Prospect Budenofalk 3 mg capsule cu pelete gastrorezistente
Producator: DR. FALK PHARMA GmbH
Clasa ATC: antiinflamatoare intestinale, corticosteroizi cu acţiune locală, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6934/2014/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Budenofalk 3 mg capsule cu pelete gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O capsulă conţine budesonidă 3 mg
Excipienţi cu efect cunoscut: zahăr 240 mg, lactoză monohidrat 12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu pelete gastrorezistente.
Capsule nr. 1, de culoare roz, conţinând pelete rotunde de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Boală Crohn activă uşoară până la moderată, care afectează ileonul şi/sau colonul ascendent.
• Colită microscopică
• Hepatită autoimună.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Boala Crohn
Inducerea remisiunii
Doza zilnică recomandată este de 3 capsule administrate o dată pe zi, dimineaţa sau o capsulă (conţinând
3 mg budesonidă) administrată pe cale orală de 3 ori pe zi (dimineaţa, la prânz şi seara, corespunzător la o
cantitate totală zilnică de 9 mg budesonidă), dacă este mai comod pentru pacient.
Durata tratamentului
Durata tratamentului în boala Crohn activă trebuie limitată la 8 săptămâni.
Colită microscopică
Inducerea remisiunii
Doza zilnică recomandată este de 3 capsule administrate o dată pe zi (corespunzător la o cantitate totală
zilnică de 9 mg budesonidă).
Menținerea remisiunii
Terapia de întreținere trebuie inițiată numai la pacienții cu simptome recurente frecvent de colită
microscopică după tratamentul de inducere care a înregistrat succesul. Se poate aplica o schemă de
administrare a dozelor cu două capsule o dată pe zi dimineața (6 mg de budesonidă) sau de două capsule o
dată pe zi dimineața, alternând cu o capsulă pe zi dimineața (corespunzând unei doze zilnice medii de 4,5 mg
de budesonidă), în funcție de necesarul individual al pacientului. Trebuie utilizată cea mai redusă doză
eficace.
Durata tratamentului
Durata tratamentului în colita microscopică activă trebuie limitată la 8 săptămâni. În terapia de întreținere,
trebuie evaluat periodic efectul tratamentului, pentru a evalua dacă este necesară continuarea tratamentului,
după cel mult 12 luni după inițierea tratamentului de întreținere. Tratamentul de întreținere trebuie prelungit
peste o durată de 12 luni numai dacă se consideră beneficiile depășesc riscurile pentru fiecare pacient.
Hepatita autoimună
Inducerea remisiunii
Pentru inducerea remisiunii (adică normalizarea valorilor crescute ale testelor de laborator) doza zilnică
recomandată este de o capsulă de Budenofalk (3 mg budesonidă) de trei ori pe zi (dimineaţa, la prânz şi
seară), corespunzător la o cantitate totală zilnică de 9 mg budesonidă.
Menţinerea remisiunii
După obţinerea remisiunii, doza zilnică recomandată este de o capsulă de 3 mg budesonidă de două ori pe zi
(o capsulă dimineaţa şi o capsulă seara) , corespunzător la un total zilnic de 6 mg budesonidă.
Dacă valorile transaminazelor TGO şi/sau TGP cresc pe durata tratamentului de menţinere, doza trebuie
crescută la trei capsule de budesonidă pe zi (corespunzător la un total zilnic de 9 mg budesonidă) până când
se revine la valorile avute la realizarea remisiunii.
La pacienţii care tolerează azathioprina, tratamentul cu budesonidă pentru inducerea şi menţinerea remisiunii
trebuie combinat cu aceasta.
Durata tratamentului
Pentru inducerea remisiunii o doză zilnică totală de 9 mg de budesonidă trebuie administrată până la
obţinerea rezultatului dorit. După aceea, pentru menţinerea remisiunii se administrează o doză zilnică totală
de 6 mg budesonidă. Tratamentul pentru menţinerea remisiunii în hepatitele autoimune trebuie continuat cel
puţin 24 de luni. Tratamentul poate fi terminat numai când valorile testelor biochimice se menţin constante şi
dacă la biopsia ficatului nu se evidenţiază semne de inflamaţie.
Finalizarea tratamentului
Tratamentul cu Budenofalk nu trebuie întrerupt brusc, ci gradat (prin scăderea treptată a dozelor). Se
recomandă reducerea treptată a dozei pe o perioadă de 2 săptămâni.
Copii și adolescenți
Copii cu vârsta sub 12 ani
Budenofalk nu trebuie administrat la copiii mai mici de 12 ani, din cauza experienţei clinice insuficiente şi
eventualului risc de creştere a inhibării funcţiei glandei suprarenale la această grupă de vârstă.
Pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani
Siguranţa şi eficacitatea Budenofalk 3 mg la copii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani nu a fost încă stabilită.
