Prospect Seretide Inhaler CFC-Free 25 micrograme/50 micrograme suspensie de inhalat presurizată
Producator: GLAXOSMITHKLINE (IRELAND) LIMITED
Clasa ATC: adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, excluzând
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 885/2008/01 Anexa 2
886/2008/01 Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Seretide Inhaler CFC-Free 25 micrograme/50 micrograme suspensie de inhalat presurizată
Seretide Inhaler CFC-Free 25 micrograme/125 micrograme suspensie de inhalat presurizată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Seretide Inhaler CFC-Free 25 micrograme/50 micrograme
Fiecare puf (o doză) conţine salmeterol 25 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol 36,3
micrograme) şi propionat de fluticazonă 50 micrograme.
Seretide Inhaler CFC-Free 25 micrograme/125 micrograme
Fiecare puf (o doză) conţine salmeterol 25 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol 36,3
micrograme) şi propionat de fluticazonă 125 micrograme.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Suspensie de inhalat presurizată.
Suspensie de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Seretide Inhaler CFC-Free este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic, în cazurile în care
este adecvată utilizarea unei asocieri (corticosteroid şi β – agonist cu durată lungă de acţiune,
inhalatori):
- pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori asociaţi la nevoie cu β –
agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune;
- pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor cât şi a β -agoniştilor
cu durată lungă de acţiune.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Cale de administrare: inhalatorie
Pacienţii trebuie avertizaţi că Seretide Inhaler CFC-Free trebuie utilizat constant, chiar şi atunci când
sunt asimptomatici, pentru a obţine efectul optim.
Pacienţii trebuie reexaminaţi periodic de către medic, astfel încât doza de Seretide Inhaler CFC-Free
pe care o primesc să rămână optimă; doza trebuie modificată numai la recomandarea medicului.
Trebuie utilizată doza minimă eficace la care este menţinut controlul asupra simptomelor. Când
se ajunge la menţinerea controlului asupra simptomelor cu cea mai mică doză recomandată de
salmeterol-propionat de fluticazonă, în schema de administrare de două ori pe zi, se poate trece
la pasul următor şi anume, un test de utilizare a unui corticosteroid inhalator în monoterapie.
Alternativ, în cazul realizării unui control adecvat al simptomelor prin regimul de administrare de
două ori pe zi, scăderea treptată a dozei până la doza minimă eficace ar putea include administrarea
Seretide Inhaler CFC-Free o dată pe zi, dacă medicul consideră necesar un β -agonist inhalator cu
durată lungă de acţiune pentru controlul afecţiunii. În schema de administrare o dată pe zi, la pacienţii
la care predomină simptomele nocturne, doza va fi administrată seara, iar în cazul în care predomină
simptomele diurne, doza va fi administrată dimineaţa.
Pacienţii trebuie trataţi cu Seretide Inhaler CFC-Free în concentraţia care conţine doza de propionat de
fluticazonă adecvată severităţii afecţiunii.
Notă: Seretide Inhaler CFC-Free 25 micrograme/50 micrograme nu este recomandat în tratamentul
astmului bronşic sever la adulţi şi copii. La pacienţii cu astm bronşic sever, se recomandă stabilirea
dozei adecvate de glucocorticoizi inhalatori înainte de iniţierea tratamentului cu salmeterol-propionat
de fluticazonă.
Dacă un anumit pacient necesită o combinaţie a dozelor diferită de cea disponibilă în produsul asociat
inhalator, trebuie prescrise dozele corespunzătoare de β -agonişti şi/sau corticosteroizi în produse
inhalatorii separate.
Doze recomandate
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Este recomandată inhalarea a două pufuri de Seretide Inhaler CFC-Free 25 micrograme/50
micrograme (25 micrograme salmeterol şi 50 micrograme propionat de fluticazonă), de două ori
pe zi.
sau
inhalarea a două pufuri de Seretide Inhaler CFC-Free 25 micrograme/125 micrograme (25
micrograme salmeterol şi 125 micrograme propionat de fluticazonă), de două ori pe zi.
La adulţi sau adolescenţi cu forme moderate de astm bronşic persistent (definite ca simptome zilnice,
utilizare zilnică de medicaţie bronhodilatatoare de criză şi obstrucţie bronşică moderată până la
severă), la care este esenţială obţinerea unui control rapid asupra simptomatologiei, poate fi avută în
vedere pe o perioadă scurtă de timp, ca tratament de întreţinere iniţial, administrarea Seretide Inhaler
CFC-Free. În aceste situaţii doza iniţială recomandată este de două pufuri de 25 micrograme
salmeterol şi 50 micrograme propionat de fluticazonă de două ori pe zi. Când se ajunge la menţinerea
controlului asupra astmului bronşic, tratamentul trebuie reevaluat înainte de a recomanda pacienţilor
reducerea treptată până la utilizarea unui corticosteroid inhalator în monoterapie. Este important ca
pacienţii cărora li s-a redus treptat doza să fie reevaluaţi periodic.
Nu a fost stabilit un beneficiu terapeutic clar privind utilizarea Seretide Inhaler CFC-Free comparativ
cu propionatul de fluticazonă în monoterapie în tratamentul de întreţinere iniţial, dacă lipsesc unul sau
două criterii de severitate. În general, corticosteroizii inhalatori reprezintă tratamentul de primă
intenţie pentru majoritatea pacienţilor. Seretide Inhaler CFC-Free nu este recomandat în tratamentul
iniţial al astmului bronşic uşor.
Seretide Inhaler CFC-Free 25 micrograme/50 micrograme nu este recomandat la adulţi şi copii cu
astm bronşic sever; este important să se stabilească doza necesară de corticosteroid inhalator înainte de
folosirea oricărei combinaţii fixe în tratamentul astmului bronşic sever.
Populaţie pediatrică
Copii cu vârsta cuprinsă între 4-12 ani
Este recomandată inhalarea a două pufuri de Seretide Inhaler CFC-Free 25 micrograme/50
micrograme (25 micrograme salmeterol şi 50 micrograme propionat de fluticazonă), de două ori
pe zi.
Pentru copii doza maximă recomandată de propionat de fluticazonă furnizată de suspensia de inhalat
presurizată este de 100 micrograme de două ori pe zi.
Nu a fost încă stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării Seretide Inhaler CFC-Free în cazul copiilor cu
vârsta sub 4 ani (vezi pct. 5.1).
Copiii cu vârsta sub 12 ani pot avea dificultăţi în sincronizarea acţionării aerosolului cu inspiraţia.
Utilizarea unui dispozitiv medical tip spacer (un dispozitiv utilizat pentru a permite inhalarea
medicamentelor) cu Seretide Inhaler este recomandată la pacienţii care au sau care este probabil să
aibă dificultăţi în coordonarea acţionării cu inspiraţia. Un studiu clinic recent a arătat că adolescenţii şi
copiii care au folosit un dispozitiv de tip spacer au realizat o expunere asemănătoare cu cea a adulţilor
care nu au folosit un dispozitiv de tip spacer şi cu cea a copiilor şi adolescenţilor care au folosit
dispozitivul Diskus, confirmând faptul că dispozitivele de tip spacer compensează o tehnică
neadecvată de inhalare (vezi pct. 5.2).
Pot fi utilizate dispozitive medicale de tip spacer ca Volumatic sau AeroChamber Plus. Sunt
disponibile date limitate care demonstrează o creştere a expunerii sistemice atunci când este utilizat
dispozitivul medical de tip spacer AeroChamber Plus comparativ cu Volumatic (vezi pct. 4.4).
Pacienţii trebuie instruiţi să utilizeze corect şi să întreţină inhalatorul, precum şi dispozitivul medical şi
trebuie să le fie verificată tehnica de inhalare a dozei, pentru asigurarea administrării optime în
plămâni a medicamentului inhalat. Pacienţii trebuie să continue să utilizeze acelaşi tip de dispozitiv
medical de tip spacer, deoarece schimbarea dispozitivului medical poate duce la modificări ale
dozei distribuite în plămâni (vezi pct. 4.4).
Dacă se doreşte utilizarea unui dispozitiv medical de tip spacer sau dacă acesta este schimbat cu un alt
tip de dispozitiv, întotdeauna trebuie recalculată doza cea mai mică eficace.
Grupuri speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală.
Nu sunt date disponibile cu privire la utilizarea Seretide Inhaler CFC-Free la pacienţii cu insuficienţă
hepatică.
Instrucţiuni de utilizare corectă a dispozitivului Seretide Inhaler CFC-Free
Pacienţii trebuie instruiţi să utilizeze corect dispozitivul inhalator (vezi instrucţiunile conţinute în
prospect).
În timpul inhalării dozei, pacientul trebuie să stea în picioare sau aşezat. Dispozitivul inhalator a fost
conceput pentru a fi utilizat în poziţie verticală.
Testarea inhalatorului
Înainte de prima utilizare se îndepărtează capacul de pe piesa bucală, prin apăsarea uşoară a părţilor
laterale ale capacului, se agită bine inhalatorul şi se eliberează pufuri în aer, până când dispozitivul
indicator al numărului de doze indică cifra 120, pentru a fi siguri că funcţionează. Inhalatorul ar trebui
agitat imediat înainte de eliberarea fiecărui puf. Dacă inhalatorul nu a fost utilizat timp de o săptămână
sau mai mult, se îndepărtează capacul de pe piesa bucală, se agită bine inhalatorul şi se eliberează
două pufuri în aer. La fiecare activare a inhalatorului, dispozitivul indicator al numărului de doze va
coborî cu o unitate.
Utilizarea inhalatorului
1. Se îndepărtează capacul piesei bucale prin apăsarea uşoară a părţilor laterale ale capacului.
2. Se controleazǎ dispozitivul de administrare şi piesa bucală, în interior şi exterior, pentru a se
asigura că nu sunt prezenţi corpi străini.
3. Se agitǎ puternic flaconul, pentru a ne asigura că eventualii corpi străini au fost înlăturaţi şi
conţinutul flaconului a fost amestecat omogen.
4. Se ţine flaconul în poziţie verticală între police şi celelalte degete, cu policele pe bază, sub piesa
bucală.
5. Se expiră cât mai mult, dar fără a forţa, apoi se plasează piesa bucală în cavitatea bucală, între dinţi
şi se strâng buzele în jurul ei, fără a o muşca.
6. Imediat după ce pacientul începe să inspire pe gură, se apasă pe capătul superior al dispozitivului
inhalator, pentru a elibera doza de salmeterol şi propionat de fluticazonă, în timp ce inspiră calm şi
profund.
7. În timp ce pacientul îşi ţine respiraţia, scoate dispozitivul din cavitatea bucală şi ia degetul de pe
partea superioară a acestuia. Pacientul trebuie să continue să îşi ţină respiraţia, atât timp cât poate,
fără a forţa.
8. Pentru a administra un al doilea puf, se păstrează flaconul în poziţie verticală şi se aşteaptă
aproximativ o jumătate de minut, înainte de a repeta etapele de la 3 la 7.
9. După utilizare se reataşează întotdeauna capacul piesei bucale, pentru a o proteja de praf.
Capacul piesei bucale se reataşează prin apăsare fermă, până când se aude un mic zgomot. În cazul
în care capacul nu e corect ataşat, se învârte în direcţie opusă şi se reîncearcă. Nu se utilizează o
forţă de apăsare prea mare.
IMPORTANT
Pacientul nu trebuie să se grăbească la etapele 5, 6 şi 7. Este important ca pacientul să înceapă inspirul
cât mai lent posibil, chiar înainte de a acţiona dispozitivul inhalator. Pacientul trebuie să exerseze la
început, de câteva ori, în faţa unei oglinzi. Dacă observă o „ceaţă” ieşind din capătul dispozitivului
inhalator sau din colţurile gurii, trebuie să reînceapă administrarea de la etapa 3.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să îşi clătească gura cu apă şi să scuipe şi/sau să îşi perieze dinţii după fiecare
administrare, pentru a minimiza riscul de apariţie a candidozei orofaringiene şi a răguşelii.
Trebuie avută în vedere înlocuirea dispozitivului inhalator, când dispozitivul indicator al numărului de
doze arată numărul 020. Când fereastra arată cifra 000, dispozitivul inhalator trebuie înlocuit.
A nu se încerca niciodată modificarea numerelor indicate de dispozitiv sau detaşarea dispozitivului
indicator al numărului de doze din flaconul din metal. Dispozitivul indicator al numărului de doze nu
poate fi resetat şi este în mod permanent ataşat de flacon.
Curăţare (detaliată, de asemenea, în prospect)
Flaconul trebuie curăţat cel puţin o dată pe săptămână.
1. Se scoate capacul piesei bucale.
2. Nu se scoate flaconul din aluminiu din învelişul de plastic.
3. Se şterge interiorul şi exteriorul piesei bucale precum şi învelişul din plastic cu un şerveţel sau o
bucată de material textil moale.
4. Se pune la loc capacul piesei bucale în poziţia corectă. Capacul piesei bucale se reataşează prin
apăsare fermă, până când se aude un mic zgomot. În cazul în care capacul nu e corect ataşat, se învârte
în direcţie opusă şi se reîncearcă. Nu se utilizează o forţă de apăsare prea mare.
A NU SE PUNE FLACONUL DIN METAL ÎN APĂ.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Seretide Inhaler CFC-Free nu se utilizează pentru tratamentul crizelor de astm bronşic, în acest caz
fiind necesară administrarea unui bronhodilatator cu acţiune rapidă şi de scurtă durată. Pacienţii
trebuie sfătuiţi să păstreze tot timpul asupra lor un inhalator necesar pentru tratamentul crizei.
