Prospect Isotiorga 10 mg capsule moi
Producator:
Clasa ATC: Preparate antiacnee, retinoizi pentru tratamentul acneei.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14554/2022/01-02-03-04 Anexa 2
NR. 14555/2022/01-02-03-04
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea
rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să
raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Isotiorga 10 mg capsule moi
Isotiorga 20 mg capsule moi
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Isotiorga 10 mg: fiecare capsulă moale conține 10 mg isotretinoin.
Isotiorga 20 mg: fiecare capsulă moale conține 20 mg isotretinoin.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă moale de 10 mg conține:
- aproximativ 147 mg ulei de soia [ulei de soia rafinat, ulei de soia hidrogenat și ulei vegetal
hidrogenat (ulei de soia, tip II)]
- până la 5 mg sorbitol și
- mai puțin de 1 mg de colorant roșu Ponceau 4R (E-124).
Fiecare capsulă moale de 20 mg conține:
- aproximativ 294 mg ulei de soia [ulei de soia rafinat, ulei de soia hidrogenat și ulei vegetal
hidrogenat (ulei de soia, tip II)]
- până la 7 mg sorbitol și
- mai puțin de 1 mg de colorant galben amurg FCF (E-110).
Pentru lista completă a excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă moale.
Isotiorga 10 mg: capsule moi, ovale, mărimea 3. Lungimea capsulei este de aproximativ 11,1 mm și
lățimea este de aproximativ 6,8 mm.
Isotiorga 20 mg: capsule moi, alburiu până la crem, ovale, mărimea. Lungimea capsulei este de
aproximativ 13,8 mm și lățimea este de aproximativ 8,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Forme severe de acnee (cum ar fi acneea nodulară sau conglobată ori cea cu risc de cicatrici permanente)
rezistente la curele adecvate de terapie standard cu antibacteriene sistemice și terapia topică.
Medicamentul este indicat pentru adulți, inclusiv adolescenți și vârstnici.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Isotiorga trebuie prescris numai de către sau sub supravegherea medicilor cu experiență în utilizarea
retinoizilor sistemici pentru tratamentul acneei severe și cu o înțelegere completă a riscurilor terapiei cu
isotretinoin și a cerințelor de monitorizare.
Capsulele trebuie luate cu alimente o dată sau de două ori pe zi.
Populația pediatrică
Isotiorga nu trebuie utilizat pentru tratamentul acneei prepuberale și nu este recomandat copiilor cu
vârsta mai mică de 12 ani din cauza lipsei de date privind eficacitatea și siguranța.
Adulți, inclusiv adolescenți și vârstnici
Terapia cu isotretinoin trebuie începută cu o doză de 0,5 mg/kg pe zi. Răspunsul terapeutic la isotretinoin
și unele dintre reacţiile adverse sunt legate de doză și variază de la un pacient la altul. Acest lucru
necesită ajustarea individuală a dozei în timpul terapiei. Pentru majoritatea pacienților, doza variază
între 0,5-1 mg/kg pe zi.
Ratele de remisiune pe termen lung și de recădere sunt mai strâns legate de doza totală administrată
decât de durata tratamentului sau de doza zilnică. S-a demonstrat că nu este de așteptat niciun beneficiu
suplimentar substanțial dincolo de o doză de tratament cumulată de 120-150 mg/kg. Durata
tratamentului va depinde de doza zilnică individuală. Un parcurs de tratament de 16-24 săptămâni este
în mod normal suficient pentru a obține remisiunea.
La majoritatea pacienților, curățarea completă a acneei se obține printr-o singură cură de tratament. În
cazul unei recidive clare, poate fi luată în considerare o cură suplimentară de terapie cu isotretinoin
folosind aceeași doză zilnică și aceeași doză de tratament cumulată. Deoarece se poate observa o
ameliorare suplimentară a acneei până la 8 săptămâni după întreruperea tratamentului, nu trebuie luat în
considerare o altă cură de tratament până când nu a trecut cel puțin această perioadă.
Pacienți cu insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă tratamentul trebuie început cu o doză mai mică (de exemplu
10 mg/zi). Apoi, doza trebuie crescută până la 1 mg/kg/zi sau până când pacientul primește doza maximă
tolerată (vezi pct. 4.4).
Pacienți cu intoleranță
La pacienții care prezintă intoleranță severă la doza recomandată, tratamentul poate fi continuat cu o
doză mai mică, cu consecințele unei durate mai lungi de tratament și a unui risc mai mare de recidivă.
Pentru a obține eficacitatea maximă posibilă, în mod normal, la acești pacienți schema terapeutică
trebuie continuată cu cea mai mare doză tolerată.
Mod de administrare
Utilizare orală.
4.3 Contraindicații
Isotiorga este contraindicat femeilor însărcinate sau care alăptează (vezi pct. 4.6).
Isotiorga este contraindicat la femeile cu potențial fertil, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate
condițiile Programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4).
