Prospect VENLAFAXINĂ ARENA EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Producator: ARENA GROUP S.A
Clasa ATC: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX16
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12159/2019/01 Anexa 2
NR. 12160/2019/01
NR. 12161/2019/01 Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VENLAFAXINĂ ARENA EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
VENLAFAXINĂ ARENA EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită
VENLAFAXINĂ ARENA EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Venlafaxină Arena EP 37,5 mg, capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine 37,5 mg venlafaxină (sub formă de clorhidrat de
venlafaxină).
Venlafaxină Arena EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine 75 mg venlafaxină (sub formă de clorhidrat de
venlafaxină).
Venlafaxină Arena EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine 150 mg venlafaxină (sub formă de clorhidrat de
venlafaxină).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Venlafaxină Arena EP 37,5 mg, capsule cu eliberare prelungită
Capsule nr. 0, de culoare alb opac, care conţin un comprimat filmat rotund, biconvex.
Venlafaxină Arena EP 75 mg, capsule cu eliberare prelungită
Capsule nr. 0, de culoare roşu opac, care conţin două comprimate filmate rotunde, biconvexe.
Venlafaxină Arena EP 150 mg, capsule cu eliberare prelungită
Capsule nr. 00, de culoare albastru opac, care conţin trei comprimate filmate rotunde, biconvexe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
Prevenirea recurenţelor episoadelor depresive majore.
Tratamentul tulburării anxioase generalizate.
Tratamentul tulburării de anxietate socială.
Tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Episoade depresive majore
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată
pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la
doza maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari. Dacă
situaţia clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai frecvent,
dar nu la intervale mai mici de 4 zile.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea, pentru
prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe termen mai
lung. In majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi cu cea
utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după remisie.
Tulburarea anxioasă generalizată
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată
pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la
doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de anxietate socială
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată
pe zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar furniza beneficii suplimentare.
Cu toate acestea, în cazul pacienţilor individuali care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi se pot lua
în considerare creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale
de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de panică
Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxina cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi timp de 7 zile.
Doza trebuie să fie apoi crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi
pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la
intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice de doză în funcţie numai de vârsta pacientului. Cu toate
acestea, trebuie manifestată o atitudine terapeutică precaută în cazul vârstnicilor (de exemplu, din cauza
posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi afinitate faţă de
neurotransmiţători, care intervin cu vârsta). Trebuie utilizată întotdeauna cea mai mică doză eficace iar
pacienţii trebuie monitorizaţi atent în cazurile în care este necesară o creştere a dozei.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră, nu au
demonstrat eficacitatea utilizării şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct.
4.8).
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în alte indicaţii terapeutice, la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
în general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată se va lua în considerare o reducere a
dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii inter-individuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea
dozei să se facă în mod individual.
Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate. Se recomandă precauţie şi
trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. La stabilirea tratamentului pacienţilor cu
insuficienţă hepatică severă, beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat comparativ cu riscul pe
care acesta îl presupune.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de 30-
70 ml/minut, se recomandă precauţie. La pacienţii care au nevoie de hemodializă şi la cei cu insuficienţă
renală severă (RFG < 30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită variabilităţii inter-individuale a
clearance-ului la aceşti pacienţi, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxina întreruperea bruscă a
tratamentului trebuie evitată. în cazul încetării tratamentului cu venlafaxina, doza trebuie redusă treptat
pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere
(vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii dozei sau întreruperii
tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior. în continuare, medicul
poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.
Medicamentul este destinat administrării orale.
Se recomandă ca administrarea capsulelor cu eliberare prelungită de venlafaxina să se facă cu alimente,
la aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie divizate,
zdrobite, mestecate sau dizolvate.
Pacienţii trataţi cu comprimate de venlafaxina cu eliberare imediată pot trece pe tratamentul cu capsule
cu eliberare prelungită de venlafaxina, cu cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De exemplu, doza
de 37,5 mg de două ori pe zi furnizată prin comprimate de venlafaxina cu eliberare imediată poate fi
schimbată cu doza de 75 mg o dată pe zi din capsule de venlafaxina cu eliberare prelungită. Este posibil
să fie necesară ajustarea individuală a dozei.
