Prospect Venlafaxină Arena 37,5 mg comprimate
Producator: Arena Group S.A.,
Clasa ATC: alte antidepresive, codul ATC: N06AX16
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12029/2019/01 Anexa 2
NR. 12030/2019/01
NR. 12031/2019/01
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Venlafaxină Arena 37,5 mg comprimate
Venlafaxină Arena 50 mg comprimate
Venlafaxină Arena 75 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Venlafaxină Arena 37,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine venlafaxină 37,5 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină).
Venlafaxină Arena 50 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine venlafaxină 50 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină).
Venlafaxină Arena 75 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine venlafaxină 75 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Venlafaxină Arena 37,5 mg, comprimate
Comprimate rotunde, de culoare roz-piersică, cu diametrul de 7,1 mm şi grosimea de 3,3 mm.
Venlafaxină Arena 50 mg, comprimate
Comprimate rotunde, de culoare roz-piersică, cu diametrul de 8,2 mm şi grosimea de 3,4 mm.
Venlafaxină Arena 75 mg, comprimate
Comprimate rotunde, de culoare roz-piersică, cu diametrul de 11,1 mm şi grosimea de 2,8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tuturor tipurilor de depresie, incluzând depresia asociată cu simptome de anxietate.
După obţinerea unui răspuns terapeutic iniţial, venlafaxina este indicată pentru prevenirea
recurenţei unor noi episoade.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie continuat pe o perioadă îndelungată, de câteva luni, chiar după obţinerea răspunsului
terapeutic.
Doza zilnică recomandată este de 75 mg venlafaxină, administrată în 2 prize a câte 37,5 mg venlafaxină,
în timpul meselor.
Dacă după 3-4 săptămâni de tratament, nu este obţinut un răspuns terapeutic adecvat, doza zilnică poate
fi crescută la 150 mg venlafaxină, administrată în 2 prize a câte 75 mg venlafaxină sau chiar la 225 mg
venlafaxină, administrată în 3 prize, a câte 75 mg venlafaxină.
Creşterea dozelor trebuie efectuată treptat, la intervale de 4-14 zile. De asemenea, întreruperea
tratamentului trebuie efectuată prin reducerea treptată a dozelor, timp de câteva săptămâni.
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică moderată, datorită modificării unor parametri
farmacocinetici, se recomandă ca dozele zilnice să fie individualizate. În general, este necesară reducerea
dozelor zilnice cu până la 50%.
Nu există date suficiente care să susţină utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă
sau insuficienţă hepatică severă.
Vârstnici şi pacienţi cu tulburări cardiovasculare/hipertensiune arterială
La vârstnici şi la pacienţii cu tulburări cardiovasculare/hipertensiune arterială, se recomandă iniţierea
tratamentului cu doza minimă eficace. La individualizarea dozelor, în cazul în care este necesară
creşterea dozei, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Copii şi adolescenţi
Nu există suficiente date cu privire la utilizarea Venlafaxină Arena la pacienţii cu vârsta sub 18 ani (vezi
pct. 4.3 şi 4.8).
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină
Este cunoscut faptul că la utilizarea antidepresivelor, pot să apară simptome ale sindromului de
întrerupere. În consecinţă, dacă durata tratamentului a fost mai mare de o săptămână, se recomandă
întreruperea gradată a tratamentului, sub supraveghere medicală, pentru a reduce la minim riscul
simptomelor sindromului de întrerupere. La pacienţii care au utilizat venlafaxină mai mult de 6
săptămâni, se recomandă reducerea gradată a dozelor, pe o perioadă de cel puţin 2 săptămâni. În studiile
clinice, doza zilnică a fost redusă cu 75 mg, la intervale de 1 săptămână. Timpul necesar pentru reducerea
dozei poate varia în funcţie de pacient, depinzând de doza utilizată şi de durata tratamentului. Dacă după
scăderea dozelor sau după întreruperea tratamentului, apar simptome care nu pot fi tolerate, se poate lua
în considerare revenirea la dozele anterioare. Ulterior, doza poate fi din nou redusă, dar cu scăderi mai
mici ale dozei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la venlafaxină sau la oricare dintre excipienţi.
Tratament cu inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO) în desfăşurare sau în primele 14 zile
după terminarea acestuia. Tratamentul cu IMAO trebuie început la cel puţin 7 zile după
întreruperea completă a administrării de venlafaxină (vezi pct. 4.5).
Venlafaxina nu trebuie utilizată la pacienţii cu afecţiuni cardiace, cum ar fi insuficienţa cardiacă,
boala arterială coronariană, anomalii ale ECG, incluzând prelungirea preexistentă a intervalului
QT, la pacienţii cu dezechilibru electrolitic sau la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Venlafaxină Arena nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În
studiile clinice efectuate la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, au fost observate mai frecvent
comportamente legate de suicid (tentative de suicid şi idei suicidare) şi ostilitate (în special agresiune,
comportament opoziţional şi furie), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Dacă, pe baza
necesităţii clinice, se ia decizia de efectuare a tratamentului, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie,
pentru observarea promptă a apariţiei simptomelor de suicid. În plus, lipsesc datele despre siguranţa
administrării pe termen lung la copii şi adolescenţi, cu privire la creştere, maturizare, dezvoltare
cognitivă şi comportamentală.
Suicid/idei suicidare
Depresia este asociată cu un risc crescut de idei suicidare, autovătămare şi suicid (evenimente asociate cu
suicidul). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Ameliorarea stării clinice
poate să nu apară în cursul primelor câteva săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii trebuind să fie
strict monitorizaţi, până când apare această ameliorare. Conform experienţei clinice generale, riscul de
suicid poate creşte în timpul stadiilor precoce ale recuperării.
Pacienţii cu antecedente de evenimente asociate cu suicidul sau cei care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară, înainte de iniţierea tratamentului, sunt cunoscuţi ca o categorie cu risc crescut de idei
suicidare şi tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului. O meta-analiză a
studiilor clinice, placebo-controlate, cu privire la efectul medicamentelor antidepresive asupra
tulburărilor psihice, a demonstrat un risc crescut de comportament suicidar la pacienţii cu vârsta sub 25
ani trataţi cu antidepresive, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Supravegherea strictă a
pacienţilor, în special a celor cu risc crescut , trebuie să însoţească Arena medicamentoasă, mai ales în
stadiile iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţii (şi persoanele care au grijă de
aceştia) trebuie avertizaţi cu privire la necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a
comportamentului suicidar sau ideaţiei suicidare , a modificărilor comportamentale neobişnuite şi, dacă
aceste simptome sunt prezente, să se adreseze imediat medicului.
Pacienţii (şi persoanele care au grijă de aceştia) trebuie avertizaţi cu privire la necesitatea monitorizării
apariţiei acestor evenimente şi să se adreseze imediat medicului, dacă sunt prezente aceste simptome.
Riscul de suicid trebuie luat în considerare la toţi pacienţii depresivi. De aceea, pacienţii trebuie să
primească un număr limitat de capsule, în scopul reducerii riscului de supradozaj.
Agresivitate
Similar altor medicamente antidepresive, comportamentul agresiv poate să apară în timpul tratamentului
cu venlafaxină, la reducerea dozei sau la sfârşitul tratamentului. De aceea, se recomandă utilizarea cu
precauţie a venlafaxinei la pacienţii cu antecedente de comportament agresiv.
Acatizie/agitaţie psihomotorie
Utilizarea Venlafaxină Arena a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte
neplăcută sau agasantă şi nevoie de mişcare, adeseori însoţită de incapacitatea de a sta aşezat sau a sta
liniştit. Cel mai probabil, aceasta apare în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care prezintă
aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Manie/hipomanie
Mania/hipomania poate să apară la un număr mic de pacienţi cu tulburări afective, trataţi cu
antidepresive, incluzând venlafaxină.
Similar altor antidepresive, se recomandă utilizarea cu precauţie a venlafaxinei la pacienţii cu
antecedente personale sau heredocolaterale de tulburări bipolare.
În cursul tratamentului fazei depresive a psihozei maniaco-depresive, aceasta se poate transforma într-o
fază maniacală.
Convulsii
Convulsiile apar foarte rar. Similar altor antidepresive, la pacienţii cu epilepsie şi/sau afecţiuni organice
cerebrale, este necesar un dozaj atent,însoţit de o monitorizare strictă şi periodică. Dacă apar convulsii,
tratamentul trebuie întrerupt.
Sindrom serotoninergic
Datorită mecanismului de acţiune al venlafaxinei şi al riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, se
recomandă precauţie de fiecare dată când este necesară administrarea de venlafaxină în asociere cu alte
medicamente care acţionează asupra neurotransmisiei serotoninergice, de exemplu triptani, inhibitori
MAO selectivi (moclobemidă, toloxatonă), linezolid, ISRS sau litiu (vezi pct. 4.5).
Sindrom neuroleptic malign
Similar altor ISRS, venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii trataţi deja cu medicamente
antipsihotice, cunoscându-se faptul că, în cazul acestei asocieri, s-au raportat cazuri de simptome
sugestive pentru sindromul neuroleptic malign.
Midriază şi glaucom cu unghi îngust
S-a raportat midriază în legătură cu administrarea venlafaxinei; în consecinţă, pacienţii cu presiune
intraoculară crescută sau pacienţii cu risc de glaucom cu unghi îngust trebuie monitorizaţi strict.
Funcţie renală şi hepatică
Înaintea iniţierii tratamentului cu venlafaxină, trebuie evaluate funcţiile renală şi hepatică. La pacienţii cu
ciroză hepatică sau cu insuficienţă renală moderată până la severă, clearance-ul venlafaxinei şi al
metabolitului său activ este mic, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminarea al acestor
substanţe este prelungit.
Poate fi necesară administrarea de doze mai mici şi prelungirea intervalului dintre doze. Similar altor
antidepresive, venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.
Diabet zaharat
La pacienţii diagnosticaţi cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS/ INRS poate influenţa controlul
glicemiei. Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau antidiabetic oral.
Hiponatremie şi sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) În legătură cu
administrarea de antidepresive (incluzând ISRS), a fost raportat un singur caz de hiponatremie, secundar
unui SIADH tranzitoriu (sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic). De obicei, hiponatremia
a apărut la pacienţii vârstnici, la pacienţii trataţi cu diuretice sau la pacienţii cu depleţie volemică de altă
etiologie.