Isotiorga este, de asemenea, contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau la
oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1. Isotiorga conține ulei de soia rafinat, vegetal hidrogenat
și soia hidrogenat. Prin urmare, Isotiorga este contraindicat pacienților alergici la arahide sau soia.
Isotiorga este, de asemenea, contraindicat pacienților:
• Cu insuficiență hepatică
• Cu valori sangvine ale lipidelor excesiv de ridicate
• Cu hipervitaminoză A
• Care primesc tratament concomitent cu tetracicline (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Efecte teratogene
Isotiorga este un medicament cu efect teratogen puternic la om, care induce malformații congenitale
severe și care pun viața în pericol, cu o frecvență crescută.
Isotiorga este strict contraindicat la:
- Femeile gravide
- Femeile cu potențial fertil, în afara cazului în care toate condiţiile Programului de prevenţie a sarcinii
sunt îndeplinite
Programul de prevenire a sarcinii
Acest medicament este TERATOGEN.
Isotiorga este contraindicat la femeile cu potențial fertil, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate
condițiile următoare ale Programului de prevenire a sarcinii:
• Pacienta are acnee severă (cum este acneea nodulară sau conglobată sau acneea cu risc de
cicatrizare permanentă), rezistentă la curele adecvate de tratament standard cu medicamente
antibacteriene sistemice şi la terapia topică (vezi pct. 4.1 „Indicaţii terapeutice“);
• Potențialul fertil trebuie evaluat la toate pacientele;
• Pacienta înțelege riscul teratogen;
• Pacienta înțelege necesitatea unei urmăriri riguroase, lunare;
• Pacienta înțelege și acceptă necesitatea unei contracepții eficace, fără întrerupere, cu 1 lună
înainte de începerea tratamentului, pe toată durata tratamentului și 1 lună după terminarea
tratamentului. Trebuie utilizate cel puţin o metodă de contracepţie cu eficacitate mare (şi anume,
o formă care nu depinde de utilizator) sau două metode complementare de contracepţie care
depind de utilizator;
• Circumstanțele individuale trebuie evaluate în fiecare caz, la alegerea metodei de contracepție
și este necesară implicarea pacientei în discuție, pentru a garanta angajamentul acesteia și
respectarea măsurilor alese;
• Chiar dacă are amenoree, pacienta trebuie să urmeze toate sfaturile privind contracepția eficace;
• Pacienta este informată și înțelege consecințele potențiale asupra sarcinii și necesitatea unui
consult rapid în cazul în care există riscul de apariție a sarcinii sau dacă este posibil ca ea să
fie gravidă;
• Pacienta înțelege necesitatea și acceptă efectuarea testelor de sarcină înainte de inițierea
tratamentului, în timpul tratamentului în mod ideal în fiecare lună şi timp de 1 lună după
terminarea tratamentului;
• Pacienta a confirmat că a înțeles riscurile și măsurile de precauție necesare, asociate cu utilizarea
isotretinoinului.
Aceste condiţii se referă, de asemenea, şi la femeile care nu sunt active sexual în prezent, în afara cazului
în care medicul consideră că există motive care să indice că nu există niciun risc de sarcină.
Medicul prescriptor trebuie să se asigure că:
• Pacienta îndeplinește condițiile pentru prevenirea sarcinii enumerate mai sus, inclusiv
confirmarea că pacienta are un nivel de înțelegere adecvat;
• Pacienta a fost înștiințată cu privire la condițiile menționate anterior;
• Pacienta înțelege că trebuie să utilizeze consecvent şi corect o metodă de contracepţie cu
eficacitate mare (şi anume, o formă care nu depinde de utilizator) sau două metode
complementare de contracepţie care depind de utilizator, timp de cel puţin 1 lună înainte de
începerea tratamentului şi continuă să utilizeze contracepţia eficace de-a lungul perioadei de
tratament şi pentru cel puţin încă 1 lună după întreruperea tratamentului;
• Au fost obținute rezultate negative ale testelor de sarcină efectuate înainte, în timpul
tratamentului și timp de 1 lună după încheierea tratamentului. Datele și rezultatele testelor de
sarcină trebuie documentate.
Dacă sarcina apare la o femeie tratată cu isotretinoin, tratamentul trebuie întrerupt și pacienta trebuie
îndrumată către un medic specialist sau cu experiență în teratologie pentru evaluare și recomandări.
Dacă sarcina apare după întreruperea tratamentului, rămâne riscul unor malformații severe și grave ale
fătului. Riscul persistă până ce medicamentul a fost complet eliminat, respectiv o lună după întreruperea
tratamentului.
Contracepția
Pacientelor trebuie să li se furnizeze informații complete privind prevenirea sarcinii și sfaturi privind
contracepția, dacă ele nu utilizează o contracepție eficace. Dacă medicul prescriptor nu este în măsură
să furnizeze astfel de informații, pacienta trebuie îndrumată către alți profesioniști din domeniul
sănătății.