Datele curente disponibile pentru bolnavii cu boala Crohn sau hepatită autoimună la pacienți adolescenți
(12-18 ani) se regăsesc la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Capsulele conținând granule gastro-rezistente trebuie administrate cu aproximativ o jumătate de oră înainte
de masă, înghiţite întregi cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
4.3 Contraindicaţii
Budenofalk nu trebuie utilizat la pacienții cu:
• Hipersensibilitate la budesonidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Ciroză hepatică
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul cu Budenofalk determină concentraţii sistemice mai mici ale hormonilor steroizi decât terapia
orală convenţională cu glucocorticosteroizi. Trecerea de la alt tratament cu glucocorticosteroizi poate
determina simptome legate de modificarea concentraţiilor sistemice de steroizi. Este necesară precauţie la
pacienţii cu tuberculoză, hipertensiune arterială, diabet zaharat, osteoporoză, ulcer peptic, glaucom, cataractă,
cu antecedente familiale de diabet zaharat, cu antecedente familiale de glaucom sau oricare altă afecţiune în
care administrarea de glucocorticosteroizi poate provoca reacţii adverse.
Acest medicament nu este potrivit (recomandat) pacienţilor cu boală Crohn localizată la nivelul tractului
gastrointestinal superior. Deoarece acest medicament are predominant acţiune locală, este puţin probabil să
fie eficace la pacienţii care prezintă simptomele extraintestinale ale bolii (de exemplu cele care afectează
pielea, ochii sau articulaţiile).
Efectele sistemice ale glucocorticosteroizilor pot să apară, în special dacă sunt prescrişi în doze mari şi pe
perioade prelungite. Astfel de efecte pot include sindromul Cushing iatrogen, supresia glandelor suprarenale,
întârzierea creşterii, densitate minerală osoasă scăzută, cataractă, glaucom şi o varietate largă de manifestari
psihice/comportamentale (vezi pct. 4.8).
Infecţii:
Suprimarea răspunsului inflamator şi a funcţiei sistemului imunitar cresc susceptibilitatea la infecţii şi
severitatea lor. Riscul agravării infecţiilor bacteriene, fungice, amoebice şi virale în timpul tratamentului cu
glucocorticosteroizi trebuie luat în considerare cu atenţie. Tabloul clinic poate fi adesea atipic şi infecţiile
grave, cum sunt septicemia şi tuberculoza pot fi mascate şi, de aceea, pot atinge un stadiu avansat înainte de
a fi diagnostiate.
Varicela
Varicela reprezintă un motiv de îngrijorare deosebită, deoarece această boală minoră în mod normal, poate fi
letală la pacienţii imunodeprimaţi. Pacienţii fără antecedente certe de varicelă trebuie sfătuiţi să evite
contactul personal apropiat cu pacienţii cu varicelă sau herpes zoster şi, dacă sunt expuşi, trebuie să se
adreseze imediat medicului. Dacă pacientul este un copil, părinţii trebuie să ia în considerare această
recomandare de mai sus. La pacienţii neimunizaţi expuşi, care sunt trataţi cu glucocorticosteroizi sistemici
sau care au fost trataţi în ultimele 3 luni este necesară imunizarea pasivă cu imunoglobulină varicelo-
zosteriană (IGVZ); aceasta trebuie administrată în decurs de 10 zile de la expunerea la varicelă. Dacă
diagnosticul de varicelă este confirmat, boala necesită tratament urgent de specialitate. Administrarea de
glucocorticosteroizi nu trebuie întreruptă şi poate fi necesară creşterea dozei.
Rujeola: În cazul pacienţilor cu imunitate compromisă, care au intrat în contact cu pacienţi cu rujeolă ar
trebui , ori de câte ori este posibil, să se iniţieze tratament cu imunoglobulină normală, cât mai curând posibil
de la expunere.
Vaccinuri:
Vaccinurile vii nu trebuie administrate pacienţilor care utilizează glucocorticosteroizi o lungă perioadă de
timp. Răspunsul umoral la alte vaccinuri (vaccinuri inactivate) poate fi diminuat.
Pacienți cu afecțiuni hepatice
Pe baza experienței clinice privind pacienții cu ciroză biliară primară în stadiu final (PBC) cu ciroză
hepatică, este așteptată o creștere a disponibilității sistemice a budesonidului la toți pacienții cu insuficiență
hepatică severă.
Cu toate acestea, la pacienții cu afecțiuni hepatice fără ciroză hepatică, budesonida în doze zilnice de 9 mg și
a dovedit siguranța și bine tolerată. Nu există dovezi că este necesară o recomandare specifică de doze pentru
pacienții cu afecțiuni hepatice ne-cirotice sau doar funcția hepatică ușoară.
Tulburări vizuale
Tulburări vizuale pot fi raportate în cazul administrării sistemice și topice a corticosteroizilor. Dacă un
pacient prezintă simptome cum ar fi vederea încețoșată sau alte tulburări vizuale, pacientului trebuie să I se
recomande examen oftalmologic pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau
boli rare, cum ar fi chorioretinopatia seroasă centrală (CSCR), reacții care au fost raportate după
administrarea de corticosteroizi sistemici și topici.
Altele
Budenofalk poate determina supresia axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian reducând răspunsul la stres.
În cazurile în care pacienţii sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale sau altor situaţii de stres, se recomandă
suplimentarea tratamentului cu un glucocorticoid cu efect sistemic.
Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alţi inhibitori ai CYP3A trebuie evitat (vezi pct. 4.5).
