Prospect Rivastigmină Arena 1,5 mg capsule
Producator:
Clasa ATC: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10905/2018/01-02-03 Anexa 2
10906/2018/01-02-03
10907/2018/01-02-03
10908/2018/01-02-03
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivastigmină Arena 1,5 mg capsule
Rivastigmină Arena 3 mg capsule
Rivastigmină Arena 4,5 mg capsule
Rivastigmină Arena 6 mg capsule
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Rivastigmină Arena 1,5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 1,5 mg.
Rivastigmină Arena 3 mg capsule
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 3 mg.
Rivastigmină Arena 4,5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 4,5 mg.
Rivastigmină Arena 6 mg capsule
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 6 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Rivastigmină Arena 1,5 mg
Capsule nr. 2 cu capac şi corp galben opac conţinând o pulbere albă sau aproape albă.
Rivastigmină Arena 3 mg
Capsule nr. 2 cu capac şi corp portocaliu opac conţinând o pulbere albă sau aproape albă.
Rivastigmină Arena 4,5 mg
Capsule nr. 2 cu capac şi corp roșu opac conţinând o pulbere albă sau aproape albă.
Rivastigmină Arena 6 mg
Capsule nr. 2 cu capac roșu opac şi corp portocaliu opac conţinând o pulbere albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala
Parkinson idiopatică.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor
actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza
cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Doze
Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară.
Capsulele trebuie înghiţite întregi.
Doza iniţială
1,5 mg de două ori pe zi.
Stabilirea dozei
Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două
săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri
ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a
dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza
respectivă.
Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri
abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor
extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi
rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică
trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.
Doza de întreţinere
Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim,
pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este
de 6 mg de două ori pe zi.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii
trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de
întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod
favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.
Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al
tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un
efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.
Re-iniţierea tratamentului
Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de
două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.
Insuficienţă renală şi hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la
moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu stricteţe
recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală deoarece pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii
adverse în funcţie de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate
acestea, Rivastigmină Arena capsule poate fi utilizat la această categorie de pacienţi cu condiţia unei
monitorizări atente (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Rivastigmină Arena nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer.
4.3 Contraindicații
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la
aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este
întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce
posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).
Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de
obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate
acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice.
Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc
dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem
extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de
ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact
alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie
administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate
negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină
prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de
prezentare.
Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică
(diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală,
transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare.
Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu
demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu
demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să
răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, Rivastigmina a fost întrerupt (vezi pct. 4.8).
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să
apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii
adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca
urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea
dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea
poate fi asociată cu efecte grave.
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv
rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie
monitorizată greutatea pacientului.
În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale
dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la
doze mari de rivastigmină.
Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei
vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu risc crescut de
apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic
recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă
împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.5 și 4.8).
Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusal
sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).
Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la
tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.
Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli
pulmonare obstructive.
Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă
prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.
Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată
bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul
cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.
Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate
crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).
Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu
întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor
reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai
multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind
ajustarea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu
au fost studiaţi. Cu toate acestea, Rivastigmina poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este
necesară monitorizarea atentă a acestora.
Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca
aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie
administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea
medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină).
Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la
sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei.
Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost
primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu
precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea
bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu,
glicozide digitalice, pilocarpină).
Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de
rivastigmină şi medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele
fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă,
tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină
IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi,
de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG).
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau
fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu
este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra
conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte
dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide.
În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la
şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi
somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are
influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel,
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu
rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate sunt cele gastro-
intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile
clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale
şi la scădere în greutate. Listă tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2
sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă
sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1>
puţin frecvente (≥1/1000, <1>
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienţii cu demenţă
Alzheimer tratată cu rivastigmină.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Foarte rare Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Anorexie
Frecvente Scăderea apetitului alimentar
Cu frecvenţă necunoscută Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Coșmaruri
Frecvente Agitaţie
Frecvente Confuzie
Frecvente Anxietate
Mai puţin frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie
Foarte rare Halucinaţii
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, agitație
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeală
Frecvente Cefalee
Frecvente Somnolenţă
Frecvente Tremor
Mai puţin frecvente Sincopă
Rare Convulsii
Foarte rare Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii
Parkinson)
Tulburări cardiace
Rare Angină pectorală
Foarte rare Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-
ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal.