În timpul tratamentului cu venlafaxină, la vârstnici, în cadrul studiilor după punerea pe piaţă, au existat
doar câteva raportări rare, spontane, de SIADH. Deşi asemenea evenimente apar în timpul utilizării
venlafaxinei, nu s-a putut stabili o relaţie cauzală, între acestea. În timpul administrării de venlafaxină, în
special la vârstnici, s-au raportat cazuri rare de hiponatremie, natremia revenind la valori normale după
întreruperea tratamentului.
Administrarea venlafaxinei la vârstnici trebuie să se facă cu precauţie, în special la pacienţii trataţi cu
diuretice sau la cei cu depleţie volemică de etiologie diferită.
Se recomandă o stabilire atentă a dozei, însoţită de o monitorizare strictă şi regulată, în următoarele
cazuri:
tulburări de micţiune (de exemplu hipertrofie de prostată, deşi aceste tulburări nu sunt de aşteptat
în timpul tratamentului cu venlafaxină, datorită efectului anticolinergic slab al venlafaxinei);
glaucom acut cu unghi îngust, presiune intraoculară crescută (din nou, există un risc mic de
apariţie a acestor afecţiuni, în timpul tratamentului cu venlafaxină, datorită efectului său
anticolinergic slab);
hipotensiune arterială sau hipertensiune arterială.
Hipercolesterolemie
În studiile clinice de lungă durată, placebo-controlate, la pacienţii trataţi cu venlafaxină, pe o perioada de
cel puţin 3 luni, s-a raportat o creştere a colesterolemiei, semnificativă clinic. Dacă apare
hipercolesterolemie, se recomandă reevaluarea clinică, în scopul tratării acestei afecţiuni sau schimbarea
cu alt medicament antidepresiv .
Vârstnici
Pacienţii vârstnici sunt, în mod obişnuit, mai sensibili la tratamentul cu antidepresive. Se recomandă
precauţii speciale la creşterea dozelor (vezi pct. 4.2).
Risc de hemoragii
Riscul de hemoragii la nivelul pielii şi al mucoaselor poate fi crescut la pacienţii trataţi cu venlafaxină.
Similar altor substanţe care inhibă recaptarea serotoninei, venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie în
cazul pacienţilor cu risc crescut de hemoragie la nivelul acestor zone.
Sindrom de întrerupere observat la oprirea tratamentului
Simptomele sindromului de întrerupere sunt frecvente la oprirea tratamentului, în special dacă oprirea
este efectuată brusc (vezi pct. 4.8).
Riscul apariţiei sindromului de întrerupere poate depinde de o serie de factori, care includ durata
tratamentului, doza administrată şi frecvenţa de reducere a dozei. Cel mai frecvent au fost raportate
reacţii cum sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (incluzând parestezii), tulburări ale somnului (incluzând
insomnie şi vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor şi cefalee. În general,
aceste simptome sunt de intensitate uşoară până la moderată, însă, la unii pacienţi pot fi de intensitate
severă. În mod obişnuit, acestea pot să apară în primele zile de la întreruperea tratamentului, dar au fost
raportate şi cazuri foarte rare de astfel de simptome, la pacienţii care au omis, neintenţionat, o doză. În
general, aceste simptome sunt autolimitante şi se remit, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, dar la unii
pacienţi, pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca întreruperea
tratamentului cu Venlafaxină Arena să fie efectuată treptat, pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în
concordanţă cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO)
S-au raportat reacţii adverse (unele dintre acestea fiind severe) la pacienţii la care tratamentul cu
venlafaxină a fost iniţiat imediat după întreruperea tratamentului cu IMAO şi la pacienţii la care Arena cu
IMAO a fost iniţiată imediat după întreruperea tratamentului cu venlafaxină. Aceste raportări au inclus:
tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături, eritem facial tranzitoriu, ameţeli, hipertermie cu
caracteristici asemănătoare sindromului neuroleptic malign, sindrom serotoninergic, convulsii şi deces.
În timpul administrării concomitente cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitori
MAO, s-au raportat următoarele reacţii adverse: hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativă
cu fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, modificări ale statusului mintal (incluzând agitaţie extremă, care
progresează spre delir şi comă) şi manifestări asemănătoare sindromului neuroleptic malign.
Datorită riscului apariţiei acestor reacţii adverse şi a interacţiunilor cu consecinţe severe (uneori letale),
care au fost raportate în timpul administrării concomitente cu sau la o utilizare consecutivă imediată a
unui inhibitor al MAO sau a altor antidepresive cu proprietăţi farmacologice similare cu cele ale
venlafaxinei, venlafaxina nu trebuie administrată concomitent cu un inhibitor MAO sau în decurs de 14
zile după întreruperea tratamentului cu un inhibitor MAO. Înainte de iniţierea tratamentului cu inhibitor
de MAO trebuie să existe o perioadă de cel puţin 7 zile, de la întreruperea tratamentului cu venlafaxină
(vezi pct. 4.3).
În cazul iniţierii tratamentului cu venlafaxină, după 14 zile de la întreruperea tratamentului cu inhibitor
MAO, în primele zile, se recomandă o doză zilnică unică de 37,5 mg venlafaxină.
