Prospect Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Producator: Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H
Clasa ATC: alte antidepresive, codul ATC: N06AX16.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5356/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2
5357/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de venlafaxină 42,435 mg, echivalent cu
venlafaxină bază liberă 37,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine zahăr maxim 46,35 mg, Ponceau 4R (E 124) 0,0267 mg
și sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg).
Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de venlafaxină 84,870 mg, echivalent cu
venlafaxină bază liberă 75 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine zahăr maxim 92,69 mg, galben amurg FCF (E 110)
0,0006 mg și mai puțin de 1 mmol (23 mg).
sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare prelungită
Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule cu corp transparent şi capac de culoare portocalie care conţin pelete de culoare albă până la
aproape albă.
Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule cu corp transparent şi capac de culoare galbenă care conţin pelete de culoare albă până la
aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• tratamentul episoadelor depresive majore
• prevenirea recurenţei unor episoade depresive majore
• tratamentul tulburărilor de anxietate generalizată (TAG)
• tratamentul tulburărilor de anxietate socială
• tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Episoade depresive majore
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată
pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până
la doza maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mult. Dacă
situaţia clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai
frecvent, dar nu la intervale mai mici de 4 zile.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei se vor face doar în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea,
pentru prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe
termen mai lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este
aceeaşi cu cea utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după
remisie.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată
pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până
la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mult.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei se vor face doar în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de anxietate socială
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată
pe zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar aduce vreun beneficiu suplimentar.
Cu toate acestea, în cazurile individuale de pacienţi care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi, se
pot lua în considerare creşteri ale dozei până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute
la intervale de 2 săptămâni sau mai mult.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei se vor face doar în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.
Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de panică
Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi, timp de 7
zile. Doza trebuie apoi crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza de 75 mg pe zi pot
beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la
intervale de 2 săptămâni sau mai mult.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei se vor face doar în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.
Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice ale dozei de venlafaxină luând în considerare doar
vârsta pacientului. Cu toate acestea, se recomandă precauţie în cazul tratamentului pacienţilor vârstnici
(de exemplu din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi
afinitate faţă de neurotransmiţători ce survin cu înaintarea în vârstă). Trebuie utilizată întotdeauna cea
mai mică doză eficace, iar pacienţii vor fi monitorizaţi atent în cazul în care este necesară o creştere a
dozei.
Copii şi adolescenţi
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră nu au
demonstrat eficacitatea utilizării şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi
pct. 4.8).
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei pentru alte indicaţii terapeutice la
copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Insuficienţă hepatică
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată trebuie luată în considerare o
reducere a dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii interindividuale a clearance-ului, este de dorit
ca stabilirea dozei să se facă în mod individual.
Datele privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate. În aceste cazuri se
recomandă precauţie şi se va lua în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. În cazul
tratamentului pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, se va face o evaluare a raportului risc-
beneficiu potențial.
Insuficienţă renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de
30-70 ml/minut, se recomandă precauţie în aceste cazuri. La pacienţii care necesită hemodializă şi la
cei cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită
variabilităţii interindividuale a clearance-ului în aceste cazuri, este de dorit ca stabilirea dozei să se
facă în mod individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La încetarea tratamentului cu venlafaxină, doza
trebuie redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Cu toate acestea, perioada de timp necesară pentru
scăderea treptată a dozei și reducerea cantității dozei poate depinde de: doză, durata terapiei și de
fiecare pacient în parte. La unii pacienți este posibil să fie necesară întreruperea tratamentului treptat,
pe o perioadă de câteva luni sau mai mult. Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii dozei
sau a întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior.
Ulterior, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm gradual.
Mod de administrare
Medicamentul este destinat administrării orale.
Se recomandă administrarea împreună cu alimente a capsulelor de venlafaxină cu eliberare prelungită,
la aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie divizate,
zdrobite, mestecate sau dizolvate.
Pacienţii trataţi cu comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată pot trece la tratamentul cu capsule
de venlafaxină cu eliberare prelungită, utilizând cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De
exemplu doza de 37,5 mg comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată administrată de două ori pe
zi poate fi înlocuită cu doza de 75 mg capsule de venlafaxină cu eliberare prelungită administrată o
dată pe zi. Este posibil să fie necesare ajustări individuale ale dozei.
Capsulele de venlafaxină cu eliberare prelungită conţin corpusculi sferici care eliberează substanţa
activă în tractul digestiv în ritm lent. Partea insolubilă a acestor corpusculi sferici este eliminată şi
poate fi regăsită în scaun.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) ireversibili este
contraindicat, din cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, cu simptome cum
sunt agitaţie, tremor şi hipertermie.
• Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil.
• Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului
cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Supradozaj
Pacienții trebuie sfătuiți să nu consume alcool etilic, având în vedere efectele acestuia la nivelul SNC,
potențialul de agravare clinică a afecțiunilor psihiatrice și potențialul producerii unor interacțiuni
adverse cu venlafaxina, inclusiv a unor efecte depresoare la nivelul SNC (vezi pct. 4.5). Supradozajul
cu venlafaxină a fost raportat în special în asociere cu consumul de alcool etilic şi/sau alte
medicamente, inclusiv în cazuri cu evoluție letală (vezi pct. 4.9).
Prescrierea de venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică doză de medicament, respectând
abordarea corectă a tratamentului pacientului, în scopul reducerii riscului de supradozaj (vezi pct. 4.9).
Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, episoade de autovătămare şi suicid
(evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât
este posibil ca ameliorarea să nu apară în cursul primelor câteva săptămâni de tratament sau mai mult,
pacienţii trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică
generală indică faptul că riscul de suicid poate fi accentuat în primele faze ale recuperării.
Alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot, de asemenea, să fie asociate cu un
risc crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot coexista cu tulburarea
depresivă majoră. Prin urmare, şi în tratamentul pacienţilor cu alte tulburări psihice se vor respecta
aceleaşi precauţii ca şi în tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente legate de suicid sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc crescut de apariţie
a gândurilor de sinucidere sau a tentativei de suicid, de aceea trebuie monitorizaţi cu atenţie pe durata
tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo-controlate privind tratamentul cu
antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a indicat un risc crescut de comportament suicidar
în cazul tratamentului cu antidepresive, comparativ cu cel cu placebo, la pacienţii cu vârsta sub 25 de
ani.
Tratamentul medicamentos va fi asociat cu o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a celor cu un
grad mare de risc, în special în primele faze ale tratamentului şi în perioadele ulterioare modificării
dozei. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi cu privire la necesitatea monitorizării
pentru detectarea oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu
caracter suicidar şi a modificărilor neobişnuite de comportament, precum şi la obligaţia de a solicita
asistenţă medicală imediat ce apar astfel de simptome.
Copii şi adolescenţi
Fobiless nu se va utiliza în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani.
Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea (în principal
agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul studiilor
clinice la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei cărora li s-a administrat placebo.
Dacă, în ciuda acestor observaţii, necesitatea clinică impune luarea deciziei de tratament, pacientul va
fi monitorizat atent pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt disponibile date pe
termen lung privind siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al creşterii,
maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea
sindromul serotoninergic, o afecţiune cu potenţial letal, sau reacţii asemănătoare Sindromului
Neuroleptic Malign (SNM), în special în cazul utilizării concomitente cu alţi agenţi serotoninergici
(incluzând triptani, ISRS, IRSN, antidepresive triciclice, amfetamine, litiu, sibutramină, sunătoare
[Hypericum perforatum], opioide (de exemplu: buprenorfină, fentanil şi analogii acestuia, tramadol,
dextrometorfan, tapentadol, petidină, metadonă şi pentazocină), cu medicamente care afectează
metabolizarea serotoninei, (cum sunt inhibitorii de MAO, de exemplu albastru de metilen), cu
precursori ai serotoninei (cum ar fi suplimentele care conțin triptofan) sau cu antipsihotice sau alţi
antagonişti ai dopaminei (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu: agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu: tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau
simptome digestive (de exemplu: greaţă, vărsături, diaree). Sindromul serotoninergic, în forma sa cea
mai severă, poate semăna cu Sindromul Neuroleptic Malign (SNM), care include hipertermie,
rigiditate musculară, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide a semnelor vitale şi modificări
ale stării psihice.
Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină şi alte medicamente care pot afecta sistemul de
neurotransmitere serotoninergic şi / sau dopaminergic este clinic justificat, se recomandă observarea
atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi perioadei de creştere a dozei.
Utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum ar fi suplimentele de
triptofan) nu este recomandată.
Glaucomul cu unghi îngust
Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu
presiune intraoculară crescută sau care prezintă risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu
unghi închis) să fie monitorizaţi îndeaproape.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi
cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de creştere severă
a tensiunii arteriale, necesitând tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu
privire la apariţia hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie controlată
înaintea iniţierii tratamentului. Tensiunea arterială va fi reevaluată periodic, atât după iniţierea
tratamentului, cât şi după creşterile dozei. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni
subiacente ce pot fi compromise de creşterea tensiunii arteriale, precum tulburări ale funcţiei cardiace.
Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Se recomandă precauţie în cazul
pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise de creşterea frecvenţei cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală
cardiacă cu evoluţie instabilă. Prin urmare, se recomandă precauţie în utilizarea la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de prelungire a intervalului QTc,
Torsada Vârfurilor (TdV), tahicardie ventriculară şi aritmie cardiacă letală asociate cu utilizarea
venlafaxinei, în special în caz de supradozaj sau la pacienţi cu alţi factori de risc pentru prelungirea
intervalului QTc/TdV. Înainte de prescrierea venlafaxinei la pacienţii cu risc mare de aritmie cardiacă
gravă sau de prelungire a intervalului QTc, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor
antidepresivelor, se recomandă precauţie în iniţierea tratamentului cu venlafaxină la pacienţii cu
convulsii în antecedente, iar pacienţii respectivi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul trebuie
întrerupt la orice pacient care dezvoltă convulsii.
Hiponatremie
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu
depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care iau diuretice şi pacienţii
care prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc crescut de hiponatremie.
Sângerare anormală
Medicamentele care inhibă captarea serotoninei pot conduce la scăderea funcţiei plachetare. Cazurile
de sângerare legate de utilizarea ISRS şi IRSN au variat de la echimoze, hematoame, epistaxis şi
peteşii până la hemoragii gastro-intestinale şi hemoragii care au pus viaţa în pericol. ISRS/IRSN,
inclusiv venlafaxina pot crește riscul de hemoragie postpartum (vezi pct. 4.6 și 4.8).
Riscul de hemoragie poate fi crescut la pacienţii care utilizează venlafaxină. Similar altor inhibitori ai
recaptării serotoninei, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii predispuşi la
sângerări, inclusiv pacienţii trataţi cu anticoagulante şi inhibitori plachetari.
Colesterolul seric
La 5,3% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină față de 0,0% pacienţi cărora li s-a administrat placebo
timp de cel puţin 3 luni în cadrul studiilor clinice placebo-controlate s-au înregistrat creşteri relevante
clinic ale colesterolului seric. În cazul tratamentului pe termen lung, trebuie luată în considerare
măsurarea valorilor colesterolului seric.
Administrarea concomitentă cu medicamente pentru scăderea ponderală
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în asociere cu medicamente destinate
scăderii ponderale, inclusiv fentermina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a venlafaxinei
cu medicamente destinate scăderii ponderale. Venlafaxina nu este indicată exclusiv pentru scăderea în
greutate, nici în monoterapie, nici în asocierea cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
La un procent scăzut de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei care sunt trataţi cu antidepresive, inclusiv
venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă
precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de
tulburare bipolară.
Agresivitate
La un procent scăzut de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un
comportament agresiv. Acesta a fost raportat la iniţierea tratamentului, la modificarea dozei şi la
întreruperea tratamentului. Similar altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea
venlafaxinei la pacienţii cu antecedente de agresivitate.
Întreruperea tratamentului
Efectele întreruperii tratamentului sunt bine cunoscute la antidepresive și câteodată aceste efecte pot fi
prelungite și severe. Suicid / ideație suicidară și agresivitate au fost observate la pacienți în timpul
schimbărilor regimului de dozare a venlafaxinei, inclusiv în timpul întreruperii tratamentului. De
aceea, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape când doza este redusă sau în timpul întreruperii
tratamentului (vezi mai sus la punctul 4.4 – Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice și
Agresivitate).
Apariţia simptomelor de întrerupere la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă
tratamentul este întrerupt brusc (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, evenimentele adverse
observate la întreruperea tratamentului (în timpul scăderii treptate a dozei şi după aceea) au apărut la
aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii cărora li
s-a administrat placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata
tratamentului, doza şi ritmul de scădere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt
ameţeala, tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele
intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul, cefaleea, tulburările de vedere și
hipertensiunea arterială. În general, aceste simptome sunt de intensitate slabă sau moderată, dar pot fi
severe la unii pacienţi. Ele apar de obicei în primele zile de la întreruperea tratamentului, dar au fost
raportate şi cazuri foarte rare în care aceste simptome au apărut la pacienţi care au omis în mod
accidental o doză. În general, aceste simptome au o evoluţie autolimitativă şi dispar, de obicei, în
decurs de 2 săptămâni, deşi la unele persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni sau mai mult).
Prin urmare, se recomandă ca întreruperea tratamentului cu venlafaxină să se facă prin scăderea
treptată a dozei pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi
pct. 4.2). La unii pacienți întreruperea tratamentului poate dura luni sau mai mult.
Acatizia/agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatiziei, caracterizată printr-o agitaţie şi o
necesitate de mişcare supărătoare, care creează un disconfort subiectiv şi o necesitate de a se mişca,
adesea însoţită de incapacitatea de a sta aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai
probabilă în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o
creştere a dozei poate fi dăunătoare.
Xerostomia
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate
creşte riscul apariţiei cariilor, de aceea pacienţii vor fi avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei
dentare.
Diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS sau venlafaxină poate modifica controlul glicemiei.
Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau doza antidiabeticului oral.
Disfuncție sexuală
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei
(IRSN) pot cauza simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind
disfuncție sexuală de lungă durată în care simptomele s-au menținut în pofida întreruperii administrării
ISRS/IRSN.
Interacţiuni cu testele de laborator
Au fost raportate rezultate fals-pozitive ale testelor imunologice de screening din urină pentru
fenciclidină (PCP) şi amfetamină la pacienţii care utilizau venlafaxină. Acest fapt este determinat de
lipsa de specificitate a testelor de screening. Rezultate fals-pozitive ale testului pot să apară și după
câteva zile de la întreruperea tratamentului cu venlafaxină. Testele de confirmare, cum ar fi gaz
cromatografia/spectrometria de masă, vor diferenţia venlafaxina de PCP şi amfetamină
Excipienţi
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză,
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic ”nu conține
sodiu”
[Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită:]
Excipientul Ponceau 4R (E 124) inclus în compoziţa învelişului capsulelor poate produce reacţii
alergice.
[Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită:]
Excipientul galben amurg FCF (E 110) inclus în compoziţa învelişului capsulelor poate produce reacţii
alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO)
IMAO neselectivi ireversibili
Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO neselectivi ireversibili. Iniţierea tratamentului cu
venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO
neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii
tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Inhibitor selectiv reversibil al MAO-A (moclobemidă)
Datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu
un IMAO reversibil şi selectiv, precum moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil al
MAO este permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu
venlafaxină. Se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea
începerii tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).
IMAO neselectiv reversibil (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab inhibitor neselectiv şi reversibil al MAO, prin urmare nu trebuie
administrat pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO
şi s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-a întrerupt recent tratamentul cu venlafaxină,
după care s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză,
greaţă, vărsături, hiperemie facială tranzitorie, ameţeală şi hipertermie cu caracteristici de tipul
sindromului neuroleptic malign, convulsii şi deces.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea
sindromul serotoninergic, o afecţiune care poate ameninţa viaţa, în special în cazul utilizării
concomitente a altor medicamente ce pot afecta sistemul neurotransmițătorilor serotoninergici
(incluzând triptani, ISRS, IRSN, antidepresive triciclice, amfetamine, litiu, sibutramină, sunătoare
[Hypericum perforatum], opioide (de exemplu: buprenorfină, fentanil şi analogii acestuia, tramadol,
dextrometorfan, tapentadol, petidină, metadonă şi pentazocină), cu medicamente care afectează
metabolizarea serotoninei, (cum sunt inhibitorii de MAO, de exemplu albastru de metilen) sau cu
precursori de serotonină (cum ar fi suplimentele care conțin triptofan) sau cu antipsihotice sau alţi
antagonişti ai dopaminei (vezi pct. 4.3. şi 4.4).
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un ISRS, un INRS sau
un agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomandă supravegherea atentă a pacientului, în
special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu se recomandă utilizarea
concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan) (vezi pct.
4.4).
Substanţe cu acţiune la nivelul SNC
Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte
substanţe cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie în administrarea
venlafaxinei în asociere cu alte substanţe cu acţiune la nivelul SNC.
Alcool etilic
Pacienții trebuie sfătuiți să nu consume alcool etilic, având în vedere efectele acestuia la nivelul SNC,
potențialul de agravare clinică a afecțiunilor psihiatrice și potențialul producerii unor interacțiuni
adverse cu venlafaxina, inclusiv a unor efecte depresoare la nivelul SNC.
Medicamente care prelungesc intervalul QTc
Riscul de prelungire a intervalului QTc şi/sau de aritmii ventriculare (de exemplu, torsada vârfurilor)
este crescut de administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QTc.
Administrarea concomitentă a unor astfel de medicamente trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Clasele relevante de medicamente includ:
• antiaritmice clasa Ia şi III (de exemplu: chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă)
• unele antipsihotice (de exemplu, tioridazină)
• unele macrolide (de exemplu, eritromicină)
• unele antihistaminice
• unele antibiotice chinolonice (de exemplu, moxifloxacină)
Lista de mai sus nu este exhaustivă şi trebuie evitate şi alte medicamente individuale care prelungesc
semnificativ intervalul QTc.
Efectul altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţii metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe
calea CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxină (70% şi 21% la pacienţii
CYP2D6 ML, respectiv MR) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP2D6 ML,
respectiv MR) în urma administrării ketoconazolului. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4
(de exemplu: atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte concentraţiile de
venlafaxină şi O-desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat
concomitent cu un inhibitor de CYP3A4 şi venlafaxină.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzimele Citocromului P450
Studiile in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor relativ slab al izoenzimei CYP2D6. In
vivo, venlafaxina nu inhibă izoenzimele CYP3A4 (alprazolam şi carbamazepină), CYP1A2 (cafeină)
şi CYP2C9 (tolbutamidă) sau CYP2C19 (diazepam).
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi
„Sindromul serotoninergic” mai sus în această secțiune).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai
metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o
interacţiune farmacocinetică şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxină cuprinse între 75 mg şi 150 mg, creşterea dependentă de
doză a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a
acestei interacţiuni. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi
imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o
creştere cu 70% a ASC şi o creştere cu 88% a C , însă nicio modificare a timpului de înjumătăţire
max
pentru haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu
haloperidol şi venlafaxină. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Risperidonă
Venlafaxina a determinat creşterea valorii ASC a risperidonei cu 50%, dar nu a afectat în mod
semnificativ profilul farmacocinetic al fracţiunii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă).
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Metoprolol
Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu
de interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fără a afecta concentraţiile plasmatice ale
metabolitului său activ, α-hidroximetoprolol. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei constatări la
pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat profilul farmacocinetic al venlafaxinei şi al
metabolitului său activ, O-desmetilvenlafaxina. Se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente a venlafaxinei şi metoprololului.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a C
max
pentru indinavir. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai
O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Contraceptive orale
După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate sarcini neintenţionate la pacienţi care
utilizau concomitent contraceptive orale şi venlafaxină. Nu există o dovadă clară că aceste sarcini au
fost rezultatul interacţiunii dintre contraceptivele orale şi venlafaxină. Nu a fost efectuat niciun studiu
asupra interacţiunii venlafaxinei cu contraceptive hormonale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte riscul potenţial la om. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă numai
dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri.
Studiile observaționale indică un risc crescut (mai puțin de 2 ori) de hemoragie postpartum după
expunerea la ISRS/IRSN în luna anterioară nașterii (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/IRSN), pot apărea simptome de întrerupere la
nou-născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau cu puţin timp înainte de naştere.
Unii nou-născuţi care au fost expuşi la venlafaxină în ultima parte a celui de-al treilea trimestru de
sarcină au dezvoltat complicaţii, necesitând alimentaţie asistată prin canulare, susţinere respiratorie
sau spitalizare prelungită. Asemenea complicaţii pot surveni imediat după naştere.
Datele epidemiologice au arătat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima parte a
sarcinii, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou-născut
(HTPPNN). Deşi în cadrul niciunui studiu nu s-a analizat asocierea dintre apariţia HTPPNN şi
administrarea tratamentului cu IRSN, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul venlafaxinei
ţinând cont de mecanismul de acţiune al acesteia (inhibarea recaptării serotoninei).
La nou-născuţii ai căror mame au utilizat un ISRS/IRSN în ultima parte a sarcinii pot fi observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de
somn. Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice, fie simptomelor de expunere. În
majoritatea cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore de la
naştere.
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ O-desmetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern. Au
existat, după punerea pe piaţă a medicamentului, raportări de sugari care au prezentat următoarele
simptome: plâns, iritabilitate şi tulburări de somn. Au fost raportate de asemenea simptome de sevraj
după încetarea alăptării. Riscul pentru sugar nu poate fi exclus. Prin urmare, decizia de a
continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Fobiless trebuie luată
considerând beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului cu Fobiless pentru
femeie.
Fertilitatea
Într-un studiu în care şobolani masculi şi femele au fost expuşi la O-desmetil-venlafaxină s-a observat
fertilitate redusă. Relevanţa acestui rezultat la om nu este cunoscută (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţă,
xerostomie, cefalee şi hipersudoraţie (inclusiv sudoraţie nocturnă).
Lista în format tabelar a reacţiilor adverse
Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos prin sistemul de clasificare pe aparate, sisteme şi organe, în
funcție de categoria de frecvență și în ordinea descrescătoare a gravităţii medicale în cadrul fiecărei
categorii de frecvență.
Frecvenţele sunt definite ca:
Foarte frecvente: 1/10
Frecvente: 1/100 și <1>
Mai puţin frecvente: 1/1000 și <1>
Rare: 1/10000 și <1>
Foarte rare: < 1/10000
Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile.
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
sisteme şi frecvente frecvente necunoscută
organe
Tulburări Agranulocit Trombocitopen
hematologice oză*, ie*
şi limfatice anemie
aplastică*,
pancitopenie
*,
neutropenie*
Tulburări ale Reacţii
sistemului anafilactice*
imunitar
Tulburări Secreţie Creşterea
endocrine inadecvată prolactinemiei*
de hormon
antidiuretic*
Tulburări Scăderea Hiponatremi
metabolice şi apetitului e*
de nutriţie
Tulburări Insomnie Stare de Manie, Delir* Ideaţie
psihice confuzie*, hipomanie, suicidară şi
depersonalizare* Halucinaţii, comportament
, vise anormale, pierderea suicidar *,
nervozitate, contactului cu agresiune **
scăderea realitatea,
libidoului, agitaţie,
agitaţie*, tulburări de
anorgasmie orgasm,
Bruxism*,
apatie,
Tulburări ale Cefalee*c Acatizie* , Sindrom Diskinezie
sistemului Ameţeală, tremor, Sincopă, neuroleptic tardivă*
nervos Somnolenţ parestezii, mioclonus, malign
ă disgeuzie tulburări de (SNM)*,
coordonare şi sindrom
tulburări de serotoninerg
echilibru**, ic*,
diskinezie* Convulsii,
Distonie*
Tulburări Deficienţe Glaucom cu
oculare vizuale, unghi
anomalie de închis*
acomodare,
inclusiv vedere
înceţoşată,
midriază,
Tulburări Tinitus* Vertij
acustice şi
vestibulare
Tulburări Tahicardie, Torsada Cardiomiopatie
cardiace Palpitaţii* vârfurilor*, de stres
tahicardie (cardiomiopati
ventriculară e Takotsubo)*
*, fibrilaţie
ventriculară,
Prelungirea
intervalului
QT pe
electrocardio
gramă *
Tulburări Hipertensiune, Hipotensiune
vasculare hiperemie Ortostatică,
facială hipotensiune*
Tulburări Dispnee*, Boli
respiratorii, Căscat pulmonare
interstiţiale*,
toracice şi Eozinofilie
mediastinale pulmonară*
Greaţă, Diaree*, Hemoragie Pancreatită*
Tulburări xerostomie Vărsături gastro-
gastrointestina constipaţie intestinală
le
Tulburări Testele funcţiei Hepatită*
hepatobiliare hepatice
anormale*
Afecţiuni Hiperhidro Erupţii cutanate, Urticarie*, Sindrom
cutanate şi ale ză (inclusiv prurit* alopecie*, Stevens-
ţesutului transpiraţii echimoze, Johnson*,
subcutanat nocturne)*. Angioedem*, necroliză
reacţii de toxică
fotosensibilitat epidermică*,
e eritem
multiform*
Tulburări Hipertonie Rabdomioliz
musculo- ă
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări Micţiune Incontinenţă
renale şi ale ezitantă, urinară*
căilor urinare Retenţie urinară,
Polakiurie*
Tulburări ale Menoragie*, Hemoragie
aparatului metroragie*, postpartumd
genital şi disfuncţie
sânului erectilă, tulburări
de ejaculare
Oboseală, Hemoragii la
Tulburări Astenie, nivelul
generale şi la Frisoane* mucoaselor*
nivelul locului
de
administrare
Investigaţii Scădere în Timp de ,
diagnostice greutate, sângerare
Creştere în prelungit*
greutate,
Creşterea
colesterolului în
sânge
* Reacţii adverse identificate după punerea pe piață
a Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar în cursul tratamentului cu
venlafaxină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
b Vezi pct. 4.4.
c În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei la venlafaxină a fost similară cu placebo.
d Acest eveniment a fost raportat pentru clasa terapeutică a ISRS / IRSN (vezi secțiunile 4.4 și 4.6).
Întreruperea tratamentului
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când aceasta se face în mod brusc) conduce în
mod frecvent la apariţia simptomelor de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt:
ameţeală, tulburări senzoriale (inclusiv parestezie), tulburări de somn (inclusiv insomnie şi vise
intense), agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, vertij, cefalee, sindrom gripal, tulburări
de vedere și hipertensiune arterială . În general, aceste reacţii sunt de intensitate uşoară sau moderată şi
autolimitate, însă pot fi severe şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin urmare, atunci când tratamentul
cu venlafaxină nu mai este necesar, întreruperea acestuia trebuie să se facă prin reducerea treptată a
dozei. Cu toate acestea, la unii pacienți au apărut agresivitate severă și ideație suicidară, la reducerea
dozei sau în timpul întreruperii tratamentului (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice placebo-controlate ) la copii şi
adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la
adulţi, au fost observate scăderea apetitului alimentar, pierderea în greutate, creşterea tensiunii
arteriale şi creşterea colesterolemiei (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi s-a observat ideaţia suicidară ca reacţie
adversă. De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în
tulburarea depresivă majoră, de autovătămare.
La copii şi adolescenţi s-au observat în special următoarele reacţii adverse: dureri abdominale, agitaţie,
dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected].
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
asocierii cu alcool etilic şi/sau alte medicamente, inclusiv cazurile cu potențial letal. Reacţiile adverse
cel mai frecvent raportate în cazul supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de
conştienţă (mergând de la somnolenţă până la comă), midriază, convulsii şi vărsături. S-au raportat şi
alte reacţii adverse, inclusiv modificări electrocardiografice (de exemplu: prelungirea intervalului QT,
bloc de ramură, prelungirea complexului QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune
arterială, hipoglicemie, vertij şi deces. La adulți pot apărea simptome severe de intoxicare după
ingestia a aproximativ 3 grame de venlafaxină.
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat unui risc
crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic
decât cel observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii
trataţi cu venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu
ISRS. Nu este clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită
toxicităţii generate de supradozajul cu venlafaxină sau, dimpotrivă, unor caracteristici ale pacienţilor
trataţi cu venlafaxină.
Abordare terapeutică
Intoxicația severă poate necesita tratament și monitorizare de urgență complexe. Prin urmare, în cazul
suspiciunii de supradozaj care implică venlafaxină, se recomandă contactarea imediată a [de exemplu,
a centrului național de informare toxicologică sau a unui specialist în intoxicații – a se adapta în funție
de țară].
Se recomandă măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi măsuri simptomatice; vor fi
monitorizate ritmul cardiac şi semnele vitale. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care
există risc de aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie
sau la pacienţii simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze
absorbţia substanţei active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o
probabilitate mică de a aduce beneficii. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06AX16.
Mecanism de acţiune
Se pare că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea activităţii
neurotransmiţătorilor la nivelul sistemului nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina şi
metabolitul său principal, O-desmetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori ai recaptării serotoninei şi
noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captării dopaminei. Venlafaxina şi
metabolitul său activ reduc responsivitatea β-adrenergică, atât după administrarea în regim acut (în
doză unică), cât şi cronic. Venlafaxina şi ODV sunt în mare măsură similare din punct de vedere al
acţiunii globale asupra recaptării neurotransmiţătorilor şi a legării la receptori.
Efecte farmacodinamice
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H –
histaminergici sau α -adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra
acestor receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente
antidepresive, cum sunt: reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu prezintă nicio activitate de inhibare a monoaminoxidazei (MAO).
Studiile in vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii
sensibili la opiacee şi benzodiazepine.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare imediată a fost
demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, placebo-controlate, desfăşurate pe
termen scurt, cu durata cuprinsă între 4 şi 6 săptămâni, care au utilizat doze de cel mult 375 mg pe zi.
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare prelungită a fost
demonstrată în cadrul a două studii placebo-controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă
între 8 şi 12 săptămâni, care au utilizat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare
prelungită (75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de
venlafaxină cu eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi
pentru depistarea recăderilor.
În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea recurenţei
episoadelor depresive pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb,
placebo-controlat, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente care au
răspuns la tratamentul cu venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod
de depresie.
Tulburarea de anxietate generalizată
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării
anxioase generalizate (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni,
placebo-controlate, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu durata
de 6 luni, placebo-controlat, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu durata de 6
luni, placebo-controlat, cu doză flexibilă (37,5; 75 şi 150 mg pe zi), la pacienţi adulţi din ambulatoriu.
Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea
acesteia nu a fost dovedită în mod consecvent, ca în cazul dozelor mai mari.
Tulburarea de anxietate socială
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării
anxioase sociale a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, în regim dublu-orb, pe grupuri
paralele de studiu, placebo-controlate, cu doză flexibilă, cu durata de 12 săptămâni, şi a unui studiu
dublu-orb, pe grupuri paralele de studiu, placebo-controlate, cu doză fixă/flexibilă, cu durata de 6 luni,
la pacienţi adulţi din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe
zi. În cadrul studiului cu durata de 6 luni, nu au existat dovezi ale unei eficacităţi superioare în grupul
la care s-au administrat doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de grupul din studiul cu durata de 6 luni
în care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.
Tulburarea de panică
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării de
panică a fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, în regim dublu-orb, placebo-controlate,
cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu tulburare de panică, cu sau fără
agorafobie. Doza iniţială în studiile privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile.
Ulterior, pacienţii au primit doze fixe de 75 până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de 75 până la
225 mg pe zi în cadrul celuilalt studiu.
De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, pe
grupuri paralele de studiu, placebo-controlat, privind siguranţa, eficacitatea şi prevenirea recăderilor
pe termen lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat în regim
deschis. Pacienţii au continuat să primească aceeaşi doză de venlafaxină cu eliberare prelungită pe care
o luau la finalul etapei de studiu în regim deschis (75, 150 sau 225 mg).
Electrofiziologie cardiacă
Într-un studiu aprofundat, dedicat intervalului QTc la subiecţi sănătoşi, venlafaxina nu a prelungit
intervalul QT până la vreun grad clinic relevant, la doza supra-terapeutică de 450 mg/zi (administrată
ca 225 mg de două ori pe zi).
Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc / torsada vârfurilor și aritmii
ventriculare după punerea pe piață, în special la supradozaj sau la pacienții cu alți factori de risc pentru
prelungirea intervalului QTc / torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4, 4.8 și 4.9).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ,
O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru
venlafaxină şi ODV este de 5±2 ore, respectiv 11±2 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de
echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt atinse în decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate.
Venlafaxina şi ODV prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins
între 75 mg şi 450 mg pe zi.
Absorbţie
După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată, venlafaxina este
absorbită în proporţie de cel puţin 92%. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită
metabolizării presistemice. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, concentraţiile
plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 2 ore şi respectiv 3 ore. După
administrarea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice
maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 5,5 ore şi respectiv 9 ore. Dacă sunt administrate
doze zilnice egale de venlafaxină, fie sub formă de comprimate cu eliberare imediată, fie sub formă de
capsule cu eliberare prelungită, capsulele cu eliberare prelungită determină o viteză de absorbţie mai
lentă, însă acelaşi grad de absorbţie comparativ cu forma de comprimate cu eliberare imediată.
Alimentele nu afectează biodisponibilitatea venlafaxinei şi a ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi a ODV la proteinele plasmatice umane este minimă pentru concentraţiile
terapeutice (27%, respectiv 30%). În urma administrării intravenoase, volumul de distribuţie al
venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4±1,6 l/kg.
Metabolizare
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică
faptul că venlafaxina este metabolizată prin intermediul CYP2D6 în principalul său metabolit activ,
ODV. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată prin intermediul
CYP3A4 într-un metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo
indică faptul că venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2,
CYP2C9 sau CYP3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metabolitul său activ sunt în principal excretați renal. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxină se regăseşte în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată
(5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%).
Valorile medii ±DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt
de 1,3±0,6 L/h/kg şi respectiv 0,4±0,2 L/h/kg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei şi ai ODV.
Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP2D6
Concentraţiile plasmatice ale venlafaxinei sunt mai mari la metabolizatorii lenţi decât la
metabolizatorii rapizi pe calea CYP2D6. Deoarece expunerea totală (ASC) pentru venlafaxină şi ODV
este similară pentru metabolizatorii lenţi şi cei rapizi pe calea CYP2D6, nu este necesară diferenţierea
dozajului de venlafaxină pentru aceste două categorii de pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Timpii de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit la subiecţii cu scor Child-
Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică moderată) faţă de
subiecţii cu funcţie hepatică normală. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină, cât şi pentru
ODV. S-a observat un grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele privind utilizarea la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al venlafaxinei s-a prelungit cu
aproximativ 180%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% faţă de subiecţii cu funcţie renală
normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142%, în timp
ce clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la pacienţii
care necesită hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au adus nicio dovadă de carcinogeneză. O
gamă largă de teste in vitro şi in vivo au demonstrat că venlafaxina nu este mutagenă.
Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o
scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a
deceselor puilor în cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste
efecte au apărut la doza de 30 mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375
mg de venlafaxină (calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte a fost de 1,3
ori mai mare decât doza administrată la om. Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi, cât şi femele, s-a observat o
reducere a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1-2 ori mai mare decât cea dată de doza de
venlafaxină la om, egală cu 375 mg pe zi. Nu se cunoaşte relevanţa acestei constatări pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Conţinutul capsulei:
Zahăr (sucroză)
Etilceluloză (20 cP)
Hidroxipropilceluloză (HPC-LM)
Hipromeloză 6 cps
Hipromeloză (E-15)
Talc
Sebacat de dibutil
Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Capsulă:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Ponceau 4R (E 124)
Galben de chinolină (E 104)
Dioxid de titan (E 171).
Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Conţinutul capsulei:
Zahăr (sucroză)
Etilceluloză (20 cP)
Hidroxipropilceluloză (HPC-LM)
Hipromeloză 6 cps
Hipromeloză (E-15)
Talc
Sebacat de dibutil
Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal anhidru.
Capsulă:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Galben amurg (E 110)
Galben de chinolină (E 104)
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale de păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 şi 100 capsule ambalate în blistere din PVC/Al.
Cutii cu 50 şi 100 capsule în flacon din PEÎD cu capac din PEÎD care se înfiletează şi un plic cu gel de
siliciu (deshidratant).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H
Schlossplatz 1, A-8502 Lannach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5356/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
5357/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZAŢII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Iulie 2008
Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2025