Tratamentul cu Seretide Inhaler CFC-Free nu trebuie iniţiat în timpul unei exacerbări a crizei de astm
bronşic sau dacă pacienţii prezintă o înrăutăţire semnificativă sau o deteriorare acută a astmului
bronşic.
În timpul tratamentului cu Seretide Inhaler CFC-Free pot să apară reacţii adverse grave legate de
astmul bronşic şi exacerbarea acestuia. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul, dar să ceară
sfatul medicului dacă nu se mai realizează controlul astmului bronşic sau simptomele se agravează
după iniţierea tratamentului cu Seretide Inhaler CFC-Free.
Creşterea necesităţii de utilizare a medicaţiei de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu durată scurtă
de acţiune) sau diminuarea răspunsului la aceasta, indică deteriorarea controlului astmului bronşic şi
pacienţii trebuie reevaluaţi de către medic.
Agravarea bruscă şi progresivă a stării pacientului cu astm bronşic poate pune în pericol viaţa acestuia
şi necesită consult medical imediat. Trebuie luată în considerare creşterea dozei de corticosteroid.
Odată ce se realizează controlul astmului bronşic, trebuie luată în considerare reducerea gradată a
dozei de Seretide. Este importantă evaluarea periodică a pacienţilor pe măsura derulării tratamentului.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de Seretide (vezi pct. 4.2).
Tratamentul cu Seretide Inhaler CFC-Free nu trebuie întrerupt brusc la pacienţii cu astm bronşic,
datorită riscului de exacerbare a afecţiunii. Dozele trebuie scăzute treptat sub supravegherea
medicului.
Similar altor corticosteroizi inhalatori, Seretide Inhaler CFC-Free trebuie administrat cu precauţie în
cazul pacienţilor cu tuberculoză pulmonară activă sau pasivă, infecţii fungice, virale sau altfel de
infecţii ale căilor respiratorii. Dacă este necesar, trebuie administrat imediat tratament corespunzător.
Seretide Inhaler CFC-Free poate cauza, rareori, aritmii cardiace, de exemplu tahicardie
supraventriculară, extrasistole şi fibrilaţii atriale şi o uşoară scădere, trecătoare, a concentraţiei
plasmatice de potasiu la administrarea de doze terapeutice mari. Seretide Inhaler CFC-Free trebuie
utilizat cu precauţie la pacienţii cu tulburări cardiovasculare severe sau aritmii cardiace şi la pacienţi
cu diabet zaharat, tireotoxicoză, hipokaliemie netratată sau pacienţi predispuşi a avea concentraţii
scăzute de potasiu în sânge.
Au fost raportate foarte rar cazuri de creştere a glicemiei (vezi pct. 4.8) şi acest lucru trebuie avut în
vedere în cazul prescrierii medicamentului la pacienţii cu diagnostic de diabet zaharat.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată rapidă de acţiune şi
trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea salmeterol–propionat de fluticazonă trebuie
imediat întreruptă, pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Au fost raportate efecte ale β -agoniştilor precum tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind să fie
tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.
Efectele sistemice pot să apară în cazul oricărui corticosteroid inhalator, în special la doze mari
prescrise pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte apar mai rar decât în cazul utilizării
corticosteroizilor administraţi pe cale orală. Reacţiile adverse sistemice care pot să apară includ
sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia glandei suprarenale, scăderea densităţii osoase,
cataractă, glaucom şi mai rar, un palier de efecte psihologice şi de comportament, inclusiv
hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii şi
adolescenţi) (a se vedea sub-titlul Populaţia pediatrică de mai jos pentru informaţii legate de efectele
sistemice ale corticosteroizilor administraţi inhalator la copii şi adolescenţi). De aceea, este important
să se folosească doza minimă de corticosteroid inhalator la care este menţinut controlul eficient
al astmului bronşic.
Administrarea îndelungată de doze mari de corticosteroizi inhalatori poate determina supresia funcţiei
corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută. Au fost descrise cazuri foarte rare de
apariţie a supresiei funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută în timpul
tratamentului cu propionat de fluticazonă în doze cuprinse între 500- 1000 micrograme pe zi.
Insuficienţă corticosuprarenală acută poate fi declanşată de anumite situaţii, incluzând traumatisme,
intervenţii chirurgicale, infecţii sau orice scădere rapidă a dozei. Tabloul clinic este în general atipic şi
poate să includă anorexie, dureri abdominale, scădere în greutate, fatigabilitate, cefalee, greaţă,
vărsături, hipotensiune arterială, reducerea stării de conştienţă, hipoglicemie şi convulsii. În perioadele
de stres sau în timpul intervenţiilor chirurgicale trebuie avut în vedere tratament suplimentar cu
corticosteroizi.
Datorită absorbţiei sistemice mari la nivel pulmonar, utilizarea unui spacer cu dispozitiv inhalator cu
suspensie de inhalat presurizată poate să crească eliberarea medicamentului la nivel pulmonar. Trebuie
ţinut cont că aceasta poate creşte riscul reacţiilor adverse.
Beneficiile terapiei inhalatorii cu propionat de fluticazonă pot să reducă necesitatea administrării
steroizilor orali, însă pacienţii care sunt trecuţi de pe tratament cu steroizi orali pot rămâne cu riscul
insuficienţei corticosuprarenaliene pentru o perioadă considerabilă de timp. Prin urmare, aceşti
pacienţi trebuie trataţi cu precauţie, iar funcţia corticosuprarenalei trebuie să le fie monitorizată
regulat. Pacienţii care au necesitat în trecut terapie de urgenţă cu corticosteroizi în doze mari pot, de
asemenea, prezenta un risc crescut. Posibilitatea unui răspuns corticosuprarenalian insuficient trebuie
avută întotdeauna în vedere în situaţiile de urgenţă şi în situaţii care pot declanşa o stare de stres, fiind
necesară luarea în considerare a instituirii unui tratament adecvat cu corticosteroizi. Gradul afectării
corticosuprarenaliene poate face necesară recomandarea medicului specialist înaintea intervenţiilor
programate.
Ritonavirul poate creşte mult concentraţiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă. Ca urmare,
administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă şi ritonavir trebuie evitată, cu excepţia cazului
când beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene. Există, de
asemenea, un risc crescut de reacţii adverse sistemice la administrarea concomitentă de propionat de
fluticazonă cu alţi inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Atenţionare pentru sportivi
Medicamentul conţine o substanţă activă care poate determina o reacţie pozitivă la testele de control
antidoping.
Acest medicament necesită scutire pentru utilizare terapeutică.
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC), pe parcursul a
3 ani, cărora li s-a administrat combinaţia fixă propionat de fluticazonă/salmeterol prin intermediul
dispozitivului Diskus/Accuhaler comparativ cu placebo, a fost raportată o incidenţă crescută a
infecţiilor tractului respirator inferior (în special pneumonii şi bronşite) (vezi pct. 4.8). În studiul
BPOC pe parcursul a 3 ani, pacienţii în vârstă, pacienţii cu un index mic de masă corporală (<25
kg/m2) şi pacienţii cu afecţiune foarte gravă (VEMS <30% din valoarea prezisă), au prezentat un risc
crescut de apariţie a pneumoniei indiferent de tratament. Medicii trebuie să fie atenţi în ce priveşte
posibila apariţie a pneumoniei sau infecţiilor tractului respirator inferior la pacienţii cu BPOC,
deoarece simptomele acestor infecţii şi exacerbările se suprapun frecvent. În cazul apariţiei
pneumoniei la un pacient cu BPOC sever tratamentul cu Seretide trebuie reevaluat. Siguranţa şi
eficacitatea Seretide Inhaler CFC-Free nu a fost stabilită în cazul pacienţilor cu BPOC şi prin urmare
Seretide Inhaler CFC-Free nu este indicat în tratamentul pacienţilor cu BPOC.
Utilizarea concomitentă de ketoconazol sistemic a crescut semnificativ expunerea sistemică la
salmeterol. Acest lucru poate duce la creşterea incidenţei reacţiilor adverse sistemice (de exemplu,
prelungirea intervalului QT şi palpitaţii). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alţi inhibitori
c
puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450 trebuie evitat, cu excepţia cazurilor în care beneficiul
potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (vezi pct. 4.5).
Tulburări de vedere
Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice şi topice la corticosteroizi. Dacă pacientul
se prezintă cu simptome cum sunt vedere înceţoşată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în
considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include
cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost
raportate după utilizarea sistemică şi topică de corticosteroizi.
Populaţie pediatrică
Copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 16 ani trataţi cu doze mari de propionat de fluticazonă (≥ 1000
micrograme pe zi) pot prezenta risc crescut de efecte sistemice. Efectele sistemice pot apărea în
special la doze mari în tratament prelungit. Efectele sistemice posibile includ sindromul Cushing,
sindrom cushingoid, supresie corticosuprarenală, insuficienţă corticosuprarenală acută şi întârzierea
creşterii la copii şi adolescenţi şi mai rar un palier de efecte psihologice şi de comportament, inclusiv
hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate. Se recomandă
consult la un medic pediatru specialist în boli respiratorii în cazul copiiilor sau adolescenţilor.
Se recomandă monitorizarea periodică a creşterii în înălţime a copiilor cărora li se administrează
tratament îndelungat cu corticosteroizi inhalatori. Doza de corticosteroid inhalată trebuie redusă la
cea mai mică doză cu care se menţine un control eficient asupra astmului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului. Atât blocantele β-
adrenergice neselective, cât şi cele selective trebuie evitate la pacienţii cu astm bronşic, cu excepţia
cazurilor în care utilizarea lor este absolut necesară. Terapia cu β agonişti are un potenţial efect de
apariţie a unei hipokaliemii grave. Deoarece acest efect poate fi potenţat de tratamentul concomitent
cu derivaţi xantinici, steroizi şi diuretice, este necesară precauţie în tratamentul astmului sever acut.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente β-adrenergice poate avea un efect aditiv potenţial.
Propionat de fluticazonă
În condiţii normale, după administrarea inhalatorie sunt atinse concentraţii plasmatice mici de
propionat de fluticazonă, datorită metabolizării marcate la primul pasaj hepatic şi clearance-ului
sistemic mare, mediat prin intermediul citocromului CYP3A4, la nivel intestinal şi hepatic. Ca urmare,
sunt improbabile interacţiuni medicamentoase semnificative clinic datorate propionatului de
fluticazonă.
Un studiu privind interacţiunile medicamentoase efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea de
propionat de fluticazonă intranazal şi ritonavir (un inhibitor cu potenţă foarte mare a citocromului
CYP3A4) în doze de 100 mg de două ori pe zi, a crescut concentraţia plasmatică a propionatului de
fluticazonă de câteva sute de ori, determinând scăderea marcată a cortizolemiei. Pentru propionatul de
fluticazonă administrat inhalator, datele privind aceste interacţiunile sunt insuficiente, dar este de
aşteptat creşterea concentraţiei plasmatice a acestuia. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing şi
supresie corticosuprarenaliană. Această asociere trebuie evitată cu excepţia cazurilor în care beneficiul
potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene.
Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor mai puţin potent al
CYP 3A4 a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare
inhalatorie. Aceasta a determinat o scădere marcată a cortizolemiei comparativ cu administrarea
propionatului de fluticazonă în monoterapie. Tratamentul concomitent cu alţi inhibitori potenţi ai CYP
3A4, cum este itraconazolul şi produse care conţin cobicistat şi inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum
este eritromicina, este de asemenea de aşteptat să crească expunerea sistemică la propionat de
fluticazonă şi riscul reacţiilor adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată cu
excepţia cazurilor în care beneficiul depăşeşte riscul crescut de reacţii adverse sistemice
corticosteroidiene, caz în care pacienţii trebuie monitorizaţi pentru urmărirea reacţiilor adverse
sistemice corticosteroidiene.
Salmeterol
Inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450
Administrarea concomitentă de ketoconazol 400 mg (administrat oral, o dată pe zi) şi salmeterol (50
micrograme administrat inhalator, de două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi, timp de 7 zile, a condus
la o creştere semnificativă a expunerii plasmatice la salmeterol (de 1,4 ori a Cmax şi de 15 ori a ASC).
Acest lucru a condus la creşterea incidenţei celorlalte reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu
salmeterol (de exemplu, prelungirea intervalului QT şi palpitaţii), comparativ cu tratamentul numai cu
c
salmeterol sau ketoconazol (vezi pct. 4.4).
Nu au fost observate efecte clinic semnificative asupra tensiunii arteriale, ritmului cardiac,
concentraţiei de glucoză din sânge şi concentraţiei de potasiu din sânge. Administrarea concomitentă
de ketoconazol nu a crescut timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a salmeterol sau
acumularea salmeterol după doze repetate.
Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care beneficiul
potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este posibil să
existe un risc similar de interacţiune cu alţi inhibitori potenţi ai CYP 3A4 (cum sunt itraconazolul,
telitromicina, ritonavirul).
Inhibitori moderaţi ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450
Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg administrată oral, de trei ori pe zi) şi salmeterol
(50 micrograme administrat inhalator, de două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi, timp de 6 zile, a
condus la o creştere mică, dar nu semnificativă statistic, a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori a Cmax şi
de 1,2 ori a ASC). Administrarea concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu reacţii adverse
grave.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Nu există date pentru oameni. Oricum, studiile pe animale nu au arătat niciun efect al salmeterolului
sau al propionatului de fluticazonă asupra fertilităţii.