Recomandările menţionate mai sus, cu privire la intervalul de timp dintre întreruperea tratamentului cu
inhibitor MAO şi iniţierea terapiei cu venlafaxină, s-au stabilit pe baza datelor referitoare la inhibitorii
MAO ireversibili.
Intervalul de timp necesar între întreruperea tratamentului cu moclobemidă (un inhibitor de MAO
reversibil) şi iniţierea terapiei cu venlafaxină, poate fi mai mic de 14 zile. Cu toate acestea, având în
vedere riscul de reacţii adverse (descris anterior), asociat cu utilizarea de inhibitori de MAO, la
schimbarea tratamentului unui pacient de la moclobemidă la venlafaxină, se va asigura o perioadă
adecvată, fără tratament. Atunci când se determină perioada adecvată, fără tratament, se vor lua în
considerare proprietăţile farmacologice ale moclobemidei precum şi evaluarea clinică a fiecărui pacient
de către medicului curant.
Substanţe active cu risc de declanşare a sindromului serotoninergic
Datorită mecanismului de acţiune al venlafaxinei şi a riscului de sindrom serotoninergic, se recomandă
precauţie atunci când este necesară administrarea de venlafaxină în asociere cu alte medicamente care pot
afecta neurotransmisia serotoninergică (de exemplu triptani, inhibitori selectivi ai MAO (moclobemidă,
toloxatonă) linezolid, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau litiu (vezi
pct. 4.4).
Substanţe active cu risc de declanşare a sindromului neuroleptic malign
Similar altor ISRS, se recomandă administrarea cu precauţie a venlafaxinei la pacienţii trataţi cu
antipsihotice, deoarece, în cazul acestei asocieri, au fost raportate simptome sugestive pentru sindromul
neuroleptic malign.
Alfa şi beta simpatomimetice
Medicamentele alfa şi beta simpatomimetice (adrenalină, noradrenalină, dopamină) administrate prin
injectare subcutanată şi gingivală, în cazul unei manevre hemostatice, pot determina tulburări ale
frecvenţei cardiace ventriculare, datorită creşterii excitabilităţii cardiace. Asocierea de venlafaxină cu
medicamente alfa şi beta simpatomimetice, în cazul în care sunt administrate intravenos, poate determina
hipertensiune arterială paroxistică şi posibile tulburări ale frecvenţei cardiace (prin inhibarea acţiunii
medicamentului simpatomimetic la nivelul componentei simpatice) .
Hypericum perforatum (sunătoare)
Administrarea concomitentă de venlafaxină cu preparate din plante medicinale, care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum) poate determina potenţarea activităţii serotoninergice, cu o incidenţă mai mare
de apariţie a evenimentelor adverse.
Terapie electroconvulsivantă
Experienţa clinică referitoare la utilizarea venlafaxinei concomitent cu TEC este limitată. Deoarece s-a
raportat prelungirea în timp a activităţii convulsivante, în cazul utilizării concomitente cu antidepresive
ISRS, se recomandă precauţie.
Alcool etilic
La voluntarii sănătoşi, profilurile farmacocinetice ale venlafaxinei, ODV (O-demetilvenlafaxinei) şi
etanolului nu au fost modificate atunci când s-a administrat etanol (0,5 g/kg o dată pe zi). Administrarea
venlafaxinei nu a potenţat efectele alcoolului etilic de deprimare a performanţei motorii sau mintale. Cu
toate acestea, similar administrării altor substanţe cu acţiune la nivelul SNC, pacienţilor li se va
recomanda evitarea consumului de alcool etilic în timpul tratamentului cu venlafaxină.
Anticoagulante
Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a inhibitorilor selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS) cu medicamentele anticoagulante (AINS, derivaţi ai acidului salicilic, ticlopidină etc.)
sau cu alte medicamente care pot creşte riscul de hemoragie. Se recomandă prudenţă şi în cazul
administrării la pacienţi cu tulburări de coagulare.
Medicamentele pentru reducerea greutăţii
Până în prezent, nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu venlafaxină în asociere cu
medicamente pentru scăderea greutăţii corporale (incluzând fentermină). Nu se recomandă administrarea
concomitentă de clorhidrat de venlafaxină şi medicamente pentru scăderea greutăţii corporale. Nu este
indicată administrarea de clorhidrat de venlafaxină, în monoterapie sau în asociere, ca medicament pentru
reducerea greutăţii.
Clozapină
După administrarea de venlafaxină, au existat raportări cu privire la creşterea concentraţiei plasmatice a
clozapinei, asociată, temporar, cu evenimente adverse cum sunt convulsiile.
Warfarină
La pacienţii trataţi cu warfarină, după adăugarea la schema terapeutică a venlafaxinei, poate să apară
potenţarea efectelor anticoagulante, incluzând creşterea timpului de protrombină (TP), a timpului parţial
de tromboplastină sau a raportului internaţional normalizat (INR).
