Prospect Ridaxin 1,5 mg capsule
Producator: NEOLA PHARMA S.R.L.
Clasa ATC: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12025/2019/01-02-03 Anexa 2
12026/2019/01-02-03
12027/2019/01-02-03
12028/2019/01-02-03
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ridaxin 1,5 mg capsule
Ridaxin 3 mg capsule
Ridaxin 4,5 mg capsule
Ridaxin 6 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 1,5 mg, sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 2,4 mg.
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 3 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 4,8 mg.
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 4,5 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 7,2 mg.
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 6 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 9,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
1,5 mg
Capsule gelatinoase de culoare galbenă (cap şi corp), imprimate cu „RIVA 1,5 mg” cu cerneală neagră
pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.
3 mg
Capsule gelatinoase de culoare portocaliu deschis (cap şi corp), imprimate cu „RIVA 3,0 mg” cu
cerneală neagră pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.
4,5 mg
Capsule gelatinoase de culoare caramel (cap şi corp), imprimate cu „RIVA 4,5 mg” cu cerneală neagră
pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.
6 mg
Capsule gelatinoase de culoare portocalie (cap) şi caramel (corp), imprimate cu „RIVA 6,0 mg” cu
cerneală neagră pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
Tratament simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe de demenţă la pacienţii cu boala
Parkinson idiopatică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor
actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza
cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi masa de seară. Capsulele
trebuie înghiţite întregi.
Doza iniţială
1,5 mg de două ori pe zi
Stabilirea dozei
Doza iniţială este 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două
săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri
ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a
dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza
respectivă.
Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu: greaţă, vărsături, dureri
abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor
extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi
rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică
trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.
Doza de întreţinere
Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim,
pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este
de 6 mg de două ori pe zi.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii
trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de
întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod
favorabil tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.
Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al
tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un
efect mai puternica fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.
Reiniţierea tratamentului
Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg
de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.
Insuficienţă renală şi hepatică
Datorită expunerii crescute în caz de insuficienţă renală moderată şi insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de
tolerabilitatea individuală (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi (vezi punctul 4.3).
Copii
Rivastigmina nu este recomandată pentru utilizare la copii.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu:
- hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii
utilizaţi în formulare,
- insuficienţă hepatică severă, întrucât nu s-a studiat în cadrul acestei populaţii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este
întrerupt pentru mai mult de câteva zile, trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce
posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).
Stabilirea dozei: reacţiile adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu
demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu
demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să
răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct 4.8).
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile pot să apară în special la începutul
tratamentului şi/sau la creşterea dozei. Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii cu
boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost
asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată
greutatea pacientului.
În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale
dozei conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la
doze mari de rivastigmină.
Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu sindrom de nod sinusal
sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).
Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la
tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.
Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli
pulmonare obstructive.
Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă
precauţie în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.
Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată
bolii Parkinson, alte tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul
cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.
Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Agravarea (incluzând bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă sau severitate
crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).
Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu
întreruperi datorate tremorului, 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor
reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa, în timpul anesteziei, efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau
fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu
este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra
conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide . Nu au fost
observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor
care au produs toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a
timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care
este absolut necesar.
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. La om, nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă în
lapte. De aceea, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi
somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o
influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel,
capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu
rivastigmină, trebuie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, încluzând greaţă (38%) şi
vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt
mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scăderea în greutate.
Următoarele reacţii adverse, prezentate în Tabelul 1, au fost cumulate la pacienţii cu demenţă
Alzheimer trataţi cu rivastigmină.
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind
următoarea convenţie:
foarte frecvente ≥1/10
frecvente ≥1/100,<1>
mai puţin frecvente ≥1/1000,<1>
rare ≥1/10000, <1>
foarte rare <1>
cu frecvenţă care nu poate fi estimată din datele disponibile
necunoscută
Tabel 1
Infecţii şi infestări
Foarte rare Infecţie urinară
Tulburări psihice
Frecvente Agitaţie
Confuzie
Mai puţin frecvente Insomnie
Depresie
Foarte rare Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeli
Frecvente Cefalee
Somnolenţă
Tremor
Mai puţin frecvente Sincopă
Rare Convulsii
Foarte rare Simptome extrapiramidale (incluzând agravarea bolii
Parkinson)
Tulburări cardiace
Rare Angină pectorală
Foarte rare Aritmie cardiacă (de exemplu bradicardie, bloc atrio-
ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Tulburări vasculare
Foarte rare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Vărsături
Diaree
Frecvente Durere abdominală şi dispepsie
Rare Ulcer gastric şi duodenal
Foarte rare Hemoragie gastro-intestinală
Pancreatită
Cu frecvenţă necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Anorexie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Hipersudoraţie
Rare Erupţii cutanate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Oboseală şi astenie
Stare generală de rău
Mai puţin frecvente Cădere accidentală
Investigaţii diagnostice
Frecvente Scădere în greutate
Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate după utilizarea plasturilor transdermici ce
conţin rivastigmină: anxietate, delir, febră (frecvente).
Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu
rivastigmină.
Tabelul 2
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Anxietate
Agitaţie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Tremor
Frecvente Ameţeli
Somnolenţă
Cefalee
Agravarea bolii Parkinson
Bradichinezie
Dischinezie
Mai puţin frecvente Distonie
Tulburări cardiace
Frecvente Bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială
Bloc atrio-ventricular
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Vărsături
Frecvente Diaree
Dureri abdominale şi dispepsie
Hipersecreţie salivară
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale tesutului conjunctiv
Frecvente Rigiditate musculară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Deshidratare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Oboseală şi astenie
Tulburări de mers
Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic de 24 de săptămâni, efectuat cu
rivastigmină, la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, cu reacţii adverse pre-definite, care pot
reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.
Tabelul 3
Evenimente adverse pre-definite care pot
reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene rivastigmină Placebo
la pacienţii cu demenţă asociată bolii n(%) n(%)
Parkinson
Total pacienţi studiaţi 362 (100) 179 (100)
Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite 99 (27,3) 28 (15,6)
Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)
Cădere 21 (5,8) 11 (6,1)
Boala Parkinson (agravare) 12 (3,3) 2 (1,1)
Hipersecreţie salivară 5 (1,4) 0
Dischinezie 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)
Hipochinezie 1 (0,3) 0
Tulburări de mişcare 1 (0,3) 0
Bradichinezie 9 (2,5) 3 (1,7)
Distonie 3 (0,8) 1 (0,6)
Tulburări de mers 5 (1,4) 0
Rigiditate musculară 1 (0,3) 0
Tulburări de echilibru 3 (0,8) 2 (1,1)
Rigiditate musculo-scheletică 3 (0,8) 0
Frisoane 1 (0,3) 0
Disfuncţie motorie 1 (0,3) 0
Raportarea reacţiilor adverse
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu niciun semn sau simptom clinic
şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au
apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune sau halucinaţii. De asemenea, datorită
efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară
bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul de
întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 de ore.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 de ore. În
supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice.
Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse .
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei
doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropina/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic.
Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03.
Rivastigmina este un inhibitor al acetil- şi butirilcolinesterazei de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integri funcţional. Astfel rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la valorile iniţiale după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea
activităţii butirilcolinesterazei în LCR la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină, a fost
similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente,
specifice care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni .
Acestea includ ADAS-Cog (evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (o
apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la
însoţitor) şi PDS (o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra
abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice precum igiena personală, hrănire,
activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta
singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe etc).
Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination – examinare a stării
psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.
În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic,
obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot multicentrice, pe parcursul a 26
de săptamâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii,
ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-
Cog, ameliorare la testul CIBI-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.
În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a
răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog, nici o agravare la
testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la
tratament, în grupul de administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost de 9,3 mg.
Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a
rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.
Tabel 4
Pacienţi cu răspuns clinc semnificativ (%)
Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată
Măsurarea răspunsului Rivastigmină Placebo Rivastigmină Placebo
6-12mg 6-12mg
n=473 n=472 n=379 n=444
ADAS-Cog: ameliorare de 21*** 12 25*** 12
cel puţin 4 puncte
CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19
PDS: ameliorare de cel puţin 26*** 17 30*** 18
10%
Ameliorare de 4 puncte 10* 6 12** 6
pentru ADAS-Cog fără
înrăutăţirea CIBIC-Plus şi
PDS
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Studii clinice în demenţa asociată cu boala Parkinson
Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu
principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 de săptămâni, şi faza sa de extensie
deschisă, cu durata de 24 de săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE
(Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea a
două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament
de 6 luni, după cum se poate observa în Tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce
măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease
Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ a Bolii Alzheimer –
Impresia globală de schimbare a clinicianului).
