Zemplar 1 microgram, capsule moi

Prospect Zemplar 1 microgram, capsule moi

Producator: AbbVie Spain S.L.U.

Clasa ATC: agenţi anti-paratiroidieni, cod ATC: H05BX02.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6703/2014/01-02-03 Anexa 2

6704/2014/01-02-03

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zemplar 1 microgram, capsule moi

Zemplar 2 micrograme, capsule moi

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă de Zemplar 1 microgram conține paricalcitol 1 microgram.

Fiecare capsulă de Zemplar 2 micrograme conține paricalcitol 2 micrograme.

Excipienți cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă de Zemplar 1 microgram conține etanol 0,71 mg.

Fiecare capsulă de Zemplar 2 micrograme conține etanol 1,42 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă moale.

Capsule a 1 microgram: capsule moi, ovale, de culoare cenuşie, imprimate cu ZA.

Capsule a 2 micrograme: capsule moi, ovale, de culoare portocalie-brună imprimate cu ZF.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Zemplar este indicat la pacienţii adulţi și pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 10 până la 16 ani,

în prevenirea şi tratamentul hiperparatiroidismului secundar asociat cu boală cronică de rinichi Stadiul

3 şi 4.

Zemplar este indicat la pacienții adulți pentru prevenirea și tratamentul hiperparatiroidismului

secundar asociat cu boală cronică de rinichi Stadiul 5 la pacienții cărora li se efectuează hemodializă

sau dializă peritoneală.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Boală cronică de rinichi Stadiul 3 şi 4

Zemplar se administrează o dată pe zi, fie zilnic, fie de trei ori pe săptămână, o dată la două zile.

Doza iniţială

Doza iniţială se calculează în funcţie de concentraţiile plasmatice iniţiale ale parathormonului (iPTH).

Tabelul 1. Doza iniţială

Concentraţia plasmatică Doza zilnică Doza administrată de trei ori

iniţială a iPTH pe săptămână*

500 pg/ml (56 pmol/l) 1 microgram 2 micrograme

500 pg/ml (56 pmol/l) 2 micrograme 4 micrograme

*A nu se administra mai frecvent decât o dată la două zile.

Ajustarea dozei

Doza trebuie individualizată în funcţie de concentraţiile serice sau plasmatice ale iPTH cu

monitorizarea calcemiei şi fosfatemiei. Tabelul 2 arată un exemplu de abordare a ajustării dozei.

Tabelul 2. Ajustarea dozei

Concentraţia plasmatică a Ajustarea dozei la interval de 2 – 4 săptămâni

iPTH în funcţie de valoarea Doza zilnică Doza administrată de trei ori pe

iniţială săptămână1

Acelaşi sau crescut Creşte Creşte

Scade cu 30% 1 microgram 2 micrograme

Scade cu 30%, 60% Se menţine Se menţine

Scade 60% Scade2 Scade2

iPTH 60 pg/ml (7 pmol/l) 1 microgram 2 micrograme

1 A nu se administra mai frecvent decât o dată la două zile.

2 Dacă pacientului i se administrează cea mai mică doză în tratamentul zilnic sau în cel de trei ori pe

săptămână şi este necesară reducerea dozei, se poate scădea frecvenţa administrării dozei.

Concentraţia plasmatică a calciului trebuie monitorizată atent după iniţierea tratamentului şi în timpul

perioadei de ajustare a dozei. Dacă se observă hipercalcemie sau o creştere persistentă a produsului

calciu-fosfat mai mare de 55 mg2/dl2 (4,4 mmol2/l2), administrarea chelatorilor de fosfor pe bază de

calciu trebuie redusă sau oprită. Altă posibilitate este să se reducă doza de Zemplar sau să se întrerupă

temporar. Dacă se întrerupe, Zemplar trebuie reintrodus la o doză mai mică atunci când calcemia şi

produsul calciu-fosfat sunt în limitele propuse.

Boală cronică de rinichi Stadiul 5

Zemplar se administrează de trei ori pe săptămână, o dată la două zile.

Doza iniţială

Doza iniţială de Zemplar se bazează pe o valoare iniţială a iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] mergând până

la o doză iniţială maximă de 32 micrograme.