Litiu şi diazepam
La subiecţii sănătoşi la care s-a administrat venlafaxină (într-o schemă terapeutică în cadrul căreia s-au
administrat 50 mg, la intervale de 8 ore) în asociere cu diazepam (o doză unică de 10 mg) sau litiu (o
doză unică de 600 mg), proprietăţile farmacocinetice ale venlafaxinei şi O-demetilvenlafaxinei (ODV) nu
s-au modificat. Administrarea de venlafaxină nu determină modificări ale efectelor psihomotorii şi
psihometrice induse de litiu. S-au primit raportări cu privire la faptul că interacţiunea dintre venlafaxină
şi litiu a determinat concentraţii plasmatice crescute ale litiului.
Cimetidină
Cimetidina inhibă metabolizarea venlafaxinei la nivelul primului pasaj hepatic, dar nu a avut un efect
evident asupra formării sau eliminării O-demetil-venlafaxinei (ODV), care este prezentă în cantităţi mai
mari în circulaţia sistemică. De aceea, nu par a fi necesare ajustări ale dozelor în cazul administrării
concomitente de venlafaxină şi cimetidină. La pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă hepatică, este
posibil ca această interacţiune să fie mai pronunţată, de aceea, în cazul administrării concomitente de
venlafaxină şi cimetidină, la aceşti pacienţi, este indicată monitorizare clinică.
Risperidonă
În timpul administrării concomitente a venlafaxinei şi risperidonei, s-a constatat că venlafaxina a crescut
ASC a risperidonei cu 32% şi a scăzut Cl/F acesteia cu 38%, în timp ce ASC a 9-hidroxirisperidonei şi a
fracţiunii active (risperidonă şi 9-OH-risperidonă) nu s-a modificat semnificativ.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a demonstrat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a Cmax
a indinavirului. Indinavirul nu a influenţat farmacocinetica venlafaxinei şi a ODV. Nu se cunoaşte
semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Haloperidol
Administrarea orală concomitentă de haloperidol, în condiţiile în care concentraţia venlafaxinei a atins
starea de echilibru, a determinat scăderea clearance-ului total al haloperidolului, având ca rezultat o
creştere a ASC a haloperidoului. În plus, în cazul administrării concomitente de venlafaxină şi
haloperidol, s-a constatat o creştere a Cmax a haloperidolului, în timp ce valoarea timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t 1/2) a rămas nemodificată. Mecanismul care explică această
observaţie este necunoscut.
Imipramină
Imipramina inhibă parţial metabolizarea mediată de CYP2D6, prin care se formează metabolitul O-
demetilvenlafaxina. Cu toate acestea, concentraţia totală a ambelor substanţe active [venlafaxină şi O-
demetilvenlafaxină (ODV)] nu a fost influenţată de administrarea concomitentă cu imipramină, nefiind
necesare ajustări ale dozelor. Proprietăţile farmacocinetice ale imipraminei şi 2-OH-imipraminei nu sunt
influenţate de venlafaxină. Cu toate acestea, ASC, Cmax şi Cmin ale desipraminei au crescut cu
aproximativ 35%, în prezenţa venlafaxinei. S-a observat o creştere a ASC a 2-OH-desimipraminei de 2,5-
4,5 ori.
În studiile clinice, evaluarea retrospectivă a pacienţilor, cărora li s-a administrat venlafaxină concomitent
cu un antihipertensiv sau cu antidiabetice orale, nu a demonstrat nicio incompatibilitate între tratamentul
cu venlafaxină şi tratamentul cu oricare dintre aceste medicamente.
Nu s-au efectuat studii clinice pentru evaluarea efectelor utilizării în asociere a venlafaxinei cu alt
medicament antidepresiv.
Medicamente care inhibă CYP2D6 şi CYP3A4
Principalele căi de metabolizare ale venlafaxinei sunt prin intermediul CYP2D6 şi CYP3A4. Venlafaxina
este metabolizată în principal la nivel hepatic, prin intermediul izoenzimei CYP2D6, la metabolitul său
activ O-demetilvenlafaxină (ODV) şi prin intermediul izoenzimei CYP3A3/4 la N-demetilvenlafaxina.
Pe baza profilului farmacocinetic al venlafaxinei, stabilit la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor
de CYP2D6, se consideră faptul că, la aceşti pacienţi, nu este necesară ajustarea dozelor. Nu au fost
studiate, până în present, interacţiunile în cazul administrării simultane de venlafaxină şi inhibitori ai
CYP2D6 şi CYP3A4 (cele două căi majore de metabolizare). Deşi metabolizarea venlafaxinei prin
intermediul CYP3A4 se face în proporţie mai mică, comparativ cu metabolizarea prin intermediul
CYP2D6, există posibilitatea unei interacţiuni clinic semnificative între inhibitorii CYP3A4, implicat în
metabolizare şi venlafaxină, care poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale venlafaxinei,la
persoanele cu deficit genetic de metabolizare prin intermediul CYP2D6 (7% din populaţia Europei). De
aceea, inhibitorii potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, eritromicină, cimetidină, verapamil) sau
asocierile de medicamente care inhibă ambele izoenzime-CYP3A4 şi CYP2D6, nu trebuie să se
administreze concomitent cu venlafaxină, decât dacă este absolut necesar.
Un studiu de farmacocinetică a demonstrat creşterea valorilor ASC (+36%) la metabolizatorii rapizi ai
CYP2D6, în timp ce la unii subiecţi, care erau metabolizatori lenţi de CYP2D6, s-au determinat creşteri
foarte mari ale ASC (de până la 200%).
Substanţe active metabolizate prin intermediul citocromului P450
Studiile in vitro şi/sau in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor relativ slab al CYP2D6 şi
nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.
Venlafaxina şi O-demetilvenlafaxina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 27% respectiv,
30%. În consecinţă, nu sunt de aşteptat interacţiuni determinate de legarea de proteinele plasmatice a
venlafaxinei şi a metabolitului său principal.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS) în sarcină, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii
arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HAPPN). Deşi nu există studii care să fin investigat
asocierea între hipertensiunea arterială pulmonară persistentă la nou-născut şi tratamentul cu
inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (IRSN), acest risc potenţial nu poate fi exclus în
cazul venlafaxinei, luându-se în considerare mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării
serotoninei).
Datele care provin de la un număr limitat de sarcini expuse, nu indică prezenţa unor efecte adverse ale
venlafaxinei asupra sarcinii sau sănătăţii fetale. În lichidul amniotic au fost detectate concentraţii mari de
venlafaxină. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La
om, riscul potenţial nu este cunoscut. Venlafaxina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, decât dacă este
absolut necesar. Când venlafaxina este utilizată în tratament de lungă durată, până la naştere, la nou-
născut pot să apară efecte ale sindromului de întrerupere.
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ sunt excretate în laptele matern. Efectul asupra copilului nu este clar.
În consecinţă, decizia de continuare/întrerupere a alăptării sau de continuare/întrerupere a tratamentului
cu venlafaxină trebuie să ţină cont de beneficiul alăptării copilului şi beneficiul tratamentului cu
venlafaxină al mamei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta discernământul, gândirea sau aptitudinile motorii, deşi, la
voluntarii sănătoşi, nu s-a demonstrat că venlafaxina afectează capacitatea psihomotorie, cognitivă sau
comportamentele complexe.
Medicamentul poate influenţa în mod nefavorabil capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi asupra potenţialului de diminuare a capacităţii de
a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii diagnosticaţi cu depresie prezintă o multitudine de simptome care sunt asociate (sau au
legătură) cu manifestările clinice al acestei boli. În consecinţă, uneori, este dificil de determinat dacă
simptomele observate sunt datorate bolii în sine sau sunt reacţii adverse la medicament.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţiile adverse enumerate mai jos au fost clasificate în următoarele categorii:
Foarte frecvente: > 1/10
Frecvente: > 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente: > 1/1000 şi < 1/100
Rare:> 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Investigaţii diagnostice
Rare: timp de sângerare prelungit
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: aritmie, incluzând tahicardie
Foarte rare: prelungirea intervalelor QT şi QRS, fibrilaţie ventriculară, tahicardie
ventriculară (incluzând torsada vârfurilor), insuficienţă cardiacă
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: echimoze, hemoragii la nivelul mucoaselor
Rare: timp de sângerare prelungit, trombocitopenie
Foarte rare: discrazii sanguine (incluzând agranulocitoză, anemie aplastică, neutropenie şi
pancitopenie)
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: somnolenţă, ameţeli, cefalee, creşterea tonusului muscular, parestezie, tremor
Mai puţin frecvente: mioclonii
Rare: convulsii, sindrom neuroleptic malign (SNM), sindrom serotoninergic
Foarte rare: reacţii extrapiramidale (incluzând distonie şi diskinezie), diskinezie tardivă
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de acomodare, midriază, tulburări de vedere
Foarte rare: glaucom cu unghi îngust, glaucom acut
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: căscat
Foarte rare: eozinofilie pulmonară, cu simptome cum sunt dispnee şi dureri toracice
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: scăderea apetitului alimentar, constipaţie, greaţă, vărsături, xerostomie
Mai puţin frecvente: alterarea gustului, bruxism, diaree
Foarte rare: pancreatită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: tulburări de micţiune (în special, senzaţie de urinare)
Mai puţin frecvente: retenţie urinară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: transpiraţie (incluzând transpiraţii nocturne)
Mai puţin frecvente: dermatită, reacţii de fotosensibilitate, erupţie cutanată tranzitorie, alopecie
Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, prurit, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: rabdomioliză
Tulburări endocrine
Foarte rare: creşterea concentraţiei plasmatice a prolactinei
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: creşterea colesterolemiei (în special în legătură cu tratamentul de lungă durată
şi, posibil, la utilizarea de doze mari), scădere ponderală
Mai puţin frecvente: hiponatremie, creştere în greutate
Rare: sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburări vasculare
Frecvente: hipertensiune arterială, vasodilataţie (în majoritatea cazurilor, bufeuri),
echimoze, hemoragii la nivelul mucoaselor
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, sincopă
Rare: hemoragii (incluzând hemoragii cerebrale), hemoragii gastrointestinale
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie/oboseală
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: reacţii de fotosensibilitate
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: valori anormale ale testelor funcţionale hepatice
Rare: hepatită
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Frecvente: anomalii de ejaculare/orgasm (bărbaţi), anorgasmie, disfuncţie erectilă,
reducerea libidoului
Mai puţin frecvente: orgasm anormal (femei), menoragie
Tulburări psihice
Frecvente: vise anormale, insomnie, nervozitate, sedare
Mai puţin frecvente: agitaţie, apatie, halucinaţii
Rare: reacţii maniacale, idei suicidare/comportament suicidar, nelinişte
psihomotorie/acatisie (vezi pct. 4.4).
Foarte rare: delir
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile după punerea pe piaţă
Tulburări cardiovasculare: insuficienţă cardiacă, aritmii, dureri toracice
Tulburări respiratorii: insuficienţă cardiacă, aritmii, dureri toracice
Tulburări gastro-intestinale: pneumonie interstiţială
Tulburări hematologice şi pancreatită
limfatice: hemoragii (incluzând hemoragii cerebrale), discrazii sanguine
(incluzând agranulocitoză, anemie aplastică, neutropenie şi
Tulburări psihice: pancitopenie)
agitaţie, delir
De asemenea, au fost raportate suplimentar următoarele reacţii adverse:
Tulburări generale: cefalee, dureri abdominale, dureri ale spatelui, simptome
asemănătoare gripei, dureri, infecţii
Tulburări respiratorii: faringită, rinită, sinuzită
Simptome ale sindromului de întrerupere observate la oprirea tratamentului cu venlafaxină Întreruperea
tratamentului cu venlafaxină (în special atunci când se întrerupe brusc) determină în mod frecvent
simptome ale sindromului de întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt ameţeli, tulburări
senzoriale (incluzând parestezie), tulburări ale somnului (incluzând insomnie şi vise intense), agitaţie sau
anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor şi cefalee. În general, aceste evenimente au fost uşoare până la
moderate şi autolimitante, totuşi, la unii pacienţi, pot fi severe şi/sau prelungite. De aceea, se recomandă
ca, atunci când tratamentul cu venlafaxină nu mai este necesar, întreruperea să se efectueze cu atenţie,
gradat, prin scăderea treptată a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
4.9 Supradozaj
Raportările după punerea pe piaţă a medicamentului au inclus cazuri de deces la pacienţi care au luat
accidental o doză de venlafaxină mai mare decât cea recomandată, în special în asociere cu alcool etilic
şi/sau alte medicamente.
Simptome
Simptomele raportate după administrarea unei doze de venlafaxină mai mare decât cea recomandată
includ modificări ale stării de conştienţă (de la somnolenţă până la comă), dar şi agitaţie, tulburări gastro-
intestinale cum sunt greaţă, vărsături şi diaree, tremor, hipertensiune arterială (uşoară) şi tahicardie. Au
mai fost raportate modificări ale electrocardiogramei (prelungirea intervalului QT, bloc de ramură,
prelungirea intervalului QRS), tahicardie sinusală şi tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune
arterială, convulsii epileptice, vertij şi comă.
Tratament
Trebuie să se asigure permeabilitatea căilor respiratorii, aport de oxigen şi ventilaţie. Tratamentul constă
în măsuri de reducere a absorbţiei (cum sunt lavajul gastric, dacă este instituit imediat după ingerarea
unor cantităţi mari sau administrarea de cărbune activat în asociere cu sulfat de sodiu). În continuare,
tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu se recomandă inducerea emezei, daca există risc de aspiraţie.
Ritmul cardiac şi funcţiile vitale trebuie monitorizate strict. Venlafaxina şi O-demetilvenlafaxina nu sunt
eliminate prin dializă. Nu se cunoaşte un antidot specific pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06AX16
Venlafaxina este un antidepresiv, cu structură nouă, diferită chimic de cea a antidepresivelor triciclice,
tetraciclice sau a altor antidepresive disponibile.
Studiile preclinice au evidenţiat că venlafaxina şi metabolitul principal al acesteia, O-demetilvenlafaxina
(ODV), sunt inhibitori potenţi ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina
inhibă uşor recaptarea dopaminei.
Studiile la animale au demonstrat că antidepresivele triciclice pot reduce sensibilitateareceptorilor B-
adrenergici, după administrare cronică. În schimb, venlafaxina şi metabolitul sau activ reduc
sensibilitatea receptorilor B-adrenergici atât în cazul administrării acute (doză unică), cât şi în cazul
administrării cronice. Până în prezent, semnificaţia clinică a acestui efect nu este cunoscută. Venlafaxina
şi principalul său metabolit sunt echipotente, în ceea ce priveşte acţiunea generală asupra recaptării
neurotransmiţătorilor.
In vitro, la şobolan, s-a constatat ca venlafaxina nu are, practic, afinitate pentru receptorii colinergici
muscarinici, histaminergici H1 sau receptorii a1-adrenergici. Venlafaxina nu prezintă acţiune inhibitorie
asupra monoaminooxidazei (MAO).
Episoade de depresie majoră:
Într-un studiu clinic, pacienţii din ambulatoriu (cu istoric de depresie recurentă şi care au răspuns la
tratamentul cu venlafaxină în 8 săptămâni şi au prezentat o ameliorare constantă în timpul fazei iniţiale
de tratament deschis, cu durata de 6 luni) au fost repartizaţi aleator pentru tratamentul de întreţinere, fie
în grupul de tratament cu venlafaxină, fie în grupul la care s-a administrat placebo. În urma acestui
studiu, s-a demonstrat o rată a recurenţei simptomelor depresive semnificativ mai mică la pacienţii trataţi
cu venlafaxină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Venlafaxina este absorbită aproape în totalitate şi este metabolizată în proporţie mare, formându-se O-
demetilvenlafaxină. Biodisponibilitatea absolută a venlafaxinei, în cazul administrării de comprimate cu
eliberare imediată, este aceeaşi cu cea observată în cazul administrării de capsule cu eliberare prelungită:
aproximativ 40%-45%. La administrarea dozelor zilnice egale de venlafaxină (fie sub formă de
comprimate cu eliberare imediată, administrate de două ori pe zi, fie sub formă de capsule cu eliberare
prelungită, administrate o dată pe zi), ASC a venlafaxinei a fost similară cu ASC a O-
demetilvenlafaxinei.
Distribuţie
Venlafaxinei şi O-demetilvenlafaxina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 27%,
respectiv 30%.
Metabolizare
După absorbţie, venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, presistemic, la nivel hepatic.
Metabolitul principal al venlafaxinei este O-demetilvenlafaxina. De asemenea, venlafaxina este
metabolizată şi la N-demetilvenlafaxină, N2O-didemetilvenlafaxină şi la alţi metaboliţi secundari.
Studiile in vitro indică faptul că formarea O-demetilvenlafaxinei este catalizată de CYP2D6, iar formarea
N-demetilvenlafaxinei este catalizată de CYP3A3/4.
Metabolizarea mediată prin intermediul CYP2D6 nu are relevanţă, în ceea ce priveşte dozarea
venlafaxinei la metabolizatorii lenţi şi la metabolizatorii rapizi. În ambele grupuri, expunerea totală la
substanţele active (venlafaxină şi O-demetilvenlafaxină) este similară.
Eliminare
Principala cale de eliminare a venlafaxinei şi a O-demetilvenlafaxinei este cea renală. Aproximativ 87%
dintr-o doză unică de venlafaxină este recuperată în urină, într-un interval de 48 de ore, sub formă de
venlafaxină nemodificată, O-demetilvenlafaxină neconjugată, O-demetilvenlafaxină conjugată sau alţi
metaboliţi secundari.
Administrarea de doze repetate
În timpul administrării orale de doze repetate, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale
venlafaxinei şi O-demetilvenlafaxinei sunt atinse în interval de 3 zile. În cadrul intervalului de dozaj,
cuprins între 75-450 mg pe zi, venlafaxina şi O-demetilvenlafaxina prezintă farmacocinetică liniară. La
voluntarii sănătoşi, nu s-a observat o acumulare neaşteptată de venlafaxină sau de O-demetilvenlafaxină,
în cazul administrării de doze repetate.
Interacţiuni cu alimente şi grupuri speciale de pacienţi
Administrarea venlafaxinei cu alimente nu a avut niciun efect asupra absorbţiei acesteia sau a formării
ulterioare a O-demetilvenlafaxinei.
Vârsta şi sexul subiecţilor nu afectează semnificativ farmacocinetica venlafaxinei. La pacienţii cu vârsta
peste 60 de ani, s-a observat o reducere cu 20% a clearance-ului
O-demetilvenlafaxinei; aceasta a fost determinată, probabil, de reducerea funcţiei renale, care apare în
mod frecvent la vârstnici.
La unii pacienţi diagnosticaţi cu ciroză hepatică compensată, atât farmacocinetica venlafaxinei cât şi a O-
demetilvenlafaxinei au fost semnificativ alterate. Reducerea atât a metabolizării venlafaxinei cât şi a
eliminării O-demetilvenlafaxinei determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale venlafaxinei şi O-
demetilvenlafaxinei.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă, clearance-ul total al venlafaxinei şi al
O-demetilvenlafaxinei a scăzut, iar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost prelungit.
Scăderea clearance-ului total a fost mult mai accentuată la pacienţii cu un clearance al creatininei < 30
ml/min.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate cronică cu venlafaxină, au fost predominante efectele la nivelul SNC.
Într-o gamă largă de teste in vitro şi in vivo, venlafaxina şi metabolitul său principal nu au demonstrat
mutagenitate. Studiile de lungă durată cu venlafaxină, efectuate la şobolani şi şoareci, nu au evidenţiat
carcinogenitate. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolani şi iepuri, nu
au evidenţiat efecte teratogene, dar, la şobolani, s-au observat efecte embriotoxice.
Scăderea greutăţii fetuşilor, creşterea numărului de naşteri de feţi morţi şi a mortalităţii puilor au fost
observate la doze imediat superioare dozei maxime zilnice la om.
In vitro, la concentraţii micromolare, s-a observat o blocare parţială a canalelor de sodiu de la nivelul
cordului. Nu este clară relaţia dintre această constatare şi apariţia aritmiilor şi fibrilaţiei ventriculare după
supradozaj sau după inhibarea metabolizării venlafaxinei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină PH 102
Amidon glicolat de sodiu tip A
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Aceste medicamente nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.,
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, cod 024022, sector 2, Bucureşti,
România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
Venlafaxină Arena 37,5 mg comprimate: 12029/2019/01
Venlafaxină Arena 50 mg comprimate: 12030/2019/01
Venlafaxină Arena 75 mg comprimate: 12031/2019/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri –Iunie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2019