Prospect Budenofalk 2 mg/doză spumă rectală
Producator: Dr. Falk Pharma GmbH
Clasa ATC: antiinflamatoare intestinale, corticosteroizi cu acţiune locală, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5237/2012/01-02-03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Budenofalk 2 mg/doză spumă rectală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare doză de 1,2 g spumă conţine budesonidă 2 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
O doză de Budenofalk 2 mg/doză spumă rectală conține propilenglicol 600,3 mg, alcool cetilic 8,4 mg și
alcool cetostearilic 15,1 mg (componentă a cerii emulsifiante).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Spumă rectală, flacon presurizat.
Spumă cu aspect cremos, compactă, de culoare albă până la alb pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
În tratamentul colitei ulcerative active, care este limitată la nivelul rectului şi colonului sigmoid.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Adulţi (cu vârsta > 18 ani):
O doză de 2 mg budesonidă pe zi.
Copii şi adolescenţi:
Budenofalk 2 mg spumă rectală nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, din cauza experienţei
insuficiente la această grupă de vârstă.
Mod de administrare:
Budenofalk 2 mg spumă rectală poate fi aplicat dimineaţa sau seara.
Flaconul este mai întâi conectat la un aplicator şi apoi agitat timp de aproximativ 15 secunde, înainte ca
aplicatorul să fie introdus în rect, atât cât este confortabil. A se reţine că doza este suficient de precisă
numai când cupola pompei este ţinută în jos, cât mai vertical posibil. Pentru administrarea unei doze de
Budenofalk 2 mg spumă rectală, cupola pompei este împinsă în jos complet şi apoi este eliberată foarte
încet. După utilizare, aplicatorul trebuie ţinut în poziţie timp de 10-15 secunde, înainte de a fi scos din
rect.
Cele mai bune rezultate sunt obţinute când intestinul este evacuat înainte de administrarea Budenofalk
2 mg spumă rectală.
Medicul curant stabileşte durata utilizării. În general, un episod acut se ameliorează după 6-8 săptămâni.
Budenofalk 2 mg spumă rectală nu trebuie utilizat după această perioadă.
4.3 Contraindicaţii
Budenofalk 2 mg spumă rectală nu trebuie utilizat la pacienţii cu:
− hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
− ciroză hepatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul cu Budenofalk 2 mg spumă rectală determină concentraţii sistemice mai mici ale hormonilor
steroizi decât terapia orală convenţională cu glucocorticoizi cu acțiune sistemică. Trecerea de la alt
tratament cu glucocorticosteroizi poate avea ca efect reapariția sau reinstalarea simptomelor legate de
modificarea concentraţiilor sistemice de steroizi. .
Este necesară precauţie la pacienţii cu tuberculoză, hipertensiune arterială, diabet zaharat, osteoporoză,
ulcer peptic, glaucom, cataractă, cu antecedente familiale de diabet zaharat, cu antecedente familiale de
glaucom sau oricare altă afecţiune în care administrarea de glucocorticosteroizi poate provoca reacţii
adverse.
Efectele sistemice ale glucocorticosteroizilor pot să apară, în special dacă sunt prescrişi în doze mari şi pe
perioade prelungite. Astfel de efecte pot include sindromul Cushing iatrogen, supresia glandelor
suprarenale, întârzierea creşterii, densitate minerală osoasă scăzută, cataractă, glaucom şi o varietate largă
de manifestări psihice/comportamentale (vezi pct. 4.8).
Infecţie
Suprimarea răspunsului inflamator şi a funcţiei sistemului imunitar cresc susceptibilitatea la infecţii şi
severitatea lor. Riscul agravării infecţiilor bacteriene, fungice, amoebice şi virale în timpul tratamentului
cu glucocorticosteroizi trebuie luat în considerare cu atenţie. Tabloul clinic poate fi adesea atipic şi
infecţiile grave, cum sunt septicemia şi tuberculoza pot fi mascate şi, de aceea, pot atinge un stadiu
avansat înainte de a fi diagnosticate.
Varicela
Varicela reprezintă un motiv de îngrijorare deosebită, deoarece această boală minoră în mod normal, poate
fi letală la pacienţii imunodeprimaţi. Pacienţii fără antecedente certe de varicelă trebuie sfătuiţi să evite
contactul personal apropiat cu pacienţii cu varicelă sau herpes zoster şi, dacă sunt expuşi, trebuie să se
adreseze imediat medicului. Dacă pacientul este un copil, părinţii trebuie să ia în considerare această
recomandarea de mai sus. La pacienţii neimunizaţi expuşi, care sunt trataţi cu glucocorticosteroizi
sistemici sau care au fost trataţi sistemici în ultimele 3 luni este necesară imunizarea pasivă cu
imunoglobulină varicelo-zosteriană (IGVZ); aceasta trebuie administrată în decurs de 10 zile de la
expunerea la varicelă. Dacă diagnosticul de varicelă este confirmat, boala necesită tratament urgent de
specialitate. Administrarea de glucocorticosteroizi nu trebuie întreruptă şi poate fi necesară creşterea
dozei.
Rujeolă:
Pacienţilor cu imunitatea compromisă, expuşi la rujeolă, atunci când este posibil,lă trebuie să li se
administreze imunoglobulină normală, cât mai repede posibil după expunere.
Vaccinuri
Vaccinurile vii nu trebuie administrate pacienților care utilizează glucocorticosteroizi o lungă perioadă de
timp. Răspunsul de formare a anticorpilor la alte vaccinuri poate fi diminuat.
Pacienţi cu tulburări hepatice
Pe baza experienţei la pacienţii aflaţi în ultimul stadiu al colangitei biliare primitive (CBP) şi cu ciroză
hepatică, este de aşteptat o biodisponibilitate sistemică crescută a budesonidei la toţi pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Cu toate acestea, administrarea de budesonida în doze orale zilnice de 9 mg
la pacienţii cu afecţiune hepatică non-cirotică, a fost sigură şi bine tolerată. Nu există nicio dovadă că este
necesară o doză recomandată specifică pentru pacienţii cu afecţiuni hepatice non-cirotice sau pentru cei a
căror funcţie hepatică este doar uşor afectată.
Tulburări de vedere
Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul se
prezintă cu simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare
trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau
boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică
și topică de corticosteroizi.
Altele
Glucocorticosteroizii pot produce supresia axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian, reducând răspunsul
la stres. Dacă pacienţii sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale sau altor situaţii de stres este recomandat
tratamentul suplimentar cu un glucocorticosteroid cu efect sistemic.
Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alţi inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 trebuie evitat (vezi pct.
4.5).
Acest medicament conține 600,3 mg propilenglicol per fiecare doză de Budenofalk spumă rectală.
Propilenglicolul poate determina iritația pielii.
Alcoolul cetilic şi alcoolul cetostearilic pot provoca reacţii adverse localizate la nivelul pielii, (de exemplu
dermatită de contact).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Glicozide cardiace
Acţiunea glicozidei poate fi potenţată de către deficitul de potasiu.
Diuretice
Excreţia potasiului poate fi accentuată.
Interacţiuni farmacocinetice
Citocromul P450
− Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4
Este de așteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv cu medicamente care
conțin cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse sistemice. Administrarea concomitentă
trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul obținut depășește riscul crescut de reacţii
adverse sistemice induse de corticosteroizi, în acest caz fiind obligatorie monitorizarea pacienților
pentru depistarea reacţiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi.
Administrarea orală a unei doze de 200 mg ketoconazol administrat oral o dată pe zi, a crescut
concentraţiile plasmatice ale budesonidei (o doză unică de 3 mg) de aproximativ 6 ori în timpul
administrării concomitente. Când ketoconazolul a fost administrat după 12 ore de la administrarea
budesonidei, concentraţiile plasmatice au crescut de aproximativ 3 ori. Deoarece nu există date
suficiente pentru a furniza recomandări privind dozele, administrarea concomitentă trebuie evitată.
Alţi inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4, cum sunt ritonavir, itraconazol claritromicină şi
sucul de grepfrut pot, de asemenea, să determine o creştere marcată a concentraţiilor plasmatice ale
budesonidei. De aceea, administrarea concomitentă cu budesonidă trebuie evitată.
− Inductori ai izoenzimei CYP3A4
Substanţele sau medicamentele, cum sunt carbamazepina şi rifampicina, care induc izoenzima
CYP3A4 pot reduce expunerea sistemică dar, de asemenea, şi expunerea locală la budesonidă la
nivelul mucoasei intestinale. Poate fi necesară o ajustare a dozei de budesonidă.
− Substraturi ale izoenzimei CYP3A4
Substanţele sau medicamentele care sunt metabolizate de izoenzima CYP3A4 pot fi în competiţie
cu budesonida. Administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a
budesonidei dacă substanţa competitoare are o afinitate mai puternică pentru izoenzima CYP3A4
sau – dacă budesonida se leagă mai puternic la izoenzima CYP3A4 – concentraţia plasmatică a
substanţei competitoare poate creşte şi poate fi necesară ajustarea dozei/reducerea dozei acestui
medicament.
Au fost raportate concentraţii plasmatice crescute şi accentuarea efectelor glucocorticosteroizilor la
femeile care utilizau, de asemenea, estrogeni sau contraceptive orale, dar acestea nu au fost observate în
cazul utilizării contraceptivelor orale combinate cu doze mici de hormoni.
Deoarece tratamentul cu budesonidă poate scădea funcţia glandelor suprarenale, este posibil ca o analiză
de stimulare cu ACTH pentru diagnosticarea insuficienţei pituitare să conducă la obţinerea unor rezultate
false (valori scăzute).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea în timpul sarcinii trebuie evitată dacă nu există motive convingătoare pentru tratamentul cu
Budenofalk 2 mg spumă rectală. Există date limitate privind efectele asupra sarcinii după administrarea
orală a budesonidei la om. Deşi datele privind utilizarea inhalatorie a budesonidei la un număr mare de
sarcini expuse nu indică un reacţii adverse, concentraţia plasmatică maximă de budesonidă la om este de
aşteptat să fie mai mare în cazul tratamentului cu Budenofalk 2 mg spumă rectală comparativ cu
administrarea inhalatorie de budesonidă. La animalele gestante, budesonida, similar altor
glucocorticosteroizi a demonstrat că produce anomalii ale dezvoltării fetale (vezi pct. 5.3). Relevanţa
acestor constatări la om nu a fost stabilită.
Alăptarea
Budesonida se elimină în laptele matern (sunt disponibile date privind eliminarea după utilizarea pe cale
inhalatorie). Cu toate acestea, după utilizarea Budenofalk 2 mg spumă rectală la dozele terapeutice, sunt
anticipate efecte minore la copilul alăptat. Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau
continuarea/întreruperea tratamentului cu budesonidă ţinând cont de beneficiul alăptării copilului şi de
beneficiul tratamentului mamei.
Fertilitatea
Nu există date privind efectul budesonidei asupra fertilităţii la om. În studiile la animale, fertilitatea nu a
fost afectată după tratamentul cu budesonidă (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Evaluarea reacţiilor adverse se face pe baza următoarei convenţii privind frecvenţa:
Foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1>
(1/10000 şi <1>
disponibile).
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă conform Reacţie adversă
convenţiei
MedDRA
Tulburări metabolice şi de frecvente sindrom Cushing: faţă în lună
nutriţie plină,obezitate tronculară, reducere a
toleranţei la glucoză, diabet zaharat,
hipertensiune arterială, retenţie de
sodiu cu formare de edeme, excreţie
crescută a potasiului, inactivitate sau
atrofie a corticosuprarenalei, stria
rubra (vergeturi roşii), acnee
steroidiană, tulburări ale secreţiei
hormonilor sexuali (de exemplu,
amenoree, hirsutism, impotenţă).
foarte rare întârziere a creşterii la copil
Tulburări oculare rare glaucom, cataractă, vedere încețoșată
(vezi, de asemenea, pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale frecvente Dispepsie
mai puţin frecvente ulcer gastric sau duodenal
rare pancreatită
foarte rare constipaţie
Tulburări ale sistemului frecvente creşterea riscului de apariţie a
imunitar infecţiilor
Tulburări musculo-scheletice şi frecvente durere musculară şi articulară,
ale ţesutului conjunctiv slăbiciune musculară, contractură
musculară, osteoporoză
rare osteonecroză
Tulburări ale sistemului nervos frecvente cefalee
foarte rare pseudotumori cerebrale, inclusiv cu
edem papilar la adolescenţi
Tulburări psihice frecvente depresie, iritabilitate, euforie
mai puţin frecvente hiperactivitate psihomotorie, anxietate
rare agresivitate
Afecţiuni cutanate şi ale frecvente exantem alergic, peteşii, întârziere a
ţesutului subcutanat cicatrizării rănilor, dermatită de contact
rare echimoze
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă conform Reacţie adversă
convenţiei
MedDRA
Tulburări vasculare foarte rare risc crescut de tromboză, vasculită
(sindrom de întrerupere după
tratamentul de lungă durată)
Tulburări generale şi la nivelul frecvente Durere și senzație de arsură în rect
locului de administrare foarte rare oboseală, stare generală de rău
În plus, următoarele reacții adverse au fost raportate în studiile clinice efectuate cu Budenofalk 2 mg
spumă rectală (frecvență: mai puțin frecvente): creșterea poftei de mâncare, creșterea vitezei de
sedimentare a hematiilor, leucocitoză, greață, dureri abdominale, flatulență, parestezii în regiunea
abdominală, fisură anală, stomatită aftoasă , nevoia frecventă de defecare, sângerare rectală, creșterea
transaminazelor (GOT, GPT), creșterea parametrilor de colestază (GGT, AP), creșterea amilazei,
schimbarea nivelului de cortizol, infecții ale tractului urinar, amețeli, tulburări ale simțului olfactiv,
insomnie, transpirație crescută, astenie, creșterea greutății corporale.
Majoritatea reacţiilor adverse menţionate în acest RCP sunt de aşteptat, de asemenea, pentru tratamentul
cu alţi glucocorticosteroizi.
Ocazional, pot să apară reacţii adverse tipice glucocorticosteroizilor sistemici. Aceste reacţii adverse sunt
dependente de doză, durata tratamentului, administrarea concomitentă sau anterioară a altor
glucocorticosteroizi şi de sensibilitatea individuală.
Unele dintre reacţiilor adverse au fost raportate după utilizarea îndelungată a budesonidei.
Din cauza acțiunii sale locale, riscul reacțiilor adverse la Budenofalk 2 mg spumă rectală este în general
mai mică decât în cazul administrării orale a glucocorticosteroizi cu acțiune sistemică.
O exacerbare sau reapariţia manifestărilor extraintestinale (în special, afectarea pielii şi articulaţiilor)
poate apare la trecerea unui pacient de la tratamentul cu glucocorticosteroizi cu acţiune sistemică la
budesonidă cu acţiune locală.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu se cunosc cazuri de supradozaj cu budesonidă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare intestinale, corticosteroizi cu acţiune locală, codul ATC:
A07EA06.
Mecanismul exact de acţiune al budesonidei în tratamentul colitei ulcerative/procto-sigmoiditei nu este pe
deplin înţeles. Datele obţinute din studiile de farmacologie clinică şi din studiile clinice controlate arată că
modul de acţiune al budesonidei este bazat predominant pe acţiunea locală la nivelul intestinului.
Budesonida este un glucocorticosteroid cu efect antiinflamator local mare. Administrarea rectală a unei
doze de budesonidă 2 mg nu determină, practic, o supresie a axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian.
Budenofalk 2 mg spumă rectală a fost investigat până la o doză zilnică de budesonidă 4 mg şi nu a
demonstrat nicio influenţă asupra concentraţiei plasmatice a cortizolului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, biodisponibilitatea sistemică a budesonidei este de aproximativ 10%. După
administrarea rectală, ariile de sub curbele concentraţiei plasmatice în funcţie de timp sunt de aproximativ
1,5 ori mai mari decât la evaluările anterioare, luându-se în considerare administrarea orală a unei doze
echivalente de budesonidă. Concentraţiile plasmatice maxime sunt obţinute în medie la 2-3 ore după
administrarea Budenofalk 2 mg spumă rectală.
Distribuţie
Budesonida are un volum de distribuţie mare (aproximativ 3 l/kg). Legarea de proteinele plasmatice este
în medie de 85-90%.
Metabolizare
Budesonida este metabolizată extensiv la nivel hepatic (aproximativ 90%) rezultând metaboliţi cu
activitate glucocorticosteroidă mică. Activitatea glucocorticosteroidă a principalilor metaboliţi, 6β-
hidroxibudesonidă şi 16α-hidroxiprednisolonă reprezintă mai puţin de 1% din cea a budesonidei.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-4 ore.
Clearance-ul mediu pentru budesonidă, determinat prin metode cromatografice HPLC, este de aproximativ
10-15 l/min.
Distribuţie
La pacienţii cu colită ulcerativă, investigaţia scintigrafică după administrarea de Budenofalk 2 mg spumă
rectală marcat cu tecneţiu a demonstrat că spuma se distribuie de-a lungul întregului sigmoid.
Grupe speciale de pacienţi (cu tulburări hepatice)
În funcţie de tipul şi severitatea tulburărilor hepatice, metabolizarea budesonidei poate fi scăzută.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigaţiile preclinice efectuate la câini au demonstrat că Budenofalk 2 mg spumă rectală este bine
tolerat local.
Datele preclinice din studiile de toxicitate acută, subcronică şi cronică efectuate cu budesonidă au
demonstrat atrofia timusului şi a glandei suprarenale şi o reducere, în special, a numărului limfocitelor.
Aceste efecte au fost mai puţin pronunţate sau de aceeaşi intensitate ca cea observată la alţi
glucocorticosteroizi. Aceste efecte steroidiene pot avea, de asemenea, relevanţă la om.
Budesonida nu a avut efecte mutagene într-un număr de teste efectuate in vitro şi in vivo.
În studiile cronice efectuate cu budesonidă la şobolan a fost observat un număr uşor crescut de focare
celulare hepatice bazofile, iar în studiile de carcinogenitate a fost observată o incidenţă crescută a
neoplasmelor hepatocelulare primare, astrocitoamelor (la masculii de şobolan) şi tumorilor mamare (la
femelele de şobolan). Aceste tumori sunt determinate, probabil, de acţiunea specifică la nivelul
receptorului steroidian, de creşterea metabolizării hepatice şi a efectelor anabolizante, efecte care sunt
demonstrate şi în studiile efectuate la şobolan pentru alţi glucocorticosteroizi şi, prin urmare ele reprezintă
un efect de clasă. La om, nu au fost observate niciodată efecte similare ale budesonidei, nici în studiile
clinice şi nici din raportările spontane.
În general, datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea.
La animalele gestante, budesonida, similar altor glucocorticosteroizi a determinat anomalii ale dezvoltării
fetale, dar relevanţa acestora la om nu a fost stabilită (vezi, de asemenea, pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Alcool cetilic
Acid citric monohidrat
Edetat disodic
Ceară emulsifiantă
Macrogol stearil eter
Propilenglicol
Apă purificată
Gaz propulsor:
n-Butan
Izobutan
Propan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După prima deschidere: 4 săptămâni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25C.
A nu se păstra la frigider sau congela.
Acesta este un flacon presurizat, care conţine un propulsor inflamabil.
A nu se expune la o temperatură mai mare de 50C, a se proteja de lumina solară directă. A nu se perfora
sau introduce în foc flaconul, chiar dacă este gol.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din aluminiu presurizat cu valvă dozatoare, disponibil împreună cu 14 aplicatoare din PVC
lubrifiate cu vaselină albă şi parafină lichidă pentru administrarea spumei şi 14 pungi din plastic pentru
eliminarea igienică a aplicatoarelor.
Mărimi de ambalaj
Cutie cu un flacon din Al, presurizat, prevăzut cu valvă dozatoare, conţinând 14 doze a câte 1,2 g spumă
rectală, 14 aplicatoare din PVC lubrifiate şi 14 pungi din plastic
Cutie cu 2 flacoane din Al, presurizate, prevăzute cu valvă dozatoare, conţinând 2×14 doze a câte 1,2 g
spumă rectală, 2×14 aplicatoare din PVC lubrifiate şi 2×14 pungi din plastic
Ambalaj spitalicesc cu un flacon din Al, presurizat, prevăzut cu valvă dozatoare, conţinând 14 doze a câte
1,2 g spumă rectală, 14 aplicatoare din PVC lubrifiate şi 14 pungi din plastic
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Falk Pharma GmbH
Leinenweberstr. 5
79108 Freiburg
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5237/2012/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2023