Ca o cerință minimă, pacientele cu potențial fertil trebuie să utilizeze cel puțin o metodă de contracepție
cu eficacitate mare (şi anume, o formă care nu depinde de utilizator) sau două metode complementare
de contracepție care depind de utilizator. Contracepția trebuie utilizată cel puțin 1 lună înainte de
începerea tratamentului, pe durata tratamentului și apoi continuată pentru cel puțin 1 lună după
întreruperea tratamentului cu isotretinoin, chiar și la pacientele cu amenoree.
Circumstanţele individuale trebuie evaluate în fiecare caz, atunci când se alege metoda de contracepţie
şi este necesară o implicare a pacientei în discuţie, pentru a garanta angajamentul său şi respectarea
măsurilor alese.
Testarea sarcinii
Conform practicii locale, se recomandă să se efectueze teste de sarcină supervizate medical, cu o
sensibilitate minimă de 25 milioane UI/ml, conform schemei de mai jos.
Înainte de începerea tratamentului:
La cel puțin o lună după ce pacienta a început să utilizeze contracepția și imediat (de preferință cu
câteva zile) înainte de prima prescripție, pacienta trebuie să efectueze un test de sarcină supervizat
medical. Acest test trebuie să confirme că pacienta nu este gravidă atunci când începe tratamentul cu
isotretinoin.
Următoarele vizite medicale
Următoarele vizite medicale trebuie organizate la intervale regulate, ideal lunar. Necesitatea testelor de
sarcină repetate, supervizate medical, în fiecare lună, trebuie determinată în conformitate cu practica
locală, inclusiv cu luarea în considerare a activității sexuale a pacientei și a istoricului recent al ciclului
menstrual (cicluri menstruale anormale, perioade fără ciclu menstrual sau amenoree) și metoda de
contracepție. Dacă este indicat, testele următoare de sarcină trebuie efectuate în ziua vizitei medicale
sau cu 3 zile înainte de vizita la medic.
Terminarea tratamentului
La 1 lună după oprirea tratamentului, femeia trebuie să efectueze un test de sarcină final.
Restricții de prescriere și eliberare
Durata prescrierii Isotiorga la femeile cu potenţial fertil trebuie limitată, în mod ideal, la 30 de zile de
tratament, pentru a sprijini urmărirea regulată, inclusiv testarea sarcinii şi monitorizarea. În mod ideal,
testarea sarcinii, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea de Isotiorga trebuie să aibă loc în aceeaşi
zi.
Această urmărire lunară va permite asigurarea faptului că se efectuează testarea regulată a sarcinii şi
monitorizarea şi că pacienta nu este gravidă înainte de a i se administra următorul ciclu terapeutic.
Pacienții bărbați
Datele disponibile sugerează că valoarea expunerii materne la spermatozoizii pacienţilor trataţi cu
Isotiorga nu are o magnitudine suficientă pentru a fi asociat cu efectele teratogene ale isotretinoinului.
Pacienţilor bărbaţi trebuie să li se reamintească că nu trebuie să împartă medicaţia lor cu nimeni, în mod
special nu cu femei.
Precauții suplimentare
Pacienții trebuie instruiți ca niciodată să nu dea acest medicament unei alte persoane și să returneze
farmacistului lor, la sfârșitul tratamentului orice capsule neutilizate.
Pacienții nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului și timp de 1 lună după întreruperea
tratamentului cu Isotiorga, din cauza riscului potențial asupra fătului unei femei gravide care poate primi
transfuzia.
Material educațional
În scopul asistării medicilor, farmaciștilor și pacienților pentru evitarea expunerii fetale la isotretinoin,
deținătorul autorizației de punere pe piață va furniza material educațional pentru reîntărirea
atenționărilor cu privire la teratogenitatea isotretinoinului, pentru furnizarea de recomandări privind
contracepția înainte de începerea tratamentului și pentru a furniza informații privind necesitatea
efectuării testelor de sarcină.
Informațiile complete pentru pacient cu privire la riscul teratogen și măsurile stricte de prevenire a
sarcinii, așa cum sunt specificate în Programul de prevenire a sarcinii trebuie acordate de medic tuturor
pacienților, bărbați și femei.
Tulburări psihice
La pacienţii trataţi cu isotretinoin au fost raportate depresie, depresie agravată, anxietate, tendinţe
agresive, modificări ale dispoziţiei, simptome psihotice şi, foarte rar, ideaţie suicidară, tentative de
sinucidere şi suicid (vezi pct. 4.8). Trebuie acordată o atenție deosebită pacienților cu antecedente de
depresie și toți pacienții trebuie monitorizați în acest sens și îndrumați pentru tratament adecvat dacă
este necesar. Cu toate acestea, întreruperea tratamentului cu isotretinoin poate fi insuficientă pentru
ameliorarea simptomelor și, prin urmare, poate fi necesară o evaluare psihiatrică sau psihologică
suplimentară.
Implicarea familiei sau prietenilor poate fi utilă pentru a identifica deteriorarea sănătății mintale.
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Exacerbarea acută a acneei se observă ocazional în perioada inițială, dar aceasta dispare odată cu
continuarea tratamentului, de obicei în 7 – 10 zile și de obicei, nu necesită ajustarea dozei.
Trebuie evitată expunerea la lumina intensă a soarelui sau la radiațiile UV. Dacă este necesar, trebuie
utilizat un produs de protecție solară cu un factor de protecție ridicat, de cel puțin SPF 15.
Dermoabraziunea chimică agresivă și tratamentul cutanat cu laser trebuie evitate la pacienții tratați cu
isotretinoin pentru o perioadă de 5-6 luni după terminarea tratamentului, din cauza riscului de cicatrizare
hipertrofică în zonele atipice și, mai rar, de hiper sau hipopigmentare postinflamatorie în zonele tratate.
Depilarea cu ceară trebuie evitată la pacienții tratați cu isotretinoin timp de cel puțin 6 luni după
tratament, din cauza riscului distrugerii epidermei.
Administrarea simultană a isotretinoin cu agenţi keratolitici topici sau agenţi anti-acnee exfoliativi
trebuie să fie evitată deoarece iritaţia locală poate creşte (vezi pct. 4.5).
Pacienții trebuie sfătuiți să folosească un unguent sau o cremă hidratantă pentru piele și un balsam de
buze încă de la începutul tratamentului, deoarece Isotiorga poate provoca uscăciunea pielii și buzelor.
După punerea pe piață, au existat raportări de reacții cutanate severe (de exemplu eritem polimorf (EP),
sindrom Stevens-Johnson (SJS) și necroliză epidermică toxică (NET)) asociate cu utilizarea
isotretinoinei. Deoarece aceste evenimente pot fi dificil de diferențiat de alte reacții cutanate care pot
apărea (vezi pct. 4.8), pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și monitorizați
îndeaproape pentru reacții cutanate grave. Dacă se suspectează o reacție cutanată gravă, tratamentul cu
isotretinoin trebuie întrerupt.
Reacţii alergice
Rareori au fost raportate reacții anafilactice, în unele cazuri după expunerea topică anterioară la retinoizi.
Reacțiile alergice cutanate sunt raportate rar. Au fost raportate cazuri grave de vasculită alergică, adesea
cu purpură (echimoze și pete roșii) la nivelul extremităților și afectare extracutanată. Reacțiile alergice
severe necesită întreruperea terapiei și monitorizarea atentă.
Isotiorga 10 mg: Colorant roşu Ponceau 4R. Poate provoca reacții alergice.
Isotiorga 20 mg: Colorant galben amurg FCF. Poate provoca reacții alergice.
Tulburări oculare
Uscăciunea oculară, opacitatea corneană, vederea nocturnă scăzută şi keratita se rezolvă de obicei după
întreruperea tratamentului. Au fost raportate cazuri de uscăciune oculară care nu s-au rezolvat după
întreruperea tatamentului. Uscăciunea oculară poate fi ameliorată prin aplicarea unui ulei oftalmic cu
efect lubrifiant sau prin aplicarea terapiei de substituţie a lacrimilor. Poate apare intoleranţa la lentile de
contact, ce poate face necesară purtarea ochelarilor de către pacient în timpul tratamentului.
S-a raportat, de asemenea, scăderea vederii nocturne, iar la unii pacienţi debutul a fost brusc (vezi pct.
4.7). Pacienții care se confruntă cu tulburări de vedere trebuie îndrumați pentru un consult oftalmologic
de specialitate. Poate fi necesară oprirea administrării Isotiorga.
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Mialgie, artralgie și valori crescute ale creatinfosfokinazei serice au fost raportate la pacienții cărora li
s-a administrat isotretinoin, în special la cei care desfășoară activitate fizică intensă (vezi pct 4.8). În
unele cazuri, aceasta poate evolua către rabdomioliză care poate pune viața în pericol.
Modificări osoase, inclusiv închiderea prematură a epifizei, hiperostoza și calcifierea tendoanelor și
ligamentelor, au apărut după câțiva ani de administrare la doze foarte mari pentru tratarea tulburărilor
de keratinizare. În general, valorile dozei, durata tratamentului şi doza cumulativă totală la aceşti
pacienţi depăşesc cu mult recomandările pentru tratamentul acneei.
Sacroileita a fost raportată la pacienții expuși la isotretinoin. Pentru a diferenția sacroileita de alte cauze
ale durerii de spate, la pacienții cu semne clinice ale sacroileitei pot fi necesare evaluări suplimentare,
inclusiv proceduri de imagistică, cum ar fi RMN. În cazurile raportate după punerea de piață sacroileita
s-a ameliorat după întreruperea Isotiorga și tratamentul corespunzator.
Hipertensiune intracraniană benignă
Au fost raportate cazuri de hipertensiune intracraniană benignă, dintre care unele au implicat utilizarea
concomitentă de tetracicline (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Semnele și simptomele hipertensiunii intracraniene
benigne includ cefalee, greață și vărsături, tulburări de vedere și edem papilar. Pacienții care dezvoltă
hipertensiune intracraniană benignă trebuie să întrerupă imediat tratamentul cu Isotiorga.
Tulburări hepatobiliare
Valorile enzimelor hepatice trebuie verificate înainte de tratament, la 1 lună după începerea acestuia și,
ulterior, la intervale de 3 luni, cu excepția cazului în care este indicată clinic o monitorizare mai
frecventă. Au fost raportate creșteri tranzitorii și reversibile ale valorilor serice ale transaminazelor
hepatice. În multe cazuri, aceste modificări au fost în limitele normale și valorile au revenit la nivelurile
inițiale în timpul tratamentului. Cu toate acestea, în cazul creșterii persistente relevante clinic ale
valorilor serice ale transaminazelor, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului.
Insuficiență renală
Insuficiența renală și afectarea renală nu afectează farmacocinetica isotretinoin. Prin urmare, Isotiorga
poate fi administrat pacienților cu insuficiență renală. Cu toate acestea, se recomandă ca pacienții să
înceapă tratamentul cu o doză mică, mărită apoi treptat până la doza maximă tolerată (vezi pct. 4.2).
Metabolismul lipidic
Lipidele serice (valorile în condiții de repaus alimentar) trebuie verificate înainte de tratament, la 1 lună
după începerea tratamentului și ulterior la intervale de 3 luni, cu excepția cazului în care este indicată
clinic o monitorizare mai frecventă. Valorile crescute ale lipidelor serice revin de obicei la normal la
reducerea dozei sau întreruperea tratamentului și pot răspunde, de asemenea, la măsurile de dietă.
Isotretinoin a fost asociat cu o creștere a trigliceridemiei. Administrarea Isotiorga trebuie întreruptă dacă
hipertrigliceridemia nu poate fi controlată la un nivel acceptabil sau dacă apar simptome de pancreatită
(vezi pct. 4.8). Concentrații mai mari de 800 mg/dl sau 9 mmol/l sunt uneori asociate cu pancreatita
acută, care poate fi letală.
Tulburări gastro-intestinale
Isotretinoin a fost asociat cu boala intestinală inflamatorie (inclusiv ileita regională) la pacienții fără
antecedente de tulburări intestinale. Pacienții care prezintă diaree severă (hemoragică) trebuie să
întrerupă imediat tratamentul cu Isotiorga.
Intoleranța la fructoză
Isotiorga conține sorbitol. Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Pacienții cu risc crescut
La pacienții cu diabet zaharat, obezitate, alcoolism sau tulburări de metabolism lipidic care urmează
tratament cu isotretinoin, pot fi necesare verificări mai frecvente ale valorilor serice ale lipidelor și/sau
glicemiei. Au fost raportate creșteri ale glicemiei determinate în condiții de repaus alimentar, iar noi
cazuri de diabet au fost diagnosticate în timpul terapiei cu isotretinoin.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pacienții nu trebuie să utilizeze vitamina A ca tratament concomitent, din cauza riscului de a dezvolta
hipervitaminoză A.
Au fost raportate cazuri de hipertensiune intracraniană benignă (pseudotumor cerebri) legate de
utilizarea concomitentă de isotretinoin și tetracicline. Prin urmare, tratamentul concomitent cu
tetracicline trebuie evitat (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Trebuie evitată administrarea concomitentă de isotretinoin cu agenți antiacneici (de uz topic) keratolitici
sau exfolianți, deoarece poate crește iritația locală (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina:
Sarcina reprezintă o contraindicație absolută pentru tratamentul cu Isotiorga (vezi pct.
4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în
timpul tratamentului și timp de 1 lună după tratament. Dacă în ciuda acestor precauţii
apare sarcina în timpul tratamentului cu isotretinoin sau în următoarea lună, există un risc
crescut de malformaţii ale fătului foarte severe şi grave.
Malformaţiile fătului asociate cu expunerea la isotretinoin includ anomalii ale sistemului nervos central
(hidrocefalie, malformaţie cerebelară/anomalii, microcefalie), dismorfie facială, palatoschizis, anomalii
ale urechii externe (absenţa urechii externe, canale auditorii externe mici sau absente), anomalii oculare
(microftalmie), anomalii cardiovasculare (malformaţii conotruncale cum este tetralogia lui Fallot,
transpoziţia vaselor mari, defecte septale), anomalii ale timusului şi anomalii ale glandei paratiroide.
Există de asemenea o incidenţă crescută de avort spontan.
Dacă sarcina apare la o femeie tratată cu Isotiorga, tratamentul trebuie oprit și pacienta trebuie îndrumată
către un medic specialist sau cu experiență în teratologie pentru evaluare și consiliere.
Alăptarea:
Isotretinoin este puternic lipofil, prin urmare trecerea isotretinoin în laptele matern este foarte probabilă.
Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copilul expus prin laptele matern, utilizarea isotretinoin este
contraindicată la mamele care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea:
În doze terapeutice, isotretinoin nu afectează numărul, motilitatea şi morfologia spermatozoizilor şi nu
sunt puse în pericol formarea şi dezvoltarea embrionului, în cazul utilizării de isotretinoin de către
bărbați.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Isotiorga poate avea o influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
În timpul terapiei cu isotretinoin au fost raportate un număr de cazuri de vedere nocturnă scăzută şi, în
cazuri rare, ele au persistat după terapie (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Deoarece debutul la unii pacienţi a
fost brusc, pacienţii trebuie sfătuiţi referitor la această problemă potenţială şi avertizaţi să fie precauţi
când conduc vehicule sau folosesc utilaje.
Foarte rar au fost raportate somnolență, amețeli și tulburări de vedere. Pacienții trebuie avertizați că,
dacă prezintă aceste reacții adverse, nu trebuie să conducă vehicule, să folosească utilaje sau să ia parte
la orice alte activități în care simptomele i-ar putea pune în pericol, pe ei înșiși sau pe alții.
4.8 Reacții adverse
Unele dintre reacțiile adverse asociate cu utilizarea isotretinoin sunt legate de doză. Reacțiile adverse
sunt în general reversibile după modificarea dozei sau întreruperea tratamentului; cu toate acestea, unele
pot persista după oprirea tratamentului. Următoarele simptome sunt cele mai frecvente reacții adverse
raportate la isotretinoin: xerostomie, uscăciunea mucoaselor, de exemplu a buzelor (cheilită), mucoasei
nazale (epistaxis) și a ochilor (conjunctivită).
Prezentarea reacţiilor adverse sub formă de tabel Incidența reacțiilor adverse a fost calculată din datele
culese dintr-un studiu clinic care a inclus 824 de pacienţi şi din datele de după punerea pe piaţă. Reacţiile
adverse sunt prezentate mai jos conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO) și în
funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 până la <1>
<1>
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență , reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravității.
Clasa de Foarte Frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
sisteme și frecvente necunoscută*
organe
Infecții și Infecție
infestări bacteriană cu
germeni Gram
pozitiv
(mucocutanată)
Tulburări ale Trombocitopeni Neutropeni Limfadenopatie
sistemului e, anemie, e
sanguin și trombocitoză,
limfatic valori crescute
ale VSH
Tulburări ale Reacții
sistemului anafilactice,
imunitar hipersensibi
litate,
reacție
alergică
cutanată
Tulburări Diabet zaharat,
metabolice și hiperuricemie
nutriție
Tulburări Depresie, Suicid, tentativă
psihice depresie de suicid, ideație
agravată, suicidară,
anxietate, tulburare
tendințe psihotică,
agresive, comportament
modificări anormal
ale
dispoziției
Tulburări ale Cefalee Hipertensiune
sistemului intracraniană
nervos benignă,
convulsii,
somnolență,
amețeli
Tulburări Blefarită, Edem papilar
oculare conjunctivită, (ca semn al
xeroftalmie, hipertensiunii
iritație la nivelul intracraniene
ochilor benigne),
cataractă,
imposibilitate de
percepere a
culorilor
(deficiențe de
vizualizare a
culorilor),
intoleranță la
lentile de
contact,
opacitate
corneeană,
scădere a vederii
nocturne,
cheratită,
fotofobie,
tulburări de
vedere, vedere
încețoșată
Tulburări Tulburări de auz
acustice şi
vestibulare
Tulburări Vasculită (de
vasculare exemplu
granulomatoză
Wegener,
vasculită
alergică)
Tulburări Rinofaringi Bronhospasm
respiratorii, tă, (în special la
toracice și epistaxis, pacienții cu
mediastinale uscăciune astm bronșic),
nazală disfonie
Tulburări Boală intestinală
gastro- inflamatorie,
intestinale colită, ileită,
pancreatită,
hemoragie
gastrointestinal,
diaree
hemoragică,
greață, gât uscat
(vezi pct. 4.4)
Tulburări Creștere a Hepatită
hepatobiliare valorilor serice
ale
transaminazelor
(vezipct. 4.4)
Afecțiuni Prurit, erupție Alopecie Acnee Eritem
cutanate și ale cutanată fulminantă, polimorf,
țesutului tranzitorie acnee agravată sindrom
subcutanat eritematoasă, (erupții Stevens-
dermatită, acneice), eritem Johnson,
cheilită, (facial), necroliză
xerodermie, exantem, epidermică
exfoliere tulburări ale toxică
localizată, creșterii părului,
fragilitate a hirsutism,
pielii (risc de distrofie
apariție leziuni unghială,
prin frecare) paronichie,
reacție de
fotosensibilitate,
granulom
piogen,
hiperpigmentare
a pielii,
transpirație
crescută
Tulburări Artralgie, Artrită, Rabdomioliz
musculo- mialgie, dureri calcinoză ă
scheletice și de spate (în (calcificare a Sacroileită
ale țesutului special la copii ligamentelor şi
conjunctiv şi adolescenți) tendoanelor),
fuziune
prematură a
epifizelor,
exostoză,
(hiperostoză),
densitate osoasă
redusă, tendinită
Tulburări Glomerulonefrită Uretrită
renale și
urinare
Tulburări ale Disfuncție
aparatului sexuală,
genital și inclusiv
sânilor disfuncție
erectilă și
scădere a
libidoului,
ginecomastie
, uscăciune
vulvovaginală
Tulburări Țesut de
generale și la granulație
nivelul locului (formare
de crescută a
administrare acestuia), stare
generală de rău
Investigatii Valori serice Valori Valori serice
diagnostice crescute ale serice crescute ale
trigliceridelor, crescute creatin
valori serice ale fosfokinazei
scăzute ale colesterolul
lipoproteinelor ui, valori
cu densitate crescute
mare ale
glicemiei,
hematurie,
proteinurie
*care nu poate fi estimată din datele disponibile
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Isotretinoin este un derivat al vitaminei A. Deși toxicitatea acută a isotretinoin este scăzută, în cazurile
de supradozaj accidental pot apărea semne de hipervitaminoză A. Manifestările toxicității acute ale
vitaminei A includ cefalee severă, greață sau vărsături, somnolență, iritabilitate și prurit. Semnele și
simptomele supradozajului accidental sau deliberat cu isotretinoin vor fi probabil similare. Aceste
simptome sunt de așteptat să fie reversibile și să dispară fără a fi nevoie de tratament.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Preparate antiacnee, retinoizi pentru tratamentul acneei.
Cod ATC: D10BA01
Mecanism de acțiune
Isotretinoin este un stereoizomer al acidului all-trans retinoic (tretinoin). Mecanismul exact de acțiune
al isotretinoin nu a fost încă elucidat în detaliu, dar s-a stabilit că îmbunătățirea observată în tabloul
clinic al acneei severe este asociată cu suprimarea activității glandelor sebacee și cu o reducere
demonstrată histologic a mărimii glandelor sebacee. În plus, a fost stabilit un efect antiinflamator cutanat
al isotretinoin.
Eficacitate și siguranță clinică
Hipercornificarea căptușelii epiteliale a unității pilosebacee duce la eliminarea corneocitelor în canal și
blocarea de către cheratina și excesul de sebum. Aceasta este urmată de formarea unui comedon și,
eventual, de leziuni inflamatorii. Isotretinoin inhibă proliferarea sebocitelor și pare să acționeze în acnee
prin resetarea programului ordonat de diferențiere. Sebumul este un substrat major pentru creșterea
Propionibacterium acnes, astfel încât producerea redusă de sebum inhibă colonizarea bacteriană a
ductului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbția isotretinoin din tractul gastro-intestinal este variabilă și liniară în funcție de doză, în intervalul
de doze terapeutice. Biodisponibilitatea absolută a isotretinoin nu a fost determinată, deoarece substanța
nu este disponibilă ca medicament pentru uz uman cu administrare intravenoasă, dar extrapolarea din
studiile efectuate la câini sugerează o biodisponibilitate sistemică destul de scăzută și variabilă. Când
isotretinoin este luat cu alimente, biodisponibilitatea este dublată, comparativ cu cea observată în
condiții de repaus alimnetar.
Distribuţie
Isotretinoin se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice, în principal de albumină (99,9 %).
Volumul de distribuție al isotretinoin la om nu a fost determinat, deoarece isotretinoin nu este disponibil
ca medicament pentru uz uman cu administrare intravenoasă. La om sunt disponibile puține informații
despre distribuția isotretinoin în țesut. Concentrațiile de isotretinoin în epidermă sunt doar jumătate din
cele din ser. Concentrațiile plasmatice de isotretinoin sunt de aproximativ 1,7 ori mai mari decât cele
din sângele integral, din cauza pătrunderii reduse a isotretinoin în celulele roșii din sânge.
Metabolizare
După administrarea orală de isotretinoin, în plasmă au fost identificați trei metaboliți majori: 4-oxo-
isotretinoin, tretinoin (acid all-trans retinoic) și 4-oxo-tretinoin. Acești metaboliți au demonstrat
activitate biologică în mai multe teste in vitro. Într-un studiu clinic, s-a demonstrat că 4-oxo-isotretinoin
contribuie semnificativ la activitatea isotretinoin (reducerea ratei de excreție a sebumului, în ciuda
faptului că nu are niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice de isotretinoin și tretinoin). Alți
metaboliți minori includ glucuronoconjugații. Metabolitul principal este 4-oxo-isotretinoin, cu
concentrații plasmatice la starea de echilibru de 2,5 ori mai mari decât cele ale compusului părinte.
Isotretinoin și tretinoin (acidul all-trans retinoic) sunt metabolizate reversibil (interconvertite), iar
metabolismul tretinoin este, prin urmare, legat de cel al isotretinoin. S-a estimat că un procent de 20-
30 % dintr-o doză de isotretinoin este metabolizat prin izomerizare.
Circulația enterohepatică poate juca un rol semnificativ în farmacocinetica isotretinoin la om. Studiile
de metabolism in vitro au demonstrat că mai multe enzime CYP sunt implicate în metabolizarea
isotretinoin în 4-oxo-isotretinoin și tretinoin. Nicio izoformă nu pare să aibă un rol predominant.
Isotretinoin și metaboliții săi nu afectează semnificativ activitatea CYP.
Eliminare
După administrarea orală de isotretinoin marcat radioactiv, s-au găsit fracții aproximativ egale din doză
în urină și materii fecale. După administrarea orală a isotretinoin, timpul de înjumătățire prin eliminare
al medicamentului nemodificat la pacienții cu acnee are o valoare medie de 19 ore. Timpul de
înjumătățire prin eliminare terminal al 4-oxo-isotretinoin este mai lung, cu o valoare medie de 29 ore.
Isotretinoin este un retinoid fiziologic, iar concentrațiile endogene de retinoid sunt atinse în aproximativ
două săptămâni de la încheierea terapiei cu isotretinoin.
Insuficiență hepatică
Deoarece isotretinoin este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică, la această populație de
pacienți sunt disponibile informații limitate despre cinetica isotretinoin.
Insuficiență renală
Insuficiența renală nu reduce semnificativ clearance-ul plasmatic al isotretinoin sau 4-oxo-isotretinoin.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Toxicitatea orală acută a isotretinoin a fost determinată la diferite specii de animale. LD50 este de
aproximativ 2 000 mg/kg la iepuri, de aproximativ 3 000 mg/kg la șoareci și peste 4 000 mg/kg la
șobolani.
Toxicitate cronică
Un studiu pe termen lung, cu durata de peste 2 ani, efectuat la șobolani (doze de isotretinoin de 2,8 și
32 mg/kg/zi) a evidențiat căderea parțială a părului și creșterea concentrațiilor plasmatice ale
trigliceridelor la grupurile de tratament cu doze mai mari. Spectrul de reacții adverse la isotretinoin la
rozătoare seamănă astfel foarte mult cu cel observat la vitamina A, dar nu include calcificările masive
ale țesuturilor și organelor observate în legătură cu administrarea de vitamină A la șobolan. Modificările
celulelor hepatice observate în legătură cu vitamina A nu au avut loc la isotretinoin.
Toate reacțiile adverse observate ale sindromului de hipervitaminoză A au fost reversibile spontan după
întreruperea administrării isotretinoin. Chiar și animalele din studiu aflate într-o stare generală proastă
și-au revenit, în mare parte, în decurs de 1-2 săptămâni.
Teratogenitate
Ca și alți derivați ai vitaminei A, în studiile efectuate la animale isotretinoin s-a dovedit a fi teratogen și
embriotoxic.
Din cauza potențialului teratogen al isotretinoin, există consecințe terapeutice pentru administrarea la
femeile aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.6).
Mutagenitate
În testele in vitro sau in vivo efectuate la animale, isotretinoin nu s-a dovedit a fi mutagen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
acetat de α-tocoferol racemic total
ulei vegetal hidrogenat, tip II
ulei de soia hidrogenat
ceară de albine galbenă
ulei de soia rafinat
gelatină
glicerol
sorbitol lichid parțial deshidratat
dioxid de titan (E-171)
apă purificată
10 mg: coloranţi albastru V patentat (E-131) şi
roșu Ponceau 4R (E-124).
20 mg: colorant galben amurg FCF (E-110).
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Isotiorga 10 mg capsule moi: 3 ani.
Isotiorga 20 mg capsule moi: 3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
A se păstra în ambalajul original. A se păstra blisterul în cutie pentru a fi protejat de lumină
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Capsule moi de 10 mg
Cutie cu blistere portocalii din PVC/TE/PVdC/folie de aluminiu cu 30, 50, 60 și 100 capsule
Capsule moi de 20 mg
Cutie cu blistere portocalii din PVC/TE/PVdC/folie de aluminiu cu 30, 50, 60 și 100 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Laboratoires Bailleul S.A.
10-12 Avenue Pasteur
L-2310 Luxembourg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(NUMERELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
14554/2022/01-02-03-04
14555/2022/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2023