Budenofalk conţine zahăr şi lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză şi la
galactoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, insuficienţă a zaharazei-izomaltazei sau deficit
total de lactază nu trebuie să utilizeze acest medicament.
La pacienţi cu hepatite autoimune, nivelul seric al transaminazelor ( GOT şi GTP ) trebuie evaluat la
intervale regulate pentru a se putea adapta doza de budesonidă administrată. În prima lună de tratament ,
nivelul transaminazelor serice trebuie verificat la fiecare două săptmâni, după aceea cel puţin o dată la trei
luni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni de ordin farmacodinamic
Glicozide cardiace
Acţiunea glicozidelor poate fi potenţată de deficitul de potasiu.
Diuretice saluretice
Excreţia potasiului poate fi intensificată.
Interacţiuni de ordin farmacocinetic
Citocromul P450
–Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4
Este de așteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv cu medicamente care conțin
cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu
excepția cazurilor în care beneficiul obținut depășește riscul crescut de reacţii adverse sistemice induse de
corticosteroizi, în acest caz fiind obligatorie monitorizarea pacienților pentru depistarea reacţiilor adverse
sistemice induse de corticosteroizi.
Administrarea orală a unei doze de 200 mg ketoconazol administrat oral o dată pe zi, a crescut concentraţiile
plasmatice ale budesonidei (o doză unică de 3 mg) de aproximativ 6 ori în timpul administrării concomitente.
Când ketoconazolul a fost administrat după 12 ore de la administrarea budesonidei, concentraţiile plasmatice
au crescut de aproximativ 3 ori. Deoarece nu există date suficiente pentru a furniza recomandări privind
dozele, administrarea concomitentă trebuie evitată.
Alţi inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4, cum sunt ritonavir, itraconazol claritromicină şi sucul de
grepfrut pot, de asemenea, să determine o creştere marcată a concentraţiilor plasmatice ale budesonidei. De
aceea, administrarea concomitentă cu budesonidă trebuie evitată.
Inductori ai izoenzimei CYP3A4
Substanţele sau medicamentele, cum sunt carbamazepina şi rifampicina, care induc izoenzima CYP3A4 pot
reduce expunerea sistemică dar, de asemenea, şi expunerea locală la budesonidă la nivelul mucoasei
intestinale. Poate fi necesară o ajustare a dozei de budesonidă.
Substraturi ale izoenzimei CYP3A4
Substanţele sau medicamentele care sunt metabolizate de izoenzima CYP3A4 pot fi în competiţie cu
budesonida. Administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a budesonidei
dacă substanţa competitoare are o afinitate mai puternică pentru izoenzima CYP3A4 sau – dacă budesonida
se leagă mai puternic la izoenzima CYP3A4 – concentraţia plasmatică a substanţei competitoare poate creşte
şi poate fi necesară ajustarea dozei/reducerea dozei acestui medicament.
Au fost raportate concentraţii plasmatice crescute şi accentuarea efectelor glucocorticosteroizilor la femeile
care utilizau, de asemenea, estrogeni sau contraceptive orale, dar acestea nu au fost observate în cazul
utilizării contraceptivelor orale combinate cu doze mici de hormoni.
Cimetidina, administrată la dozele recomandate în asociere cu budesonida, are un efect mic, dar
nesemnificativ asupra farmacocineticii budesonidei. Omeprazolul nu are niciun efect asupra farmacocineticii
budesonidei.
Substanţe care leagă steroizi
Teoretic, interacţiunile potenţiale cu rezinele sintetice care leagă steroizi, cum este colestiramina şi cu
antiacidele nu pot fi excluse. Dacă sunt administrate în acelaşi timp cu Budenofalk, astfel de interacţiuni pot
determina o reducere a efectului budesonidei. De aceea, aceste preparate nu trebuie administrate simultan, ci
la cel puţin două ore diferenţă.
Deoarece tratamentul cu budesonidă poate scădea funcţia glandelor suprarenale, este posibil ca o
analiză de stimulare cu ACTH pentru diagnosticarea insuficienţei pituitare să conducă la obţinerea
unor rezultate false (valori scăzute).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea în timpul sarcinii trebuie evitată dacă nu există motive convingătoare pentru tratamentul cu
Budenofalk 3 mg. Există puține date privind rezultatele sarcinii după administrarea orală de budesonid la om.
Deși datele privind utilizarea budesonidului inhalate într-un număr mare de sarcini expuse nu indică efecte
adverse, concentrația maximă de budesonid în plasmă trebuie să fie mai mare în cazul tratamentului cu
Budenofalk 3 mg comparativ cu budesonidul inhalat. La animalele gestante, budesonida, ca și alți
glucocorticosteroizi, s-a dovedit a provoca anomalii ale dezvoltării fetale (vezi pct. 5.3). Relevanța acestui
fapt pentru om nu a fost stabilită.
Alăptarea
Budesonida se excretă în laptele uman (date privind excreția după utilizarea inhalatorie).