Sarcina
O cantitate mare de date de la femeile gravide (mai mult de 1000 rezultate de sarcină) nu a indicat
malformaţii sau toxicitate fetală/neonatală legate de Seretide. Studiile pe animale au arătat o toxicitate
a reproducerii după administrarea de agonişti β -adrenergici şi de glucocorticosteroizi (vezi pct. 5.3).
Administrarea Seretide Inhaler CFC-Free în timpul sarcinii trebuie luată în considerare numai dacă
beneficiul terapeutic matern depăşeşte orice risc potenţial la făt.
La gravide trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de fluticazonă pentru a obţine
controlul adecvat al astmului bronşic.
Alăptarea
Nu se ştie dacă salmeterolul şi propionatul de fluticazonă/ metaboliţii sunt excretaţi în laptele matern.
Studiile au arătat că salmeterolul şi propionatul de fluticazonă şi metaboliţii lor sunt excretaţi în laptele
şobolanilor.
Un risc la nou-născuţi/sugari alăptaţi la sân nu poate fi exclus. Trebuie luată o decizie dacă se
discontinuă alăptatul sau se discontinuă terapia cu Seretide, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru
copil şi de beneficiul terapiei pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Seretide Inhaler CFC-Free nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece Seretide Inhaler CFC-Free conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat să
apară aceleaşi reacţii adverse ca tip şi severitate ca pentru fiecare substanţă în parte. Nu au apărut
reacţii adverse suplimentare după administrarea simultană a celor două substanţe active.
Evenimentele adverse au fost enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme, organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite în felul următor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1>
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Frecvenţele au fost obţinute din datele
studiilor clinice. Incidenţa în grupul placebo nu a fost luată în considerare.
Aparate, sisteme, Reacţii adverse Frecvenţă
organe
Infecţii şi infestări Candidoză orală şi faringiană Frecvente
Pneumonie Frecvente1,3
Bronşite Frecvente1,3
Candidoză esofagiană Rare
Tulburări ale Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate cu
sistemului imunitar următoarele manifestări:
Reacţii de hipersensibilitate cutanată Mai puţin frecvente
Edem angioneurotic (în principal edem facial şi Rare
orofaringian)
Simptome respiratorii (dispnee) Mai puţin frecvente
Simptome respiratorii (bronhospasm) Rare
Reacţii anafilactice, incluzând şocul anafilactic Rare
Tulburări endocrine Sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, Rare4
supresie corticosuprarenală, întârziere a creşterii la
copii şi adolescenţi, scădere a densităţii minerale
osoase
Tulburări metabolice Hipokaliemie Frecvente3
Aparate, sisteme, Reacţii adverse Frecvenţă
organe
şi de nutriţie
Hiperglicemie Mai puţin frecvente4
Tulburări psihice Anxietate Mai puţin frecvente
Tulburări de somn Mai puţin frecvente
Modificări de comportament, incluzând hiperactivitate Rare
psihomotorie şi iritabilitate (mai ales la copii)
Depresie, agresivitate (mai ales la copii) Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale Cefalee Foarte frecvente1
sistemului nervos
Tremor Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Cataractă Mai puţin frecvente
Glaucom Rare4
Vedere înceţoşată Cu frecvenţă
necunoscută4
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente
Tahicardie Mai puţin frecvente
Aritmii cardiace (incluzând tahicardie Rare
supraventriculară şi extrasistole)
Fibrilaţie atrială Mai puţin frecvente
Angină pectorală Mai puţin frecvente
Tulburări Rinofaringite Foarte frecvente2,3
respiratorii, toracice
şi mediastinale Iritaţie faringiană Frecvente
Răguşeală/ disfonie Frecvente
Sinuzită Frecvente1,3
Bronhospasm paradoxal Rare4
Afecţiuni cutanate şi Contuzii Frecvente1,3
ale ţesutului
subcutanat
Tulburări musculo- Crampe musculare Frecvente
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Fracturi traumatice Frecvente1,3
Artralgii Frecvente
Mialgii Frecvente
1. Reacţii adverse raportate frecvent cu placebo
2. Reacţii adverse raportate foarte frecvent cu placebo
3. Raportate într-un studiu de peste 3 ani cu BPOC
4. Vezi pct. 4.4
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Au fost raportate reacţii adverse asociate tratamentului cu β – agonişti, cum sunt tremor, palpitaţii şi
cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării constante.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată rapidă de acţiune şi
trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea Seretide Inhaler CFC-Free trebuie imediat
întreruptă, pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Datorită propionatului de fluticazonă, la unii pacienţi poate să apară disfonie şi candidoză
orofaringiană şi, rareori, candidoză esofagiană. La aceşti pacienţi, atât răguşeala cât şi incidenţa
candidozei orofaringiene pot fi reduse prin clătirea cu apă a cavităţii bucale şi/sau periajul dinţilor
după inhalarea medicamentului. În timpul tratamentului cu Seretide Inhaler CFC-Free, candidoza
orofaringiană simptomatică poate fi tratată cu antifungice topice.
Populaţia pediatrică
Efectele sistemice posibile includ sindrom Cushing, sindrom cushingoid, supresia corticosuprarenalei
şi întârzieri ale creşterii la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copiii pot prezenta, de asemenea,
anxietate, tulburări de somn şi tulburări de comportament, inclusiv hiperactivitate şi iritabilitate.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date din studii clinice despre supradozajul cu Seretide Inhaler CFC-Free, cu toate
acestea, date despre supradozajul pentru fiecare substanţă activă în parte sunt prezentate mai jos.
Semnele şi simptomele în supradozajul cu salmeterol sunt ameţeală, creşterea tensiunii sistolice,
tremor, cefalee şi tahicardie. Dacă terapia cu Seretide Inhaler CFC-Free trebuie întreruptă datorită
supradozajului componentei β-agoniste a medicamentului, trebuie avută în vedere administrarea de
corticoterapie de substituţie adecvată. În plus, poate apărea hipokalemia şi prin urmare, trebuie
monitorizate valorile potasiului seric. Trebuie luată în considerare refacerea rezervei de potasiu.
Supradozaj acut cu propionat de fluticazonă: inhalarea acută a unor doze mai mari de propionat de
fluticazonă decât cele recomandate poate determina inhibarea temporară a funcţiei corticosuprarenalei.
Aceasta nu necesită intervenţie de urgenţă, având în vedere că funcţia corticosuprarenalei revine la
nivelul normal în câteva zile, lucru demonstrat prin măsurarea cortizolemiei.
Supradozaj cronic cu propionat de fluticazonă: Trebuie monitorizată funcţia la nivel suprarenal şi
poate fi necesar tratament cu un corticosteroid sistemic. După stabilizare, tratamentul trebuie continuat
cu un corticosteroid inhalator, în dozele recomandate. Vezi pct. 4.4: risc de inhibare la nivel
suprarenal.
