dată pe zi valoarea-p, test de

(intervalul terapeutic 2,0

(15 mg o dată pe zi la superioritate

până la 3,0) Frecvenţa

pacienţii cu evenimentelor (100 pacient-

insuficienţă renală ani)

moderată)

Frecvenţa

evenimentelor

(100 pacient-ani)

Accident vascular 269 306 0.88 (0.74-1.03)

cerebral şi embolie (2.12) (2.42) 0.117

sistemică non-SNC

Populaţia de studiu Analize ITT de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială non

valvulară

Dozele de tratament Rivaroxaban Warfarină titrată până la o RR (ÎI 95%)

valoare ţintă a INR de 2,5

20 mg o dată pe zi valoarea-p, test de

(intervalul terapeutic 2,0

(15 mg o dată pe zi la superioritate

până la 3,0) Frecvenţa

pacienţii cu evenimentelor (100 pacient-

insuficienţă renală ani)

moderată)

Frecvenţa

evenimentelor

(100 pacient-ani)

Accident vascular 572 609 0.94 (0.84-1.05)

cerebral, embolie (4.51) (4.81) 0.265

sistemică non-SNC

şi

deces de cauză

vasculară

Accident vascular 659 709 0.93 (0.83-1.03)

cerebral, embolie (5.24) (5.65) 0.158

sistemică non-SNC,

deces de cauză

vasculară

şi infarct miocardic

Accident vascular 253 281 0.90 (0.76-1.07)

cerebral (1.99) (2.22) 0.221

Embolie sistemică 20 27 0.74 (0.42-1.32)

non-SNC (0.16) (0.21) 0.308

Infarct miocardic 130 142 0.91 (0.72-1.16)

(1.02) (1.11) 0.464

Tabelul 5: Rezultatele de siguranţă din studiul clinic de fază III ROCKET AF

Populaţia de studiu Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvularăa)

Dozele de tratament Rivaroxaban Warfarină titrată până RR (IÎ 95%)

20 mg o dată pe zi la o valoare ţintă a INR valoarea-p

(15 mg o dată pe zi la de 2,5 (intervalul

pacienţii cu insuficienţă terapeutic 2,0 până la

renală moderată) 3,0)

Frecvenţa Frecvenţa

evenimentelor evenimentelor

(100 pacient-ani) (100 pacient-ani)

Evenimente 1475 1449 1.03 (0.96-1.11)

hemoragice (14.91) (14.52) 0.442

majore şi non-majore

relevante clinic

Evenimente 395 386 1.04 (0.90-1.20)

hemoragice (3.60) (3.45) 0.576

majore

Populaţia de studiu Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvularăa)

Dozele de tratament Rivaroxaban Warfarină titrată până RR (IÎ 95%)

20 mg o dată pe zi la o valoare ţintă a INR valoarea-p

(15 mg o dată pe zi la de 2,5 (intervalul

pacienţii cu insuficienţă terapeutic 2,0 până la

renală moderată) 3,0)

Frecvenţa Frecvenţa

evenimentelor evenimentelor

(100 pacient-ani) (100 pacient-ani)

Deces indus de 27 55 0.50 (0.31-0.79)

hemoragiei* (0.24) (0.48) 0.003

Hemoragie la 91 133 0.69 (0.53-0.91)

nivelul unui (0.82) (1.18) 0.007

organ vital*

Hemoragie 55 84 0.67 (0.47-0.93)

intracraniană* (0.49) (0.74) 0.019

Scăderea 305 254 1.22 (1.03-1.44)

hemoglobinei* (2.77) (2.26) 0.019

Transfuzia a 2 sau 183 149 1.25 (1.01-1.55)

mai (1.65) (1.32) 0.044

multe unităţi de masă

eritrocitară sânge

integral*

Evenimente 1,185 1,151 1.04 (0.96-1.13)

hemoragice (11.80) (11.37) 0.345

non-majore relevante

clinic

Alte cauze de deces 208 250 0.85 (0.70-1.02)

(1.87) (2.21) 0.073

a) Populaţia pentru analiza siguranţei, în tratament

* Semnificativ nomina

În plus faţă de studiul clinic de fază III ROCKET AF, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, de

cohortă, cu un singur braț, post-autorizare, observațional (XANTUS), cu adjudecarea centrală a

rezultatelor, care au inclus evenimente tromboembolice şi hemoragii majore. Au fost înrolaţi 6.785 de

pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei

sistemice nonSNC (sistem nervos central) în condiții reale.

Scorurile medii CHADS2 și HAS-BLED au fost ambele de 2,0 în XANTUS, comparativ cu scorurile

medii CHADS2 și HAS-BLED de 3,5 și respectiv 2,8 în ROCKET AF.