Cu toate acestea, după administrarea de Budenofalk 3 mg în intervalul terapeutic, se anticipează doar efecte
minore asupra copilului hrănit cu sânge. Trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau la
întreruperea / abținerea de la terapia cu budesonidă, ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de
beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu există date privind efectul budesonidei asupra fertilității. Studiile la animale nu au demonstrate efecte
asupra fertilității.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele convenții de frecvență sunt utilizate în evaluarea reactiilor adverse:
foarte frecvente: (≥ 1/10)
frecvente: (≥ 1/100 până la <1>
mai puțin frecvente: (≥ 1/1000 până la <1>
rare: (≥ 1/10,000 până la <1>
foarte rare: (<1>
Clasificarea pe Frecventa conform Reacția adversă incriminată
sisteme si organe conventiei MedDRA
Tulburări metabolice Frecvente Sindromul Cushing: de
și de nutriție exemplu cu fața în formă de
lună, oboseală truncală,
toleranță redusă la glucoză,
diabet zaharat, hipertensiune
arterială, retenție de sodiu cu
edem, excreție de potasiu
crescută, inactivitate sau
atrofie a cortexului
suprarenalian, vergeturi de
culoare roție, acnee steroidă,
tulburări ale secreției
hormonului sexual (de
exemplu amenoree, hirsutism,
impotenţă)
Foarte rare Întârzierea creșterii la copii
Tulburări oculare Rare Glaucom, cataractă, vedere
încețoșată (vezi și pct. 4.4)
Tulburări Frecvente Dispepsie, durere abdominală
gastrointestinale Mai puțin frecvente Ulcer duodenal sau gastric
Rare Pancreatita
Foarte rare Constipatie
Tulburări ale Frecvente Creșterea riscului de infecție
sistemului imunitar
Tulburări musculo- Frecvente Durere musculară și articulară,
scheletice și ale slăbiciune musculară și secuse,
țesutului conjunctiv osteoporoză
Rare Osteonecroză
Tulburări ale Frecvente Durere de cap
sistemului nervos
Foarte rare Pseudotumoră cerebrală,
inclusiv edem papilar la
adolescenți
Tulburari psihiatrice Frecvente Depresie, iritabilitate, euforie
Mai puțin frecvente Hiperactivitate psihomotorie,
anxietate
Clasificarea pe Frecventa conform Reacția adversă incriminată
sisteme si organe conventiei MedDRA
Rare Agresivitate
Afecțiuni cutanate și Frecvente Exantemul alergic, peteșii,
ale țesutului întârzierea vindecării plăgii,
subcutanat dermatita de contact
Rare Echimoză
Tulburări vasculare Foarte rare Risc crescut de tromboză,
vasculită (sindrom de
întrerupere după terapie pe
termen lung)
Tulburări generale și Foarte rare Oboseală, stare generală de rău
la nivelul locului de
administrare
Majoritatea reactiilor adverse menționate în acest rezumat al caracteristicilor produsului pot fi, de asemenea,
așteptate pentru tratamentele cu alți glucocorticosteroizi.
Ocazional, pot să apară reacții adverse, care sunt tipice pentru glucocorticosterosteroidele sistemice. Aceste
reactii adverse adverse depind de doza, de perioada de tratament, de tratamentul concomitent sau anterior cu
alte glucocorticosterosteroide și de sensibilitatea individuală.
Studiile clinice au arătat că frecvența reactiilro adverse asociate cu glucocorticosteroizi este mai scăzută la
administrarea de Budenofalk pe cale orală decât în cazul tratamentului oral cu doze echivalente de
prednisolon.
O exacerbare sau reapariția manifestărilor extra-intestinale (care afectează în special pielea și articulațiile)
pot apărea la schimbarea unui pacient de pe tratamentul cu glucocorticosteroizi cu acțiune sistemică la
budesonida cu acțiune locală.
Reacții adverse în studiile clinice cu copii și adolescenți:
Boala Crohn:
În studiile clinice cu Budenofalk 3 mg capsule la 82 pacienți copii și adolescenți cu boală Crohn suprimarea
suprarenală și durerea de cap au fost cele mai frecvente reactii adverse. Au fost raportate reacții adverse
tipice pentru glucocorticosteroizi, precum și alte reacții rare, cum ar fi amețeli, greață, vărsături și
hiperacusie (vezi și pct. 5.1).
Hepatita autoimună:
Datele privind siguranța din subgrupul unui total de 42 de pacienți copii si adolescenti într-un studiu clinic cu
hepatită autoimună au arătat că reactiile adverse raportate nu au fost diferite și nu au fost mai frecvente
comparativ cu populația adultă în acest studiu (vezi și pct. 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale:
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu s-a raportat nici un caz de supradozaj cu budesonidă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare intestinale, corticosteroizi cu acţiune locală, codul ATC:
A07EA06.
Mecanismul exact al acţiunii budesonidei în tratamentul bolii Crohn nu este pe deplin înţeles. Datele obţinute
în urma studiilor de farmacologie clinică şi studiilor clinice controlate arată că modul de acţiune a
budesonidei este reprezentat în principal de acţiunea locală intestinală. Budesonida este un glucocorticoid cu
efect antiinflamator local puternic. Administrată în doze echipotente cu cele ale glucocorticoizilor cu acţiune
sistemică, budesonida determină o supresie mult mai scăzută a axei hipotalamo-hipofizo-suprarenalian şi are
un efect mai scăzut asupra markerilor de inflamaţie. Budenofalk prezintă o influenţă dependentă de doză
asupra valorilor concentraţiei plasmatice a cortizolului, care, în condiţiile utilizării dozei recomandate de
9 mg budesonidă administrată zilnic, este mult mai redusă decât în cazul utilizării dozelor echipotente de
glucocorticoizi sistemici.
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Boala Crohn
Studiu clinic la pacienți adulți cu boala Crohn
Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, dublu-dummy (cu mascarea formei farmaceutice) care a inclus pacienţi
ce prezentau forme uşoare sau moderate ale bolii Crohn (200 < CDAI < 400) cu inflamarea ileonului
terminal şi/sau a colonului ascendent a fost comparată eficacitatea tratamentului cu 9 mg budesonidă
administrată în doză unică zilnică (9 mg OD) cu cea rezultată în cazul tratamentului cu 3 mg budesonidă
administrată de 3 ori pe zi (3 mg TID).
Obiectivul principal al studiului a fost procentul de pacienţi în remisie (CDAI < 150) în săptămâna 8.
În studiu au fost incluşi în total 471 de pacienţi (full analysis set, FAS), din care care au 439 pacienţi au
finalizat tratamentul (per protocol (PP) analysis set). Nu au fost diferenţe semnificative înntre cele două
grupuri de tratament la începutul studiului. După efectuarea testelor finale de confirmare s-a constatat că
procentul de pacienţi în remisie a fost de 71,3% în grupul care a primit 9 mg în doză unică zilnică (9 mg OD)
şi 75,1% în grupul care a primit 3 mg de 3 ori pe zi (3 mg TID), demonstrându-se astfel non-inferioritatea
administrării 9 mg OD faţă de 3 mg TID, (PP) (p: 0,01975). Nu au fost raportate reacţii adverse grave.
Studii clinice la pacienți copii și adolescenți cu boala Crohn
Două studii randomizate, controlate au inclus pacienţi cu vârstă cuprinsă între 8 şi 19 ani ce prezentau forme
uşoare sau moderate ale bolii Crohn (PCDAI [indicele activității BC pediatric] 12,5-40) cu inflamarea
ileonului, ileocolonului sau inflamaţii izolate pe colon şi cărora li s-a administrat Budenofalk 3 mg capsule.
Un total de 33 pacienţi au fost trataţi cu o doza zilnică de 9 mg budesonidă, fracţionată în trei doze a câte
3 mg fiecare, timp de 8 săptămâni, apoi cu o doză zilnică de 6 mg budesonidă, administrată în două prize, în
săptămâna a 9-a şi 3 mg budesonidă pe zi în săptămâna a 10-a sau cu prednison (40 mg/zi pentru două
săptămâni, apoi scăzând treptat doza până la zero, micşorând doza cu 5 mg pe săptămână). Remisiunea
(PCDAI ≤ 10 ) a fost atinsă la 9 din 19 cazuri (47,3%) dintre pacienţi, din grupul tratat cu budesonidă (în
săptămâna 4 şi 12) şi 8/14 (57,1% în săptămâna 4) şi 7/14 (50% în săptămâna 12) din grupul de pacienţi
trataţi cu prednison.
Un al doilea studiu a inclus 70 de copii ce prezentau boala Crohn, care au fost trataţi comparativ, cu două
scheme de tratament. Pacienţii din primul grup au fost trataţi 7 săptămiâni cu o doză zilnică de 9 mg
budesonidă (în trei prize de 3 mg fiecare), urmată de o doză zilnică de 6 mg budesonidă (în două prize de
3 mg fiecare), încă trei săptămâni. În al doilea grup pacienţii au fost trataţi timp de 4 săptămâni cu o doză
zilnică de 12 mg budesonidă (în trei prize de 3 mg fiecare și o priză de 3 mg) şi apoi câte trei săptămâni cu
9 mg budesonidă (în trei prize de 3 mg fiecare) și respectiv 6 mg budesonidă pe zi (în două prize de 3 mg
fiecare).
Obiectivul de eficacitate principal a fost definit prin scăderea medie a PCDAI în săptămâna a 7-a. Au fost
observate scăderi relevante de PCDAI în ambele grupuri de tratament. Scăderea a fost mai pronunţată în
grupul al doilea, dar diferenţa dintre grupuri nu a atins semnificaţia statistică.
Obiectivele secundare de eficacitate au fost: îmbunătaţirea stării de sănătate (definită ca o scădere a PCDAI ≥
10 puncte ) a fost observată la 51,4% dintre pacienţii lotului 1 şi 74,3% dintre pacienţii lotului 2
(nesemnificativ statistic). Al doilea parametru secundar a fost remisiunea (PCDAI ≤ 12,5) care a apărut la
42,9% dintre pacienţii din primul grup faţă de 65,7% în al doilea grup.
Colită microscopică
Studii clinice privind inducerea remisiunii în colita colagenoasă
Eficacitatea și siguranța budesonidei pentru inducerea remisiunii în colita colagenoasă au fost evaluate în
două studii prospective, în regim dublu-orb (DB), randomizate, controlate cu placebo, multicentrice, cu
pacienți cu colită colagenoasă activă.