Tulburări vasculare
Foarte rare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Foarte frecvente Vărsături
Foarte frecvente Diaree
Frecvente Dureri abdominale şi dispepsie
Rare Ulcer gastric şi duodenal
Foarte rare Hemoragie gastro-intestinală
Foarte rare Pancreatită
Cu frecvenţă necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate
cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4,4)
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Hiperhidroză
Rare Erupţie cutanată tranzitorie
Cu frecvenţă necunoscută Prurit, dermatită alergică (diseminată)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente Oboseală şi astenie
Frecvente Stare generală de rău
Mai puţin frecvente Căderi
Investigaţii diagnostice
Frecvente Scădere în greutate
Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu
rivastigmină.
Tabelul 2
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Apetit alimentar scăzut
Frecvente Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Frecvente Anxietate
Frecvente Halucinații vizuale
Frecvente Depresie
Frecvente Agitaţie
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Tremor
Frecvente Ameţeală
Frecvente Somnolenţă
Frecvente Cefalee
Frecvente Agravarea bolii Parkinson
Frecvente Bradichinezie
Frecvente Dischinezie
Frecvente Hipochinezie
Frecvente Rigiditate Cogwheel
Mai puţin frecvente Distonie
Tulburări cardiace
Frecvente Bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială
Mai puţin frecvente Bloc atrio-ventricular
Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Foarte frecvente Vărsături
Frecvente Diaree
Frecvente Dureri abdominale şi dispepsie
Frecvente Hipersecreţie salivară
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Hiperhidroză
Cu frecvenţă necunoscută Dermatită alergică (diseminată)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente Căderi
Frecvente Oboseală şi astenie
Frecvente Tulburări de mers
Frecvente Mers caracteristic bolii Parkinson
Se efectuează studii referitoare la comportarea pacienţilor cu demenţă asociată bolii Parkinson cu
evenimente adverse predefinite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta
reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportareAgenţia Naţională a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected]
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom
şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea
supradozei.
A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de
intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală,
greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare
şi/sau defectare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară.
În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize
convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.
Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de
confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală
de rău.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În
supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice.
Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei
doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic.
Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea
activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost
similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente,
specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni.
Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de
evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor),
CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute
de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere globală, generală a medicului asupra pacientului,
care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorării
progresive), o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii
pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea
de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în
împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).
Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination – examinare a stării
psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.
În tabelul 3 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic,
obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26
de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii,
ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul
ADASCog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.
În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a
răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la
testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la
tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este
important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a
rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.
Tabelul 3
Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson
Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu
principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă
de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State
Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente
care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se
poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei
cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s
Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de
schimbare a clinicianului).
Tabelul 4
Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat
faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de
pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al
tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 5).
Tabelul 5
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţi cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ
1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii
este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea
absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei împreună
cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30%.
Distribuţie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hemato-
encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1
oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro,
acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%).
Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea
medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6,
CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din
studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în
metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h
după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată
intravenos.
Eliminare
Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala
cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape
completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.
Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.
O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul
oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în
urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi.
Vârstnici
Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi,
studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că
biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.
Insuficienţă hepatică
Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai
mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă renală
Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi
ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranță
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte
asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În
studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece
studiile la animale au o anumită sensibilitate.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit
NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic.
Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la
doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om.
Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ
echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza
umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la
femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.
În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale
rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora.
Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul
ochilor/mucoaselor.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Conţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsulă pentru Rivastigmină Arena 1,5 mg
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Gelatină
Capsulă pentru Rivastigmină Arena 3 mg, 4,5 mg, 6 mg
Oxid roșu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Gelatină
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 10 capsule.
Cutie cu 6 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 10 capsule.
Cutie cu 11 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 10 capsule.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu, nr. 31, Sector 2, cod 024022, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
10905/2018/01-03
10906/2018/01-03
10907/2018/01-03
10908/2018/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Iulie 2018
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2018
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul ANMDM.