Capsulele de venlafaxină cu eliberare prelungită conţin comprimate filmate care eliberează subs^fjţţa
activă în tractul digestiv în ritm lent.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Tratamentul concomitent cu inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este contraindicat din
cauza riscului de sindrom serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi hipertermie. Iniţierea
tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile după întreruperea tratamentului
cu un IMAO ireversibil.
Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un
IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Suicid/ideaţie suicidara sau agravare clinică
Depresia se asociază cu un risc crescut de idei suicidare, episoade de auto-rănire şi suicid (evenimente
legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. întrucât este posibil ca
ameliorările să nu apară în cursul perioadei primelor câteva săptămâni de tratament sau mai lungă,
pacienţii trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală
indică faptul că riscul de suicid poate creşte în stadiile precoce ale recuperării.
Alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxină pot, de asemenea, să fie asociate cu un risc
crescut de evenimente legate de suicid. în plus, aceste tulburări pot apărea în co-morbiditate cu tulburarea
depresivă majoră. Prin urmare, şi în tratamentul pacienţilor cu alte tulburări de ordin psihiatric se vor
aplica precauţiile aplicate în tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Pacienţii cu un istoric de evenimente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie
suicidara înainte de începerea tratamentului prezintă un risc sporit de gânduri cu caracter suicidar sau
tentative de suicid, trebuind să beneficieze de o monitorizare atentă pe durata tratamentului. O meta-
analiză cuprinzând studiile clinice controlate faţă de placebo referitoare la tratarea cu medicamente
antidepresive a pacienţilor adulţi cu tulburări psihice a indicat o creştere a riscului de comportament
suicidar în cazul tratamentului cu antidepresive, comparativ cu cel cu placebo, la pacienţii cu vârste mai
mici de 25 de ani.
Tratamentul medicamentos trebuie să fie însoţit de o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a celor
cu un grad ridicat de risc şi în mod special în fazele precoce ale tratamentului şi în urma modificărilor de
doză. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fíe avertizaţi cu privire la necesitatea monitorizării
pentru detectarea oricărei agravări clinice, comportament sau ideaţie cu caracter suicidar precum şi
modificări neobişnuite de comportament, şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei
acestor simptome.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Venlafaxină Arena EP nu trebuie utilizat pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18
ani. Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidara) şi ostilitatea (în principal
agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul studiilor clinice
la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei trataţi cu placebo. în cazul în care, sub
imperativul necesităţilor clinice, se ia totuşi decizia instituirii tratamentului, pacientul trebuie monitorizat
atent pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. în plus, nu sunt disponibile date pe termen lung
privind siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al creşterii, maturizării şi
dezvoltării cognitive şi comportamentale.
Sindromul serotoninergic
La fel ca şi în cazul altor agenţi serotoninergici, sindromul serotoninergic, o stare cu potenţial vital, poate
apărea în cursul tratamentului cu venlafaxină, în special în cazul utilizării concomitente a altor
medicamente, precum inhibitorii de MAO, care pot afecta sistemele d serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi
4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome
gastrointestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Glaucom cu unghi îngust
Midriaza poate interveni în asociere cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu presiune intraoculară
crescută şi cei cu risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis) să fie monitorizaţi
îndeaproape.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi cu
venlafaxină. în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă a fost raportată, în unele cazuri, creşterea
severă a tensiunii arteriale, solicitând un tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie evaluaţi cu atenţie din
punctul de vedere al hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie adusă sub
control înainte de începerea tratamentului. După iniţierea tratamentului şi după creşterile de doză
tensiunea arterială trebuie re-evaluată periodic. Trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul
pacienţilor care prezintă stări subiacente ce pot fi compromise de creşterea tensiunii arteriale, de exemplu
pacienţii cu tulburări ale funcţiei cardiace.
Frecventa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Trebuie manifestată o atitudine
precaută în cazul pacienţilor care prezintă stări subiacente ce pot fi compromise de creşterea frecvenţei
cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxină nu a fost evaluată la pacienţi cu istoric recent de infarct miocardic sau boală cardiacă cu
evoluţie instabilă. Prin urmare, trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de aritmie cardiacă fatală asociate
cu utilizarea venlafaxinei, în special în caz de supradozaj. înainte de a prescriere venlafaxinei la pacienţii
cu risc înalt de aritmie cardiacă severă trebuie luat în considerare raportul dintre riscuri şi beneficii.
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor
antidepresivelor, introducerea tratamentului cu venlafaxină trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii cu
convulsii în antecedente, iar pacienţii respectivi trebuie să fie atent monitorizaţi. Tratamentul trebuie
întrerupt la orice pacient care dezvoltă accese.
Hiponatremie
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie
inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu
depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care iau diuretice şi pacienţii care
prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc mai mare în acest sens.
Sângerare anormală
Medicamentele care inhibă preluarea serotoninei pot conduce Ia scăderea funcţiei plachetare. Riscul de
sângerare a pielii şi membranelor mucoase, inclusiv de hemoragie gastrointestinală, poate fi crescut la
pacienţii care iau venlafaxină. La fel ca în cazul altor inhibitori ai preluării serotoninei, venlafaxina
trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii predispuşi la sângerări, inclusiv pacienţii care iau anticoagulante
şi inhibitori plachetari.
Colesterolul seric
Au fost înregistrate creşteri ale colesterolului seric relevante din punct de vedere clinic la 5,3% dintre
pacienţii trataţi cu venlafaxină şi 0,0% dintre pacienţii trataţi cu placebo, timp de cel puţin 3 luni în
cadrul studiilor clinice controlate faţă de placebo. În cazul tratamentului pe termen lung trebuie luată în
considerare măsurarea nivelurilor colesterolului seric.
Co-administrarea cu medicamentele destinate scăderii în greutate
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu venlafaxină în combinaţie cu medicamente
destinate scăderii în greutate, inclusiv fentermina. Nu este recomandată co-administrarea venlafaxinei şi
a medicamentelor destinate scăderii în greutate. Venlafaxina nu este indicată pentru scăderea în greutate,
în monoterapie sau în combinaţie cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
La o mică proporţie de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei psihice care primesc antidepresive, inclusiv
venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.
Agresivitate
La un număr mic de pacienţi care primesc antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un
comportament agresiv. Această evoluţie a fost raportată în cazul iniţierii tratamentului, modificării dozei
şi întreruperii tratamentului.
La fel ca în cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente
de agresivitate.
Întreruperea tratamentului
Apariţia simptomelor de întrerupere la oprirea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă
oprirea tratamentului se face brusc (vezi pct. 4.8). în cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse observate la
întreruperea tratamentului (în timpul reducerii treptate a dozei şi după aceea) au intervenit la aproximativ
31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii trataţi cu placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata
tratamentului, doza de tratament şi ritmul de reducere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent
raportate sunt ameţeala, tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv
insomnia şi visele intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În
general, aceste simptome sunt de intensitate slabă până la moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi. Ele
apar de obicei în primele zile după întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în
care asemenea simptome au apărut la pacienţi care au sărit o doză în mod accidental. În general, aceste
simptome au o evoluţie auto-limitativă şi dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele
persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca
întreruperea tratamentului cu venlafaxină să se facă prin reducerea treptată a dozei pe o perioadă de
câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Akatizia/Agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea akatiziei, caracterizată printr-o agitaţie şi o
necesitate de mişcare supărătoare, care creează un disconfort subiectiv şi o necesitate de a se mişca,
adesea însoţită de incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai
probabilă în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a
dozei poate fi dăunătoare.
Xerostomie
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate
creşte riscul apariţiei cariilor, pacienţii trebuind avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei dentare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO)
IMAO ireversibili neselectivi
Venlafaxină nu trebuie utilizată în combinaţie cu IMAO ireversibili neselectivi. Tratamentul cu
venlafaxină nu trebuie iniţiat cu mai puţin de 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO
neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii
tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Inhibitor reversibil, selectiv, al MAO-A (moclobemid)
Datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninic, asocierea venlafaxinei cu un IMAO reversibil şi
selectiv, cum este moclobemidul, nu este recomandată. După tratamentul cu un inhibitor reversibil de
MAO poate fi utilizat un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu
venlafaxină. Se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea începerii
tratamentului cu un MAO reversibil (vezi pct. 4.4).
IMAO reversibil neselectiv (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab inhibitor al IMAO, reversibil şi neselectiv, prin urmare nu trebuie
administrat pacienţilor care iau venlafaxină (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO şi
s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-a întrerupt recent tratamentul venlafaxină după care s-
a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături,
hiperemie facială tranzitorie, ameţeală şi hipertermie cu caracteristici de tipul sindromului neuroleptic
malign, accese şi deces.
Sindromul serotoninergic
La fel ca în cazul altor medicamente serotoninergice, în cazul tratamentului cu venlafaxină poate apărea
sindromul serotoninic, în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care pot afecta
sistemul de neurotransmisie serotoninergică [(incluzând triptanii, SSRI, SNRI, litiu, sibutramină,
tramadol şi sunătoarea (Hypericumperforatum)], cu medicamente care afectează metabolismul
serotoninei (inclusiv IMAO) sau cu precursorii de serotonină (precum suplimentele de triptofan).
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un SSRI, un SNRI sau un
agonist de receptori ai serotoninei (triptan), se recomandă observarea atentă a pacientului, în special în
perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu este recomandată utilizarea concomitentă
a venlafaxinei cu precursori de serotonină (precum suplimentele de triptofan) (vezi pct. 4.4).
Medicamentele active pe SNC
Riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în combinaţie cu alte medicamente active pe SNC nu a
fost evaluat în mod sistematic. în consecinţă, se recomandă precauţie la administrarea venlafaxinei în
combinaţie cu alte medicamente active pe SNC.
Etanol
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de etanol. Cu toate
acestea, ia fel ca în cazul tuturor medicamentelor active pe SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite
consumul de alcool.
Efectele altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţi cu un nivel înalt (NÎ) sau redus (NR) al
metabolismului CYP2D6 a indicat o valoare mai ridicată a ASC pentru venlafaxina (70% şi 21% la
pacienţii CYP2D6 NR şi, respectiv, NÎ) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP2D6 NR
şi, respectiv, NÎ) în urma administrării de ketoconazol. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4
(de exemplu, atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte nivelurile de venlafaxina şi O-
desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă o atitudine precaută dacă pacientul este tratat în mod
concomitent cu un inhibitor de CYP3A4 şi venlafaxina.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninic (vezi
„Sindromul serotoninergic”).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai
metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii farmacocinetici
ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o interacţiune farmacocinetică
şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. în cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxina de 75 mg până la 150 mg, creşterea dependentă de doză a
ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramină nu a afectat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu
este cunoscută. Trebuie avută o atitudine precaută în cazul co-administrării venlafaxinei şi imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic referitor la haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o
creştere cu 70% a ASC şi o creştere a Cmax cu 88%, dar nici o modificare a timpului de înjumătăţire
pentru haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi în mod concomitent cu
haloperidol şi venlafaxina. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.
Risperidonă
Venlafaxina a crescut valoarea ASC pentru risperidonă cu 50%, dar nu a afectat în mod semnificativ
profilul farmacocinetic al fracţiei active totale (risperidonă plus 9-hydroxyrisperidonă). Semnificaţia
clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.
Metoprolol
Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu
de interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40% fără să afecteze concentraţiile plasmatice ale
metabolitului său activ, a-hidroximetoprolol. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei constatări la
pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi a
metabolitului său activ, O-demetilvenlafaxina. Trebuie avută o atitudine precaută în cazul co-
administrării venlafaxinei şi metoprololului.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic referitor la indinavir a indicat o scădere de 28% a ASC şi o scădere de 36% a
Cmax a indinavirului. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-
desmetilvenlafaxinei. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS) în sarcină, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii
arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HAPPN). Deşi nu există studii care să fie investigat
asocierea între hipertensiunea arterială pulmonară persistentă la nou-născut şi tratamentul cu
inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (IRSN), acest risc potenţial nu poate fi exclus în
cazul venlafaxinei, luându-se în considerare mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării
serotoninei).
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om este necunoscut. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă
numai dacă beneficiile previzionate depăşesc posibilele riscuri.
La fel ca în cazul altor inhibitori de preluare a serotoninei (SSRI/SNRI), pot apărea simptome de sevraj
la nou-născut în cazul în care venlafaxina este utilizată până la naştere sau până cu puţin timp înainte de
naştere. Unii nou-născuţi care au fost expuşi la venlafaxina într-o etapă tardivă în cel de-al treilea
trimestru de sarcină au dezvoltat complicaţii care au necesitat alimentaţie asistată prin intubare, susţinere
respiratorie sau o perioadă de spitalizare prelungită. Asemenea complicaţii pot interveni imediat după
naştere.
La nou-născuţii ale căror mame au utilizat un SSRI/SNRI în fazele târzii ale sarcinii pot fi observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de somn.
Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice fie simptomelor de expunere. În majoritatea
cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore după naştere.
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ, O-demetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern uman. Riscul
pentru sugar nu poate fi exclus. Prin urmare, decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a
continua/întrerupe tratamentul cu Venalafaxină Arena EP trebuie luată considerând beneficiile alăptării
la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului cu Venalafaxină Arena EP pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi abilităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient care primeşte venlafaxina trebuie avertizat cu privire la capacitatea sa de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje periculoase.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţa, xerostomia,
cefaleea şi transpiraţiile (inclusiv transpiraţii nocturne).
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, pe aparate, sisteme şi organe, şi sunt sortate în funcţie de
frecvenţa de apariţie.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 până la <1>
frecvente (>1/1000 până la >1/100); rare (>1/10000 până la <1>
p oate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Sistem al Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă
organismului frecvente frecvente necunoscută
Hematologic/ Echimoze, Sângerări ale
Limfatic hemoragie membranelor
gastrointestinală mucoase,
alungirea
timpului de
sângerare,
Trombocitopenie
discrazie
sanguină
(incluzând
agranulocitoză,
anemie
aplastica,
neutropenie şi
pancitopenie)
Metabolic/ Creşterea Creştere în Valori
Nutriţional colesterolului greutate anormale la
seric,
Sistem al Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă
organismului frecvente frecvente necunoscută
scădere în testele hepatice,
greutate hiponatremie,
hepatită,
sindrom de
secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
(SIADH),
creşterea
prolactinei
Nervos Xerostomie Vise anormale, Apatie, Akatizie / Sindrom
(10,0%), scăderea halucinaţii, agitaţie neuroleptic
cefalee libidoului, mioclonus, psihomotorie, malign (SNM),
(30,3%)* ameţeală, agitaţie, convulsii, sindrom
creşterea tulburări de reacţii de tip serotoninergic,
tonusului coordonare şi maniacal delir,
muscular echilibru reacţii
(hipertonie), extrapiramidale
insomnie, (incluzând
nervozitate, distonie şi
parestezie, diskinezie),
sedare, diskinezie
tremor, tardivă, ideaţie
confuzie, suicidara şi
depersonalizare comportament
suicidar**
Simţuri speciale Anomalie de Alterarea Glaucom cu
acomodare, senzaţiei unghi închis
midriază, gustative, tinnitus
tulburări
vizuale
Cardiovascular Hipertensiune, Hipotensiune Hipotensiune,
vasodilataţie posturală, sincopă, alungirea
(de cele mai tahicardie intervalului QT,
multe ori fibrilaţie
bufeuri de ventriculară,
căldură/h tahicardie
iperemie facială ventriculară
tranzitorie), (inclusiv
palpitaţii torsada
vârfurilor)
Respirator Căscat Eozinofilie
pulmonară
Digestiv Greaţă Scăderea Bruxism, diaree Pancreatită
(20,0%) apetitului
(anorexie),
constipaţie,
vomă
Piele Transpiraţii Erupţii cutanate, Eritem
(inclusiv alopecie multiform,
transpiraţii necroliză toxică
nocturne) epidermică,
[12,2%] sindrom
Stevens-
Sistem al Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă
organismului frecvente frecvente necunoscută
Johnson, prurit,
urticarie
Musculoscheletic Rabdomioliză
Urogenital Anomalii de Anomalii ale
ejaculare/orgas orgasmului (la
m (la bărbaţi), femei), retenţie
anorgasmie, urinară
disfuncţie
erectilă
(impotenţă),
tulburări de
urinare (în
principal
ezitare),
tulburări
menstruale
asociate cu
sângerări
crescute sau cu
creşterea
iregularităţii
sângerărilor (de
exemplu,
menoragie,
metroragie),
polakiurie
Tulburări ale Astenie Reacţie de Anafilaxie
întregului (oboseală), fotosensibilitate
organism frisoane
*În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost de 30,3% cu venlafaxină faţă de 31,3% cu placebo.
** Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidara şi de comportament suicidar în cursul tratamentului cu
venlafaxină sau în primele stadii după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când se face în mod brusc) conduce în mod frecvent
la apariţia simptomelor de sevraj. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeala, tulburările
senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele intense), agitaţia sau
anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul, cefaleea şi sindromul gripal. În general, aceste reacţii sunt
de intensitate slabă până la moderată şi au o evoluţie auto-limitantă; totuşi, ele pot fi severe şi/sau
prelungite la unii pacienţi. Prin urmare, se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină atunci
când acesta nu mai este necesar, prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi copii
În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice controlate faţă de placebo) la copii
şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la
adulţi, au fost observate scăderea apetitului, pierderea în greutate, creşterea tensiunii arteriale şi creşterea
colesterolului seric (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice la pacienţii copii a fost raportată ideaţia suicidara ca reacţie adversă. De
asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în tulburarea depresivă
majoră, de autorănire.
La pacienţii copii au fost observate în special următoarele reacţii adverse: durere abdominală, agitaţie,
dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
4.9 Supradozaj
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
combinaţiei cu alcool şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul
supradozajului includ tahicardia, modificări ale nivelului de conştientă (mergând de la somnolenţă la
comă), midriază, convulsii şi vomă. Au fost raportate şi alte reacţii adverse care au inclus modificări
electrocardiografîce (de exemplu, alungirea intervalului QT, bloc de ramură, alungirea complexului
QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune, vertij şi deces.
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat cu un risc
crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor SSRI, dar mai mic decât
cel observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii trataţi cu
venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu SSRI. Nu
este clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită toxicităţii
generate de supradozajul cu venlafaxină, sau, dimpotrivă, unora din caracteristicile pacienţilor trataţi cu
venlafaxină. Prescripţia de venlafaxină trebuie să se facă pentru cea mai mică cantitate de medicament,
respectând buna conducere a tratamentului pacientului, pentru a reduce riscul de supradozaj.
Tratamentul recomandat
Sunt recomandate măsuri generale de susţinere şi măsuri simptomatice; ritmul cardiac şi semnele vitale
trebuie monitorizate. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de aspiraţie.
Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici.
Administrarea de cărbune activ poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei active. Diureza
forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a aduce beneficii. Nu
sunt cunoscute antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX16
Se consideră că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea
activităţii neurotransmiţătorilor în sistemul nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina şi
metabolitul său major, O-demetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori de preluare a serotoninei şi
noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al preluării dopaminei. Venlafaxina şi
metabolitul său activ reduc responsivitatea |3-adrenergică atât după administrarea în regim acut (doză
unică) cât şi cronic. Venlafaxina şi ODV sunt foarte similare din punct de vedere al acţiunii globale
asupra preluării neurotransmiţătorilor şi legării pe receptori.
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, Hi-
histaminergici sau aradrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică a acestor
receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente antidepresive,
cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu are activitate de inhibare a monoaminoxidazei (MAO).
Studiile in-vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, efectiv, nici o afinitate pentru receptorii senzitivi
ai opiaceelor şi benzodiazepinelor.
Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxina cu eliberare imediată a fost
demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, controlate faţă de placebo, pe
termen scurt, cu durate cuprinse între 4 şi 6 săptămâni, care au folosit doze de cel mult 375 mg/zi.
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxina cu eliberare prelungită a fost
demonstrată în cadrul a două studii controlate faţă de placebo, pe termen scurt, cu durate cuprinse între 8
şi 12 săptămâni, care au folosit doze de cuprinse între 75 şi 225 mg/zi.
În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţi adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare prelungită
(75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de venlafaxina
cu eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi pentru
depistarea recăderilor.
În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea episoadelor
depresive recurente pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb, controlat
faţă de placebo, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente, care au
răspuns la tratamentul cu venlafaxina (100 – 200 mg/zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de depresie.
Tulburarea anxioasă generalizată
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării anxioase
generalizate (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni, controlate cu
placebo, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni,
controlat cu placebo, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu durata de 6 luni,
controlat cu placebo, cu doză flexibilă (37,5, 75 şi 150 mg pe zi), la pacienţi adulţi din ambulatoriu.
Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea
acesteia nu a fost dovedită în mod consecvent ca în cazul dozelor mai mari.
Tulburarea anxioasă socială
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării anxioase
sociale a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu placebo,
pe grupuri paralele de studiu, cu durata de 12 săptămâni, cu doză flexibilă şi a unui studiu dublu-orb,
controlat cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, cu durata de 6 luni, cu doză fixă/flexibilă, la pacienţi
adulţi din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse în intervalul 75 până la 225 mg pe zi.
În cadrul studiului cu durata de 6 luni nu au existat dovezi ale unei eficacităţi superioare în grupul la care
s-au administrat doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel la care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.
Tulburarea de panică
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării de panică
a fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, cu
durata de 12 săptămâni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu sau fără agorafobie. Doza iniţială în studiile
privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi timp de 7 zile. Ulterior, pacienţii au fost trataţi cu
doze fixe de 75 până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de 75 până la 225 mg pe zi în cadrul
celuilalt studiu.
De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, controlat cu
placebo, pe grupuri paralele de studiu, având ca obiective siguranţa, eficacitatea şi prevenirea recăderilor
pe termen lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat în cadrul
studiului deschis. Pacienţii au continuat să fie trataţi cu aceeaşi doză de venlafaxină cu eliberare
prelungită pe care o luau la finalul fazei de studiu în regim deschis (75, 150 sau 225 mg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxină este puternic metabolizată, în principal către metabolitul său activ, O-desmetilvenlafaxina
(ODV). Valoarea medie a timpilor de înjumătăţire plasmática ± DS pentru venlafaxină şi ODV sunt de
5±2 ore şi, respectiv, 11±2 ore. Starea de stabilitate a concentraţiilor de venlafaxină şi ODV este atinsă
după 3 zile de tratament cu doze orale multiple. Venlafaxină şi ODV prezintă o evoluţie liniară a
parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins între 75 mg şi 450 mg/zi.
Absorbţie
După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată este absorbită cel puţin
92% din venlafaxină. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită metabolismului
presistemic. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, valorile maxime ale concentraţiei
plasmatice a venlafaxinei şi ODV apar după 2 ore şi, respectiv, 3 ore. După administrarea capsulelor de
venlafaxină cu eliberare prelungită, valorile maxime ale concentraţiei plasmatice a venlafaxinei şi ODV
apar după 5,5 ore şi, respectiv, 9 ore. Dacă sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxină fie sub
formă de tablete cu eliberare imediată fie de capsule cu eliberare prelungită, capsulele cu eliberare
prelungită furnizează o rată a absorbţiei mai mică, dar acelaşi grad de absorbţie comparativ cu forma de
tablete cu eliberare imediată. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea venlafaxinei şi a ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi ODV pe proteinele plasmatice umane este minimă la concentraţii terapeutice
(27% şi, respectiv, 30%). în urma administrării intravenoase, volumul de distribuţie al venlafaxinei în
starea de stabilitate a concentraţiei plasmatice este de 4,4±1,6 l/kg.
Metabolizare
Venlafaxină este puternic metabolizată la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxină este biotransformată de către CYP2D6 la metabolitul său activ major, ODV. Studiile in vitro
şi in vivo indică faptul că venlafaxină este metabolizată de către CYP3A4 la un metabolit minor, mai
puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este inhibitor
slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal prin rinichi. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxina este recuperată din urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxina nemodificată
(5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%), sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%). Valorile
medii ± DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxina şi ODV sunt de 1,3±0,6
l/h/kg şi, respectiv, 0,4±0,2 l/h/kg.
Populaţii speciale
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei şi ODV.
Subiecţi cu metabolizare rapidă/lentă prin CYP2D6
Concentraţiile plasmatice de venlafaxina sunt mai mari la subiecţii care au o metabolizare slabă prin
CYP2D6 decât la cei la care această metabolizare este puternică. Deoarece expunerea totală (ASC)
pentru venlafaxina şi ODV este similară la subiecţii care au o metabolizare slabă prin CYP2D6 şi la cei
la care această metabolizare este puternică, nu este nevoie de o diferenţiere a dozajului la venlafaxina
pentru aceste două grupuri de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La subiecţii cu Child-Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică
moderată) timpii de înjumătăţire pentru venlafaxina şi ODV s-au prelungit comparativ cu subiecţii
normali. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxina cât şi pentru ODV. A fost observat un grad
mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire prin eliminare pentru venlafaxina s-a prelungit cu
aproximativ 180% iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% comparativ cu subiecţii normali, în
timp ce timpul de înjumătăţire pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142% iar clearance-ul s-a redus
cu aproximativ 56%. Este necesară o ajustare a dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la
pacienţii care necesită hemodializă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxina efectuate la şobolani şi şoareci nu au indicat nici o dovadă de carcinogeneză.
Venlafaxina nu s-a dovedit mutagenică într-o gamă largă de teste in vitro şi in vivo.
Studiile la animale privind toxicitatea reproductiva au indicat în cazul şobolanilor o scădere a greutăţii
corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a deceselor puilor în cursul
primelor 5 zile de lactaţie. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste efecte au apărut la doza de 30
mg/kg/zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375 mg de venlafaxina (calculată în
mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte constatate a fost de 1,3 ori mai mare decât doza
administrată la om. Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi cât şi femele a fost observată o
reducere a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1 până la 2 ori mai mare decât cea dată de doza de
venlafaxina la om, de 375 mg/zi. Relevanţa acestei constatări pentru om nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Venlafaxină Arena EP 37,5 mg
Conţinutul capsulei
Hipromeloză
Copolimer amonio-metacrilat tip B
LauriIsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Copolimer bazic butilat
Capsulă
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Venlafaxină Arena EP 75 mg
Conţinutul capsulei
Hipromeloză
Copolimer amonio-metacrilat tip B
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Copolimer bazic butilat
Capsulă
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
Venlafaxină Arena EP 150 mg
Conţinutul capsulei
Hipromeloză
Copolimer amonio-metacrilat tip B
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Copolimer bazic butilat
Capsulă
Dioxid de titan (E 171)
Eritrozină (E 127)
Indigotină (E 132)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere tip PVC-PE-PVDC/A1 a câte 10 capsule cu eliberare prelungită.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ARENA GROUP S.A
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, cod 024022, scetor 2, Bucureşti,
România.
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
12159/2019/01
12160/2019/01
12161/2019/01
9. DATA AUTORIZĂRII
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2019
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .