Zoreeda Ciphaler 50 micrograme/250 micrograme pulbere de inhalat

Prospect Zoreeda Ciphaler 50 micrograme/250 micrograme pulbere de inhalat

Producator: 

Clasa ATC: Adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, excluzând

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14982/2023/01 Anexa 2

14983/2023/01

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zoreeda Ciphaler 50 micrograme/250 micrograme pulbere de inhalat

Zoreeda Ciphaler 50 micrograme/500 micrograme pulbere de inhalat

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare inhalare (doza care este eliberată prin piesa bucală) conţine o doză de salmeterol 47

micrograme (sub formă de salmeterol xinafoat) și propionat de fluticazonă 231 sau 460 micrograme.

Aceasta corespunde unei doze premăsurate de salmeterol 50 micrograme (sub formă de salmeterol

xinafoat) și propionat de fluticazonă 250 sau 500 micrograme.

Excipienți cu efect cunoscut:

Zoreeda Ciphaler 50 micrograme/250 micrograme pulbere de inhalat

Fiecare doză eliberată conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) până la 12 mg.

Zoreeda Ciphaler 50 micrograme/500 micrograme pulbere de inhalat

Fiecare doză eliberată conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) până la 12 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere de inhalat

Dispozitiv de inhalat din plastic de culoare roşie rubinie-albă, de unică folosință, care conține o folie

termosudată cu 60 de blistere plasate la distanţe regulate. Blisterul conține o pulbere de culoare albă

până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Astm bronșic

Zoreeda Ciphaler este indicat în tratamentul de fond al astmului bronșic, în cazurile în care este

adecvată utilizarea unei asocieri (β -agonist cu durată lungă de acțiune și corticosteroid inhalator):

• pacienți care nu sunt controlați în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori asociaţi la nevoie cu

β -agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune

sau

• pacienți care sunt deja controlați adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor inhalatori, cât și

a β -agoniștilor cu durată lungă de acțiune.

Bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC)

Zoreeda Ciphaler este indicat pentru tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC, cu un

FEV < 60 % din valoarea prezisă normală (pre-bronhodilatator) și antecedente de exacerbări

repetate, care au simptome semnificative în ciuda terapiei bronhodilatatoare constante.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Pacienții trebuie atenționați că, pentru a obține rezultate optime, Zoreeda Ciphaler trebuie utilizat

zilnic, chiar atunci când sunt asimptomatici.

Pacienții trebuie să fie reevaluați periodic de către un medic, pentru a se asigura că doza de Zoreeda

Ciphaler pe care o primesc rămâne cea optimă şi este modificată numai la recomandarea medicului.

Doza trebuie ajustată până la cea mai mică doză la care se menține controlul efectiv al

simptomelor. În cazul în care controlul simptomelor este menținut cu cea mai mică concentrație

a combinației administrată de două ori pe zi, următorul pas ar putea include un test cu un

glucocorticoid inhalator în monoterapie.

Ca alternativă, pacienții care necesită un β -agonist cu durată lungă de acțiune pot fi trecuți la Zoreeda

Ciphaler administrat în doză unică zilnică dacă, în opinia medicului care prescrie tratamentul, ar fi

adecvat pentru menținerea controlului asupra bolii. În eventualitatea administrării unei singure doze

zilnice atunci când pacientul are antecedente de simptome nocturne, doza trebuie administrată seara,

iar atunci când pacientul are antecedente de simptome în principal diurne, doza trebuie administrată

dimineața.

Pacienții trebuie tratați cu concentrația de Zoreeda Ciphaler ce conține doza de propionat de

fluticazonă corespunzătoare severității bolii lor. Dacă un anume pacient necesită doze în afara schemei

recomandate, trebuie prescrise doze adecvate de β -agonist și/sau corticosteroid.

Doze recomandate:

Astm bronșic

Adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste:

− O doză de salmeterol 50 micrograme și propionat de fluticazonă 250 micrograme administrată prin

inhalare de două ori pe zi.

sau

− O doză de salmeterol 50 micrograme și propionat de fluticazonă 500 micrograme administrată prin

inhalare de două ori pe zi.

O administrare de probă a salmeterol/propionat de fluticazonă, de scurtă durată, poate fi luată în

considerare ca şi tratament iniţial de întreţinere la adulţii și adolescenții cu astm bronşic persistent

moderat (definiţi ca pacienţi cu simptome zilnice, utilizare zilnică a medicamentelor de urgenţă şi

limitare moderată până la severă a fluxului de aer) pentru care controlul rapid al astmului bronşic este

esenţial. În aceste cazuri, doza iniţială recomandată este o inhalare care conţine salmeterol 50

micrograme și propionat de fluticazonă 100 micrograme de două ori pe zi (alte medicamente care

conțin o combinație în doză fixă de salmeterol și propionat de fluticazonă trebuie utilizate pentru a

obține doza de salmeterol 50 micrograme și propionat de fluticazonă 100 micrograme). Odată ce este

obținut controlul astmului, tratamentul trebuie revizuit și se va lua în considerare reducerea treptată

până la utilizarea unui corticosteroid inhalator în monoterapie. Este importantă reevaluarea regulată a

pacienților pe măsură ce tratamentul este redus.

Nu a fost demonstrat un beneficiu clar comparativ cu propionatul de fluticazonă inhalat în

monoterapie, utilizat singur ca tratament inițial de întreținere când lipsesc unul sau două dintre

criteriile de severitate. În general, corticosteroizii inhalatori rămân tratamentul de primă linie pentru

majoritatea pacienților. Zoreeda Ciphaler nu este destinat pentru tratamentul inițial al astmului bronșic

ușor. Salmeterol/propionat de fluticazonă cu concentrația de 50 micrograme/100 micrograme nu este

indicat pentru adulți și adolescenți cu astm bronșic sever; se recomandă stabilirea dozării adecvate a

costicosteroidului inhalat înainte ca orice combinație fixă să poată fi utilizată la pacienții cu astm

bronșic sever.

Copii și adolescenți

Zoreeda Ciphaler nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 12 ani, din cauza lipsei datelor privind

siguranţa şi eficacitatea.

BPOC

Adulți:

− O doză de salmeterol 50 micrograme și propionat de fluticazonă 500 micrograme administrată prin

inhalare de două ori pe zi.

Grupe speciale de pacienți

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici sau la cei cu insuficiență renală.

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea Zoreeda Ciphaler la pacienți cu insuficiență hepatică.

Mod de administrare

Administrare prin inhalare.

Utilizarea dispozitivului pentru inhalare

1. Pacientul trebuie să țină inhalatorul într-o mână și să pună degetul mare al celeilalte mâini în

mânerul pentru degetul mare. Pacientul trebuie apoi să apese mânerul pentru degetul mare cât

de mult poate până când pacientul aude un clic. Acest lucru va deschide un mic orificiu în piesa

bucală.

2. Pacientul trebuie să țină inhalatorul cu piesa bucală spre sine. Pacientul trebuie să gliseze

pârghia departe de piesa bucală cât de departe poate, până când se aude un clic. Aceasta

plasează o doză din medicament în piesa bucală.

3. De fiecare dată când pârghia este trasă înapoi, un blister se deschide în interior, iar pulberea este

pregătită pentru ca pacientul să o inhaleze. Pacientul nu trebuie să se joace cu pârghia, întrucât

acest lucru deschide blisterele și se pierde medicament.

4. Înainte ca pacientul să inspire doza din inhalator, pacientul trebuie să țină inhalatorul departe de

gură și să expire cât de mult îi este confortabil. Pacientul nu trebuie să expire în piesa bucală.