În cazul supradozajului cronic cât şi acut cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu Seretide Inhaler
CFC-Free trebuie continuat cu doze adecvate pentru controlul simptomatologiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, excluzând
anticolinergice, codul ATC: R03AK06.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Seretide Inhaler CFC-Free conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă care au mecanisme de
acţiune diferite.
Mecanismele de acţiune ale celor două medicamente sunt prezentate mai jos:
Salmeterol
Salmeterol este un agonist β -adrenergic selectiv cu durată lungă de acţiune (12 ore), cu catenă laterală
lungă, care se leagă de exo-situsul receptorului.
Salmeterolul asigură un efect bronhodilatator cu durată mai lungă, de cel puţin 12 ore, faţă de dozele
recomandate de agonişti β -adrenergici clasici cu durată scurtă de acţiune.
Propionat de fluticazonă
Propionatul de fluticazonă administrat inhalator în dozele recomandate are acţiune glucocorticoidă
antiinflamatorie la nivel pulmonar, având ca rezultat reducerea simptomelor şi exacerbărilor astmului
bronşic, cu mai puţine reacţii adverse decât în cazul administrării sistemice a corticosteroizilor.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studii clinice cu Seretide Inhaler CFC-Free la pacienţi cu astm bronşic
Un studiu amplu, cu durata de 12 luni (Obţinerea unui Control Optim al Astmului Bronşic – Gaining
Optimal Asthma ControL, GOAL) incluzând 3416 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic
persistent a comparat eficacitatea şi siguranţa administrării salmeterol–propionat de fluticazonă faţă de
corticosteroid inhalator (propionat de fluticazonă) administrat în monoterapie pentru a determina dacă
au fost atinse obiectivele obţinerii controlui astmului bronşic. Dozele de tratament au fost crescute
treptat, la intervale de 12 săptămâni, până când s-a atins concentraţia care a realizat ‘Control total’**
sau până când s-a atins doza maximă admisă în studiu. Studiul a evidenţiat că mulţi dintre pacienţii
trataţi cu salmeterol-propionat de fluticazonă au obţinut controlul simptomatologiei astmului bronşic
comparativ cu pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator şi acest control a fost atins la o doză
mai mică de corticosteroid.
‘Controlul bun’* al astmului bronşic a fost atins mai rapid la pacienţii trataţi cu salmeterol-propionat
de fluticazonă comparativ cu pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator administrat în
monoterapie. Timpul necesar pentru ca 50% dintre pacienţi să obţină o primă săptămână de ‘Control
bun’ a fost de 16 zile pentru salmeterol-propionat de fluticazonă comparativ cu 23 zile pentru
corticosteroid administrat în monoterapie.
Rezultatele globale ale studiului demonstrează că:
Procentul pacienţilor cu astm bronşic care ating ’Control bun’* (CB) şi
‘Control total’** (CT) al simptomatologiei după 12 luni de tratament
Tratament anterior Salmeterol-propionat de Propionat de fluticazonă
studiului fluticazonă
CB CT CB CT
Fără corticosteroid 78% 50% 70% 40%
inhalator
(numai cu BADSA)
Doze mici de 75% 44% 60% 28%
corticosteroid inhalator
(≤ 500 micrograme DPB
sau echivalentul dozei
zilnice)
Doze medii de 62% 29% 47% 16%
corticosteroid inhalator
(> 500 – 1000
micrograme DPB sau
echivalentul dozei
zilnice)
Rezultatele globale din 71% 41% 59% 28%
cele trei nivele de
tratament
DPB-dipropionat de beclometazonă
BADSA- beta – agonişti cu durată scurtă de acţiune
*’Control bun’ – (CB) al astmului bronşic; scor al simptomelor mai mare de 1 (scorul 1 al
simptomelor definit ca “simptome cu o durată scurtă în timpul zilei”) mai puţin de sau egal cu 2 zile,
utilizare de BADSA mai puţin de sau egal cu 2 zile şi mai puţin de sau egal cu 4 ocazii/săptămână,
fluxul expirator maxim de dimineaţă mai mare sau egal cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri
nocturne, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care să impună modificarea terapiei.
**‘Control total’ – (CT) al astmului bronşic; fără simptome, fără utilizare de BADSA, fluxul expirator
maxim de dimineaţă mai mare sau egal cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri nocturne, fără
exacerbări şi fără reacţii adverse care să impună modificarea terapiei.
Rezultatele acestui studiu demonstrează că Seretide 50/100 micrograme administrat de două ori pe zi,
poate fi avut în vedere ca tratament de întreţinere iniţial la pacienţii cu astm bronşic persistent
moderat, pentru care controlul rapid al astmului este esenţial (vezi pct. 4.2).
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat cu 318 pacienţi cu astm bronşic
persistent, cu vârsta ≥18 ani, a evaluat siguranţa şi tolerabilitatea inhalării a două pufuri de două ori pe
zi (doză dublă) de Seretide , timp de două săptămâni. Studiul a arătat că dublarea dozei de Seretide
inhalator din fiecare concentraţie, timp de până la 14 zile, a determinat o creştere mică a reacţiilor
adverse asociate β -agoniştilor (tremor; un pacient [1%] comparativ cu 0, palpitaţii; 6 pacienţi [3%]
comparativ cu 1 [<1%], crampe musculare; 6 pacienţi [3%] comparativ cu 1 [<1%]) şi o incidenţă
similară a reacţiilor adverse asociate corticosteroizilor inhalatori (de exemplu, candidoze orale; 6
pacienţi [6%] comparativ cu 16 [8%], răguşeală; 2 pacienţi [2%] comparativ cu 4 [2%]), comparativ
cu inhalarea unui puf, de două ori pe zi. Creşterea mică în frecvenţa reacţiilor adverse asociate β –
agoniştilor, trebuie luată în considerare dacă medicul hotărăşte dublarea dozei de Seretide la pacienţii
adulţi ce necesită tratament adiţional pe termen scurt (de până la 14 zile) cu corticosteroid inhalator.
Astm bronșic
Studiul Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)
Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) a fost un studiu de 28 de săptămâni în
SUA, care a evaluat siguranța salmeterol comparativ cu placebo adăugat la terapia obișnuită la
subiecții adulți și adolescenți. Deși nu au existat diferențe semnificative în obiectivul primar al
numărului combinat de decese legate de respirație și experiențe respiratorii care pun viața în pericol,
studiul a arătat o creștere semnificativă a deceselor legate de astm la pacienții care au primit salmeterol
(13 decese din 13176 de pacienți tratați cu salmeterol față de 3 decese din 13179 pacienți tratați cu
placebo). Studiul nu a fost conceput pentru a evalua impactul administrării concomitente de
corticosteroizi inhalatori și doar 47% dintre subiecți au raportat utilizarea ICS la momentul inițial.