Ajustarea dozei

Dozele ulterioare trebuie individualizate şi stabilite în funcţie de valorile iPTH, ale calcemiei şi

fosfatemiei. O recomandare de ajustare a dozei de paricalcitol capsule se bazează pe formula

următoare:

Stabilirea treptată a dozei (micrograme) = cea mai recentă valoare a iPTH (pg/ml)

SAU

Stabilirea treptată a dozei (micrograme) = cea mai recentă valoare a iPTH (pmol/l)

După iniţierea tratamentului, în timpul perioadei de ajustare a dozei şi în cazul administrării

concomitente a inhibitorilor puternici de P450 3A, trebuie monitorizate atent calcemia şi fosfatemia.

Dacă se observă o creştere a calcemiei sau a produsului Ca x P şi pacientului i se administrează un

chelator de fosfor pe bază de calciu, administrarea chelatorului trebuie redusă sau oprită, sau trebuie

înlocuit cu un chelator de fosfor fără calciu.

Dacă calcemia este 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) sau Ca x P este 70 mg2 /l2 (5,6 mmol2/l2 ) sau iPTH

este 150 pg/ml, doza trebuie redusă cu 2 până la 4 micrograme cu respectarea formulei de calcul care

ţine cont de cea mai recentă valoare a iPTH(pg/ml)/60 [iPTH(pmol)/l /7]. Dacă sunt necesare ajustări

suplimentare, doza de paricalcitol trebuie redusă sau întreruptă până la normalizarea acestor parametri.

Cum iPTH se apropie de intervalele propuse (150-300 pg/ml), pot fi necesare ajustări individuale ale

dozei pentru a atinge o valoare stabilă a iPTH. În situaţiile în care monitorizarea iPTH-ului, a Ca-lui

sau a P-ului se face mai puţin frecvent decât o dată pe săptămână, trebuie asigurată o doză iniţială mai

mică şi o ajustare a dozei mai redusă.

Grupuri speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Nu sunt date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Transplant renal

În studii clinice de fază 3, nu au fost evaluaţi pacienţi cu boală cronică de rinichi Stadiul 3 şi 4 şi

hiperparatiroidism secundar cu transplant renal. Pe baza literaturii de specialitate publicate, doza

inițială și algoritmul de ajustare a dozei pentru pacienţii cu boală cronică de rinichi stadiul 3 şi 4 şi

hiperparatiroidism secundar cu transplant renal este aceeași ca și pentru pacienții cu boală cronică de

rinichi stadiul 3 şi 4 şi hiperparatiroidism secundar fără transplant. Trebuie monitorizate atent

nivelurile serice de calciu și fosfor după inițierea tratamentului, în timpul perioadelor de ajustare a

dozelor și la administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai citocromului P450 3A.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea administrării capsulelor de Zemplar la copii şi adolescenţi

cu vârsta mai mică de 10 ani.

Boală cronică de rinichi (BCR) Stadiul 3 și 4 (cu vârsta de la 10 până la 16 ani)

Doza inițială

Doza inițială recomandată de paricalcitol capsule este de 1 microgram, administrată de trei ori pe

săptămână, nu mai frecvent de o dată la două zile.

Creșterea treptată a dozei

Dozele următoare trebuie individualizate și calculate în funcție de valorile iPTH, valorile calciului și

fosforului seric pentru a menține valorile iPTH între 35 și 69 pg/ml (Stadiul 3) sau între 70 și

110 pg/ml (Stadiul 4).

Doza de paricalcitol poate fi crescută cu câte 1 microgram la fiecare 4 săptămîni, menținându-se

frecvența de trei ori pe săptămână. În orice moment, doza poate fi redusă cu 1 microgram sau poate fi

menținută dacă pacientul primește o doză de 1 microgram. Dacă pacientul necesită scăderea dozei în

timp ce primește doza de 1 microgram de trei ori pe săptămână, paricalcitolul se poate întrerupe,

reluându-se doza atunci când este cazul. Doza maximă administrată în cadrul studiului clinic a fost de

7 micrograme per doză.

BCR Stadiul 5

Nu a fost stabilită eficacitatea Zemplar la copii cu BCR Stadiul 5.

