Prospect Evertas 4,6 mg/24 ore plasture transdermic
Producator: Zentiva, k.s.
Clasa ATC: psihoanaleptice, medicamente pentru tratamentul demenţei,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11677/2019/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2
NR. 11678/2019/01-02-03-04-05-06-07-08
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Evertas 4,6 mg/24 ore plasture transdermic
Evertas 9,5 mg/24 ore plasture transdermic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plasture transdermic eliberează 4,6 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de
4,6 cm2 conţine rivastigmină 6,9 mg.
Fiecare plasture transdermic eliberează 9,5 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de
9,2 cm2 conţine rivastigmină 13,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
Fiecare plasture este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal. Exteriorul stratului de suport
este de culoarea bronzului.
Fiecare plasture este inscripţionat cu „RIV-TDS 4.6 mg/24 h” cu portocaliu.
Fiecare plasture este inscripţionat cu „RIV-TDS 9.5 mg/24 h” cu portocaliu.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul
demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practică medicală.
Similar oricărui tratament iniţiat la pacienţii cu demenţă, tratamentul cu rivastigmină trebuie început
numai dacă există un însoţitor care va administra şi monitoriza cu regularitate tratamentul.
Doze
Plasturi transdermici Cantitatea de
rivastigmină eliberată
in vivo în decurs de 24 de
ore
Evertas 4,6 mg/24 h 4,6 mg
Evertas 9,5 mg/24 h 9,5 mg
Rivastigmină 13,3 mg/24 h* 13,3 mg
* Doza de 13,3 mg/24 h nu poate fi obţinută cu acest medicament. În cazul în care trebuie administrată
această concentraţie, vă rugăm să utilizaţi alte medicamente care conţin rivastigmină, pentru care sunt
disponibili plasturi transdermici cu concentraţia de 13,3 mg/24 h.
Doza iniţială
Tratamentul se începe cu doza de 4,6 mg/24 ore.
Doza de întreţinere
După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii
medicului curant, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută până la 9,5 mg/24 h, care reprezintă doza
zilnică eficace recomandată, ce trebuie menţinută atât timp cât pacientul continuă să prezinte beneficii
terapeutice.
Creşterea dozei
Doza de întreţinere zilnică eficace recomandată este de 9,5 mg/24 h, care trebuie menţinută atât timp
cât pacientul continuă să prezinte beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după
minimum şase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere creşterea
dozei până la 13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de
exemplu scădere a MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în timpul administrării
dozei zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 5.1).
Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic
la administrarea dozei optime.
Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la
dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză,
dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tratamentul trebuie
reînceput cu doza de 4,6 mg/24 h.
Trecerea de la tratamentul cu rivastigmină sub formă de capsule sau soluţie orală la tratamentul cu
rivastigmină sub formă de plasturi transdermici
Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2),
pacienţii trataţi cu rivastigmină sub formă de capsule sau soluţie orală pot fi trecuţi la tramentul cu
Evertas plasturi transdermici după cum urmează:
• La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 3 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
• La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 6 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
• La un pacient tratat cu o doză stabilă şi bine tolerată de rivastigmină de 9 mg pe zi, administrată
oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg pe zi
administrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici
4,6 mg/24 ore.
• La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 12 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.
După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 h, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de
minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută la 9,5 mg/24 h, care este
doza eficace recomandată.
Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare celei în care a fost
utilizată ultima doză administrată oral.
Grupe speciale de pacienţi
• Copii şi adolescenţi: Rivastigmina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în
tratamentul demenţei Alzheimer.
• Pacienţi cu greutate corporală sub 50 kg: La pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg trebuie
acordată o atenţie specială la creşterea dozei peste doza eficace recomandată de 9,5 mg/24 h (vezi
pct. 4.4). Aceştia pot prezenta mai multe reacţii adverse şi este mai probabil ca aceştia să întrerupă
tratamentul din cauza reacţiilor adverse.
• Insuficienţă hepatică: Din cauza expunerii crescute la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată, aşa cum s-a observat la utilizarea formelor farmaceutice cu administrare orală, trebuie
urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe
reacţii adverse dependente de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost incluşi în
studii. Este necesară precauţie sporită pentru stabilirea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
• Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct.
5.2).
Mod de administrare
Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi, pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă
de la nivelul părţii superioare sau inferioare a spatelui, braţelor sau pieptului, într-un loc în care să nu se
frece de îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic la nivelul coapsei sau
abdomenului, deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilităţii rivastigminei în cazul aplicării
plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului.
Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea care prezintă eritem, iritaţii sau tăieturi. Reaplicarea pe
exact aceeaşi porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată, pentru a scădea riscul potenţial de
iritare cutanată.
Pacienţii şi persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie instruiţi cu privire la informaţiile
importante privind administrarea:
• Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou, în
fiecare zi (vezi pct. 4.9).
• Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o
dată (vezi pct. 4.9).
• Plasturele trebuie apăsat bine cu palma, timp de minimum 30 de secunde, până când marginile se
lipesc bine.
• Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit la
aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua următoare.
• Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi ridicate.
• Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu, lumină solară excesivă, saună,
solar) perioade îndelungate de timp.
• Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă, la alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita alergică de contact la
aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificări
ale dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu
4,6 mg/24 ore.
Utilizarea greşită a medicamentului şi erori de dozare care duc la supradozaj
Utilizarea greşită a medicamentului şi erorile de dozare cu plasturi transdermici cu rivastigmină au dus
la reacţii adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare şi, rar, au dus la deces (vezi pct. 4.9).
Majoritatea cazurilor de utilizare greşită a medicamentului şi erorilor de dozare au implicat
neîndepărtarea vechiului plasture la aplicarea unuia nou şi utilizarea simultană a mai multor plasturi.
Pacienţilor şi persoanelor care îngrijesc pacienţii trebuie să li se furnizeze informaţiile importante
privind administrarea plasturelui transdermic cu rivastigmină (vezi pct. 4.2).
Tulburări gastro-intestinale
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să
apară la începutul tratamentului şi/sau creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai
frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor
sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi
asociată cu efecte grave.
Scădere în greutate
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de
colinesterază, inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul tratamentului
cu plasturi transdermici cu rivastigmină.
Bradicardie
Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei
vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu risc crescut de
apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic
recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă
împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.5 și 4.8).
Alte reacţii adverse
Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie Evertas plasturi transdermici:
• pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere cardiacă (bloc sino-atrial, bloc
atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8);
• pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni
deoarece rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8);
• pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive, deoarece
colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli;
• pacienţilor cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Reacţii cutanate la locul de aplicare
Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul aplicării plasturelui care conţine rivastigmină, care sunt de
obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Pacienţii şi persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie
instruiţi ca atare.
Aceste reacţii nu sunt, în sine, un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui care
conţine rivastigmină poate duce la apariţia dermatitei alergice de contact.
Trebuie suspectată dermatita alergică de contact dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc
dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu, eritem care
se extinde, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de
48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
La pacienţii care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, sugestive pentru dermatită alergică de
contact la plasturele care conţine rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie
să se utilizeze rivastigmina doar în formele farmaceutice cu administrare orală, după efectuarea
testelor de alergie şi obţinerea de rezultate negative şi sub supraveghere medicală atentă. Este posibil
ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunerea la rivastigmină conţinută în plasturi să nu
li se poată administra rivastigmină în nicio formă farmaceutică.
Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică
(diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală,
transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Alte atenţionări şi precauţii
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea Evertas plasturi transdermici (vezi pct. 5.3).
Mâinile trebuie spălate cu apă şi săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu ochii sau
dacă ochii se înroşesc după manipularea plasturelui, ochii se clătesc imediat cu apă din abundenţă şi se
va solicita asistenţă medicală dacă simptomele nu dispar.
Grupe speciale de pacienţi
• Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca
aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2). Dozele se administrează
cu atenţie, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru a depista apariţia reacţiilor adverse (de
exemplu, greaţă sau vărsături excesive) şi va fi luată în considerare reducerea dozei de întreţinere la
4,6 mg/24 h plasture transdermic dacă apar astfel de reacţii adverse.
• Insuficienţă hepatică: pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot
prezenta mai multe reacţii adverse Recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de
tolerabilitatea individuală trebuie să fie urmate îndeaproape. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă nu au fost încadraţi în studiu. Este necesară precauţie sporită pentru stabilirea dozei la aceşti
pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile rivastigminei sub formă de plasturi transdermici.
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de
tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în
vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice şi posibilele efecte aditive, rivastigmina nu trebuie
administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea
medicamentelor anticolinergice (de exemplu oxibutina, tolterodina).
Au fost raportate reacţii adverse aditive care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la
administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei. Se anticipează
că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări
de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, este necesară precauţie atunci când
rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de
exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice,
pilocarpină).
Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de
rivastigmină şi medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele
fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă,
veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV,
halofantrină, mizolastină, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de
asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG).
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmina administrată oral şi digoxină, warfarină,
diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de
warfarină, nu este afectată de administrarea orală de rivastigmină. Nu au fost observate efecte
imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi
rivastigmină administrată oral.
Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt
antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, blocante ale canalelor de
calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni,
analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare a cineticii rivastigminei
sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte
dacă acest lucru are loc şi la om.
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studiile peri/postnatale
efectuate la şobolan, s-a observat o creştere a perioadei de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în
timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile tratate cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au fost observate efecte adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la
şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin
urmare, rivastigmina are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile cutanate la locul de aplicare (de regulă, eritem uşor până la moderat la nivelul locului de
aplicare) sunt cele mai frecvente reacţii adverse observate la utilizarea plasturelui transdermic cu
rivastigmină. Următoarele cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală, inclusiv
greaţă şi vărsături.
Reacţiile adverse din Tabelul 1 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA clasificate pe aparate,
sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>
(≥1/10000 şi <1>
datele disponibile).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 1670 pacienţi cu demenţă Alzheimer trataţi cu
rivastigmină sub formă de plasturi transdermici în cadrul unor studii clinice randomizate, dublu-orb,
controlate cu placebo şi comparator activ, pe o durată de 24-48 de săptămâni şi din datele de după
punerea pe piaţă.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Frecvente Infecţii la nivelul tractului urinar
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie, apetit alimentar scăzut
Mai puţin frecvente Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Anxietate, depresie, delir, agitaţie
Mai puţin frecvente Agresivitate
Cu frecvenţă Halucinaţii, nelinişte, coşmaruri
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, sincopă, ameţeli
Mai puţin frecvente Hiperactivitate psihomotorie
Foarte rare Simptome extrapiramidale
Cu frecvenţă Agravare a bolii Parkinson, convulsii, tremor, somnolenţă
necunoscută
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Bradicardie
Cu frecvenţă Bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, boală a nodului sinusal
necunoscută
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă Hipertensiune arterială
necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale
Mai puţin frecvente Ulcer gastric
Cu frecvenţă Pancreatită
necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Cu frecvenţă Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (diseminată)
necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Incontinenţă urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Reacţii cutanate la locul aplicării (de exemplu, eritem la locul aplicării*,
prurit la locul aplicării*, edem la locul aplicării*, dermatită la locul aplicării,
iritaţie la locul aplicării), afecţiuni astenice (de exemplu, oboseală, astenie),
febră, scădere în greutate
Rare Căderi
* Într-un studiu controlat cu durata de 24 de săptămâni la pacienţi Japonezi, eritemul la locul aplicării,
edemul la locul aplicării şi pruritul la locul aplicării au fost raportate ca fiind „foarte frecvente”.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Când s-au utilizat doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în cadrul studiului controlat cu placebo menţionat
mai sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt insomnie şi insuficienţă cardiacă mai frecvent decât
în cazul administrării dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de doză. Cu
toate acestea, aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai mare în cazul administrării plasturilor
transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 ore comparativ cu placebo.
Următoarele reacţii adverse au fost observate numai în cazul utilizării de rivastigmină sub formă de
capsule şi soluţie orală şi nu şi în studiile clinice efectuate cu rivastigmină sub formă de plasturi
transdermici: stare generală de rău, confuzie, hiperhidroză (frecvente); ulcere duodenale, angină
pectorală (rare); hemoragie gastro-intestinală, (foarte rare); unele cazuri de vărsături severe au fost
asociate cu ruptură esofagiană (cu frecvenţă necunoscută).
Iritaţii cutanate
În studiile clinice dublu-orb controlate, reacțiile la locul de aplicare au fost în mare parte ușoare până
la moderate ca severitate. Incidența reacțiilor cutanate la locul de aplicare care să conducă la
întreruperea tratamentului a fost ≤ 2,3% la pacienții tratați cu plasturi transdermici rivastigmină.
Incidența reacțiilor cutanate la locul de aplicare care să conducă la întreruperea tratamentului a fost
mai mare în rândul populației asiatice cu 4,9% și 8,4% în populația chineză și respectiv japoneză.
În două studii clinice, dublu-orb, controlate cu placebo cu durata de 24 de săptămâni, la fiecare vizită
au fost urmărite reacţiile cutanate, utilizându-se o scară de evaluare a iritaţiilor cutanate. Atunci când a
fost observată la pacienţii trataţi cu rivastigmină sub formă de plasturi transdermici, iritaţia pielii a fost
în majoritate discretă sau uşoară ca severitate. A fost considerată ca severă la ≤ 2,2% dintre pacienţii
din aceste studii şi la ≤ 3,7% dintre pacienţii trataţi cu rivastigmină sub formă de plasturi transdermici
într-un studiu japonez.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu
niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu
rivastigmină pentru 24 de ore după supradozaj.
A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii
moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi
diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defecare
involuntară, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară.
În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize
convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.
Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de
confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău.
După punerea pe piaţă şi rareori în cadrul studiilor clinice, s-a raportat supradozajul cu plasturi
transdermici cu rivastigmină ca urmare a utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea simultană a mai
multor plasturi).
Abordare terapeutică
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, toţi plasturii transdermici cu rivastigmină să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice
niciun alt plasture transdermic în următoarele 24 ore. În caz de supradozaj cu simptome de greaţă şi
vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat
tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, medicamente pentru tratamentul demenţei,
anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integrii funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată
oral a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată.
Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină
administrată oral a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice în demenţa Alzheimer
Eficacitatea plasturilor transdermici cu rivastigmină la pacienţii cu demenţă Alzheimer a fost
demonstrată într-un studiu principal, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni şi în
faza sa de extensie deschisă precum şi în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu comparator, cu
durata de 48 săptămâni.
Studiu controlat cu placebo, de 24 săptămâni
Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins
între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente,
specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei perioadei de tratament de
24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale
(Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza
performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global
Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Analiza modificărilor percepute de
clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la
însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living
(Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Activităţi cotidiene), o evaluare întocmită de însoţitor a
activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca,
activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi,
precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele
trei instrumente de evaluare sunt centralizate în Tabelul 2.
Tabelul 2
Plasturi Rivastigmină Placebo
transdermici cu sub formă de
rivastigmină capsule
9,5 mg/24 ore
12 mg/zi
Populaţie ITT-LOCF N = 251 N = 256 N = 282
ADAS-Cog
(n=248) (n=253) (n=281)
Valoare iniţială medie DS 27,0 10,3 27,9 9,4 28,6 9,9
Modificare medie la -0,6 6,4 -0,6 6,2 1,0 6,8
24 săptămâni DS
Valoare p comparativ cu 0,005*1 0,003*1
placebo
ADCS-CGIC
(n=248) (n=253) (n=278)
Scor mediu DS 3,9 1,20 3,9 1,25 4,2 1,26
Valoare p comparativ cu 0,010*2 0,009*2
placebo
ADCS-ADL
(n=247) (n=254) (n=281)
Valoare iniţială medie DS 50,1 16,3 49,3 15,8 49,2 16,0
Modificare medie la -0,1 9,1 -0,5 9,5 -2,3 9,4
24 săptămâni DS
Valoare p comparativ cu 0,013*1 0,039*1
placebo
* p≤0,05 comparativ cu placebo
ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima
observaţie efectuată
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat. Modificările
ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică îmbunătăţire.
2 Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC <4 indică
îmbunătăţire.
Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul controlat cu placebo, de
24 săptămâni sunt prezentate în tabelul 3. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel
puţin 4 puncte ameliorare la scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi fără înrăutăţire la
ADCS-ADL.
Tabelul 3
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Populaţie ITT-LOCF Plasturi transdermici cu Rivastigmină sub Placebo
rivastigmină formă de capsule N = 282
9,5 mg/24 ore 12 mg/zi
N = 251 N = 256
Ameliorare de cel puţin 17,4 19,0 10,5
4 puncte la scala ADAS-Cog
fără înrăutăţire la ADCS-
CGIC şi ADCS-ADL
Valoare p comparativ cu 0,037* 0,004*
placebo
*p<0,05 comparativ cu placebo
După cum sugerează modelarea compartimentală, administrarea de plasturi transdermici cu
rivastigmină 9,5 mg/24 ore a determinat o expunere similară cu cea realizată de administrarea orală a
unei doze de 12 mg pe zi.
Studiu controlat activ, cu comparator, de 48 săptămâni
Pacienţii incluşi în studiul controlat activ, cu comparator, au obţinut un scor iniţial MMSE de 10-24.
Studiul a fost conceput pentru a compara eficacitatea plasturelui transdermic 13,3 mg/24 h cu
eficacitatea plasturelui transdermic 9,5 mg/24 h, pe durata unei etape de tratament dublu-orb, cu durata
de 48 săptămâni, la pacienţii cu boala Alzheimer, care au demonstrat un declin funcţional şi cognitiv
după o etapă iniţială de tratament deschis, de 24-48 săptămâni, în cadrul căreia s-a utilizat o doză de
întreţinere de 9,5 mg/24 h plasture transdermic. Declinul funcţional a fost evaluat de investigator, iar
declinul cognitiv a fost definit ca o scădere a scorului MMSE cu >2 puncte faţă de vizita anterioară sau
o scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţială. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog
(Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer –
Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL
(Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living (Studiu Cooperativ
al Bolii Alzheimer -Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare a finanţelor,
pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de a fi lăsat
nesupravegheat. Rezultatele din perioada de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare
sunt sintetizate în Tabelul 4.
Tabelul 4
Populaţie/Vizită Rivastigmină Rivastigmină Rivastigmină Rivastigm
plasture plasture 10 cm2 plasture 15 cm2 ină
15 cm2 N = 271 plasture
N = 265 10 cm2
n Medi n Medie DLSM IÎ 95%- Valoarea
e p
ADAS-Cog
LOCF Momentul 264 34,4 268 34,9
iniţial
DO- Valoare 264 38,5 268 39,7
săptămâna
Modificar 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
e
ADCS-IADL
LOCF Momentul 265 27,5 271 25,8
iniţial
Săptămâna 4 Valoare 265 23,1 271 19,6
Modificar 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
e
IÎ – interval de încredere.
DLSM – diferenţa celor mai mici pătrate.
LOCF – Ultima observaţie efectuată.
Punctaje ADAS-cog: o diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea de
rivastigmină – plasture de 15 cm2 comparativ cu rivastigmină – plasture de 10 cm2.
Punctaje ADCS-IADL: o diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea de
rivastigmină – plasture de 15 cm2 comparativ cu rivastigmină – plasture de 10 cm2.
N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială deschisă) şi cu
minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru LOCF).
DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în funcţie de ţară şi
punctajul iniţial ADAS-cog.
* p<0,05
Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia rivastigminei din plasturii transdermici este lentă. După administrarea primei doze,
concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după aproximativ 0,5-1 oră. C este atinsă după
max
10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului
rămas din perioada de aplicare de 24 ore. După administrarea de doze repetate (aşa cum se întâmplă
până la obţinerea stării de echilibru), după ce plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou,
concentraţiile plasmatice scad iniţial lent, în medie, timp de aproximativ 40 minute, până când
absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile
plasmatice încep să crească din nou, atingând un nou punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea
de echilibru, concentraţiile plasmatice minime sunt de aproximativ 50% din concentraţiile plasmatice
maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile plasmatice scad practic la zero în
perioada dintre utilizarea dozelor. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formelor farmaceutice cu
administrare orală, expunerea la rivastigmină (C şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu
max
un factor de 2,6 şi 4,9 la trecerea de la doza de 4,6 mg/24 ore la doza de 9,5 mg/24 ore, respectiv la
13,3 mg/24 ore. Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură a diferenţei relative dintre concentraţia
plasmatică maximă şi cea minimă ((C -C )/C ), a fost de 0,58 pentru plasturi transdermici cu
max min medie
rivastigmină 4,6 mg/24 ore, de 0,77 pentru plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore, şi de
0,72 pentru plasturi transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 ore, demonstrând astfel o fluctuaţie mult
mai mică între concentraţia plasmatică minimă şi cea maximă decât în cazul formelor farmaceutice cu
administrare orală (IF = 3,96 (6 mg pe zi) şi 4,15 (12 mg pe zi)).
Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore din plasturele transdermic (mg/24 ore) nu
poate fi echivalată direct cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută în capsulă, în ceea ce priveşte
concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.
În cazul administrării unei doze unice, variabilitatea inter-individuală a parametrilor farmacocinetici ai
rivastigminei (corelaţi cu doza/kg) a fost de 43% (C ) şi de 49% (ASC ) după administrarea
max 0-24h
transdermică, comparativ cu 74% şi, respectiv, 103%, după utilizarea de forme farmaceutice cu
administrare orală. În cadrul unui studiu privind demenţa Alzheimer, variabilitatea inter-individuală la
starea de echilibru a fost de maxim 45% (C ) şi de 43% (ASC ) ca urmare a utilizării plasturelui
max 0-24h
transdermic şi de 71% şi, respectiv de 73%, după utilizarea de forme farmaceutice cu administrare
orală.
S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi
metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient
cu o greutate de 65 kg, concentraţiile plasmatice de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu
o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg,
concentraţiile plasmatice vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la
substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică, în
timpul creşterii dozei (vezi pct. 4.4).
Expunerea (ASC ) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele
∞
transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20-30%
mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.
Nu a existat nicio acumulare relevantă în plasmă a rivastigminei sau a metabolitului NAP226-90 la
pacienţii cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în
cea de-a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.
Distribuţie
Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Rivastigmina
traversează rapid bariera hemato-encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv, cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de
rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t mai lung după aplicarea
½
plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore).
Metabolizarea se face în principal prin hidroliză, mediată de colinesterază, la metabolitul NAP226-90. In
vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (<10%).
Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea
medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6,
CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile
la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt implicate minimal în metabolizarea
rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 litri/oră după o
doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 litri/oră după o doză de 2,7 mg administrată
intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici a rivastigminei non-liniare, supra-proporţionale,
determinată de saturarea eliminării acesteia.
Raportul ASC metabolit-substanţă activă nemetabolizată a fost de aproximativ 0,7 după
∞
administrarea plasturelui transdermic, comparativ cu 3,5 ca urmare a administrării orale, indicând că s-
a produs o metabolizare mult mai redusă după tratamentul cu administrare transdermică, comparativ
cu terapia cu administrare orală. După aplicarea plasturelui transdermic se formează o cantitate mai
mică de metabolit NAP226-90, probabil din cauza absenţei metabolizării presistemice (la nivelul
primului pasaj hepatic), comparativ cu administrarea orală.
Eliminare
Rivastigmină nemetabolizată se găseşte în cantităţi minime în urină; după utilizarea plasturilor
transdermici, excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea orală
de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de
1% din doza administrată se elimină prin materiile fecale.
O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral
al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma
administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi.
Vârstnici
Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii cu boală Alzheimer trataţi cu
plasturi transdermici cu rivastigmină.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică nu s-au efectuat studii cu plasturi transdermici cu rivastigmină.
După administrarea orală, C a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a
max
rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât
la subiecţii sănătoşi.
În urma administrării unei doze unice orale de 3 mg sau 6 mg, clearance-ul oral mediu al rivastigminei a
fost cu aproximativ 46-63% mai mic la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (n =
10, scor Child-Pugh 5-12, dovedit bioptic) decât în subiecți sănătoși (n = 10).
Insuficienţă renală
La subiecţii cu insuficienţă renală nu s-au efectuat studii cu plasturi transdermici cu rivastigmină. Pe
baza analizei populaţionale, clearance-ul creatininei nu a demonstrat nici un efect evident asupra
concentrațiilor la starea de echilibru ale rivastigminei sau ale metabolitului său. Nu este necesară
ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență (vezi pct 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi
cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată
toxicitate specifică asupra unui organ. În cazul administrării orale şi topice în studiile la animale
dozele au fost limitate din cauza sensibilităţii modelelor de animale folosite.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia unui test de
aberaţii cromozomiale în limfocite periferice umane la doze care au depăşit de 104 ori expunerea clinică
prevăzută. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90
nu a evidenţiat un potenţial genotoxic.
Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze administrate oral şi topic la şoarece şi
într-un studiu cu doze administrate oral la şobolan, la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină
şi metaboliţii acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om, în cazul utilizării celor mai
mari doze de rivastigmină sub formă de capsule şi plasturi transdermici.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze administrate oral
efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat un potenţial teratogen al rivastigminei. În
studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale
rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora. Nu s-au
efectuat studii dermatologice specifice la animalele gestante.
Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici şi sunt consideraţi a fi non-sensibilizanţi.
În alte câteva studii de toxicitate dermatologică, s-a observat un efect iritant uşor pe pielea animalelor de
laborator, inclusiv a animalelor martor. Acest lucru poate indica un potenţial al plasturilor transdermici
cu rivastigmină de a determina eriteme cu forme uşoare la pacienţi.
Un potenţial ușor de iritaţie a ochilor/mucoaselor al rivastigminei a fost identificat într-un studiu la
iepure. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu ochii după manipularea plasturelui
(vezi pct. 4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Matrice:
- poli [(2-etilhexil)acrilat, vinilacetat]
- poli-isobutenă cu greutate moleculară medie
- poli-isobutenă cu greutate moleculară mare
- dioxid de siliciu coloidal anhidru
- parafină, lichid uşor
Învelişul protector de suport:
- membrană din poliester acoperită cu polietilenă/răşină termoplastică/aluminiu
Învelişul protector de eliberare:
- film poliesteric, acoperit cu fluoropolimer
Cerneală portocalie pentru inscripţionare
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a preveni interacţiunea cu straturile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se aplice
cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica medicamentul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiecare plic cu sistem de închidere securizat pentru copii este alcătuit din material multilaminat din
hârtie/tereftalat de polietilenă/aluminiu/poliacrilonitril sau hârtie/tereftalat de polietilenă/polietilenă
/aluminiu/poliamidă. Un plic conţine un plasture transdermic.
Fiecare plasture transdermic este protejat de o folie protectoare din film din tereftalat de polietilenă
siliconată.
Medicamentul este disponibil în cutii care conţin 7 sau 30 plicuri şi în ambalaje colective care conţin
60 sau 90 plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul
original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice plasturi
transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie
returnaţi la farmacie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
11677/2019/01-08
11678/2019/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2013
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2023