Siguranța și eficacitatea salmeterolului-FP față de FP în monoterapie în astm
Au fost realizate două studii multi-centru de 26 săptămâni pentru a compara siguranța și eficacitatea
salmeterol-FP față de FP singur, unul la subiecții adulți și adolescenți (studiul AUSTRI) și celălalt la
subiecții pediatrici cu vârsta cuprinsă între 4-11 ani (studiul VESTRI ). Pentru ambele studii, subiecții
înscriși au avut astm bronșic moderat până la sever, cu istoric de spitalizare asociată cu astmul sau
exacerbarea astmului bronsic în anul precedent. Obiectivul principal al fiecărui studiu a fost de a
determina dacă adăugarea de LABA la terapia ICS (salmeterol-FP) nu a fost inferioară ICS (FP) în
ceea ce privește riscul de evenimente grave legate de astm (spitalizare asociată astmului, intubație
endotraheală și moarte). Un obiectiv secundar de eficacitate al acestor studii a fost de a evalua dacă
ICS / LABA (salmeterol-FP) a fost superioară terapiei ICS în monoterapie (FP) în ceea ce privește
exacerbarea severă a astmului (definită ca deteriorarea astmului care necesită utilizarea
corticosteroizilor sistemici pentru cel puțin 3 zile sau o internare în spitalizare sau vizită în
departamentul de urgență din cauza astmului care necesită corticosteroizi sistemici).
Un total de 11.679 și 6.208 subiecți au fost randomizați și au primit tratament în studiile AUSTRI și
VESTRI, respectiv. Pentru obiectivul primar de siguranță, s-a realizat non-inferioritatea pentru ambele
studii (vezi Tabelul de mai jos).
Evenimente serioase legate de astm în studiile AUSTRI și VESTRI de 26 de săptămâni
AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP FP în monoterapie Salmeterol-FP FP în monoterapie
(n = 5.834) (n = 5.845) (n = 3.107) (n = 3.101)
Obiectiv final compozit 34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%)
(Spitalizare asociată astmului,
intubație endotraheală sau
deces)
Raport Salmeterol-FP/pericol 1,029 1,285
de FP (95% IÎ) (0,638-1,662)a (0,726-2,272)b
Deces 0 0 0 0
Spitalizare asociată astmului 34 33 27 21
Intubaţie endotraheală 0 2 0 0
a Dacă estimarea superioară de 95% a IÎ pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,0, atunci a fost
încheiată non-inferioritatea.
b Dacă estimarea superioară a IÎ 95% pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,675, atunci a fost
încheiată non-inferioritatea.
Pentru obiectivul secundar de eficacitate, a fost observată reducerea timpului până la prima exacerbare
a astmului pentru salmeterol-FP față de FP în ambele studii, totuși doar AUSTRI a fost semnificativ
statistic:
AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP FP în monoterapie Salmeterol-FP FP în monoterapie
(n = 5.834) (n = 5.845) (n = 3.107) (n = 3.101)
Număr de subiecți cu 480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)
exacerbarea astmului
Raport Salmeterol-FP/pericol 0,787 0,859
de FP (95% IÎ) (0,698, 0,888) (0,729, 1,012)
Copii şi adolescenţi:
În studiul SAM101667, în care au fost incluşi 158 de copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani care
sufereau de astm simptomatic, tratamentul de asociere cu salmeterol/propionat de fluticazonă s-a
dovedit a fi la fel de eficient ca dublarea dozei de propionat de fluticazonă în ceea ce priveşte controlul
simptomelor şi funcţia pulmonară. Acest studiu nu a fost conceput pentru a investiga efectul asupra
exacerbărilor.
Tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă DISKUS (50/100 micrograme, o inhalare de două
ori pe zi) a fost evaluat comparativ cu salmeterol/propionat de fluticazonă INHALER (25/50
micrograme, două inhalări de două ori pe zi) în cadrul unui studiu care a randomizat copii cu vârsta
curpinsă între 4 şi 11 ani [n = 428] şi care a avut o perioadă de tratament de 12 săptămâni. Modificarea
medie ajustată faţă de valoarea iniţială a mediei debitului expirator maxim de dimineaţă pe parcursul
săptămânilor 1-12 fost de 37,7 l/min în grupul de tratament cu DISKUS şi de 38,6 l/min în grupul de
tratament cu INHALER. De asemenea, în ambele grupuri de tratament s-au observat îmbunătăţiri în
ceea ce priveşte numărul de zile şi de nopţi fără simptomatologie şi în care nu a fost necesară utilizarea
medicaţiei de salvare.
Un studiu dublu-orb, multi-centru de 8 săptămâni, a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi
eficacitatea salmeterol-FP dispozitiv inhalator cu dozare măsurată (25/50 micrograme, 1 sau 2
inhalaţii, de două ori pe zi) faţă de FP singur (50 micrograme, 1 sau 2 inhalaţii, de două ori pe zi) la
pacienţi japonezi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani) cu astm bronşic infantil.
99% (148/150) şi 95% (142/150) dintre pacienţii randomizaţi care au fost trataţi cu salmeterol-FP sau,
respectiv, FP în monoterapie, au completat perioada dublu-orb a studiului. Siguranţa tratamentului pe
termen lung cu salmeterol-FP dispozitiv inhalator cu dozare măsurată (25/50 micrograme, 1 sau 2
inhalaţii, de două ori pe zi) a fost evaluată în cadrul extensiei perioadei de tratament de 16 săptămâni,
efectuată în regim deschis. 93% (268/288) au completat perioada de extensie. Studiul nu a îndeplinit
obiectivul primar de eficacitate de modificare a mediei faţă de valorile iniţiale ale scorului total al
simptomelor astmatice (perioada dublu-orb). Nu a fost demonstrată o superioritate statistică
semnificativă în favoarea salmeterol-FP comparativ cu FP (95% Cl [-2,47; 0,54], p=0,206). Nu s-au
evidenţiat diferenţe cu privire la profilul de siguranţă între salmeterol-FP şi FP singur (perioada dublu-
orb cu durată de 8 săptămâni); mai mult decât atât, nu au fost detectate semnale de siguranţă noi cu
privire la administrarea salmeterol-FP în cadrul perioadei de extensie de 16 săptămâni, efectuată în
regim deschis. Cu toate acestea, datele referitoare la eficacitatea şi siguranţa salmeterol-FP sunt
insuficiente pentru a stabili raportul beneficiu/risc pentru administrarea salmeterol-FP la copii cu
vârsta mai mică de 4 ani.
Medicamente care conțin propionat de fluticazonă, în astm în timpul sarcinii
Un studiu retrospectiv observațional de cohortă epidemiologică utilizând înregistrări electronice de
sănătate din Marea Britanie a fost efectuat pentru a evalua riscul de MCM după expunerea primului
trimestru la FP inhalator în monoterapie și salmeterol-FP comparativ cu non-FP conținând ICS. În
acest studiu nu a fost inclus un comparator placebo.
În cadrul cohortei de astm bronșic a 5362 de sarcini în primul trimestru ICS, au fost identificate 131 de
MCM diagnosticate; 1612 (30%) au fost expuși la FP sau salmeterol-FP din care au fost identificați 42
MCM diagnosticați. Rata de șanse ajustate pentru MCM diagnosticate cu 1 an a fost de 1,1 (95% IÎ:
0,5 – 2,3) pentru femeile expuse FP față de cele non-FP ICS expuse la femei cu astm moderat și 1,2
(95% IÎ: 0,7 – 2,0) astm sever. Nu a fost identificată nicio diferență în ceea ce privește riscul de MCM
după expunerea în primul trimestru la FP în monoterapie față de salmeterol-FP. Riscurile absolute ale
MCM în straturile de severitate a astmului au variat de la 2,0 la 2,9 la 100 de sarcini expuse la FP,
comparabile cu rezultatele unui studiu efectuat la 15,840 sarcini neexpuse la terapiile de astm în baza
de date General Practice Research Database (2,8 evenimente MCM la 100 de sarcini).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La administrarea în asociere a salmeterolului şi propionatului de fluticazonă pe cale inhalatorie
proprietăţile farmacocinetice ale fiecărei componente în parte au fost similare cu cele observate când
medicamentele au fost administrate separat. Datele de farmacocinetică ale celor două componente vor
fi prezentate separat.
Salmeterol
Salmeterolul acţionează local la nivel pulmonar, astfel încât concentraţiile plasmatice nu sunt un
indicator al efectelor terapeutice. În plus, există date limitate privind farmacocinetica salmeterolului,
datorită dificultăţilor tehnice de dozare a medicamentului în plasmă, ca urmare a concentraţiilor
plasmatice mici la doze terapeutice (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puţin) realizate după
inhalarea dozei.
Propionat de fluticazonă
Biodisponibilitatea absolută a propionatului de fluticazonă după administrarea inhalatorie a unei
singure doze la voluntarii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza administrată în funcţie
de dispozitivul de inhalare utilizat. La pacienţii cu astm bronşic s-a observat un grad mai mic de
expunere sistemică în cazul administrării propionatului de fluticazonă pe cale inhalatorie.
Absorbţia în circulaţia sistemică are loc în principal la nivel pulmonar şi iniţial este rapidă, iar apoi
lentă. Restul dozei administrate inhalator poate fi înghiţită, dar contribuie puţin la expunerea sistemică
datorită hidrosolubilităţii mici şi metabolizării înaintea intrării în circulaţia sistemică, cu
biodisponibilitate orală mai mică de 1%. Expunerea sistemică creşte liniar cu creşterea dozei
administrate inhalator.
Distribuţia propionatului de fluticazonă este caracterizată prin clearance plasmatic mare (1150
ml/min), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.
Legarea de proteinele plasmatice este în proporţie de aproximativ 91%.
Propionatul de fluticazonă este epurat rapid din circulaţia sistemică, în principal prin metabolizare de
către enzima CYP3A4 a citocromului P450 într-un metabolit inactiv, acid carboxilic.
În materiile fecale au fost găsiţi şi alţi metaboliţi care nu au fost identificaţi.
Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este nesemnificativ. Mai puţin de 5% din doză se
excretă în urină, sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză este excretată prin materiile
fecale sub formă de metaboliţi şi medicament nemetabolizat.
Populaţie pediatrică
Efectul tratamentului cu Seretide Inhaler 25/50 micrograme (2 pufuri de două ori pe zi, cu sau fără
dispozitiv de tip spacer) sau Seretide Diskus 50/100 micrograme (1 puf de două ori pe zi) a fost
evaluat pe 31 de copii cu vârste între 4 şi 11 ani cu astm uşor. Expunerea sistemică la propionat de
fluticazonă a fost asemănătoare pentru Seretide Inhaler cu dispozitiv de tip spacer (107 pg oră/mL [IÎ
95%: 45,7; 252,2]) şi Seretide Diskus (138 pg oră/ml [IÎ 95%: 69,3; 273,2]), dar mai mică pentru
Seretide Inhaler (24 pg oră/ml [IÎ 95%: 9,6; 60,2]). Expunerea sistemică la salmeterol a fost
asemănătoare pentru Seretide Inhaler, Seretide Inhaler cu dispozitiv de tip spacer şi Seretide Diskus
(126 pg oră/ml [IÎ 95%: 70; 225], 103 pg oră/mL [IÎ 95%: 54; 200], şi respectiv 110 pg oră/ml [IÎ
95%: 55; 219]).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Singurele probleme legate de siguranţa administrării la om rezultate din studiile efectuate la animale
cu salmeterol şi propionat de fluticazonă administrate separat, au fost efectele asociate unei exacerbări
a activităţii farmacodinamice ale fiecăreia dintre componente.
În studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat că glucocorticosteroizii pot să
determine malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivel osos). Cu toate acestea rezultatele studiilor
experimentale efectuate la animal nu par a fi relevante pentru om, căruia i se administrează tratament
în dozele recomandate. Studiile efectuate la animal cu salmeterol au demonstrat toxicitate embriofetală
numai la doze foarte mari. La şobolan, după administrare concomitentă de salmeterol şi propionat de
fluticazonă în doze asociate cu apariţia anomaliilor, a fost demonstrată o incidenţă crescută a
transpoziţiei arterei ombilicale şi osificări incomplete ale osului occipital. Nici salmeterol xinafoat și
nici propionat de fluticazonă nu au demonstrat potențial de toxicitate genetică.
La o varietate largă de specii de animale, expuse zilnic, timp de 2 ani, propulsorul HFA134a, non-
CFC, administrat la concentraţii foarte mari, mult mai mari decât cele la care sunt expuşi pacienţii, nu
a dovedit potenţial toxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
HFA 134 a (1,1,1,2-tetrafluoroetan).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original pentru a fi protejat de lumina directă a
soarelui. A nu se congela.
Similar celorlalte medicamente inhalatorii disponibile în flacoane presurizate, efectele terapeutice scad
atunci când flaconul este rece.
A nu se perfora, sparge sau arde, chiar dacă flaconul este, aparent, gol.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon presurizat din Al, prevăzut cu valvă dozatoare, conţinând 120 doze suspensie de
inhalat presurizată.
Flaconul are ataşat un dispozitiv indicator al numărului de doze, care arată câte pufuri au mai rămas.
Numărul afişat este vizibil printr-o fereastră situată în spatele valvei dozatoare din plastic.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GLAXOSMITHKLINE (IRELAND) LIMITED
12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
885/2008/01
886/2008/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Iulie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2021
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.