În cadrul unuia dintre studii, 30 pacienți au fost randomizați la tratamentul cu 9 mg de budesonidă pe zi,
25 pacienți la tratamentul cu 3 g de mesalazină pe zi și 37 pacienți la administrarea de placebo. Variabila
primară de eficacitate a fost reprezentată de rata pacienților în remisiune clinică, definită ca prezența a
≤ 3 scaune pe zi. Criteriul final primar a fost îndeplinit la 80% dintre pacienții tratați cu budesonidă, 44%
dintre pacienții tratați cu mesalazină și 59,5% dintre pacienții din grupul cu placebo (budesonidă față de
placebo = 0,072). Conform unei alte definiții a remisiunii clinice, care ține seama și de consistența scaunelor,
adică o medie de < 3 scaune pe zi și o medie de < 1 scaun apos pe zi în ultimele 7 zile înainte de ultima
administrare a medicamentului de studiu, la 80% dintre pacienții din grupul cu budesonidă, 32,0% dintre
pacienții din grupul cu mesalazină și 37,8% dintre pacienții din grupul cu placebo s-a obținut remisiunea
(budesonidă față de placebo: p < 0,0006). Budesonida a fost sigură și bine tolerată. Niciunul dintre
evenimentele adverse din grupul cu budesonidă nu a fost considerat a fi asociat medicamentului.
În cadrul unui alt studiu, 14 pacienți au fost randomizați la tratament cu 9 mg de budesonidă pe zi, iar
14 pacienți au fost randomizați la administrarea de placebo. Variabila primară de eficacitate a fost
reprezentată de răspunsul clinic, definit drept o scădere până la ≤ 50% din activitatea bolii la momentul
inițial, activitatea clinică a bolii find definită ca numărul de scaune în ultimele 7 zile. La 57,1% dintre
pacienții din grupul cu budesonidă și 21,4% dintre pacienții din grupul cu cplacebo s-a obținut răspuns clinic
(p = 0,05). Budesonida a fost sigură și bine tolerată. Nu au apărut reacții adverse grave la medicament în
grupul cu budesonidă.
Studiu clinic privind menținerea remisiunii în colita colagenoasă
Eficacitatea și siguranța clinică a budesonidei în menținerea remisiunii în colita colagenoasă au fost evaluate
în cadrul unui studiu prospectiv, în regim dublu-orb (DB), randomizat, controlat cu placebo, multicentric, cu
pacienți cu colită colagenoasă inactivă.
Criteriul final primar a fost reprezentat de proporția de pacienți în remisiune clinică într-o perioadă de
52 săptămâni. Remisiunea a fost definită ca o medie de < 3 scaune/zi, dintre care o medie de < 1 scaun
apos/zi în timpul săptămânii înainte de vizita finală și fără nicio recidivă pe parcursul unei perioade de 1 an.
Recidiva a fost definită ca o medie de ≥ 3 scaune/zi, dintre care o medie de ≥ 1 scaun apos/zi în săptămâna
anterioară.
În faza de tratament DB au fost randomizați 92 pacienți (44 budesonidă, 48 placebo), iar aceștia au luat o
doză de medicație de studiu (setul complet de analiză, FAS). Dozele au fost reprezentate de 6 mg de
budesonidă/zi alternând cu 3 mg de budesonidă/zi (corespunzător la o doză zilnică medie de 4,5 mg de
budesonidă). În cadrul analizei finale, criteriul final primar a fost îndeplinit de semnificativ mai mulți
pacienți din grupul cu budesonidă (61,4%) în comparație cu pacienții din grupul cu placebo (16,7%),
demonstrând superioritatea budesonidei față de placebo (p < 0,001).
Studiu clinic privind inducerea remisiunii în colita limfocitară
Eficacitatea și siguranța clinică a budesonidei în menținerea remisiunii în colita limfocitară au fost evaluate
în cadrul unui studiu prospectiv, în regim dublu-orb (DB), cu mascare dublă a formei farmaceutice,
randomizat, controlat cu placebo, multicentric, cu pacienți cu colită limfocitară activă.
Criteriul final primar a fost reprezentat de rata remisiunii clinice, definită ca un maxim de 21 scaune, dintre
care cel mult 6 scaune apoase în ultimele 7 zile înainte de ultima vizită. Au fost randomizați 57 pacienți (câte
19 pacienți în grupul cu budesonidă, grupul mesalazină și grupul cu placebo), iar aceștia au luat cel puțin o
doză de medicație de studiu (budesonidă: 9 mg o dată pe zi; mesalazină: 3 g o dată pe zi). Durata
tratamentului a fost de 8 săptămâni.
În cadrul analizei de confirmare, criteriul final primar a fost îndeplinit de semnificativ mai mulți pacienți din
grupul cu budesonidă (78,9%) în comparație cu pacienții din grupul cu placebo (42,1%), demonstrâmd
superioritatea budesonidei față de placebo (p = 0,010). La 63,2% dintre pacienții din grupul cu mesalazină s-
a obținut remisiunea (p = 0,097).