Hemoragia majoră s-a produs la 2,1 pe 100 pacienți/ani. A fost raportată hemoragie letală la 0,2 pe 100

pacienți/ani și hemoragie intracraniană la 0,4 pe 100 pacienți/ani. Accidentul vascular cerebral sau

embolia sistemică non-SNC au fost înregistrate la 0,8 pe 100 pacienți/ani

Aceste observații din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în

această indicație.

Pacienţii supuşi cardioversiei

Un studiu explorator, multicentric, prospectiv, randomizat, deschis, cu evaluare externă mascată (X-

VERT) a fost condus la 1.504 de pacienţi (trataţi anterior cu anticoagulant oral sau pacienţi naivi) cu

fibrilaţie atrială non-valvulară, programaţi pentru cardioversie, pentru a compara rivaroxaban cu AVK ȋn

doză ajustată (randomizare 2:1), pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare. A fost implementată

strategia de cardioversie ghidată prin ETE (echocardiografie transesofagiană) (cu 1- 5 zile de tratament

anterior) sau strategia de cardioversie convenţională (cu cel puţin 3 săptămâni de tratament anterior).

Criteriul de evaluare principal de eficacitate (AVC de toate cauzele, atac ischemic tranzitoriu, embolie

sistemică non-SNC, infarct miocardic (IM) şi deces de cauză cardiovasculară) s-a produs la 5 pacienţi

(0,5%) din grupul rivaroxaban (n=978) şi la 5 pacienţi (1,0%) din grupul AVK (n=492; RR 0,50, IÎ 95%

0,15-1,73; populaţia ITT modificată). Criteriul de evaluare principal de siguranţă (hemoragia majoră) s-

a produs la 6 (0,6%) şi la 4 (0,8%) pacienţi din grupul rivaroxaban (n=988), respectiv din grupul AVK

(n=499) (RR 0,76; IÎ 95% 0,21-2,67; populaţia evaluată pentru siguranţă). Acest studiu explorator a

demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile ȋntre grupurile de tratament cu rivaroxaban şi AVK, ȋn

cardioversie.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu

implantare de stent

Un studiu randomizat, deschis, multicentric (PIONEER AF-PCI) a fost efectuat pe 2124 pacienţi cu

fibrilaţie atrială non-valvulară, care au necesitat angioplastie coronariană percutanată cu implantare de

stent pentru boala aterosclerotică primară, în scopul de a evalua siguranţa a două regimuri de tratament

cu rivaroxaban faţă de un regim de tratament cu antagonist de Vitamina K (AVK). Pacienţii au fost în

mod aleator distribuiţi într-o manieră 1:1:1 pe o durată de tratament de 12 luni. Pacienţii cu AVC/AIT în

antecendente au fost excluși.

Grupul 1 de pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (rivaroxaban 10 mg o dată pe zi la

pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut) în asociere cu un inhibitor P2Y12. Grupul 2 de

pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu DTAP (dublă terapie

antiplachetară, de exemplu clopidogrel 75 mg [sau un alt inhibitor P2Y12] plus acid acetilsalicilic [AAS]

în doză redusă), pe o perioadă de 1, 6 sau 12 luni, urmate de rivaroxaban 15 mg (sau rivaroxaban 10 mg

pentru pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut) o dată pe zi, în asociere cu AAS în doză

redusă. Grupul 3 de pacienţi a fost tratat cu antagonist de Vitamina K (AVK) în doză ajustată, în asociere

cu DTAP pe o perioada de 1, 6 sau 12 luni, urmate de AVK în doză ajustată plus AAS în doză redusă.

Criteriul de evaluare primar de siguranţă, reprezentat de evenimentele de hemoragie semnificativă clinic,

s-a produs la 109 (15,7%), 117 (16, 6%) și la 167 (24,0%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și respectiv

grupul 3 (RR 0,59; 95% IÎ 0,47-0,76; p<0,001, și RR 0,63; 95% IÎ 0,50-0,80; p<0,001, respectiv).

Criteriul de evaluare secundar (compus din evenimentele cardiovasculare, reprezentate prin deces de

cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) s-a produs la 41 (5,9%), 36

(5,1%), și 36 (5,2%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și respectiv grupul 3. Ambele regimuri de tratament

cu rivaroxaban au demonstrat o reducere semnificativă a evenimentelor de hemoragie semnificativă clinic

comparativ cu regimul de tratament cu AVK la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară, care au

necesitat o procedură de angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent.

Criteriul de evaluare primar al Studiului PIONEER AF-PCI a fost să evalueze siguranţa. Datele de

eficacitate (inclusiv evenimentele tromboembolice) la această populaţie de pacienţi sunt limitate.

Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP

Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban pentru

tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi al EP acute şi prevenirea recurenţei TVP și a EP.

Au fost studiaţi peste 12.800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate (studiile

EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension și EINSTEIN CHOICE) şi suplimentar a fost

realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE. Durata

globală combinată a tratamentului, în ambele studii, a fost de până la 21 luni.

În studiul EINSTEIN DVT au fost studiaţi 3.449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi

prevenirea recurenţei TVP şi a EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din

acest studiu). Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcţie de opinia clinică a investigatorului.

Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două ori

pe zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.

În studiul EINSTEIN PE au fost studiaţi 4832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia

recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a

investigatorului.

Pentru tratamentul iniţial al EP acute au fost administrate 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi timp de

trei săptămâni. Acesta a fost continuat cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi.

Atât pentru studiul EINSTEIN DVT, cât şi pentru EINSTEIN PE, schema de tratament a medicamentului

comparator a constat în administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în asociere cu un antagonist

al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic (≥ 2,0). Tratamentul a fost

continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii valorilor TP/INR în

intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.

În studiul EINSTEIN Extension au fost studiaţi 1.197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea

recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la pacienţii

care au terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de opinia clinică

a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo.

Studiile EINSTEIN DVT, PE și Extension au utilizat aceleaşi criterii de evaluare (principal şi secundar)

de eficacitate predefinite. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică

definită prin TVP recurentă sau EP fatală sau non-fatală. Obiectivul secundar de eficacitate a fost definit

prin TVP recurentă, EP non-fatală şi mortalitatea din toate cauzele.

În studiul EINSTEIN CHOICE, 3396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică, care au finalizat 6 -12

luni de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP letale sau a recurenței TVP sau EP

simptomatice non-fatale. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de

anticoagulant au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de data

individuală de randomizare (media: 351 zile). Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban 10 mg o

dată pe zi au fost comparate cu 100 mg de acid acetilsalicilic o dată pe zi.

Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin TVP

recurentă sau EP fatală sau non-fatală.

În studiul EINSTEIN DVT (vezi Tabelul 6), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior

enoxaparinei/AVK din punct de vedere al obiectivului primar de eficacitate (p < 0,0001 (testul de

non-inferioritate); RR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (testul de superioritate)). Beneficiul clinic net

prespecificat ( criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a

raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95% = 0,47 – 0,95), valoarea p nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxaban.

Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 60,3% din timp, pentru durata medie a

tratamentului de 189 de zile, şi 55,4%, 60,1%, şi 62,8% din timp în cele 3, 6, şi respectiv 12 luni de

tratament în grupurile cu durată prestabilită. În grupul tratat cu enoxaparină / VKA, nu a existat nicio

relaţie clară între TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 – 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa

TEV recurentă (P = 0,932 pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban

comparativ cu warfarina a fost 0,69 (IÎ 95%, 0,35 – 1,35).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare final principal de siguranţă (evenimente hemoragice

majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă

(evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN

DVT

3449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută

Populaţia de studiu

simptomatică

a) b)

Rivaroxaban Stada Enoxaparină/AVK

Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 1.731 N = 1.718

36 51

TEV recurent simptomatic*

(2,1%) (3,0%)

20 18

EP recurentă simptomatică

(1,2%) (1,0%)

14 28

TVP recurentă simptomatică

(0,8%) (1,6%)

EP şi TVP simptomatice 0

(0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 4 6

nu poate fi exclusă (0,2%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non-majoră relevantă 139 138

clinic (8,1%) (8,1%)

14 20

Evenimente hemoragice majore

(0,8%) (1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi

b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile, suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR premenţionat de 2,0);

RR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (superioritate)

În studiul EINSTEIN PE (vezi Tabelul 7) s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior faţă de

enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare primar de eficacitate (p = 0,0026 (testul

de non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 – 1,684). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare

principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,849

((IÎ 95%: 0,633 – 1,139), valoarea-p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic,

o medie de 63% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 de zile, şi 57%, 62%, şi 65% din

timp în cele 3, 6 şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prestabilită. În grupul tratat cu

enoxaparină / VKA, nu a existat nicio relaţie clară între TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 – 3,0),

în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (P = 0.082 pentru interacţiune). În treimea mai

mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,642 (IÎ 95%: 0,277 – 1,484).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore

sau non-majore relevante clinic), au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban

(10,3% (249/2412) decât pentru grupul de tratament enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405). Incidenţa

pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost mai scăzută

pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412) decât pentru grupul de tratament

enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405) cu un risc relativ de 0,493 (IÎ 95%: 0,308 – 0,789).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN PE

Populaţia de studiu 4832 pacienţi cu EP acută simptomatică

Rivaroxaban Stadaa) Enoxaparină/AVKb)

Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 2419 N = 2413

50 44

TEV recurent simptomatic*

(2,1%) (1,8%)

23 20

EP recurentă simptomatică

(1,0%) (0,8%)

18 17

TVP recurentă simptomatică

(0,7%) (0,7%)

EP şi TVP simptomatice 0

(<0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 11 7

nupoate fi exclusă (0,5%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non-majoră 249 274

relevantă clinic (10,3%) (11,4%)

26 52

Evenimente hemoragice majore

(1,1%) (2,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi

b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RR premenţionat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 -

1,684)

A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE

(vezi Tabelul 8).

Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din analiza comună a studiilor de fază

III EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE

Populaţia de studiu 8281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică

Rivaroxaban Stadaa) Enoxaparină/AVKb)

Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 4150 N = 4131

86 95

TEV recurent simptomatic*

(2,1%) (2,3%)

43 38

EP recurentă simptomatică

(1,0%) (0,9%)

32 45

TVP recurentă simptomatică

(0,8%) (1,1%)

1 2

EP şi TVP simptomatice

(<0,1%) (<0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 15 13

nu poate fi exclusă (0,4%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non-majoră 388 412

relevantă clinic (9,4%) (10,0%)

40 72

Evenimente hemoragice majore

(1,0%) (1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe

zi

b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RRv premenţionat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186)

Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimentele

hemoragice majore) ale analizei comune a raportat cu un RR prespecificat de 0,771(IÎ 95%, 0,614 –

0,967), valoarea nominală pentru p = 0,0244.

În studiul EINSTEIN Extension (vezi Tabelul 8) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce

priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare

principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai

crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.

riteriul de evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore

relevante clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe

zi comparativ cu placebo.

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN

Extension

1197 pacienţi au continuat tratamentul pentru prevenirea

Populaţia de studiu

tromboemboliei venoase recurente

Rivaroxaban Stadaa) Placebo

Dozele şi durata de tratament 6 sau 12 luni 6 sau 12 luni

N = 602 N = 594

8 42

TEV recurent simptomatic*

(1,3%) (7,1%)

2 13

EP recurentă simptomatică

(0,3%) (2,2%)

5 31

TVP recurentă simptomatică

(0,8%) (5,2%)

EP letală/deces pentru care EP 1 1

nu poate fi exclusă (0,2%) (0,2%)

4 0

Evenimente hemoragice majore

(0,7%) (0,0%)

Hemoragie majoră şi non-majoră 32 7

relevantă clinic (5,4%) (1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi

* p < 0,0001 (superioritate); RR: 0,185 (0,087 - 0,393)

În studiul EINSTEIN CHOICE (vezi Tabelul 10), atât Rivaroxaban Stada 20 mg, cât și 10 mg au fost

superioare față de acidul acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește criteriul de evaluare final principal

de eficacitate. Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice majore) a fost

similar pentru pacienții tratați cu Rivaroxaban Stada 20 mg și 10 mg o dată pe zi comparativ cu acid

acetilsalicilic 100 mg.

Tabelul 10: Rezultatele de eficacitate și de siguranță din studiul de fază III EINSTEIN CHOICE

3.396 pacienți cu tratament continuu pentru prevenirea

Populația de studiu

tromboemboliei venoase recurente

Rivaroxaban Stada Rivaroxaban Stada ASA 100 mg o dată

Dozele de tratament 20 mg o dată 10 mg o pe zi

pe zi dată pe zi

N=1.131

N=1.107 N=1.127

Durata medie a tratamentului

[interval între cvartile] 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile

TEV recurent 17 13 50

simptomatic (1,5%)* (1,2%)** (4,4%)

EP recurentă 6 6 19

simptomatică (0,5%) (0,5%) (1,7%)

TVP recurentă 9 8 30

simptomatică (0,8%) (0,7%) (2,7%)

EP letală/deces pentru care

2 0 2

EP nu poate fi exclusă

(0,2%) (0,2%)

TEV recurentă simptomatică, IM,

accident vascular cerebral sau 19 18 56

embolie sistemică non-SNC (1,7%) (1,6%) (5,0%)

Evenimente hemoragice majore 6 5 3

(0,5%) (0,4%) (0,3%)

Hemoragie non-majoră 30 22 20

relevantă clinic (2,7) (2,0) (1,8)

TEV recurentă simptomatică sau

23 17 53

hemoragie majoră (beneficiu clinic

(2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%)

net)

* p<0,001(superioritate) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe

zi; RR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superioritate) Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe

zi; RR=0,26 (0,14-0,47)

+

Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,44 (0,27-

0,71), p=0,0009 (nominal)

++

Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,32 (0,18-

0,55), p<0,0001 (nominal)

În plus față de programul de fază III EINSTEIN, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis,

observațional, de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentelele

TEV recurente, hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5.142 pacienți cu TVP acută pentru a

investiga siguranţa pe termen lung a rivaroxaban, comparativ cu terapia anticoagulantă standard, în

practica medicală curentă.

Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi de mortalitate de orice toate cauză pentru rivaroxaban au

fost de 0,7%, 1,4% și respectiv 0,5%. Au existat diferenţe în caracteristicile de bază ale pacienţilor,

incluzând vârsta, diagnosticul de cancer și insuficienţa renală. O analiză pre-specificată stratificată prin

scor de predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta diferenţele de bază măsurate, dar cu toate acestea,

diferenţele reziduale ar putea influenţa rezultatele. RR ajustate ce au comparat rivaroxaban și terapia

standard pentru hemoragia majoră, TEV recurent şi mortalitatea de orice cauză au fost de 0,77 (95% IÎ

0,40-1,50), 0,91 (95% IÎ 0,54-1,54) și respectiv 0,51 (95% IÎ 0,24-1,07).

Aceste rezultate din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în

această indicație.

Copii și adolescenți

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la pacienții pediatrici

Au fost studiați în total 727 copii cu TEV acută confirmată, dintre care la 528 s-a administrat

rivaroxaban, în cadrul a 6 studii pediatrice multicentrice în regim deschis. Administrarea de doze

ajustate pe baza greutății corporale la pacienți cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani a

determinat o expunere la rivaroxaban similară cu cea observată la pacienții adulți cu TVP tratați cu

rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, după cum s-a confirmat în studiul de fază III (vezi pct. 5.2).

Studiul de fază III EINSTEIN Junior a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu comparator activ,

în regim deschis, multicentric, efectuat la 500 pacienți pediatrici (cu vârsta de la naștere până la < 18

ani) cu TEV acută confirmată.

Au fost 276 copii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, 101 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani,

69 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani și 54 copii cu vârsta < 2 ani.

TEV de referință a fost clasificată fie ca TEV asociată cateterului venos central (TEV-CVC; 90/335

pacienți în grupul rivaroxaban, 37/165 pacienți în grupul comparator), tromboză de venă cerebrală și

sinusală (TVCS; 74/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 43/165 pacienți în grupul comparator) și toate

celelalte, incluzând TVP și EP (non-TEV-CVC; 171/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 84/165 pacienți

în grupul comparator). Cea mai frecventă formă de prezentare a trombozei de referință la copiii cu vârsta

cuprinsă între 12 și

< 18 ani a fost non-TEV-CVC la 211 copii (76,4%); la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani și cu

vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani a fost TVCS la 48 copii (47,5%) și respectiv 35 copii (50,7%); iar la

copiii cu vârsta < 2 ani a fost TEV-CVC la 37 copii (68,5%). Nu au fost copii cu TVCS cu vârsta mai

mică de 6 luni în grupul rivaroxaban. 22 dintre pacienții cu TVCS au avut o infecție la nivelul SNC (13

pacienți în grupul rivaroxaban și 9 pacienți în grupul comparator).

TEV a fost provocată de factori de risc persistenți, tranzitorii sau atât persistenți, cât și tranzitorii la 438

copii (87,6%).

Pacienților li s-a administrat tratament inițial cu doze terapeutice de HNF, HGMM sau fondaparină timp

de cel puțin 5 zile și au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra doze ajustate pe baza

greutății corporale de rivaroxaban sau din clasa medicamentelor comparator (heparine, AVK) pentru o

perioadă de tratament de studiu principală de 3 luni (1 lună pentru copiii < 2 ani cu TEV-CVC). La

sfârșitul perioadei de tratament de studiu principale, a fost repetat testul de imagistică în scop diagnostic

care a fost efectuat la momentul inițial, dacă era fezabil din punct de vedere clinic. Tratamentul de studiu

putea fi oprit la acest moment sau putea fi continuat la latitudinea Investigatorului, timp de până la 12

luni (pentru copiii < 2 ani cu TEV-CVC, timp de până la 3 luni) în total.

Criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de TEV recurentă simptomatică. Criteriul final

principal de siguranță a fost reprezentat de criteriul compus din hemoragie majoră și hemoragie non-

majoră relevantă clinic (HNMRC). Toate criteriile finale de eficacitate și siguranță au fost supuse

procedurii de adjudecare a unei comisii independente în regim orb față de alocarea la tratament. Criteriile

finale de eficacitate și siguranță sunt prezentate în Tabelele 11 și 12 de mai jos.

TEV recurente au apărut la grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul comparator la 5 din

165 pacienți. Criteriul compus din hemoragie majoră și HNMRC a fost raportat la 10 din 329 pacienți

(3%) tratați cu rivaroxaban și la 3 din 162 pacienți (1,9%) tratați cu medicamentul comparator. S-a

raportat un beneficiu clinic net (TEV simptomatică recurentă plus evenimente de hemoragie majoră) în

grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul cu medicament comparator la 7 din 165 pacienți.

A avut loc normalizarea poverii trombice la imagistica repetată la 128 din 335 pacienți cu tratament cu

rivaroxaban și la 43 din 165 pacienți din grupul comparator. Aceste constatări au fost în general similare

la grupele de vârstă.Au existat 119 (36,2%) copii cu orice tratament de urgență a sângerării în grupul cu

rivaroxaban și 45

(27,8%) copii în grupul comparator.

Tabelul 11: Criteriile finale de eficacitate la sfârșitul perioadei principale de tratament

Eveniment Rivaroxaban Comparator

N=335* N=165 *

TEV recurent (criteriu 4 5

final principal de

(1.2 %, 95 % CI (3.0 %, 95 % CI

eficacitate)

0.4 %-3.0 %) 1.2 %-6.6 %)

Criteriu compus: TEV 5 6

recurent simptomatic + (1.5 %, 95 % CI (3.6 %, 95 % CI

deteriorarea asimptomatică

0.6 %-3.4 %) 1.6 %-7.6 %)

la imagistica repetată

Criteriu compus: TEV 21 19

recurent simptomatic + (6.3 %, 95 % CI (11.5 %, 95 % CI

deteriorare asimptomatică

4.0 %-9.2 %) 7.3 %-17.4 %)

+ nicio modificare la

imagistica repetată

Normalizare la imagistica 128 43

repetată (38.2 %, 95 % CI (26.1 %, 95 % CI

33.0 %-43.5 %) 19.8 %-33.0 %)

Criteriu compus: TEV 4 7

recurent simptomatic + (1.2 %, 95 % CI (4.2 %, 95 % CI

hemoragie majoră

0.4 %-3.0 %) 2.0 %-8.4 %)

(beneficiu clinic net)

Eveniment Rivaroxaban Comparator

N=335* N=165 *

Embolie pulmonară letală 1 1

sau neletală (0.3 %, 95 % CI (0.6 %, 95 % CI

0.0 %-1.6 %) 0.0 %-3.1 %)

*FAS= set complet de analiză, toți copiii care au fost randomizați

Tabelul 12: Criteriile finale de siguranță la sfârșitul perioadei principale de tratament

Eveniment Rivaroxaban Comparator

N=329 * N=162 *

Criteriu compus: 10 3

Hemoragie majoră +

(3.0 %, 95 % CI (1.9 %, 95 % CI

HNMRC(rezultat primar

1.6 %-5.5 %) 0.5 %-5.3 %)

de siguranță)

Hemoragie majoră 0 2

(0.0 %, 95 % CI (1.2 %, 95 % CI

0.0 %-1.1 %) 0.2 %-4.3 %)

Orice sângerare indusă de 119 (36.2 %) 45 (27.8 %)

tratament

* SAF= setul de analiză privind siguranța, toți copiii care au fost randomizați și cărora li s-a

administrat cel puțin 1 doză de medicație de studiu

Profilul de eficacitate și siguranță al rivaroxabanului a fost în mare măsură similar între grupele de

pacienți pediatrici cu TEV și grupele de pacienți adulți cu TVP/EP, cu toate acestea, proporția subiecților

cu orice sângerare a fost mai mare în grupele de pacienți pediatrici cu TEV în comparație cu grupele de

pacienți adulți cu TVP/EP .

Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut

Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a

obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză,

diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv

pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi

anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită unui

numar mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie a fost

de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu

clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele

tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3

infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări

majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu

warfarină

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a aprobat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu rivaroxaban la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi pentru prevenţia

evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Informațiile următoare se bazează pe datele obținute la adulți.

Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C ) se ating după 2 – 4 ore de

max

la administrare.

În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar

biodisponibilitatea este crescută (80 – 100%) la doza de rivaroxaban de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent

dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea

alimentelor nu afectează ASC sau C ale rivaroxaban, pentru dozele de 2,5 mg şi 10 mg.

max

Rivaroxaban 15 mg şi 20 mg se administrează în timpul mesei (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ liniară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi, în

condiţii de repaus alimentar. În cazul administrării de rivaroxaban în doze de 10 mg, 15 mg şi 20 mg

după consumul de alimente s-a evidenţiat proporţionalitate cu doza. La doze mai mari, rivaroxaban

prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe

măsură ce doza este crescută.

Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală

(coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% – 40%.

Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au

raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată

max

în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de forme

farmaceutice solide.Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a

intestinului subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea

rivaroxaban distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere

la rivaroxaban corelată.

Biodisponibilitatea (ASC şi C ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală,

max

sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă

administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu

administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu

doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil

valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.

Copii și adolescenți

Copiilor li s-a administrat rivaroxaban comprimate sau suspensie orală în timpul hrănirii sau aportului

alimentar sau imediat după și cu o porție obișnuită de lichid pentru a asigura administrarea fiabilă la copii.

La fel ca la adulți, rivaroxabanul se absoarbe ușor după administrarea orală sub formă de comprimate sau

granule pentru forma farmaceutică de suspensie orală la copii. Nu s-a observat nicio diferență din punctul

de vedere al absorbției între comprimate și granule pentru forma farmaceutică de suspensie orală. Nu sunt

disponibile date de FC în urma administrării intravenoase la copii, astfel încât nu se cunoaște

biodisponibilitatea absolută a rivaroxabanului la copii. S-a constatat o scădere a biodisponibilității

relative pentru doze în creștere (în mg/kg greutate corporală), sugerând limitări de absorbție pentru dozele

mai crescute, chiar și atunci când se administrează împreună cu alimente.

Rivaroxaban

15 mg capsule trebuie luat în timpul hrănirii sau cu alimente (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% – 95%, legarea fiind în

principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V fiind

se

de aproximativ 50 litri.

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date privind legarea la proteinele plasmatice a rivaroxabanului, specifice copiilor.

Nu sunt disponibile date de FC după administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. Vse estimat

prin modelare FC populațională la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) după administrarea orală

a rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie

de 113 l pentru un subiect cu o greutate corporală de 82,8 kg.

Metabolizare şi eliminare

Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care

jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală

din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în

urină, în principal pe calea secreţiei renale active.

Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de

sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice

reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat

al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul

mamar).

Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără

metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h,

rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a

unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După

administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a

rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii

tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date specifice pentru metabolizare. Nu sunt disponibile date de FC după

administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. CL estimat prin intermediul modelării FC

populaționale la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) în urma administrării orale a rivaroxabanului

depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie de 8 l/oră pentru un

subiect cu greutatea corporală de 82,8 kg. Valorile mediei geometrice pentru timpii de înjumătățire (t1/2)

pentru dispoziție, estimați prin intermediul modelării FC populaționale scad odată cu scăderea în vârstă

și au variat de la 4,2 ore la adolescenți la aproximativ 3 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 12 ani,

până la 1,9 ore și 1,6 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 0,5 și < 2 ani și respectiv mai puțin de 0,5 ani.

Grupuri speciale de pacienţi

Sex

La adulți, nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic

între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. O analiză exploratorie nu a indicat nicio diferență

relevantă din punctul de vedere al expunerii la rivaroxaban între copiii de sex masculin și feminine.

Pacienţi vârstnici

Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai

tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal datorită scăderii clearance-

ului total (aparente) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.

Greutate corporală diferită

Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra

concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei.

La copii, dozele de rivaroxaban se stabilesc pe baza greutății corporale. O analiză exploratorie nu a indicat

niciun impact relevant al statusului subponderal sau de obezitate asupra expunerii la rivaroxaban la copii.

Diferenţe interetnice

La adulți nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile

caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi

farmacodinamia rivaroxaban.

O analiză exploratorie nu a indicat diferențe interetnice relevante ale expunerii la rivaroxaban în rândul

copiilor japonezi, chinezi sau asiatici din afara Japoniei și Chinei în comparație cu populația generală de

copii și adolescenți respectivă.

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări

minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban),

aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La

pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru

rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea

nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a

rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu

insuficienţă hepatică severă.

Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică

moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de

2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport

FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.

Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc

hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasa Child Pugh B şi C

(vezi pct. 4.3).

Nu sunt disponibile date clinice privind copiii cu insuficiență hepatică.

Insuficienţă renală

S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin

măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei

50 – 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul

creatininei < 15 - 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5

şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii

factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5;1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi;

prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3; 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la

pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.

Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil.

Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban

trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cu vârsta de 1 an sau peste cu insuficiență renală moderată

sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2).

Date farmacocinetice la pacienţi

La pacienţii care utilizează rivaroxaban pentru tratamentul TVP acute, 20 mg o dată pe zi, concentraţia

medie geometrică (90% interval de predicţie) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 24 ore după administrarea

dozei (reprezentând aproximativ concentraţiile maxime şi minime în timpul intervalului dintre doze) a

fost de 215 (22- 535 ) şi respectiv 32 (6 – 239) mcg/l.

La pacienții pediatrici cu TEV acut, cărora li se administrează rivaroxaban ajustat pe baza greutății

corporale, ducând la o expunere similară cu cea de la pacienții adulți cu TVP cărora li s-a administrat o

doză zilnică de 20 mg o dată pe zi, mediile geometrice ale concentrațiilor (interval 90%) la intervale între

momentele de recoltare reprezentând aproximativ concentrațiile maxime și minime în cadrul intervalului

de administrare a dozelor sunt rezumate în Tabelul 13.

Tabelul 13: Parametrii statistici rezumativi (media geometrică (interval de 90%)) ai concentrațiilor

plasmatice de rivaroxaban la starea de echilibru (micrograme/l) în funcție de schema de

administrare și vârstă

Intervale

de

timp

O dată N 12 –<18 ani N 6 -<12 ani

pe zi

Intervale

de

timp

După 171 241.5 24 229.7

2,5-4 ore (105-484) (91.5-777)

După 20- 151 20.6 24 15.9

24 ore (5.69-66.5) (3.42-45.5)

De două N 6 –<12 ani N 2 -<6 ani N 0,5 -<2 ani

ori

pe zi

După 36 145.4 38 171.8 2 n.c.

2,5-4 ore (46.0-343) (70.7-438)

După 10- 33 26.0 37 22.2 3 10.7

16 ore (7.99-94.9) (0.25-127) (n.c.-n.c.)

De trei N 2 –<6 ani N Naștere -<2 N 0,5 -<2 ani N Naștere -

ori

ani <0,5 ani

pe zi

După 5 164.7 25 111.2 13 114.3 12 108.0

0,5-3 ore (108-283) (22.9-320) (22.9-346) (19.2-320)

După 7-8 3 33.2 23 18.7 12 21.4 11 16.1

ore (18.7-99.7) (10.1-36.5) (10.5-65.6) (1.03-33.6)

NC = nu s-a calculat

Valorile situate sub limita de cuantificare (LLOQ) au fost înlocuite cu 1/2 LLOQ pentru calculul

parametrilor statistici (LLOQ = 0,5 micrograme/l).

Raport farmacocinetică/ farmacodinamie

Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi

câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul

heparinei) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi).

Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin

modelul Emax. Pentru TP, modelul liniar a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În

funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile.

Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ

3 – 4 secunde/(100 µg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite

la subiecţii sănătoşi.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și a

emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18

ani.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea,

carcinogenitatea şi toxicitatea juvenilă.

Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate au fost determinate în principal de

activitatea farmacodinamică exagerată a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale

IgG şi IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.

Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au

arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban

(de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-

au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete

hepatice multiple, cu o colorație pală) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi modificări la

nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la

doze toxice pentru mame.

Rivaroxabanul a fost testat la șobolani tineri pe o durată a tratamentului de până la 3 luni, începând cu

ziua postnatală 4, arătând o creștere a hemoragiei peri-insulare fără legătură cu doza. Nu s-au observat

dovezi de toxicitate specifică la nivel de organ țintă.

6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Amidon pregelatinizat ( din porumb)

Lactoză monohidrat

Amidon glicolat de sodiu ( Tip A)

Laurilsulfat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Capsula:

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni

Conținutul dizolvat al capsulei este stabil în apă sau în piure de mere până la 4 ore.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din Al / PVC-policlorură de trifluoretilen-PVC conținând 10, 14, 15, 28, 30, 42, 50, 56, 98

sau100 capsule

Bilstere peforate cu doze unitare conținând 10×1, 14 x1, 15 x1, 28 x1, 30 x1, 42 x1, 50 x1, 56 x1, 98

x1 sau 100 x1 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Conținutul capsulelor poate fi introdus în apă, rezultând o suspensie care poate fi administrată printr-o

sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a sondei. După

aceea, sonda trebuie irigată cu apă. Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul

eliberării substanței active, administrarea rivaroxabanului distal față de stomac trebuie evitată,

deoarece poate duce la absorbție redusă și, prin urmare, expunere redusă la substanța activă.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA M&D SRL – ROMANIA

Str. Sfântul Elefterie nr. 18, Et. 1, Parte A

Sector 5, Bucureşti,

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14875/2023/01-20

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări – Februarie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2023