5. Pacientul trebuie apoi să pună piesa bucală între buze. Pacientul trebuie să respire în mod

constant și adânc prin inhalator. Pacientul nu trebuie să inspire prin nas.

6. Pacientul trebuie să scoată inhalatorul din gură și să-și țină respirația timp de aproximativ 10

secunde sau atât timp cât îi este confortabil.

7. Pacientul trebuie să expire încet.

8. Pacientul trebuie să își clătească gura cu apă după ce a inspirat medicamentul și să scuipe apa.

Acest lucru poate ajuta pacienții la prevenirea apariției aftelor și răgușelii.

9. Pentru a închide inhalatorul, pacientul trebuie să gliseze mânerul pentru degetul mare înapoi

spre el/ea cât de mult poate. El/ea trebuie să se asigure că inhalatorul face clic. Pârghia va reveni

la poziția inițială și se va reseta.

10. Inhalatorul este acum gata din nou de utilizare.

Dispozitivul de numărare din partea de sus a inhalatorului arată câte doze au mai rămas. Acesta

numără dozele înapoi până la 0. Numerele de la 5 la 0 vor apărea în culoarea roșie, pentru a avertiza

pacientul că mai sunt disponibile doar câteva doze. În momentul în care indicatorul arată 0, inhalatorul

este gol.

Curățarea inhalatorului dumneavoastră

Piesa bucală a Zoreeda Ciphaler trebuie ştearsă cu un şerveţel uscat pentru a o curăța.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Agravare a bolii

Zoreeda Ciphaler nu trebuie utilizat pentru a trata simptomele acute de astm bronșic, pentru care este

necesar un bronhodilatator cu acțiune rapidă și de scurtă durată. Pacienții trebuie sfătuiți să aibă la ei

inhalatorul pe care să-l folosească ori de câte ori au nevoie în cazul unui atac acut de astm bronșic.

Pacienții nu trebuie să inițieze tratamentul cu Zoreeda Ciphaler în timpul unei exacerbări sau dacă

prezintă o agravare semnificativă sau o deteriorare acută a astmului bronşic.

În timpul tratamentului cu Zoreeda Ciphaler pot să apară evenimente adverse grave legate de astmul

bronşic şi exacerbarea acestuia. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul, dar să ceară sfatul

medicului dacă nu se mai realizează controlul astmului bronşic sau simptomele se agravează după

iniţierea tratamentului cu Zoreeda Ciphaler.

Creşterea necesităţii de utilizare a medicaţiei de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu durată scurtă

de acţiune) sau diminuarea răspunsului la medicaţia de calmare a crizei, indică deteriorarea controlului

astmului bronşic şi pacienţii trebuie reexaminaţi de către un medic.

Agravarea bruscă și progresivă a controlului astmului bronșic poate pune în pericol viața și pacientul

necesită consult medical imediat. Trebuie luată în considerare creșterea dozelor de corticosteroid.

Odată ce se realizează controlul simptomelor astmului bronșic, poate fi luată în considerare reducerea

treptată a dozei de Zoreeda Ciphaler. Este importantă evaluarea periodică a pacienților pe parcursul

reducerii tratamentului. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de Zoreeda Ciphaler (vezi pct.

4.2).

Pentru pacienții cu BPOC care prezintă exacerbări, se indică de obicei tratament sistemic cu

corticosteroizi, prin urmare pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală dacă prezintă

deteriorarea simptomelor sub tratament cu Zoreeda Ciphaler.

Tratamentul cu Zoreeda Ciphaler nu trebuie întrerupt brusc la pacienţii cu astm bronşic, din cauza

riscului de exacerbare. Dozele trebuie scăzute treptat sub supravegherea medicului. La pacienţii cu

BPOC, oprirea tratamentului se poate asocia cu decompensări simptomatice şi de aceea trebuie făcută

sub supravegherea unui medic.

Similar altor corticosteroizi inhalatori, Zoreeda Ciphaler trebuie administrat cu precauţie în cazul

pacienţilor cu tuberculoză pulmonară activă sau pasivă, infecţii fungice, virale sau altfel de infecţii ale

căilor respiratorii. Dacă este necesar, trebuie administrat imediat tratamentul corespunzător.

Efecte cardiovasculare

Zoreeda Ciphaler poate determina, rareori, aritmii cardiace, de exemplu tahicardie supraventriculară,

extrasistole şi fibrilaţie atrială şi o uşoară scădere, trecătoare, a concentraţiei plasmatice de potasiu la

administrarea de doze terapeutice mari. Zoreeda Ciphaler trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu

tulburări cardiovasculare severe sau anomalii ale ritmului cardiac şi la pacienţii cu diabet zaharat,

tireotoxicoză, hipokaliemie necorectată sau la pacienţii predispuşi la concentraţii scăzute de potasiu în

sânge.

Hiperglicemia

Au fost raportate foarte rar cazuri de creştere a glicemiei (vezi pct. 4.8) şi acest lucru trebuie avut în

vedere în cazul prescrierii medicamentului la pacienţii cu antecedente de diabet zaharat.

Bronhospasm paradoxal

Similar celorlalte terapii administrate prin inhalare, este posibilă apariția bronhospasmului paradoxal,

cu intensificarea imediată a wheezingului și scurtarea respirației după administrarea dozei.

Bronhospasmul paradoxal răspunde la administrarea unui bronhodilatator cu acțiune rapidă și

tratamentul trebuie administrat imediat. Administrarea Zoreeda Ciphaler trebuie imediat întreruptă,

pacientul trebuie evaluat și dacă este necesar, trebuie instituită o terapie alternativă.

Au fost raportate reacţii adverse ale β -agoniştilor precum tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind

să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.

Efecte sistemice ale corticosteroizilor

Efectele sistemice pot să apară în cazul oricărui corticosteroid inhalator, în special la doze mari

prescrise pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte sunt mult mai puțin probabil să aibă loc decât în

cazul corticosteroizilor administraţi oral. Efectele sistemice posibile includ sindromul Cushing,

caracteristicile Cushingoide, supresia suprarenală, scăderea densităţii minerale osoase, cataractă şi

glaucom şi, mai rar, un serie de efecte psihologice sau comportamentale, care includ hiperactivitatea

psihomotorie, tulburările de somn, anxietatea, depresia sau agresivitatea (în special la copii şi

adolescenţi) (vezi subtitlul Copii şi adolescenţi de mai jos pentru informaţii privind efectele sistemice

ale corticosteroizilor inhalatori la copii şi adolescenţi). De aceea, este important ca pacientul să fie

reevaluat în mod regulat și doza de corticosteroid inhalator să fie redusă la cea mai mică doză la

care se menține controlul eficient al astmului.

Tratamentul prelungit al pacienților cu doze mari de corticosteroizi inhalatori poate determina supresia

suprarenală și criza suprarenală acută. Au fost descrise cazuri foarte rare de supresie a suprarenalelor

și de criză suprarenală acută cu doze de propionat de fluticazonă între 500 și mai puțin de 1000

micrograme. Situațiile care ar putea declanșa o criză suprarenală acută includ traume, intervenții

chirurgicale, infecții sau orice reducere rapidă a dozei. Simptomele prezente sunt de obicei vagi și pot

include anorexie, durere abdominală, scădere în greutate, oboseală, cefalee, greață, vărsături,

hipotensiune arterială, scăderea nivelului de conștiență, hipoglicemie și crize convulsive.

Suplimentarea tratamentului cu corticosteroid sistemic trebuie luată în considerare în perioadele de

stres sau la intervenții chirurgicale elective.

Beneficiile terapiei prin inhalare cu propionat de fluticazonă ar trebui să reducă la minimum

necesitatea administrării steroizilor pe cale orală, dar pacienții care trec de la steroizii pe cale orală pot

rămâne la risc în ceea ce priveşte insuficienţa suprarenală, pentru o perioadă considerabilă de timp.

Prin urmare, acești pacienți trebuie tratați cu o atenție deosebită și cu funcția adrenocorticală

monitorizată în mod regulat. Pacienții care au necesitat terapie cu corticosteroid de urgență în doze

mari în trecut pot fi, de asemenea, în pericol. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie luată în

considerare întotdeauna în situații de urgență și elective care pot produce stres și trebuie avut în vedere

tratamentul adecvat cu corticosteroizi. Gradul afectării suprarenale poate face necesară recomandarea

medicului specialist înaintea intervențiilor elective.

Ritonavirul poate crește considerabil concentrația de propionat de fluticazonă din plasmă. De aceea,

utilizarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiul potenţial pentru pacient

depășește riscul reacţiilor adverse ale corticosteroizilor sistemici. De asemenea, există un risc crescut

de reacţii adverse sistemice la asocierea propionatului de fluticazonă cu alți inhibitori puternici ai

CYP3A (vezi pct. 4.5).

Pneumonia la pacienții cu BPOC

S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la

pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi inhalatori. Există unele dovezi de creştere

a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar acest lucru nu a fost demonstrat în

mod concludent în toate studiile.

Nu există dovezi clinice concludente de diferențe intra-categorie în ceea ce privește anvergura riscului

de pneumonie în rândul medicamentelor administrate prin inhalare care conțin corticosteroizi.

Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu

BPOC, întrucât caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se

suprapun.

Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta înaintată,

indicele de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.

Interacţiunea cu inhibitori ai CYP3A4

Utilizarea concomitentă de ketoconazol sistemic crește semnificativ expunerea sistemică la salmeterol.

Acest lucru poate duce la creșterea incidenței reacțiilor adverse sistemice (de exemplu, prelungirea

intervalului QTc și palpitații). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alți inhibitori puternici ai

CYP3A4 trebuie, prin urmare, evitat cu excepția cazurilor în care beneficiul depășește riscul potențial

crescut de reacții adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (vezi pct. 4.5).

Tulburări de vedere

La utilizarea sistemică și topică a corticosteroizilor pot fi raportate tulburări de vedere. Dacă un

pacient prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, pacientul trebuie

luat în considerare pentru trimiterea la un oftalmolog pentru evaluarea posibilelor cauze care pot

include cataractă, glaucom sau boli rare cum este corioretinopatia seroasă centrală (CRSC), care au

fost raportate după utilizarea sistemică și topică a corticosteroizilor.

Copii şi adolescenţi

Copiii şi adolescenţii cu vârsta <16 ani care utilizează doze mari de propionat de fluticazonă (în mod

obişnuit ≥1000 micrograme/zi) pot prezenta risc particular. Pot apare efecte sistemice, în special în

cazul dozelor mari prescrise pentru perioade îndelungate. Reacţiile adverse sistemice posibile includ

sindromul Cushing, manifestări Cushingoide, supresie corticosuprarenaliană, criză

corticosuprarenaliană acută şi retard de creştere la copii şi adolescenţi și mult mai rar un set de efecte

psihologice și comportamentale care includ hiperactivitate psihomotorie, tulburări ale somnului,

anxietate, depresie sau agresivitate. Se recomandă consult la un medic pediatru specialist în boli

respiratorii în cazul copiilor sau adolescenţilor.

Se recomandă monitorizarea regulată a înălţimii copiilor şi adolescenţilor care primesc tratament

prelungit cu corticosteroizi inhalatori. Doza de corticosteroid inhalator trebuie redusă la cea mai

mică doză cu care se menține un control eficient asupra astmului bronșic.

Excipient

Acest medicament conține lactoză. În mod normal, această cantitate nu cauzează probleme la

persoanele cu intoleranţă la lactoză. Excipientul lactoză conţine cantităţi mici de proteine din lapte,

care pot cauza reacţii alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului. Atât blocantele β-

adrenergice neselective, cât și cele selective trebuie evitate, cu excepția cazurilor în care utilizarea

lor este absolut necesară. Terapia cu β -agoniști are un potențial efect de apariție a unei hipokaliemii

grave. Întrucât acest efect poate fi potențat de tratamentul concomitent cu derivați xantinici, steroizi și

diuretice, se recomandă precauție în tratamentul astmului bronșic sever acut.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente β-adrenergice poate avea un efect aditiv potenţial.

Propionat de fluticazonă

În condiții normale, după administrarea prin inhalare sunt atinse concentrații plasmatice mici de

propionat de fluticazonă, datorită metabolizării marcate la primul pasaj și clearance-ului sistemic

mare, mediat prin intermediul citocromului CYP3A4, la nivel intestinal și hepatic. Ca urmare, sunt

improbabile interacțiuni semnificative clinic cu alte substanțe active mediate de propionatul de

fluticazonă.

Într-un studiu de interacțiune la subiecții sănătoși cu propionat de fluticazonă, ritonavir (un inhibitor

foarte puternic al citocromului P450 3A4) de 100 mg de două ori pe zi, acesta a crescut concentrațiile

plasmatice ale propionatului de fluticazonă de câteva sute de ori, rezultând concentrații serice de

cortizol reduse semnificativ. Informațiile despre această interacțiune lipsesc pentru propionatul de

fluticazonă inhalat, dar se așteaptă o creștere accentuată a concentrațiilor plasmatice de proprionat de

fluticazonă. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing și supresie suprarenală. Combinația trebuie

evitată dacă beneficiul nu depășește riscul crescut al reacţiilor adverse sistemice ale glucocorticoizilor.

Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoși, ketoconazolul, un inhibitor mai puțin puternic al

CYP3A4 a crescut cu 150 % expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare prin

inhalare. Aceasta a determinat o scădere mai mare a concentrației serice de cortizol comparativ cu

administrarea propionatului de fluticazonă în monoterapie. Tratamentul concomitent cu alți inhibitori

puternici ai CYP3A4, cum sunt medicamentele care conțin itraconazol și cobicistat, și cu inhibitori

moderați ai CYP3A, cum este eritromicina, este de asemenea de așteptat să crească expunerea

sistemică la propionat de fluticazonă și riscul reacțiilor adverse sistemice. Combinaţiile trebuie evitate

cu excepția cazurilor în care beneficiul depășește riscul potențial crescut de reacții adverse sistemice

corticosteroidiene, caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru urmărirea reacțiilor adverse

sistemice corticosteroidiene.

Salmeterol

Inhibitori puternici ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de ketoconazol (400 mg pe cale orală o dată pe zi) și salmeterol (50

micrograme administrat prin inhalare, de două ori pe zi) la 15 subiecți sănătoși, timp de 7 zile, a dus la

o creștere semnificativă a expunerii plasmatice la salmeterol (de 1,4 ori a C și de 15 ori a ASC).

max

Acest lucru poate duce la creșterea incidenței altor reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu

salmeterol (de exemplu, prelungirea intervalului QTc și palpitații), comparativ cu tratamentul cu

salmeterol sau ketoconazol în monoterapie (vezi pct. 4.4).

Nu au fost observate efecte semnificative clinic asupra tensiunii arteriale, ritmului cardiac, glicemiei și

nivelului de potasiu din sânge. Administrarea concomitentă de ketoconazol nu a determinat creșterea

timpului de înjumătățire prin eliminare pentru salmeterol sau creșterea acumulării de salmeterol după

doze repetate.

Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiile

depășesc riscul potențial crescut de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este

probabil să existe un risc similar de interacțiune cu alți inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu,

itraconazol, telitromicină, ritonavir).

Inhibitori moderați ai CYP 3A4

Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg oral de trei ori pe zi) și salmeterol (50

micrograme inhalator de două ori pe zi) la 15 subiecți sănătoși timp de 6 zile, a determinat o creștere

mică, dar nu semnificativă statistic, a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori a C și de 1,2 ori ASC).

max

Administrarea concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu reacţii adverse grave.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Fertilitatea

Nu există date la om. Cu toate acestea, studiile la animale nu au evidențiat niciun efect al

salmeterolului sau al propionatului de fluticazonă asupra fertilității.

Sarcina

O cantitate mare de date cu privire la femeile gravide (mai mult de 1000 de rezultate obținute din

sarcini) nu indică toxicitate malformativă sau feto/neonatală legată de Zoreeda Ciphaler. Studiile la

animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere după administrarea agoniștilor β –

adrenergici și a glucocorticosteroizilor (vezi pct. 5.3).

Administrarea Zoreeda Ciphaler la femeile gravide trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul

așteptat pentru mamă este mai mare decât orice risc posibil pentru făt.

În tratamentul femeilor gravide trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de fluticazonă

necesară pentru a menține controlul adecvat al astmului bronșic.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă salmeterolul și propionatul de fluticazonă/metaboliții acestora se excretă în

laptele uman.

Studiile au arătat că salmeterolul și propionatul de fluticazonă și metaboliții lor sunt excretați în

laptele șobolanilor femele care alăptează.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari alăptați. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe

alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Zoreeda Ciphaler având în vedere beneficiul alăptării

pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Zoreeda Ciphaler nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje cu excepția cazului în care apar reacţii adverse, cum ar fi vederea

încețoșată.

4.8 Reacții adverse

Deoarece Zoreeda Ciphaler conține salmeterol și propionat de fluticazonă, sunt de așteptat să apară

aceleași reacții adverse, ca tip și severitate, ca pentru fiecare substanță activă în parte. Nu au apărut

evenimente adverse suplimentare după administrarea concomitentă a celor două substanțe active.

Evenimentele adverse asociate cu administrarea salmeterol/propionat de fluticazonă sunt enumerate

mai jos, clasificate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite în

felul următor: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și

< 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele

disponibile). Frecvențele au fost obținute din datele studiilor clinice. Incidența în grupul placebo nu a

fost luată în considerare.

Aparate, sisteme și Evenimente adverse Frecvență

organe

Infecții și infestări Candidoză orală și faringiană Frecvente

Pneumonie (la pacienții cu BPOC) Frecvente1, 3, 5

Bronșită Frecvente1, 3

Candidoză esofagiană Rare

Tulburări ale Reacții de hipersensibilitate cu următoarele

sistemului imunitar manifestări:

Reacții de hipersensibilitate cutanată Mai puțin frecvente

Angioedem (în principal edem facial și Rare

orofaringian)

Simptome respiratorii (dispnee) Mai puțin frecvente

Simptome respiratorii (bronhospasm) Rare

Reacții anafilactice, incluzând șoc anafilactic Rare

Tulburări endocrine Sindrom Cushing, caracteristici de tip Rare4

cushingoid, supresie a glandelor suprarenale,

întârziere a creșterii la copii și adolescenți,

scădere a densității minerale osoase

Tulburări metabolice Hipokaliemie Frecvente3

și de nutriție Hiperglicemie Mai puțin frecvente4

Tulburări psihice Anxietate Mai puțin frecvente

Tulburări de somn Mai puțin frecvente

Modificări de comportament, incluzând Rare

hiperactivitate psihomotorie și iritabilitate (mai

ales la copii)

Depresie, agresivitate (mai ales la copii) Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale Cefalee Foarte frecvente1

sistemului nervos Tremor Mai puțin frecvente

Tulburări oculare Cataractă Mai puțin frecvente

Glaucom Rare4

Vedere încețoșată Cu frecvență necunoscută4

Tulburări cardiace Palpitații Mai puțin frecvente

Tahicardie Mai puțin frecvente

Aritmii cardiace (incluzând tahicardie Rare

supraventriculară și extrasistole)

Fibrilație atrială Mai puțin frecvente

Angină pectorală Mai puțin frecvente

Tulburări Rinofaringită Foarte frecvente2, 3

respiratorii, toracice Iritație faringiană Frecvente

și mediastinale Răgușeală/disfonie Frecvente

Sinuzită Frecvente1, 3

Bronhospasm paradoxal Rare4

Afecțiuni cutanate și Contuzii Frecvente1, 3

ale țesutului

subcutanat

Tulburări musculo- Crampe musculare Frecvente

scheletice și ale Fracturi traumatice Frecvente1, 3

țesutului conjunctiv Artralgii Frecvente

Mialgii Frecvente

1. Reacții adverse raportate frecvent cu placebo

2. Reacții adverse raportate foarte frecvent cu placebo

3. Reacții adverse raportate pe o perioadă de 3 ani într-un studiu în BPOC

4. Vezi pct. 4.4

5. Vezi pct. 5.1.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Au fost raportate reacţii adverse asociate tratamentului cu β -agonişti, cum sunt: tremor, palpitaţii şi

cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.

Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu

intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.

Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune şi

trebuie administrat imediat. Administrarea Zoreeda Ciphaler trebuie oprită imediat, pacientul trebuie

reevaluat și dacă este necesar, trebuie instituită o terapie alternativă.

Din cauza propionatului de fluticazonă, la unii pacienți poate să apară răgușeală și candidoză

orofaringiană și, rareori, candidoză esofagiană. La acești pacienți, atât răgușeala, cât și incidența

candidozei orofaringiene pot fi reduse prin clătirea cu apă a cavității bucale și/sau periajul dinților

după inhalarea medicamentului. În timpul tratamentului cu Zoreeda Ciphaler, candidoza orofaringiană

simptomatică poate fi tratată cu antifungice topice.

Copii și adolescenți

Efectele sistemice posibile includ sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia glandelor

suprarenale și întârziere în creștere la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4). Copiii pot prezenta, de

asemenea, anxietate, tulburări de somn și modificări comportamentale, inclusiv hiperactivitate și

iritabilitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Nu sunt disponibile date din studiile clinice privind supradozajul cu Zoreeda Ciphaler, cu toate

acestea, date despre supradozajul cu fiecare substanță activă în parte sunt prezentate mai jos:

Semnele și simptomele supradozajului cu salmeterol sunt amețeală, creșterea tensiunii arteriale

sistolice, tremor, cefalee și tahicardie. Dacă terapia cu Zoreeda Ciphaler trebuie întreruptă datorită

supradozajului componentei β-agoniste a medicamentului, trebuie avută în vedere administrarea de

terapie steroidiană de substituție adecvată. În plus, poate apărea hipokaliemia și, prin urmare, trebuie

monitorizate concentrațiile serice de potasiu. Trebuie luată în considerare refacerea rezervei de

potasiu.

Acut

Inhalarea acută a unor doze de propionat de fluticazonă mai mari decât cele recomandate poate

determina inhibarea temporară a funcţiei glandelor suprarenale. Aceasta nu necesită intervenţie de

urgenţă, având în vedere că funcţia glandelor suprarenale revine la nivelul normal în câteva zile, lucru

demonstrat prin măsurarea concentrațiilor plasmatice de cortizol.

Supradozaj cronic cu propionat de fluticazonă inhalator

Trebuie monitorizată funcţia corticosuprarenalei și poate fi necesară inițierea tratamentului cu un

corticosteroid sistemic. După stabilizare, tratamentul trebuie continuat cu un corticosteroid inhalator în

doza recomandată. Vezi pct. 4.4 – risc de supresie corticosuprarenaliană.

Tratament

În cazul supradozajului acut, cât și cronic cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu Zoreeda Ciphaler

trebuie continuat cu doze adecvate pentru controlul simptomatologiei.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, excluzând

anticolinergice, codul ATC: R03AK06

Mecanism de acțiune şi efecte farmacodinamice

Zoreeda Ciphaler conține salmeterol și propionat de fluticazonă, care au moduri de acțiune diferite.

Mecanismele de acțiune ale celor două substanțe active sunt prezentate mai jos.

Salmeterol

Salmeterolul este un agonist β -adrenergic selectiv, cu durată lungă de acțiune (12 ore), cu catenă

laterală lungă, care se leagă de exo-situsul receptorului.

Salmeterolul produce un efect bronhodilatator cu durată mai lungă, de cel puțin 12 ore, față de dozele

recomandate de agoniști β -adrenergici clasici cu durată scurtă de acțiune.

Propionat de fluticazonă

Propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare în dozele recomandate are acțiune glucocorticoidă

antiinflamatorie la nivel pulmonar, având ca rezultat reducerea simptomelor și exacerbărilor astmului

bronșic, cu mai puține reacții adverse decât în cazul administrării sistemice a corticosteroizilor.

Eficacitate și siguranță clinică

Studii clinice cu salmeterol şi propionat de fluticazonă sub formă de pulbere pentru inhalat în astmul

bronșic

Un studiu cu durata de 12 luni (Obținerea unui Control Optim al Astmului Bronșic – Gaining Optimal

Asthma ControL, GOAL), la 3416 pacienți adulți și adolescenți cu astm bronșic persistent a comparat

siguranța și eficacitatea salmeterolului şi propionatului de fluticazonă pulbere de inhalat față de

corticosteroid inhalator (propionat de fluticazonă) administrat în monoterapie pentru a determina dacă

au fost atinse obiectivele obţinerii controlui astmului bronşic. Dozele de tratament au fost crescute

treptat, la intervale de 12 săptămâni până când s-a atins concentraţia care a realizat **controlul total

sau până când s-a atins doza maximă admisă în studiu. Studiul GOAL a evidenţiat că mai mulţi dintre

pacienţii trataţi cu salmeterol şi propionat de fluticazonă pulbere de inhalat au obţinut controlul

astmului bronşic comparativ cu pacienţii trataţi numai cu CSI (corticosteroid inhalator) şi acest control

a fost atins la o doză mai mică de corticosteroid.

*Controlul bun al astmului bronşic a fost atins mai rapid la pacienţii trataţi cu salmeterol și propionat

de fluticazonă pulbere de inhalat comparativ cu cei tratați cu CSI administrat în monoterapie. Timpul

necesar pentru ca 50% dintre pacienţi să obţină o primă săptămână de ‘control bun’ a fost de 16 zile

pentru salmeterol și propionat de fluticazonă pulbere de inhalat comparativ cu 37 zile pentru pacienţii

trataţi numai cu CSI. Pentru subgrupul de pacienţi cu astm bronşic neexpuși anterior la un steroid,

timpul necesar pentru obţinerea unei săptămâni de ‘control bun’ a fost de 16 zile pentru salmeterol și

propionat de fluticazonă pulbere de inhalat comparativ cu 23 zile pentru pacienţii trataţi numai cu CSI.

Rezultatele globale ale studiului au arătat:

Procentul pacienților care ating *Control bun (CB) și **Control total (CT) al astmului

bronșic după 12 luni

Salmeterol/PF PF

Tratament anterior studiului

CB CT CB CT

Fără CSI (BADSA – beta-agoniști cu

78% 50% 70% 40%

durată scurtă de acțiune în monoterapie)

Doză mică de CSI (≤500 micrograme

DPB – dipropionat de beclometazonă sau 75% 44% 60% 28%

echivalentul acesteia/zi)

Doză medie de CSI (>500 până la

1000 micrograme DPB sau echivalentul 62% 29% 47% 16%

acesteia/zi)

Rezultatele globale din cele 3 niveluri de

71% 41% 59% 28%

tratament

* Control bun al astmului bronșic; scor al simptomelor mai mare de 1 (scorul 1 al simptomelor

definit ca „simptome cu o durată scurtă în timpul zilei”) în mai puțin de sau egal cu 2 zile,

utilizare de BADSA în mai puțin de sau egal cu 2 zile și mai puțin de sau egal cu 4

ocazii/săptămână, fluxul expirator maxim de dimineață mai mare sau egal cu 80 % din valoarea

prezisă, fără treziri nocturne, fără exacerbări și fără reacții adverse care să impună modificarea

terapiei

** Control total al astmului bronșic; fără simptome, fără utilizare de BADSA, fluxul expirator

maxim de dimineață mai mare sau egal cu 80 % din valoarea prezisă, fără treziri nocturne, fără

exacerbări și fără reacții adverse care să impună modificarea terapiei.

Rezultatele acestui studiu sugerează că salmeterolul şi propionatul de fluticazonă 50 micrograme/100

micrograme pulbere de inhalat, administrat de două ori pe zi, poate fi avut în vedere ca tratament de

întreținere inițial la pacienții cu astm bronșic persistent moderat, pentru care controlul rapid al

astmului bronșic este esențial (vezi pct. 4.2).

Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat cu 318 pacienți cu astm bronșic

persistent, cu vârsta ≥ 18 ani, a evaluat siguranța și tolerabilitatea a două inhalări de două ori pe zi

(doză dublă) de salmeterol şi propionat de fluticazonă pulbere de inhalat, timp de două săptămâni.

Studiul a arătat că dublarea inhalărilor de salmeterol şi propionat de fluticazonă pulbere de inhalat din

fiecare concentrație, timp de până la 14 zile, a determinat o creștere mică a evenimentelor adverse

asociate β-agoniștilor (tremor: un pacient [1 %] comparativ cu 0, palpitații: 6 [3 %] comparativ cu 1

[<1 %], crampe musculare: 6 [3 %] comparativ cu 1 [<1 %]) și o incidență similară a evenimentelor

adverse asociate corticosteroizilor inhalatori (de exemplu, candidoză orală: 6 [6 %] comparativ cu 16

[8 %], răgușeală: 2 [2 %] comparativ cu 4 [2 %]), comparativ cu o singură inhalare, de două ori pe zi.

Creșterea mică în frecvența evenimentelor adverse asociate β-agoniștilor, trebuie luată în considerare

dacă medicul are în vedere dublarea dozei de salmeterol şi propionat de fluticazonă pulbere de inhalat

la pacienți adulți care necesită tratament suplimentar pe termen scurt (de până la 14 zile) cu

corticosteroid inhalator.

Studii clinice cu salmeterol şi propionat de fluticazonă în BPOC

Studiul TORCH, desfășurat pe o perioadă de 3 ani, a investigat efectul tratamentului cu salmeterol şi

propionat de fluticazonă 50/500 micrograme pulbere de inhalat, de două ori pe zi, salmeterol 50

micrograme pulbere de inhalat de două ori pe zi, propionat de fluticazonă (PF) 500 micrograme

pulbere de inhalat de două ori pe zi sau placebo, asupra mortalității de toate cauzele, la pacienții cu

BPOC. Pacienții cu BPOC cu FEV (pre-bronhodilatator) < 60 % din valoarea normală prezisă, au fost

randomizați la medicație, în regim dublu-orb. Pe parcursul studiului, pacienților li s-a permis utilizarea

terapiei uzuale în BPOC, cu excepția altor corticosteroizi inhalatori, bronhodilatatoarelor cu durată

lungă de acțiune și a corticosteroizilor sistemici, administrați pe termen lung. Statusul de supraviețuire

la 3 ani a fost determinat pentru fiecare pacient, indiferent dacă acesta s-a retras sau nu din tratamentul

de studiu. Criteriul final de evaluare principal din studiu a fost reprezentat de reducerea mortalității de

toate cauzele, la 3 ani, pentru salmeterol şi propionat de fluticazonă pulbere de inhalat comparativ cu

placebo.

Salmeterol şi

propionat de

Placebo Salmeterol 50 PF 500

fluticazonă

N = 1524 N = 1521 N = 1534

50/500

N = 1533

Mortalitate de toate cauzele la 3 ani

231 205 246 193

Număr de decese (%)

(15,2%) (13,5%) (16,0%) (12,6%)

Rata riscului comparativ cu 0,879 1,060 0,825

placebo (IÎ) N/A (0,73, 1,06) (0,89, 1,27) (0,68, 1,00)

Valoare p 0,180 0,525 0,0521

Rata riscului salmeterol și

propionate de fluticazonă 0,932 0,774

50/500 comparativ cu N/A (0,77, 1,13) (0,64, 0,93) N/A

componentele (IÎ) 0,481 0,007

Valoarea p

1. Valoare p nesemnificativă după ajustare pentru 2 analize interimare efectuate asupra

comparaţiei criteriului final principal de eficacitate printr-o analiză de tip log-rank stratificată în

funcţie de statusul de fumător

S-a observat îmbunătăţirea ratei de supravieţuire la pacienţii trataţi cu salmeterol și propionat de

fluticazonă pulbere de inhalat comparativ cu placebo, pe parcursul celor 3 ani; totuşi, aceasta nu a

atins nivelul semnificativ statistic p≤0,05.

Procentul de pacienţi care au decedat de-a lungul celor 3 ani, din cauze legate de BPOC, a fost de

6,0% pentru grupul la care s-a administrat placebo, 6,1% pentru salmeterol, 6,9% pentru PF şi de 4,7%

pentru salmeterol și propionat de fluticazonă pulbere de inhalat.

Numărul mediu de exacerbări moderate până la severe pe an a fost semnificativ redus prin

administrarea de salmeterol şi propionat de fluticazonă pulbere de inhalat, comparativ cu tratamentul

cu salmeterol, PF şi administrare placebo (incidenţa medie în grupul cu salmeterol şi propionat de

fluticazonă pulbere de inhalat 0,85 comparativ cu 0,97 în grupul cu salmeterol, 0,93 în grupul cu PF şi

1,13 în grupul cu placebo). Aceasta presupune o reducere a incidenţei exacerbărilor moderate până la

severe de 25% (IÎ 95%: 19% până la 31%; p<0,001) comparativ cu placebo, 12% comparativ cu

salmeterol (IÎ 95%: 5% până la 19%, p=0,002) şi 9% comparativ cu PF (IÎ 95%: 1% până la 16%,

p=0,024). Salmeterol şi PF au redus semnificativ ratele de exacerbare comparativ cu placebo, cu 15%

(IÎ 95%: 7% până la 22%; p<0,001) şi 18% (IÎ 95%: 11% până la 24%; p<0,001).

Calitatea vieţii relaţională cu sănătatea măsurată prin Chestionarul respirator St. George (SGRQ) s-a

îmbunătăţit la toate tratamentele cu substanţe active, comparativ cu administrare placebo. Ameliorarea

medie pe parcursul a trei ani pentru tratament cu salmeterol şi propionat de fluticazonă pulbere de

inhalat comparativ cu administrare placebo a fost -3,1 unităţi (IÎ 95%: -4,1 până la -2,1; p<0,001),

comparativ cu tratamentul cu salmeterol a fost -2,2 unităţi (p<0,001) şi comparativ cu tratamentul cu

PF a fost -1,2 unităţi (p=0,017). O reducere cu 4 unităţi se consideră relevantă din punct de vedere

clinic.

Probabilitatea estimată la 3 ani de apariţie a pneumoniei, raportată ca reacţie adversă, a fost de 12,3%

pentru placebo, 13,3% pentru salmeterol, 18,3% pentru PF şi 19,6% pentru salmeterol şi propionat de

fluticazonă pulbere de inhalat (risc relativ pentru salmeterol şi propionat de fluticazonă pulbere de

inhalat comparativ cu placebo: 1,64, IÎ 95%: 1,33 până la 2,01, p<0,001). Nu a existat nicio creştere a

numărului de decese cauzate de pneumonie; decesele survenite în timpul tratamentului, concluzia fiind

că au fost cauzate în principal de pneumonie, au fost 7 pentru placebo, 9 pentru salmeterol, 13 pentru

PF şi 8 pentru salmeterol şi propionat de fluticazonă pulbere de inhalat. Nu a existat nicio diferenţă

semnificativă privind probabilitatea de fracturi osoase (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% PF şi

6,3% salmeterol şi propionat de fluticazonă pulbere de inhalat; risc relativ pentru salmeterol şi

propionat de fluticazonă pulbere de inhalat comparativ cu placebo: 1,22, IÎ 95%: 0,87 până la 1,72,

p=0,248).

Studiile clinice controlate cu placebo, desfăşurate pe durata a 6 şi 12 luni, au arătat că utilizarea

regulată de salmeterol şi propionat de fluticazonă 50/500 micrograme pulbere de inhalat îmbunătăţeşte

funcţia plămânilor şi reduce dispneea şi utilizarea medicamentelor pentru ameliorarea

simptomatologiei respiratorii.

Studiile SCO40043 şi SCO100250 au fost studii randomizate, în regim dublu-orb, cu grupuri paralele,

reproductibile, de comparare a efectului salmeterol şi propionat de fluticazonă 50/250 micrograme

administrat de două ori pe zi (doză neaprobată pentru tratamentul BPOC în Uniunea Europeană) cu

salmeterol 50 micrograme administrat de două ori pe zi asupra incidenţei anuale de exacerbări

moderate/severe la subiecţii cu BPOC cu valoarea FEV mai mică de 50% din cea previzionată şi

exacerbări în antecedente. Exacerbările moderate/severe au fost definite ca agravarea simptomelor

care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale orală şi/sau antibiotice sau spitalizare.

Studiile au avut o perioadă de pregătire cu durata de 4 săptămâni, pe parcursul căreia toţi subiecţii au

utilizat salmeterol/PF 50/250 în regim deschis pentru standardizarea farmacoterapiei pentru BPOC şi

stabilizarea bolii înainte de randomizare la medicamentul de studiu în regim orb, pentru 52 săptămâni.

Subiecţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 la salmeterol/PF 50/250 (IdT total n=776) sau la

salmeterol (IdT total n=778). Înainte de pregătire, subiecţii au întrerupt utilizarea medicamentelor

anterioare pentru BPOC, cu excepţia bronhodilatatoarelor cu acţiune de scurtă durată. Utilizarea

concomitentă a bronhodilatatoarelor cu acţiune de lungă durată, administrate prin inhalare (β -agonist

şi anticolinergic), a medicamentelor care conţin combinaţia ipratropium/salbutamol, a β -agoniştilor

administraţi pe cale orală şi a medicamentelor care conţin teofilină nu a fost permisă în perioada de

tratament. Corticosteroizii administraţi pe cale orală şi antibioticele au fost permise pentru tratamentul

acut al exacerbărilor BPOC, cu instrucţiuni specifice de utilizare. Subiecţii au utilizat salbutamol la

nevoie pe toată durata studiilor.

Rezultatele ambelor studii au arătat că tratamentul cu salmeterol şi propionat de fluticazonă 50/250

pulbere de inhalat a determinat o incidenţă anuală semnificativ mai redusă a exacerbărilor

moderate/severe ale BPOC comparativ cu salmeterol (SCO40043: 1,06, respectiv 1,53 per subiect pe

an, proporţia incidenţei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10, respectiv 1,59

per subiect pe an, proporţia incidenţei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001). Constatările pentru

criteriile secundare de eficacitate (timpul scurs până la prima exacerbare moderată/severă, incidenţa

anuală a exacerbărilor care necesită corticosteroizi administraţi pe cale orală şi valoarea FEV

dimineaţa (AM), înainte de administrarea dozei) au favorizat semnificativ administrarea de salmeterol

şi propionat de fluticazonă 50/250 micrograme pulbere de inhalat de două ori pe zi, faţă de

administrarea de salmeterol. Tipul reacţiilor adverse a fost similar, cu excepţia unei incidenţe mai

crescute a pneumoniilor şi a reacţiilor adverse locale cunoscute (candidoză şi disfonie) la grupul tratat

cu salmeterol şi propionat de fluticazonă 50/250 micrograme pulbere de inhalat de două ori pe zi,

comparativ cu salmeterol. Au fost raportate evenimente asociate pneumoniei la 55 (7%) subiecţi din

grupul tratat cu salmeterol şi propionat de fluticazonă 50/250 micrograme pulbere de inhalat de două

ori pe zi şi la 25 (3%) din grupul tratat cu salmeterol. Incidenţa crescută a pneumoniei raportate în

grupul tratat cu salmeterol şi propionat de fluticazonă 50/250 micrograme pulbere de inhalat de două

ori pe zi pare să aibă o magnitudine similară cu incidenţa raportată după tratamentul cu salmeterol şi

propionat de fluticazonă 50/500 micrograme pulbere de inhalat de două ori pe zi din studiul TORCH.

Astm bronşic

Studiul multicentric de cercetare a astmului bronşic cu salmeterol (SMART)

Studiul multicentric de cercetare a salmeterolului în astmul bronșic (Salmeterol Multi-center Asthma

Research Trial – SMART) a fost un studiu cu durata de 28 săptămâni desfășurat în SUA, care a

evaluat siguranța salmeterolului comparativ cu placebo adăugat la terapia obișnuită la subiecții adulți

și adolescenți. Deși nu au existat diferențe semnificative în criteriul final de evaluare principal al

numărului combinat de decese de cauză respiratorie și experiențe respiratorii cu risc vital, studiul a

arătat o creștere semnificativă a deceselor legate de astmul bronșic la pacienții la care s-a administrat

salmeterol (13 decese din 13176 pacienți tratați cu salmeterol față de 3 decese din 13179 pacienți

tratați cu placebo). Studiul nu a fost conceput pentru a evalua impactul administrării concomitente de

corticosteroizi inhalatori și doar 47 % dintre subiecți au raportat utilizarea CSI la momentul inițial.

Eficacitatea și siguranța clinică salmeterol-PF față de PF în monoterapie în astmul bronșic

Au fost realizate două studii multicentrice de 26 săptămâni pentru a compara siguranța și eficacitatea

salmeterolului-PF față de PF în monoterapie, unul la subiecți adulți și adolescenți (studiul AUSTRI) și

celălalt la subiecți copii cu vârsta cuprinsă între 4-11 ani (studiul VESTRI). Pentru ambele studii,

subiecții înscriși au avut astm bronșic persistent moderat până la sever, cu istoric de spitalizare

asociată cu astmul bronșic sau exacerbarea astmului bronșic în anul precedent. Obiectivul principal al

fiecărui studiu a fost de a determina dacă adăugarea de BADLA la terapia cu CSI (salmeterol-PF) nu a

fost inferioară față de CSI (PF) în monoterapie în ceea ce privește riscul de evenimente grave legate de

astmul bronșic (spitalizare asociată astmului bronșic, intubație endotraheală și deces). Un obiectiv

secundar de eficacitate al acestor studii a fost de a evalua dacă terapia cu CSI/BADLA (salmeterol-PF)

a fost superioară terapiei cu CSI (PF) în monoterapie în ceea ce privește exacerbarea severă a astmului

bronșic (definită ca deteriorare a astmului bronșic care necesită utilizarea corticosteroizilor sistemici

pentru cel puțin 3 zile sau o internare în spital sau vizită în departamentul de urgență din cauza

astmului bronșic care necesită corticosteroizi sistemici).

Un total de 11679 și 6208 subiecți au fost randomizați și au primit tratament în studiile AUSTRI și

respectiv VESTRI. Pentru criteriul principal de evaluare a siguranței, s-a realizat non-inferioritatea

pentru ambele studii (vezi Tabelul de mai jos).

Evenimente grave legate de astm bronșic în studiile AUSTRI și VESTRI cu durata de 26 săptămâni

AUSTRI VESTRI

Salmeterol-PF PF în Salmeterol-PF PF în

(n = 5834) monoterapie (n = 3107) monoterapie

(n = 5845) (n = 3101)

Criteriu de evaluare 34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%)

compus

(Spitalizare asociată

astmului bronșic,

intubație endotraheală

sau deces)

Raport de risc pentru 1029 1285

Salmeterol-PF/PF (0,638-1,662)a (0,726-2,272)b

(IÎ 95%)

Deces 0 0 0 0

Spitalizare asociată 34 33 27 21

astmului bronșic

Intubare endotraheală 0 2 0 0

a. Dacă estimarea superioară cu IÎ 95 % pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,0, atunci a

fost încheiată ne-inferioritatea.

b. Dacă estimarea superioară cu IÎ 95 % pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,675, atunci a

fost încheiată ne-inferioritatea.

Pentru criteriu final de evaluare secundar de eficacitate, a fost observată reducerea timpului până la

prima exacerbare a astmului bronșic pentru salmeterol-PF față de PF în ambele studii, totuși doar

AUSTRI a fost semnificativ statistic:

AUSTRI VESTRI

PF în PF în

Salmeterol-PF Salmeterol-PF

monoterapie monoterapie

(n = 5834) (n = 3107)

(n = 5845) (n = 3101)

Număr de subiecți cu

exacerbarea astmului 480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)

bronșic

Raport de risc pentru

0,787 0,859

Salmeterol-PF/PF

(0,698, 0,888) (0,729, 1,012)

(IÎ 95%)

Medicamente care conțin propionat de fluticazonă, în astmul bronșic în timpul sarcinii

Un studiu epidemiologic retrospectiv observațional de cohortă, care a utilizat înregistrări electronice

de sănătate din Marea Britanie, a fost efectuat pentru a evalua riscul de malformații congenitale

majore (MCM) după expunerea în primul trimestru la PF inhalator în monoterapie și salmeterol-PF

comparativ cu CSI care nu conțin PF (CSI non-PF). În acest studiu nu a fost inclus un comparator

placebo.

În cadrul cohortei cu astm bronșic de 5362 sarcini expuse în primul trimestru la CSI, au fost

identificate 131 MCM diagnosticate; 1612 (30 %) au fost expuse la PF sau salmeterol-PF, din care au

fost identificate 42 MCM diagnosticate. Raportul cotelor ajustat pentru MCM diagnosticate până la 1

an a fost de 1,1 (IÎ 95 %: 0,5 până la 2,3) pentru femeile expuse la PF față de cele expuse la CSI non-

PF cu astm bronșic moderat și de 1,2 (IÎ 95 %: 0,7 până la 2,0) pentru femeile cu astm bronșic

considerabil până la sever. Nu a fost identificată nicio diferență în ceea ce privește riscul de MCM

după expunerea în primul trimestru la PF în monoterapie față de salmeterol-PF. Riscurile absolute ale

MCM în straturile de severitate a astmului bronșic au variat între 2,0 și 2,9 la 100 sarcini expuse la PF,

fiind comparabile cu rezultatele unui studiu efectuat la 15840 sarcini neexpuse la terapiile pentru astm

bronșic din baza de date de medicină generală (General Practice Research Database) (2,8 evenimente

MCM la 100 sarcini).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

În scopuri farmacocinetice, fiecare componentă poate fi considerată separat.

Salmeterol

Salmeterolul acționează local în plămân, prin urmare, concentrațiile plasmatice nu indică efecte

terapeutice. În plus, există numai date limitate disponibile privind farmacocinetica salmeterolului din

cauza dificultăților tehnice de dozare a medicamentului în plasmă datorită concentrațiilor plasmatice

scăzute la doze terapeutice (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puțin) obținute după administrarea

prin inhalare.

Propionat de fluticazonă

Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de propionat de fluticazonă administrate prin inhalare la

subiecţii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza nominală, în funcţie de dispozitivul de

inhalare utilizat. La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC s-a observat un grad mai redus de expunere

sistemică la propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare.

Absorbţia sistemică se realizează în principal la nivel pulmonar, este iniţial rapidă şi apoi prelungită. O

cantitate din doza inhalată poate fi înghiţită, dar contribuie în măsură minimă la expunerea sistemică,

datorită hidrosolubilităţii reduse şi metabolizării presistemice, ceea ce determină o disponibilitate orală

sub 1%. Există o creştere liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate.

Distribuţia propionatului de fluticazonă se caracterizează printr-un clearance plasmatic crescut (1150

ml/minut), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.

Legarea de proteinele plasmatice este de 91%.

Propionatul de fluticazonă se elimină foarte rapid din circulaţia sistemică. Principala cale o reprezintă

metabolizarea într-un metabolit inactiv cu acid carboxilic, prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a

citocromului P450. De asemenea, au fost observaţi alţi metaboliţi neidentificaţi în materiile fecale.

Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este neglijabil. Mai puţin de 5% din doză se elimină

în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză se elimină în materiile

fecale, sub formă de metaboliţi şi de medicament în formă nemodificată.

Copii și adolescenți

În cadrul unei analize farmacocinetice populaționale care a utilizat date ce provin din 9 studii clinice

controlate ce au utilizat dispozitive diferite (Diskus, inhalator cu doză măsurată), care au inclus 350

pacienți cu astm bronșic cu vârsta cuprinsă între 4 și 77 ani (174 pacienți cu vârsta cuprinsă între 4 și

11 ani) s-a constatat o expunere sistemică mai mare la propionatul de fluticazonă în urma

tratamentului cu salmeterol și propionat de fluticazonă Diskus 50/100 micrograme comparativ cu

propionat de fluticazonă Diskus 100 micrograme.

Raportul mediei geometrice [IÎ 90 %] pentru comparația dintre salmeterol/propionat de fluticazonă și

cel de propionat de fluticazonă Diskus la copii și adolescenți/populația adultă

Tratament (test vs. ref) Populaţie ASC C

max

Salmeterol/ propionat de

fluticazonă Diskus 50/100 Copii

1,20 [1,06 – 1,37] 1,25 [1,11 – 1,41]

Propionat de fluticazonă (4 – 11 ani)

Diskus 100

Salmeterol/ propionat de

fluticazonă Diskus 50/100 Adolescenţi/Adulţi

1,52 [1,08 – 2,13] 1,52 [1,08 – 2,16]

Propionat de fluticazonă (≥12ani)

Diskus 100

Efectul după 21 zile de tratament cu inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazonă 25/50

micrograme (2 inhalări de două ori pe zi, cu sau fără dispozitiv de tip „spacer”) sau cu

salmeterol/propionat de fluticazonă Diskus 50/100 micrograme (1 inhalare de două ori pe zi) a fost

evaluat la 31 copii cu vârsta cuprinsă între 4 și 11 ani, cu astm bronșic ușor. Expunerea sistemică la

salmeterol a fost similară pentru inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazonă, pentru inhalatorul

de salmeterol/propionat de fluticazonă cu dispozitiv de tip „spacer” și pentru salmeterol/propionat de

fluticazonă Diskus (126 pg×oră/ml [IÎ 95 %: 70, 225], 103 pg×oră/ml [IÎ 95 %: 54, 200] și respectiv

110 pg×oră/ml [IÎ 95 %: 55, 219]).

Expunerea sistemică la propionatul de fluticazonă a fost similară pentru inhalatorul de

salmeterol/propionat de fluticazonă cu dispozitiv de tip „spacer” (107 pg×oră/ml [IÎ 95 %: 45,7,

252,2]) și salmeterol/propionat de fluticazonă Diskus (138 pg×oră/ml [IÎ 95 %: 69,3, 273,2]), dar mai

mic pentru inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazonă (24 pg×oră/ml [IÎ 95 %: 9,6, 60,2]).

5.3 Date preclinice de siguranță

Singurele motive de îngrijorare în legătură cu siguranţa pentru utilizarea la om, obţinute din studiile

efectuate la animale cu salmeterol şi propionat de fluticazonă administrate separat, au fost efectele

asociate cu acţiunile farmacologice exagerate.

În studiile privind reproducerea la animale, s-a arătat că glucocorticosteroizii provoacă malformații

(buză de iepure, malformații osoase). Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale pe animale nu

par a fi relevante pentru om, la dozele recomandate. Studiile la animale privind tratamentul cu

salmeterol au arătat toxicitate embriofetală numai la niveluri ridicate de expunere. În urma

administrării concomitente, la șobolan au fost detectate incidențe crescute ale arterei ombilicale

transpuse și osificarea incompletă a osului occipital la doze asociate cu anomalii induse de

glucocorticoizi. Nici salmeterol xinafoate sau propionatul de fluticazonă nu au arătat vreun potențial

de toxicitate genetică.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Lactoză monohidrat (care conține proteine din lapte).

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

A se utiliza în decurs de 2 luni de la deschiderea săculeţului din folie.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A nu se refrigera sau congela.

A se păstra inhalatorul deschis la temperaturi sub 25°C.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Zoreeda Ciphaler este furnizat sub formă de dispozitiv de inhalat din plastic de culoare roşie rubinie-

albă, care conține o folie termosudată cu 60 de blistere.

Inhalatorul este ambalat într-un săculeț din folie laminată de aluminiu.

6.6 Precauții speciale pentru păstrare

Inhalatorul eliberează o pulbere care este inhalată în plămâni. Un indicator de doză de pe inhalator

indică numărul de doze rămase. Pentru instrucțiuni de utilizare detaliate, consultați prospectul cu

informații pentru utilizator.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Cipla Europe NV

De Keyserlei 60C, Bus-1301

Antwerp 2018

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

14982/2023/01

14983/2023/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Aprilie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2025