Hepatită autoimună
Studiu clinic la pacienţi adulți cu hepatită autoimună
A fost efectuat un studiu statistic, dublu-orb, randomizat, multicentric pe un număr de 207 pacienţi, cu
hepatită autoimună, fără ciroză hepatică. Un grup de 102 pacienţi au fost trataţi cu o doza iniţială zilnică de
9 mg budesonidă, cel puţin 6 luni, faţă de un grup de 105 pacienţi care au fost trataţi cu 40 mg de prednison.
La normalizarea valorilor serice pentru testele biochimice, doza de budesonidă a fost redusă la 6 mg
budesonidă zilnic. Pacienţii au primit, de asemenea, 1-2 mg /kgc azathioprină de-a lungul studiului.
Obiectivul principal al studiului a fost completa normalizare a valorilor serice pentru testele biochimice (de
exemplu niveluri normale serice pentru aspartat şi alanin-aminotransferaze), fără apariţia unor efecte
secundare specifice glucocorticoizilor în timp de 6 luni. Aceste obiective au fost atinse la 47% dintre
pacienţii trataţi cu budesonidă şi doar la 18% dintre pacienţii trataţi cu prednison (p< 0,001).
Un al doilea obiectiv al studiului a fost menţinerea valorilor serice normale pentru testele biochimice la
6 luni. Acest lucru s-a întâmplat la 60% dintre pacienţii trataţi cu budesonidă faţă de numai 39% pentru cei
trataţi cu prednison (p= 0,001). La 72% dintre pacienţii trataţi cu budesonidă faţă de 47% dintre cei trataţi cu
prednison nu au fost observate efecte adverse specifice glucocorticoizilor (p< 0,001). Scăderea medie a
valorilor concentraţiilor serice de Ig G şi gama-globulină şi reducerea procentului de pacienţi cu valori
crescute ale acestora nu a indicat nici o diferenţă între grupurile de tratament.
După încheierea fazei dublu-orb, a urmat o fază deschisă de tratament încă 6 luni la care au participat 176 de
pacienţi. Aceştia au primit o doză zilnică de 6 mg budesonidă în combinaţie cu 1-2 mg/kgc de azathioprină.
Rata pacienţilor la care s-au înregistrat scăderi ale valorilor serice pentru testele de laborator şi a pacienţilor
la care aceste valori s-au normalizat (nesemnificativ statistic) a rămas totuşi mai mare la grupul de pacienţi
trataţi iniţial cu budesonidă (60% rată de răspuns complet şi 68,2% valori serice scăzute ale testelor de
laborator), faţă de grupul tratat iniţial cu prednison (49% răspuns complet şi 50,6% valori serice scăzute ale
testelor de laborator), la sfârşitul fazei deschise.
Studiu clinic la pacienți copii și adolescenți cu hepatită autoimună
Siguranţa şi eficacitatea budesonidei la 46 de pacienţi, copii şi adolescenţi (11 băieţi şi 35 fete) cu vârste
cuprinse între 9 şi 18 ani, au fost studiate ca un subgrup de pacienţi în studiul clinic prezentat mai sus.
19 copii au fost trataţi cu budesonidă, iar grupul de control format din 27 pacienţi a primit prednison. Pentru
inducerea remisiunii, grupul tratat cu budesonidă a primit doza zilnică de 9 mg budesonidă. După 6 luni în
studiu, 42 de pacienţi, copii şi adolescenţi, au continuat pentru încă 6 luni tratamentul cu budesonidă, în
cadrul unui studiu deschis. Rata de răspuns complet (definit prin normalizarea valorilor serice ale
transaminazelor GOT şi GTP ) şi lipsa efectelor secundare specifice glucocorticoizilor la pacienţii cu vârsta
≤18 ani a fost considerabil mai mic în comparaţie cu pacienţii adulţi. Nu a fost observată nicio diferenţă
semnificativă între grupurile de tratament. După ce au urmat tratamentul cu budesonidă pentru încă 6 luni,
rata de copii si adolescenţi cu răspuns complet a fost uşor mai scăzută în comparaţie cu pacienţi adulţi, dar
diferenţa între grupele de vârstă a fost mai mică. Nu a fost nicio diferenţa semnificativă în ceea ce priveşte
rata de răspuns complet între cei trataţi iniţial cu prednison şi cei care au fost trataţi pe toata durata studiului
numai cu budesonidă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Datorită filmului special, gastro-rezistent, cu care sunt acoperite peletele conţinute în capsulele Budenofalk,
absorbţia se produce cu o perioadă de latenţă de 2-3 ore. La voluntarii sănătoşi precum şi la pacienţii cu
boală Crohn, valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime de budesonidă de aproximativ 1-2 ng/ml au
fost determinate după aproape 5 ore după administrarea înainte de masă unei doze de 3 mg budesonidă (o
capsulă Budenofalk). Eliberarea substanţei active este maximă în ileonul terminal şi cec, principalele zone
afectate în boala Crohn.
La pacienţii cu ileostomă eliberarea budesonidei din capsulele Budenofalk este comparabilă cu cea observată
la voluntarii sănătoşi sau la pacienţii cu boală Crohn iar aproximativ 30-40% din cantitatea eliberată de
budesonidă a fost regăsită în punga de ileostomă. Aceasta arată că o cantitate considerabilă de budesonidă
conţinută în capsulele Budenofalk va fi transportată în mod normal în colon.