Tabel 5
Demenţă asociată ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGIC
bolii Parkinson Rivastigmina Placebo Rivastigmina Placebo
Populaţia ITT+ (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
RDO
Valoarea iniţială 23,8±10,2 24,3±10,5 Nu e cazul Nu e cazul
medie ± DS
Modificare medie la 2,1±8,2 -0,7±7,5 3,8±1,4 4,3±1,5
24 de săptămâni ± DS
Diferenţa 2,88¹ Nu e cazul
tratamentului ajustat
Valoarea p <0,001¹ 0,007²
comparativ cu
placebo
Populaţia ITT+ (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
LOCF
Valoarea iniţială 24,0±10,3 24,5±10,6 Nu e cazul Nu e cazul
medie ± DS
Modificare medie la 2,5±8,4 -0,8±7,5 3,7±1,4 4,3±1,5
24 de săptămâni ± DS
Diferenţa 3,54¹ Nu e cazul
tratamentului ajustat
Valoare p comparativ <0,001¹ <0,001²
cu placebo
¹Pe baza ANCOVA, cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare
pozitivă indică îmbunătăţire.
²Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren
ITT:Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată.
Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat
faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de
pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al
tratamentului a fost observat la acei pacienţi cu halucinaţii vizuale (vezi Tabelul 6).
Tabel 6
Demenţă ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog
asociată bolii Rivastigmina Placebo Rivastigmina Placebo
Parkinson
Pacienţi cu halucinaţii vizuale Pacienţi fără halucinaţii vizuale
Populaţia (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
ITT+ RDO
Valoarea 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
iniţială medie ±
DS
Modificare 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9
medie la 24
săptămâni± DS
Diferenţa 4,27¹ 2,09¹
tratamentului
ajustat
Valoare p 0,002¹ 0,015¹
comparativ cu
placebo
Pacienţi cu demenţă moderată Pacienţi cu demenţă medie
(MMSE 10-17) (MMSE 18-24)
ITT+populaţie (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
RDO
Valoarea 32,6±10,4 33,7±10,3 20,6±7,9 20,7±7,9
iniţială medie ±
DS
Modificarea 2,6±9,4 -1,8±7,2 1,9±7,7 -0,2±7,5
medie la 24 de
săptămâni ±
DS
Diferenţa 4,73¹ 2,14¹
tratamentului
ajustat
Valoarea p 0,002¹ 0,010¹
comparativ cu
placebo
¹ Pe baza ANCOVA, cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covarit. O modificare
pozitivă indică ameliorare.
ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au revenit
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ
1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii
este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea
absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36% ± 13%. Administrarea rivastigminei împreună
cu alimente întârzie absorbţia (t ) cu 90 minute, scade C şi creşte ASC cu aproximativ 30%.
max max
Distribuţie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Traversează rapid bariera
hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1
oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro,
acest metabolit inhibă într-o mică măsură acetilcolinesteraza (<10%). Pe baza datelor obţinute din
studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în
metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost aproximativ 130 l/oră
după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/oră după o doză de 2,7 mg administrată
intravenos.
Excreţia
Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala
cale de eliminare. După administrarea de 14C- rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape
completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.
Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boală Alzheimer.
Vârstnici
Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi,
studiile efectuate la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 de ani au demonstrat că
biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
C a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai
max
mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.
Pacienţi cu insuficienţă renală
C şi ASC ale rivastigminei au fost de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată
max
decât la subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale C şi ASC la pacienţii
max
cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte
asociate unei acţiune farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În
studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece
studiile la animale au o anumită sensibilitate.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.
Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogen al rivastigminei la
doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om.
Când s-a evaluat în funcţie de suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost
aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg pe zi; cu toate acestea,
comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la
femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen al rivastigminei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
1,5 mg
Conţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula
Corp
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cap
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cerneală de imprimare, care conţine: Shelac, propilenglicol, oxid negru de fer (E 172).
3 mg, 4,5 mg, 6 mg
Conţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula
Corp
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
Cap
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
Cerneală de imprimare, care conţine: Shelac, propilenglicol, oxid negru de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 14 capsule
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al a câte 14 capsule
Cutie cu 8 blistere din PVC/Al a câte 14 capsule
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67-77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1,5 mg
12025/2019/01-02-03
3 mg
12026/2019/01-02-03
4,5 mg
12027/2019/01-02-03
6 mg
12028/2019/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2019
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .