Prospect Velaxin 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Producator: Egis Pharmaceuticals PLC
Clasa ATC: Psihoanaleptice, Antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX16.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4286/2012/01-02-03 Anexa 2
4287/2012/01-02-03
4288/2012/01-02-03
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
Velaxin 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Velaxin 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Velaxin 150 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Velaxin 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine venlafaxină 37,5 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină
42,42 mg).
Velaxin 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine venlafaxină 75 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină
84,84 mg).
Velaxin 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine venlafaxină 150 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină
169,68 mg).
Excipient cu efect cunoscut
Acest medicament conține sodiu sub formă de clorură de sodiu (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare prelungită
Velaxin 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule gelatinoase mărimea 3, cu cap netransparent de culoare portocalie şi corp transparent, incolor,
conţinând 109,55 mg amestec de pelete acoperite de culoare galben-ocru şi pelete de culoare albă.
Velaxin 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule gelatinoase mărimea 2, cu cap netransparent de culoare roşie şi corp transparent, incolor, conţinând
219,08 mg amestec de pelete acoperite de culoare galben-ocru şi pelete de culoare albă.
Velaxin 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule gelatinoase de mărime OEL, nemarcate, cu cap netransparent de culoare roşie şi corp transparent,
incolor, conţinând 438,15 mg amestec de pelete acoperite de culoare galben-ocru şi pelete de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
Prevenirea recurenţei unor episoade depresive majore.
Tratamentul tulburărilor de anxietate generalizată
Tratamentul tulburărilor de anxietate socială
Tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Episoade depresive majore
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe zi.
Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza
maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari. Dacă situaţia
clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai frecvent, dar nu la
intervale mai mici de 4 zile.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau mai
mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea, pentru
prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe termen mai
lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi cu cea
utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după remisie.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe zi.
Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza
maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau mai
mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de anxietate socială
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe zi.
Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar aduce vreun beneficiu suplimentar.
Cu toate acestea, în cazurile individuale de pacienţi care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi, se pot lua
în considerare creşteri ale dozei până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de
2 săptămâni sau mai mult. Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei se vor face
doar în urma unei evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.
Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de panică
Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile.
Doza trebuie apoi crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza de 75 mg pe zi pot beneficia de
creşteri ale dozei până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni
sau mai mult.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.
Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice ale dozei de venlafaxină luând în considerare doar vârsta
pacientului. Cu toate acestea, se recomandă precauţie în cazul tratamentului pacienţilor vârstnici (de exemplu
din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi afinitate faţă de
neurotransmiţători ce survin cu înaintarea în vârstă). Trebuie utilizată întotdeauna cea mai mică doză eficace,
iar pacienţii vor fi monitorizaţi atent în cazul în care este necesară o creştere a dozei.
Trecerea de la tratamentul cu comprimate cu eliberare imediată la tratamentul cu capsule cu eliberare
prelungită
Pacienţii trataţi cu comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată pot trece pe tratamentul cu capsule de
venlafaxină cu eliberare prelungită, utilizând cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De exemplu doza de
37,5 mg comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată administrată de două ori pe zi poate fi înlocuită cu
doza de 75 mg capsule de venlafaxină cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi. Este posibil să fie
necesare ajustări individuale ale dozei.
Copii şi adolescenţi
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră nu au demonstrat
eficacitatea utilizării şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei pentru alte indicaţii terapeutice la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Insuficienţă hepatică
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată trebuie luată în considerare o reducere a
dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii interindividuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea dozei
să se facă în mod individual.
Datele privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate. În aceste cazuri se
recomandă precauţie şi se va lua în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. În cazul tratamentului
pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Insuficienţă renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de 30-70
ml/minut, se recomandă precauţie în aceste cazuri. La pacienţii care necesită hemodializă şi la cei cu
insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită variabilităţii
interindividuale a clearance-ului în aceste cazuri, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod
individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La încetarea tratamentului cu venlafaxină, doza trebuie
redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de
întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Cu toate acestea, perioada de timp necesară pentru scăderea treptată a
dozei și reducerea cantității dozei poate depinde de doză, durata terapiei și de fiecare pacient în parte. La unii
pacienți este posibil să fie necesară întreruperea tratamentului treptat, pe o perioadă de câteva luni sau mai
mult. Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii dozei sau a întreruperii tratamentului, se poate lua
în considerare revenirea la doza prescrisă anterior. Ulterior, medicul poate relua procesul de scădere a dozei,
dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă administrarea împreună cu alimente a capsulelor de venlafaxină cu eliberare prelungită, la
aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie divizate, zdrobite,
mestecate sau dizolvate.
Capsulele de venlafaxină cu eliberare prelungită conţin corpusculi sferici care eliberează substanţa activă în
tractul digestiv într-un ritm lent. Partea insolubilă a acestor corpusculi sferici este eliminată şi poate fi
regăsită în fecale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este contraindicat,
din cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi
hipertermie.
Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea
tratamentului cu un IMAO ireversibil.
Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea inițierii tratamentului cu un
IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, episoade de autovătămare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât este posibil ca
ameliorarea să nu apară în cursul primelor câteva săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii trebuie să
fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală indică faptul că riscul de
suicid poate fi accentuat în primele faze ale recuperării.
Alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot, de asemenea, să fie asociate cu un
risc crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Prin urmare, şi în tratamentul pacienţilor cu alte tulburări psihice se vor respecta aceleaşi precauţii
ca şi în tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Pacienţii cu antecedente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară
înainte de inițierea tratamentului prezintă un risc crescut de ideaţie suicidară sau tentative de suicid, de aceea
trebuie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo-controlate
privind tratamentul cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a indicat un risc
crescut de comportament suicidar în cazul tratamentului cu antidepresive, comparativ cu cel cu placebo, la
pacienţii cu vârste sub 25 de ani.
Tratamentul medicamentos va fi asociat cu o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a
celor cu un grad mare de risc, în special în primele faze ale tratamentului şi în perioadele ulterioare
modificării dozei. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi cu privire la necesitatea
monitorizării pentru detectarea oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii
cu caracter suicidar şi a modificărilor neobişnuite de comportament, precum şi la obligaţia de a solicita
asistenţă medicală imediat ce apar astfel de simptome.
Copii şi adolescenţi
Velaxin capsule cu eliberare prelungită nu se va utiliza în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub
18 ani. Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea (în principal
agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul studiilor clinice la
copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei cărora li s-a administrat placebo. Dacă, în ciuda
acestor observaţii, necesitatea clinică impune luarea deciziei de tratament, pacientul va fi monitorizat atent
pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt disponibile date pe termen lung privind
siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive
şi comportamentale.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul
serotoninergic, o afecţiune cu potenţial letal, sau reacţii asemănătoare Sindromului Neuroleptic Malign
(SNM), în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv triptani,
ISRS, INRS, amfetamine, litiu, sibutramină, sunătoare [Hypericum perforatum], opioide, cum sunt
buprenorfină, fentanil și analogii săi, tramadol, dextrometorfan, tapentadol, petidină, metadonă şi
pentazocină), cu medicamente care inhibă metabolizarea serotoninei, cum sunt inhibitorii de MAO (de
exemplu albastru de metilen), cu precursori ai serotoninei (cum sunt suplimentele care conțin triptofan) sau
cu antipsihotice sau alţi antagonişti dopaminergici (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale, hipertermie),
aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome digestive (de
exemplu greaţă, vărsături, diaree). În cea mai severă formă a sa, sindromul serotoninergic poate fi similar
SNM, care include hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale
semnelor vitale şi modificări ale statusului mental.
Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină şi alte medicamente care pot afecta sistemele
neurotransmiţătorilor serotoninergici şi/sau dopaminergici este justificat clinic, se recomandă o observare
atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi al creşterilor dozei.
Dacă se suspectează sindrom serotoninergic, funcție de severitatea simptomelor, trebuie să se ia în
considerare reducerea sau întreruperea tratamentului.
Utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursorii serotoninei (ca suplimentele cu triptofan) nu este
recomandată.
Glaucomul cu unghi îngust
Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu presiune
intraoculară crescută sau care prezintă risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis) să fie
monitorizaţi îndeaproape.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi
cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de creştere severă a
tensiunii arteriale, necesitând tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la
apariţia hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie controlată înaintea iniţierii
tratamentului. Tensiunea arterială va fi reevaluată periodic, atât după iniţierea tratamentului, cât şi după
creşterile dozei. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise de
creşterea tensiunii arteriale de exemplu tulburări ale funcţiei cardiace.
Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Se recomandă precauţie în cazul
pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise de creşterea frecvenţei cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală cardiacă cu
evoluţie instabilă. Prin urmare, se recomandă precauţie în utilizarea la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de prelungire a intervalului QTc,
Torsada Vârfurilor (TV), tahicardie ventriculară și aritmie cardiacă letală asociată cu utilizarea venlafaxinei,
în special în caz de supradozaj sau la pacienții cu alți factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc/TV.
Înainte de prescrierea venlafaxinei la pacienţii cu risc crescut de aritmie cardiacă gravă sau de prelungire a
intervalului QTc, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu (vezi pct. 5.1).
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor antidepresivelor, se
recomandă precauţie în iniţierea tratamentului cu venlafaxină la pacienţii cu convulsii în antecedente, iar
pacienţii respectivi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient care dezvoltă
convulsii.
Hiponatremie
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu depleţie
volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care iau diuretice şi pacienţii care prezintă
depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc crescut de hiponatremie.
Sângerare anormală
Medicamentele care inhibă captarea serotoninei pot conduce la scăderea funcţiei plachetare. Reacţiile de
sângerare legate de utilizarea ISRS şi INRS variază de la echimoze, hematoame, epistaxis şi peteşii până la
hemoragii gastro-intestinale şi hemoragii cu potenţial letal. Riscul de sângerare la nivel cutanat şi al
mucoaselor, inclusiv cel de hemoragie digestivă, poate fi accentuat la pacienţii care iau venlafaxină. Ca şi în
cazul altor inhibitori ai recaptării serotoninei, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii
predispuşi la sângerări, inclusiv pacienţii trataţi cu anticoagulante şi inhibitori plachetari.
ISRS/ISRN pot crește riscul de hemoragie postpartum (vezi pct. 4.6, 4.8).
Colesterolul seric
La 5,3% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo timp
de cel puţin 3 luni în cadrul studiilor clinice placebo-controlate, s-au înregistrat creşteri relevante clinic ale
colesterolului seric. În cazul tratamentului pe termen lung, trebuie luată în considerare măsurarea valorilor
colesterolului seric.
Administrarea concomitentă cu medicamente pentru scăderea ponderală.
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în asociere cu medicamente destinate
scăderii ponderale, inclusiv fentermina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a venlafaxinei cu
medicamente destinate scăderii ponderale. Venlafaxina nu este indicată exclusiv pentru scăderea în greutate,
nici în monoterapie, nici în asocierea cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
La un procent scăzut de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei care sunt trataţi cu antidepresive, inclusiv
venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă precauţie în
utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.
Agresivitate
La un procent scăzut de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un comportament
agresiv. Acesta a fost raportat la iniţierea tratamentului, la modificarea dozei şi la întreruperea tratamentului.
Similar altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente de
agresivitate.
Întreruperea tratamentului
Efectele întreruperii tratamentului sunt bine cunoscute la antidepresive și câteodată aceste efecte pot fi
prelungite și severe. Suicid/ideație suicidară și agresivitate au fost observate la pacienți în timpul
schimbărilor regimului de dozare a venlafaxinei, inclusiv în timpul întreruperii tratamentului. De aceea,
pacienții trebuie monitorizați îndeaproape când doza este redusă sau în timpul întreruperii tratamentului
(vezi mai sus la pct. 4.4 – Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice).Apariţia simptomelor de
întrerupere la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă tratamentul este întrerupt brusc
(vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, evenimentele adverse observate la întreruperea tratamentului (în
timpul scăderii treptate a dozei şi după aceea) au apărut la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu
venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata
tratamentului, doza şi ritmul de scădere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeală,
tulburări senzoriale (inclusiv parestezie), tulburări de somn (inclusiv insomnie şi vise intense), agitaţie sau
anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, cefalee, tulburări de vedere și hipertensiune arterială. În general,
aceste simptome sunt de intensitate slabă sau moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi. Ele apar de obicei în
primele zile de la întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în care aceste
simptome au apărut la pacienţi care au omis în mod accidental o doză. În general, aceste simptome au o
evoluţie autolimitativă şi dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele persoane ele pot persista
mai mult timp (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca întreruperea tratamentului cu
venlafaxină să se facă prin scăderea treptată a dozei pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de
necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2). La unii pacienți întreruperea tratamentului poate dura luni sau mai
mult.
Disfuncție sexuală
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii selectivi ai recaptării norepinefrinei (ISRN) pot
cauza simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). A fost raportată disfuncție sexuală de lungă durată, caz
în care simptomele au continuat chiar și după întreruperea ISRS/ISRN.
Acatizia/agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatiziei, caracterizată printr-o agitaţie şi o necesitate de
mişcare supărătoare, care creează un disconfort subiectiv, şi o necesitate de a se mişca, adesea însoţită de
incapacitatea de a sta aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai probabilă în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a dozei poate fi nocivă.
Xerostomie
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate creşte
riscul apariţiei cariilor, de aceea pacienţii vor fi avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei dentare.
Diabet zaharat
În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS sau venlafaxină poate afecta controlul glicemic.
Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau de antidiabetic oral.
Interacţiuni cu testele de laborator
La pacienţii cărora li se administrează venlafaxină au fost raportate rezultate fals-pozitive la testele de
screening prin imunelectroforeză în urină pentru fenciclidină (PCP) şi amfetamină. Acest fapt este datorat
lipsei de specificitate a testelor de screening. Rezultate fals-pozitive ale testului pot fi aşteptate timp de
câteva zile după întreruperea tratamentului cu venlafaxină. Testele de confirmare, cum sunt gaz
cromatografia/spectrometria de masă, vor diferenţia venlafaxina de PCP şi amfetamină.
Sodiu
Velaxin 37,5 mg și Velaxin 75 mg capsule cu eliberare prelungită conțin sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg)
per capsulă, adică practic ”nu conțin sodiu”.
Velaxin 150 mg capsule cu eliberare prelungită conține 36 mg sodiu pe capsulă echivalent cu 1,8% din
cantitatea maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO)
IMAO neselectivi ireversibili
Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO neselectivi ireversibili. Iniţierea tratamentului cu
venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO
neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea inițierii
tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Inhibitor selectiv reversibil al MAO-A (moclobemidă)
Datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu un
IMAO reversibil şi selectiv, precum moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil al MAO este
permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu venlafaxină. Se recomandă
întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea inițierii tratamentului cu un IMAO
reversibil (vezi pct. 4.4).
IMAO neselectiv reversibil (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab inhibitor neselectiv şi reversibil al MAO, prin urmare nu trebuie
administrat pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO şi s-a
iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-a întrerupt recent tratamentul cu venlafaxină, după care s-a
iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături,
hiperemie facială tranzitorie, ameţeală şi hipertermie cu caracteristici de tipul sindromului neuroleptic
malign, convulsii şi deces.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul
serotoninergic, o afecţiune cu potențial letal, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente
ce pot afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergică (incluzând triptani, ISRS, INRS, amfetamine, litiu,
sibutramină, sunătoare [Hypericum perforatum], opioide, cum sunt buprenorfina, fentanil și analogii săi,
tramadol, dextrometorfan, tapentadol, petidină, metadonă și pentazocină), cu medicamente care afectează
metabolizarea serotoninei (cum sunt IMAO de exemplu albastru de metilen) sau cu precursori de serotonină
(cum sunt suplimentele de triptofan) sau cu antipsihotice sau alți antagoniști dopaminergici (vezi pct. 4.3 și
4.4).
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu alți agenți care pot afecta
sistemele neurotransmițătorilor serotoninergici și/sau dopaminergici, se recomandă supravegherea atentă a
pacientului, în special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu se recomandă
utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan) (vezi
pct. 4.4).
Substanţe cu acţiune la nivelul SNC
Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte substanţe
cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie în administrarea venlafaxinei în asociere cu
alte substanţe cu acţiune la nivelul SNC.
Alcool etilic
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de alcoolul etilic. Cu toate
acestea, similar tuturor substanţelor cu acţiune la nivelul SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de
alcool etilic.
Medicamente care prelungesc intervalul QT
Riscul prelungirii intervalului QTc și/sau aritmiilor ventriculare (de exemplu TV) este crescut la utilizarea
concomitentă a medicamentelor care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă a acestor
medicamente trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Clasele relevante de medicamente includ:
clasa I și III de antiaritmice (de exemplu chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă)
unele antipsihotice (de exemplu tioridazină)
unele macrolide (de exemplu eritromicină)
unele antihistaminice
unele antibiotice de tip chinolone (de exemplu moxifloxacină)
Lista de mai sus nu este exhaustivă şi alte medicamente cunoscute că prelungesc semnificativ intervalul QT
trebuie evitate.
Efectul altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţii metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe calea
CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxină (70% şi 21% la pacienţii CYP2D6 ML,
respectiv MR) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP2D6 ML, respectiv MR) în urma
administrării ketoconazolului. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu atazanavir,
claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte concentraţiile de venlafaxină şi O-desmetilvenlafaxină.
Prin urmare, se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat concomitent cu un inhibitor de CYP3A4 şi
venlafaxină.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi
„Sindromul serotoninergic”).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai
metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o interacţiune farmacocinetică şi/sau
farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxină cuprinse între 75 mg şi 150 mg, creşterea dependentă de doză a
ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei
interacţiuni. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o creştere cu
70% a ASC şi o creştere cu 88% a C , însă nicio modificare a timpului de înjumătăţire pentru haloperidol.
max
Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu haloperidol şi venlafaxină. Nu se
cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Risperidonă
Venlafaxina a determinat creşterea valorii ASC a risperidonei cu 50%, dar nu a afectat în mod semnificativ
profilul farmacocinetic al fracţiunii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă). Nu se cunoaşte
semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Metoprolol
Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu de
interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a concentraţiilor plasmatice
ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fără a afecta concentraţiile plasmatice ale metabolitului său activ,
alfa-hidroximetoprolol. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei constatări la pacienţii hipertensivi.
Metoprololul nu a afectat profilul farmacocinetic al venlafaxinei şi al metabolitului său activ,
O-desmetilvenlafaxina. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi
metoprololului.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a C pentru
max
indinavir. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu
se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450
Studiile in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor relativ slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă
in vivo CYP3A4 (alprazolam și carbamazepină), CYP1A2 (cafeină) și CYP2C9 (tolbutamidă) sau
CYP2C19 (diazepam).
Contraceptive orale
În cadrul experienței după punerea pe piață, au fost raportate sarcini nedorite la femeile care utilizează
contraceptive orale concomitent cu tratamentul cu venlafaxină. Nu există dovezi clare că aceste sarcini au
fost rezultatul unei interacțiuni medicamentoase cu venlafaxina. Nu s-a efectuat niciun studiu de interacțiune
cu contraceptivele hormonale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
riscul potenţial la om. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă numai dacă beneficiile
anticipate depăşesc posibilele riscuri.
Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/INRS), pot apărea simptome de întrerupere la nou-
născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau cu puţin timp înainte de naştere. Unii nou-
născuţi care au fost expuşi la venlafaxină în ultima parte a celui de-al treilea trimestru de sarcină au dezvoltat
complicaţii, necesitând alimentaţie asistată prin canulare, susţinere respiratorie sau spitalizare prelungită.
Asemenea complicaţii pot surveni imediat după naştere.
Datele epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima perioadă a
sarcinii, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HAPPN). Deşi
asocierea HAPPN cu tratamentul cu INRS nu a fost investigată în niciun studiu, acest risc potenţial nu poate
fi exclus pentru venlafaxină, luând în considerare mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării
serotoninei).
La nou-născuţii ale căror mame au utilizat un ISRS/INRS în ultima parte a sarcinii pot fi observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de somn
Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice, fie simptomelor de expunere. În majoritatea
cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore de la naştere.
Datele observaționale indică un risc crescut (mai puțin decât dublu) de hemoragie postpartum în urma
expunerii la ISRS/ISRN în luna premergătoare nașterii (vezi pct. 4.4, 4.8).
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ O-desmetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern. Au fost
raportate, ulterior punerii pe piaţă, cazuri de sugari alăptaţi la sân care au manifestat plâns, iritabilitate şi
anomalii ale somnului. De asemenea, după întreruperea alăptării au fost raportate simptome similare cu
întreruperea administrării venlafaxinei. Nu se poate exclude riscul existent pentru sugar. Prin urmare, decizia
de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Velaxin capsule cu eliberare
prelungită trebuie luată considerând beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului cu
Velaxin capsule cu eliberare prelungită pentru mamă.
Fertilitatea
Într-un studiu în care şobolani masculi şi femele au fost expuşi la O-desmetil-venlafaxină s-a observat
fertilitate redusă. Relevanţa acestui rezultat la om nu este cunoscută (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţă, xerostomie,
cefalee şi hipersudoraţie (inclusiv sudoraţie nocturnă).
Lista în format tabelar a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi sunt prezentate în
funcţie de frecvenţa de apariţie.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi ; <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută
(frecvența nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă
sisteme şi frecvente frecvente rare necunoscută
organe
Tulburări Agranulo- Trombocit ,
hematologi citoză*, openie
ce şi Anemie
limfatice aplastică*,
Pancito-
penie*,
Neutro-
penie*
Tulburări Reacţie
ale anafilac-
sistemului tică*
imunitar
Tulburări Sindromul Creşterea
endocrine secreţiei valorilor
inadecvate prolactinei
a serice*
hormonu-
lui
antidiure-
tic
(SIADH)
Tulburări Scăderea Hipona-
metabolice apetitului tremie*
şi de alimentar
nutriţie
Tulburări Insomnie Stare de Manie, Delir* Ideaţie suicidară și
psihice confuzie*, Hipomanie conduită
Deperso- Halucinaţii, suicidarăa,
nalizare*, Pierderea Agresivitateb
Vise contactului
anormale, cu realitatea,
Nervozi- Orgasm
tate, , anormal,
Scăderea Bruxism* ,
libidoului, Apatie,
Agitație*,
Anorgas-
mie
Tulburări Cefalee*c Acatizie*,, Sincopă, Sindrom Diskinezie
ale Amețeală, Tremor, Mioclonii, neurolept- tardivă*
sistemului Somnol- Parestezie, Tulburări de tic
nervos ență, Disgeuzie echilibru*, malign*
Coordonare (SNM),
anormală*, Sindrom
Diskinezie* serotonin-
nergic*,
Convulsii,
Distonie*
Tulburări Tulburări Glaucom
oculare vizuale, cu unghi
Anomalii închis*
de
acomoda-
re inclusiv
vedere
înceţoşată,
Midriază,
Tulburări Tinitus* Vertij
acustice şi
vestibulare
Tulburări Tahicardie Torsada Cardiomiopatie de
cardiace Palpitaţii* Vârfurilor stress
*, (cardiomiopatie
Tahicardie takotsubo)
ventricu-
lară*,
Fibrilație
ventricu-
lară,
Prelungire
a interval-
lui QT pe
electrocar-
diogramă*
Tulburări Hiperten- Hipotensiu-
vasculare siune ne arterială
arterială, ortostatică,
Hiperemie Hipotensiu-
facială ne arterială
Tulburări Dispnee*, Boală
respiratorii, Căscat pulmonară
toracice şi interstiția-
mediastinal lă*,
e Eozino-
filie
pulmona-
ră*
Tulburări Greaţă, Diaree*, Hemoragie Pancrea-
gastro- Xerosto- Vărsături gastro- tită*
intestinale mie, intestinală*
Constipa-
ție
Tulburări Valori Hepatită*
hepatobiliar anormale ale
e testelor
funcţionale
hepatice*
Afecțiuni Hiperhi Erupție Urticarie*, Sindrom
cutanate şi droză* cutanată Alopecie*, Stevens-
ale (inclusiv tranzitorie Echimoze, Johnson*,
ţesutului sudoraţie , Prurit* Angioedem Necroliză
subcutanat nocturnă) *, epider-
* mică
toxică*,
Reacţii de Eritem
fotosensibi- polimorf*
litate
Tulburări Hipertonie Rabdomi
Musculo- oliză*
scheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv
Tulburări Ezitare Incontinență
renale şi ale urinară, urinară*
căilor Retenție
urinare urinară,
Polakiurie
*
Tulburări Menoragie hemoragie
ale *, postpartumd
aparatului Metroragi
genital şi e*,
sânului Disfuncție
erectilăb,
Tulburări
de
ejaculareb
Tulburări Fatigabili- Sângerare
generale şi tate, a
la nivelul Astenie, mucoase-
locului de Fatigabili- lor
administra- tate,
re Frisoane*
Investigaţii Scădere în Prelungire
diagnostice greutate, a timpului
Creştere de
în sângerare*
greutate,
Creşterea
valorilor
colesterol
ului seric
*Reacții adverse identificate după punerea pe piață
aAu fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar pe parcursul tratamentului cu
venlafaxină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
bVezi pct. 4.4.
cÎn studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost similară pentru venlafaxină și placebo.
dAcest eveniment a fost raportat pentru clasa terapeutică a ISRS/ISRN (vezi pct. 4.4, 4.6).
Întreruperea tratamentului
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când aceasta se face în mod brusc) conduce în mod
frecvent la apariţia simptomelor de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeală,
tulburări senzoriale (inclusiv parestezie), tulburări de somn (inclusiv insomnie şi vise intense), agitaţie sau
anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, vertij, cefalee şi sindrom gripal, tulburări de vedere și hipertensiune
arterială. În general, aceste reacţii sunt de intensitate uşoară sau moderată şi autolimitate, însă pot fi severe
şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin urmare, atunci când tratamentul cu venlafaxină nu mai este necesar,
întreruperea acestuia trebuie să se facă prin reducerea treptată a dozei. Cu toate acestea, la unii pacienți au
apărut agresivitate severă și ideație suicidară, la reducerea dozei sau în timpul întreruperii tratamentului
(vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice placebo-controlate ) la copii şi
adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la adulţi, au
fost observate scăderea apetitului alimentar, pierdere ponderală, creşterea tensiunii arteriale şi creşterea
colesterolemiei (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi s-a observat ideaţia suicidară ca reacţie adversă. De
asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în tulburarea depresivă majoră,
de autovătămare.
La copii şi adolescenţi s-au observat în special următoarele reacţii adverse: dureri abdominale, agitaţie,
dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected]
4.9 Supradozaj
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
asocierii cu alcool etilic şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul
supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă până la
comă), midriază, convulsii şi vărsături. S-au raportat şi alte reacţii adverse, inclusiv modificări
electrocardiografice (de exemplu prelungirea intervalului QT, bloc de ramură, prelungirea complexului QRS
(vezi pct. 5.1), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune arterială, vertij şi deces.
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat unui risc crescut
de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic decât cel observat
în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii trataţi cu venlafaxină
prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu ISRS. Nu este clară măsura în
care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită toxicităţii generate de supradozajul cu
venlafaxină, sau, dimpotrivă, unor caracteristici ale pacienţilor trataţi cu venlafaxină. Prescrierea de
venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică doză de medicament, respectând buna conducere a
tratamentului pacientului, în scopul reducerii riscului de supradozaj.
Tratamentul recomandat
Se recomandă măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi măsuri simptomatice; vor fi monitorizate
ritmul cardiac şi semnele vitale. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de
aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii
simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei active.
Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a aduce beneficii.
Nu se cunosc antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice, Antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX16.
Mecanism de acțiune
Se pare că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea activităţii
neurotransmiţătorilor la nivelul sistemului nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina şi
metabolitul său principal, O-desmetilvenlafaxina, sunt inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei.
De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captării dopaminei. Venlafaxina şi metabolitul său activ
reduc responsivitatea β-adrenergică, atât după administrarea în regim acut (în doză unică), cât şi cronic.
Venlafaxina şi ODV sunt în mare măsură similare din punct de vedere al acţiunii globale asupra recaptării
neurotransmiţătorilor şi a legării la receptori.
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H –
histaminergici sau α1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra acestor
receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente antidepresive, cum
sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu prezintă nicio activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).
Studiile in vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii sensibili la
opiacee şi benzodiazepine.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare imediată a fost
demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, placebo-controlate, desfăşurate pe
termen scurt, cu durata cuprinsă între 4 şi 6 săptămâni, care au utilizat doze de cel mult 375 mg pe zi.
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare prelungită a fost
demonstrată în cadrul a două studii placebo-controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă între 8
şi 12 săptămâni, care au utilizat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare prelungită (75,
150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de venlafaxină cu
eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi pentru depistarea
recurențelor.
În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea recurenţei episoadelor
depresive pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb, placebo-controlat, la
pacienţi adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente care au răspuns la tratamentul cu
venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de depresie.
Tulburarea de anxietate generalizată
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării anxioase
generalizate (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni, placebo-controlate, cu
doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-controlat, cu
doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-controlat, cu doză flexibilă
(37,5; 75 şi 150 mg pe zi), la pacienţi adulţi din ambulatoriu.
Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea acesteia
nu a fost dovedită în mod consecvent, ca în cazul dozelor mai mari.
Tulburarea de anxietate socială
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării anxioase
sociale a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, în regim dublu-orb, pe grupuri paralele de
studiu, placebo-controlate, cu doză flexibilă, cu durata de 12 săptămâni, şi a unui studiu dublu-orb, pe
grupuri paralele de studiu, placebo-controlate, cu doză fixă/flexibilă, cu durata de 6 luni, la pacienţi adulţi din
ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
În cadrul studiului cu durata de 6 luni, nu au existat dovezi ale unei eficacităţi superioare în grupul la care s-
au administrat doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel în care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.
Tulburarea de panică
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării de panică a
fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, în regim dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de 12
săptămâni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu tulburare de panică, cu sau fără agorafobie. Doza iniţială în
studiile privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile. Ulterior, pacienţii au primit doze
fixe de 75 până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu, şi de 75 până la 225 mg pe zi în cadrul celuilalt studiu.
De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, pe grupuri
paralele de studiu, placebo-controlat, privind siguranţa, eficacitatea şi prevenirea recăderilor pe termen lung
la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat în regim deschis. Pacienţii au
continuat să primească aceeaşi doză de venlafaxină cu eliberare prelungită pe care o luau la finalul etapei de
studiu în regim deschis (75, 150 sau 225 mg).
Electrofiziologie cardiacă
Într-un studiu clinic special dedicat intervalului QTc la subiecții sănătoși, venlafaxina nu a prelungit
intervalul QT la niciun parametru relevant clinic la administrarea unei doze supra-terapeutice de 450 mg pe
zi (administrată în doză de 225 mg de două ori pe zi). Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de prelungire
a intervalului QTc/TdP și aritmii ventriculare după punerea pe piață, în special în cazul unui supradozaj sau
la pacienții cu alți factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc/TdP (vezi pct. 4.4, 4.8 și 4.9).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ, O-desmetilvenlafaxina
(ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV sunt de 5±2
ore, respectiv 11±2 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt
atinse în decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate. Venlafaxina şi ODV prezintă o evoluţie liniară
a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins între 75 mg şi 450 mg pe zi.
Absorbţie
După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată, venlafaxina este absorbită în
proporţie de cel puţin 92%. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită metabolizării
presistemice. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, concentraţiile plasmatice maxime ale
venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 2 ore şi respectiv 3 ore. După administrarea venlafaxinei sub formă de
capsule cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după
5,5 ore şi respectiv 9 ore. Dacă sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxină, fie sub formă de
comprimate cu eliberare imediată, fie sub formă de capsule cu eliberare prelungită, capsulele cu eliberare
prelungită determină o viteză de absorbţie mai lentă, însă acelaşi grad de absorbţie comparativ cu forma de
comprimate cu eliberare imediată. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea venlafaxinei şi a ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi a ODV la proteinele plasmatice umane este minimă pentru concentraţiile terapeutice
(27%, respectiv 30%). În urma administrării intravenoase, volumul de distribuţie al venlafaxinei la starea de
echilibru este de 4,4±1,6 L/kg.
Metabolizare
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este biotransformată prin intermediul CYP2D6 în principalul său metabolit activ, ODV. Studiile
in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată prin intermediul CYP3A4 într-un metabolit
minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este un
inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metabolitul său activ sunt în principal excretate renal. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxină se regăseşte în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată (5%), ODV
neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%). Valorile medii ±DS ale
clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt de 1,3±0,6 L/h/kg şi respectiv
0,4±0,2 L/h/kg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi
ai ODV.
Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP2D6
Concentraţiile plasmatice ale venlafaxinei sunt mai mari la metabolizatorii lenţi decât la metabolizatorii
rapizi pe calea CYP2D6. Deoarece expunerea totală (ASC) pentru venlafaxină şi ODV este similară pentru
metabolizatorii lenţi şi cei rapizi pe calea CYP2D6, nu este necesară diferenţierea dozajului de venlafaxină
pentru aceste două categorii de pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Timpii de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit la subiecţii cu scor Child-Pugh
A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică moderată) faţă de subiecţii cu funcţie
hepatică normală. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină, cât şi pentru ODV. S-a observat un
grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al venlafaxinei s-a prelungit cu
aproximativ 180%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% faţă de subiecţii cu funcţie renală normală,
iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142%, în timp ce clearance-ul
s-a redus cu aproximativ 56%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la pacienţii care necesită
hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au adus nicio dovadă de carcinogeneză. O gamă
largă de teste in vitro şi in vivo au demonstrat că venlafaxina nu este mutagenă.
Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o scădere
a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a deceselor puilor în
cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste efecte au apărut la doza de 30
mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375 mg de venlafaxină (calculată în
mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte a fost de 1,3 ori mai mare decât doza administrată la
om. Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi, cât şi femele, s-a observat o reducere a
fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1-2 ori mai mare decât cea dată de doza de venlafaxină la om,
egală cu 375 mg pe zi. Nu se cunoaşte relevanţa acestei constatări pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Velaxin 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Conținutul capsulei
Celuloză microcristalină
Clorură de sodiu
Etilceluloză
Talc
Dimeticonă
Clorură de potasiu
Copovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Gumă xantan
Oxid galben de fer (E 172)
Corp capsulă
Gelatină
Cap capsulă
Oxid galben de fer (E 172)
Indigotină (E 132)
Eritrozină (E127)
Dioxid de titan (E 171).
Velaxin 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Conținutul capsulei
Celuloză microcristalină
Clorură de sodiu
Etilceluloză
Talc
Dimeticonă
Clorură de potasiu
Copovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Gumă xantan
Oxid galben de fer (E 172)
Corp capsulă
Gelatină
Cap capsulă
Gelatină
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171).
Velaxin 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Conținutul capsulei
Celuloză microcristalină
Clorură de sodiu
Etilceluloză
Talc
Dimeticonă
Clorură de potasiu
Copovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Gumă xantan
Oxid galben de fer (E 172)
Corp capsulă
Gelatină
Cap capsulă
Gelatină
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii de carton cu 28, 30, 56 capsule în blister PVC/PVdC-Al
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Kerestúri út 30-38, 1106 Budapesta,
Ungaria
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
Velaxin 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită: 4286/2012/01-02-03
Velaxin 75 mg capsule cu eliberare prelungită: 4287/2012/01-02-03
Velaxin 150 mg capsule cu eliberare prelungită: 4288/2012/01-02-03
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2021