Consumul concomitent de alimente poate întârzia tranzitul gastro-intestinal cu aproximativ 2-3 ore. În acest
caz, perioada de latenţă este de aproximativ 4-6 ore, dar aceasta nu modifică viteza absorbţiei.
Distribuţie
Budesonida are un volum aparent de distribuţie mare (aproximativ 3 l/kg). Ea se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie de 85-90%.
Metabolizare
Budesonida suferă metabolizare hepatică intensă (aproximativ 90%) rezultând metaboliţi cu activitate
scăzută de tip glucocorticoid. Activitatea de tip glucocorticoid a principalilor metaboliţi, 6β-
hidroxibudesonidă şi 16α-hidroxiprednisolon, reprezintă mai puţin de 1% din cea a budesonidei.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-4 ore.
Biodisponibilitatea după administrare orală atât la voluntarii sănătoşi cât şi la pacienţii cu boală Crohn aflaţi
în repaus alimentar este de aproximativ 9-13%. Clearance-ul budesonidei este de aproximativ 10-15 l/min.
Grupuri speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
În funcţie de tipul si severitatea bolii hepatice, metabolizarea budesonidei prin intermediul CYP3A poate fi
diminuată la aceşti pacienţi. Aşa cum a fost demonstrat in cazul pacienţilor cu hepatită autoimună,
biodisponibilitatea sistemică poate fi crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pe măsură ce se
ameliorează funcţia hepatică, metabolizarea budesonidei se normalizează în consecinţă.
Biodisponibilitatea sistemică a budesonidei este semnificativ mai crescută la pacienţii cu stadii tardive ale
cirozei biliare primare (CBP stadiu IV) decât la cei aflaţi în stadiile incipiente ale bolii (CBP stadiu I/II);
valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp au fost, în medie, de 3 ori mai mari
după dozele repetate de câte 3 mg budesonidă administrate de 3 ori pe zi.
Populaţia pediatrică
Farmacocinetica budesonidei a fost evaluată într-un grup de 12 pacienţi cu vârste cuprinse între 5 şi 15 ani.
După mai multe doze de budesonidă administrată (de trei ori pe zi câte 3 mg budesonidă timp de o
săptămână) rata medie de eliminare în intervalul dintre doze a fost în jur de 7 ng h/ml şi C în jur de
max
2 ng/ml. Distribuţia unei singure doze orale de 3 mg de budesonidă la grupul de pacienţi copii şi adolescenţi
a fost similară cu cea a adulţilor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice din studiile de toxicitate după doză unică şi toxicitate după doze repetate (toxicitate
subcronică şi cronică) efectuate cu budesonidă au demonstrat atrofia timusului şi a glandei suprarenale şi o
reducere, în special, a numărului limfocitelor. Aceste efecte au fost mai puţin pronunţate sau de aceeaşi
intensitate ca cele observate la alţi glucocorticosteroizi. Similar altor glucocorticosteroizi, şi în funcţie de
doză şi durată, şi în funcţie de afecţiuni, aceste efecte steroidiene pot avea, de asemenea, relevanţă la om.
Budesonida nu a avut efecte mutagene într-un număr de teste efectuate in vivo şi in vitro.
În studiile de toxicitate după doze repetate efectuate cu budesonidă la şobolan a fost observat un număr uşor
crescut de focare celulare hepatice bazofile, iarîn studiile de carcinogenitate a fost observată o incidenţă
crescută a neoplasmelor hepatocelulare primare, astrocitoamelor (la masculii de şobolan) şi tumorilor
mamare (la femelele de şobolan). Aceste tumori sunt determinate probabil de acţiunea specifică la nivelul
receptorului steroidian,de creşterea metabolizării şi de efectele anabolizante hepatice, efecte care sunt, de
asemenea, demonstrate în studiile efectuate la şobolan şi pentru alţi glucocorticosteroizi şi, prin urmare, ele
reprezintă un efect de clasă la aceste specii. În cadrul studiilor clinice sau din raportările spontane nu au fost
observate efecte similare ale budesonidei la om.
În general, datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.
La animalele gestante, budesonida, similar altor glucocorticosteroizi a determinat anomalii ale dezvoltării
fetuşilor. Relevanţa acestor rezultate la om nu a fost stabilită (vezi, de asemenea, pct. 4.6).
Substanța activă budesonidă demonstrează un risc de mediu pentru mediul acvatic, în special pentru pești.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulelor:
Sfere de zahăr (sucroză şi amidon de porumb)
Lactoză monohidrat
Povidonă K 25
Film:
Eudragit L
Eudragit S
Eudragit RS
Eudragit RL
Trietil citrat
Talc
Capsulă:
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Eritrozină (E 127)
Oxid de fer roşu (E 172)
Oxid de fer negru (E 172)
Laurilsulfat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 10 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 10 capsule cu pelete gastrorezistente.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
DR. FALK PHARMA GmbH
Leinenweberstrasse 5, D-79108, Freiburg,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6934/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2022
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.