Vârstnici

Nu au fost observate diferenţe privind eficacitatea şi siguranţa administrării la pacienţii vârstnici

(65–75 ani) comparativ cu pacienţii mai tineri, dar nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii

vârstnici.

Mod de administrare

Zemplar poate fi utilizat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Paricalcitol nu trebuie administrat pacienţilor cu intoxicaţie dovedită cu vitamina D, hipercalcemie sau

hipersensibilitate la paricalcitol sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Creşterea calcemiei poate determina o inhibare marcată a secreţiei de parathormon şi poate duce la

afecţiuni cu remaniere osoasă deficitară. Este necesară monitorizarea pacienţilor şi ajustarea

individuală a dozei pentru a atinge limitele fiziologice corespunzătoare.

Dacă se dezvoltă o hipercalcemie semnificativă clinic şi pacientului i se administrează un chelator de

fosfor pe bază de calciu, doza chelatorilor de fosfor pe bază de calciu trebuie redusă sau întreruptă.

Hipercalcemia cronică se poate asocia cu calcificare vasculară generalizată şi cu alte calcificări ale

ţesuturilor moi.

Medicamentele care conţin fosfor sau vitamina D nu trebuie utilizate concomitent cu paricalcitol din

cauza riscului crescut de apariţie a hipercalcemiei şi a creşterii produsului Ca x P (vezi pct. 4.5).

Toxicitatea digitalei este potenţată de hipercalcemie indiferent de cauza care a determinat-o, de aceea

se impune precauţie atunci când se recomandă administrarea concomitentă a digitalei cu paricalcitol

(vezi pct. 4.5).

Paricalcitolul, ca şi ceilalţi activatori ai receptorilor de vitamina D, la pacienţii aflaţi în stadiul de

pre-dializă, poate să crească creatinina serică (şi prin urmare să scadă RFG estimată [RFGe]) fără să

modifice rata filtrării glomerulare (RFG) reală.

Se recomandă precauţie dacă se administrează concomitent paricalcitol şi ketoconazol (vezi pct. 4.5).

Atenţionări privind excipienţii

Acest medicament conţine o cantitate redusă de etanol (alcool etilic), mai puţin de 100 mg pentru o

capsulă de 1 microgram, și 2 micrograme, acest lucru putând dăuna pacienţilor care suferă de

alcoolism (vezi pct. 2 şi pct. 4.2). Acest lucru trebuie avut în vedere şi la femeile gravide sau care

alăptează, copii şi adolescenţi şi grupuri cu risc crescut cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau cu

epilepsie.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ketoconazol

Ketaconazolul este cunoscut ca fiind un inhibitor nespecific pentru câteva enzime ale citocromului

P450. Datele in vivo şi in vitro disponibile sugerează că medicamentul ketoconazol interacţionează cu

enzimele care intervin în metabolismul paricalcitolului şi a altor analogi ai vitaminei D. Administrarea

concomitentă a dozei de paricalcitol cu ketaconazol trebuie făcută cu precauţie. La subiecţii sănătoşi, a

fost studiat efectul administrării dozelor multiple de ketoconazol, în doză de 200 mg, de două ori pe zi

timp de 5 zile, asupra farmacocineticii paricalcitolului. C a paricalcitolului a fost minim afectată,

max

dar în prezenţa ketoconazolului ASC a fost aproximativ dublă. Timpul mediu de înjumătăţire prin

0-∞

eliminare al paricalcitolului a fost de 17 ore în prezenţa ketoconazolului, comparativ cu 9,8 ore atunci

când paricalcitolul se administrează singur (vezi pct.4.4 PRECAUŢII). Rezultatele acestui studiu au

arătat că în urma administrării paricalcitolului, fie pe cale orală fie pe cale intravenoasă, creşterea

maximă a ASCinf, în urma interacţiunii medicamentoase cu ketoconazolul, este puţin probabil să fie

mai mare de aproximativ două ori.

Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunea medicamentoasă. Toxicitatea digitalei este

potenţată de hipercalcemie indiferent de cauza care a determinat-o, de aceea se impune precauţie

atunci când se recomandă administrarea concomitentă a digitalei cu paricalcitolul.

Medicamentele care conţin fosfor sau vitamina D nu trebuie să se utilizeze concomitent cu

paricalcitolul din cauza riscului crescut de apariţie a hipercalcemiei şi a creşterii produsului Ca x P

(vezi pct. 4.4).

Medicamentele care conţin calciu în cantitate mare sau diureticele tiazide pot creşte riscul apariţiei

hipercalcemiei.

Medicamentele care conţin magneziu (de exemplu medicamente antiacide) nu trebuie utilizate

concomitent cu medicamentele care conţin vitamina D deoarece poate apărea hipermagnezemie.

Medicamentele care conţin aluminiu (de exemplu medicamente antiacide, fixatori de fosfor) nu trebuie

administrate cronic concomitent cu medicamente care conţin vitamina D, deoarece pot să apară

creşterii ale concentraţiei serice a aluminiului şi efecte toxice ale aluminiului la nivelul oaselor.

Medicamentele care afectează absorbţia intestinală a vitaminelor liposolubile, cum este colestiramina,

pot să interfereze cu absorbţia capsulelor de Zemplar.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date relevante privind utilizarea paricalcitolului la gravide. Studiile la animale au

demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu se

cunoaşte şi de aceea paricalcitolul nu trebuie să se utilizeze decât dacă este absolut necesar.

Alăptarea

Nu se ştie dacă paricalcitolul se elimină în laptele matern. Studiile la animale au arătat că paricalcitolul

şi metaboliţii săi se elimină prin lapte în cantităţi mici. Decizia privind continuarea/întreruperea

alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu Zemplar trebuie luată având în vedere

beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu Zemplar pentru mamă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Paricalcitolul are efecte neglijabile asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa administrării capsulelor de paricalcitol a fost evaluată timp de 24 săptămâni la 220 pacienţi

adulți cu boală cronică de rinichi Stadiul 3 şi 4 în studii clinice placebo controlate, de tip dublu-orb,

multicentrice şi timp de 12 săptămâni într-un studiu clinic multi centric, dublu orb, placebo controlat

în care au fost înrolaţi 88 pacienţi adulți cu BRC Stadiul 5. Suplimentar, există experienţă în trei studii

după punerea pe piaţă în utilizarea paricalcitolului capsule și experiență la copii și adolescenți în două

studii. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii care au primit tratament cu paricalcitol

au fost hipercalcemia şi creşterea produsului calciu fosfat. În studii clinice de Fază 3/4 și Fază 5, s-a

observat incidenţa hipercalcemiei determinată de Zemplar (3/167, 2%) comparativ cu placebo (0/137,

0%) şi creşterea produsului calciu-fosfat determinată de Zemplar (19/167, 11%) comparativ cu

placebo (8/137, 6%).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Toate reacţiile adverse în legătură cu Zemplar capsule sunt enumerate în Tabelul 3 în funcţie de

clasificarea MedDRA pe sisteme şi organe, denumire şi frecvenţă. Sunt utilizate următoarele categorii

privind frecvenţa: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>

şi <1>

poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 3. Reacţii Adverse raportate la utilizarea Zemplar capsule în cadrul studiilor clinice şi după

punerea pe piaţă

Aparate şi Sisteme Frecvenţă* Reacţia adversă

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Pneumonia

Tulburări ale sistemului imun Mai puţin frecvente Hipersensibilitate

Cu frecvenţă necunoscută* Angioedem, edem laringian

Tulburări endocrine Mai puţin frecvente Hipoparatiroidism

Tulburări metabolice şi de Frecvente Hipercalcemie, hiperfosfatemie

nutriţie

Mai puţin frecvente Scăderea apetitului alimentar,

hipocalcemie

Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Ameţeli, disgeuzie, cefalee

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii

Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente Discomfort abdominal, durere

abdominală în etajul superior,

constipaţie, diaree, xerostomie,

reflux gastroesofagian, greaţă,

vărsături

Tulburări cutanate şi ale Mai puţin frecvente Acnee, prurit, erupţie cutanată

ţesutului subcutanat tranzitorie, urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi Mai puţin frecvente Contracţii musculare, mialgie

ale ţesutului conjunctiv

Tulburări ale aparatului genital Mai puţin frecvente Sensibilitate mamară

şi ale sânului

Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin frecvente Astenie, stare generală de rău,

locului de administrare edeme periferice, durere

Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a produsului calciu

fosfat

Mai puţin frecvente Creştere a creatininei în sânge†,

enzime hepatice anormale

*Frecvenţa reacţiilor adverse după punerea pe piaţă nu poate fi estimată și a fost raportată “Cu

frecvenţă necunoscută”.

†Această reacție adversă s-a observat în studii la pacienţi în predializă (vezi de asemenea pct. 4.4).

Copii și adolescenți

La copiii cu vârsta de 10 ani și peste, tipul profilului de siguranță este similar cu cel observat la adulți.

Reacțiile adverse la pacienții tratați cu paricalcitol au fost hipercalcemia (4/47, 9%), hiperfosfatemia

(2/47, 4%), cefaleea (1/47, 2%) și greața (1/47, 2%).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected].

4.9 Supradozaj

Supradozajul în cazul administrării de Zemplar capsule poate determina hipercalcemie, hipercalciurie,

hiperfosfatemie şi inhibarea marcată a parathormonului. Administrarea concomitentă a Zemplar

capsule cu o doză mare de calciu şi fosfor poate determina modificări similare.

Tratamentul pacienţilor care au hipercalcemie semnificativă clinic constă în reducerea imediată a

dozei sau întreruperea tratamentului cu paricalcitol şi introducerea unei diete sărace în calciu,

întreruperea suplimentelor care conţin calciu, mobilizarea pacientului, corectarea dezechilibrelor

hidroelectrolitice, evaluarea modificărilor electrocardiografice (obligatoriu la pacienţii cărora li se

administrează digitală) şi hemodializă sau dializă peritoneală cu un dializant fără calciu, dacă sunt

justificate.

Semnele şi simptomele intoxicaţiei cu vitamina D asociată cu hipercalcemie includ:

Precoce: slăbiciune, cefalee, somnolenţă, greaţă, vărsături, xerostomie, constipaţie, dureri musculare,

dureri osoase şi gust metalic.

Tardive: Anorexie, pierdere în greutate, conjunctivită (calcificări), pancreatită, fotofobie, rinoree,

prurit, hipertermie, scădere a libidoului, creştere plasmatică a azotului ureic sanguin,

hipercolesterolemie, creştere a valorilor AST şi ALT, calcificări ectopice, hipertensiune arterială,

aritmii cardiace, somnolenţă, deces şi rar psihoză manifestă.

Valorile concentraţiilor plasmatice ale calciului trebuie monitorizate frecvent până la atingerea

normocalcemiei.

Paricalcitol nu este eliminat semnificativ prin dializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenţi anti-paratiroidieni, cod ATC: H05BX02.

Mecanism de acţiune

Paricalcitol este un analog sintetic, biologic activ al vitaminei D al calcitriolului cu modificări ale

lanţului (D ) şi ale inelului A (19-nor). Spre deosebire de calcitriol, paricalcitolul este un activator

selectiv al receptorilor vitaminei D (RVD). Paricalcitolul stimulează selectiv RVD la nivelul glandelor

paratiroide fără să crească RVD în intestin şi este mai puţin activ în resorbția osoasă. Paricalcitolul

stimulează, de asemenea, capacitatea paratiroidei de a sesiza variaţiile calcemiei. Ca urmare,

paricalcitol reduce valorile de hormon paratiroidian (PTH) prin inhibarea proliferării paratiroidiene şi

prin scăderea sintezei şi secreţiei de PTH, cu impact minim asupra concentraţiilor calciului şi

fosforului şi poate acţiona direct asupra celulelor osoase pentru a menţine volumul osos şi a îmbunătăţi

mineralizarea suprafeţelor. Corectând valorile modificate de PTH, cu normalizarea homeostaziei

calciului şi fosforului, poate preveni sau trata tulburările metabolice osoase asociate cu bolile cronice

renale.

Eficacitate clinică

Boală cronică de rinichi Stadiul 3 şi 4

Studii pivot la adult

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii, constând în cel puţin două reduceri consecutive cu ≥30%

faţă de valoarea iniţială a iPTH a fost atins la 91% dintre pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule şi la

13% dintre pacienţii din grupul placebo (p<0,001). Valorile fosfatazei alcaline plasmatice specific

osoasă asemănătoare osteocalcinului plasmatic au fost semnificativ scăzute (p<0,001) la pacienţii

trataţi cu paricalcitol capsule în comparaţie cu grupul placebo, fapt asociat cu o corectare a

turnover-ului osos ridicat produs de hiperparatiroidismului secundar. Nu a fost detectată nicio

deteriorare a parametrilor funcţionali renali stabilită prin estimarea ratei de filtrare glomerulare

(folosind formula MDRD) şi creatinei plasmatice la pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule în

comparaţie cu grupul trataţi cu placebo. Semnificativ mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu

paricalcitol capsule au prezentat o reducere a proteinuriei determinată cu ajutorul testelor

semicantitative dipstick, în comparaţie cu grupul trataţi cu placebo.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea paricalcitol capsule au fost evaluate într-un studiu, multicentric, randomizat,

dublu orb, controlat cu placebo de 12 săptămâni, la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 și

16 ani cu BCR Stadiul 3 și 4. Un total de 18 pacienți au primit capsule de paricalcitol și 18 pacienți au

primit placebo în timpul perioadei oarbe a studiului. Vârsta medie a pacienților a fost de 13,6 ani, 69%

au fost bărbați, 86% au fost caucazieni și 8% au fost asiatici. Șaptezeci și doi la sută (72%) dintre

pacienții tratați cu paricalcitol și 89% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo au terminat

perioada oarbă de tratament de 12 săptămâni.

Doza inițială de paricalcitol capsule a fost de 1 microgram de trei ori pe săptămână. Valorile iPTH, ale

calciului și fosforului au fost monitorizate la fiecare 2-4 săptămâni cu scopul de a menține valorile în

limitele ghidurilor KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) propuse pentru BCR Stadiul

3 și 4. Începând cu Săptămâna 4 de tratament, dozele au putut fi crescute cu câte 1 microgram la

fiecare 4 săptămâni în funcție de observațiile privind siguranța și evaluările testelor chimice sanguine.

În orice moment, doza poate fi redusă cu 1 microgram sau după caz, poate fi menținută dacă pacientul

a primit o doză de 1 microgram. Doza maximă admisă a fost de 3 micrograme de trei ori pe

săptămână.

După faza oarbă de 12 săptămâni, 13 pacienți care au primit paricalcitol și 16 pacienți care au primit

placebo au fost tratați în faza deschisă cu capsule de paricalcitol. Deși doza maximă admisă a fost de

16 micrograme de trei ori pe săptămână, cea mai mare doză administrată a fost de 7 micrograme de

trei ori pe săptămână.

Obiectivul primar privind eficacitatea a fost procentul pacienților în stadiul 3 și 4 care au obținut două

reduceri consecutive ≥ 30% față de valorile inițiale ale iPTH. A fost de asemenea evaluată valoarea

iPTH-ul finală în limitele ghidurilor KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative).

Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabel 4. Modificări ale iPTH față de valoarea inițială în studiile pediatrice în BCR Stadiile 3 și 4.

Scăderi consecutive cu ≥ 30% Valoare finală iPTH în

Stadiu/Tratament față de valorile inițiale ale intervalele propuse

iPTH KDOQI*

Faza oarbă

Placebo 0/18 (0%) 2/18 (11,1%)

Paricalcitol 5/18 (27,8%)** 6/18 (33,3%)***

Faza deschisă

Placebo față de paricalcitol 7/16 (43,8%) 6/16 (37,5%)

Paricalcitol față de 5/13 (38,5%) 2/13 (15,4%)

paricalcitol

* BCR Stadiul 3: 35 la 69 pg/ml; BCR Stadiul 4: 70 la 110pg/ml.

** p < 0,05 comparativ cu placebo

*** p = 0,128 comparativ cu placebo

În timpul fazei oarbe, diferența între grupuri, în schimbarea medie față de valoarea inițială a iPTH la

fiecare vizită după inițiere, a fost semnificativă statistic (p <0,05). În mod similar, diferența între

grupuri, în variația procentuală medie față de valoarea inițială a fiecărei vizite de după inițiere, a fost

semnificativă statistic (p <0,05). Niciuna dintre celelalte analize secundare privind eficacitatea nu a

avut o diferență statistică semnificativă între grupuri.

Boală cronică de rinichi Stadiul 5

Studiu pivot la adulți

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii constând în cel puţin două reduceri consecutive cu ≥30%

faţă de valoarea iniţială a iPTH a fost realizat la 88% dintre pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule şi la

13% dintre pacienţii trataţi cu placebo (p <0,001).

Date clinice la copii cu Zemplar soluţie injectabilă (i.v.)

Siguranţa şi eficacitatea administrării de Zemplar i.v. au fost studiate într-un studiu randomizat, dublu

orb, controlat-placebo, la 29 copii şi adolescenţi cu boală renală stadiul final, hemodializaţi, cu vârsta

cuprinsă între 5 şi 19 ani, pe o perioadă de 12 săptămâni. În studiu, cei mai tineri şase pacienţi trataţi

cu Zemplar i.v. au avut vârsta cuprinsă între 5 şi 12 ani. Doza iniţială de Zemplar i.v. a fost

0,04 micrograme/kg de 3 ori pe săptămână pentru o concentraţie iniţială a iPTH mai mică de

500 pg/ml, sau respectiv, 0,08 micrograme/kg de 3 ori pe săptămână pentru o concentraţie iniţială

aiPTH 500 pg/ml. Doza de Zemplar i.v. a fost ajustată cu creşteri de 0,04 micrograme/kg, în funcţie

de concentraţiile plasmatice ale iPTH, calciului şi ale Ca x P. 67% din pacienţii trataţi cu Zemplar i.v.

şi 14% din pacienţii trataţi cu placebo au terminat studiul. 60% din subiecţii din grupul Zemplar i.v. au

avut 2 scăderi consecutive de 30% faţă de valorile iniţiale a iPTH comparativ cu 21% din pacienţii din

grupul placebo. 71% din pacienţii din grupul placebo au întrerupt studiul din cauza creşterii excesive

ale valorilor iPTH. La niciun subiect din grupul Zemplar i.v. sau din grupul placebo nu a apărut

hipercalcemie. Pentru pacienţii cu vârsta mai mică de 5 ani nu sunt date disponibile.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Paricalcitol se absoarbe bine. La subiecţii adulți sănătoşi după administrarea orală de 0,24

micrograme/kg paricalcitol, biodisponibilitatea medie absolută a fost de aproximativ 72%;

concentraţia maximă plasmatică (C ) a fost de 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) la 3 ore şi aria de sub

max

curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC a fost 5,25 ngh/ml (12,60 pmol•h/ml).

0-∞)

Biodisponibilitatea medie absolută a paricalcitol la pacienţii hemodializaţi (HD) şi sub dializă

peritoneală (DP) este de 79% şi respectiv 86%, cu limita superioară de 95%, cu un interval maxim de

siguranţă de 93% şi respectiv 112%. Un studiu la subiecţii sănătoşi privind interacţiunea cu alimentele

a arătat că C şi ASC au rămas neschimbate în cazul unei alimentaţii bogate în grăsimi în

max 0-∞

comparaţie cu lipsa alimentelor. De aceea, Zemplar capsule poate fi administrat cu sau fără alimente.

La subiecţii sănătoşi, C şi ASC ale paricalcitol cresc proporţional în intervalul de doze cuprins

max 0-∞

între 0,06 la 0,48 micrograme/kg. La subiecţii sănătoşi, după doze multiple, administrate zilnic sau de

trei ori pe săptămână, expunerea la starea de echilibru a fost atinsă într-un interval de şapte zile.

Distribuţie

Paricalcitolul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (>99%). Raportul dintre concentraţia

sanguină de paricalcitol şi concentraţia plasmatică a acestuia este în medie de 0,54 în intervalul

concentraţiei de 0,01 la 10 ng/ml (0,024 la 24 pmol/ml), indicând o foarte mică cantitate de

medicament legată de celulele sanguine. La subiecţii adulți sănătoşi, volumul mediu aparent de

distribuţie după o doză de 0,24 micrograme/kg paricalcitol a fost de 34 litri.

Metabolizare

După administrarea orală a unei doze de 0,48 micrograme/kg paricalcitol H3, medicamentul a fost

metabolizat extensiv, numai aproximativ 2% din doză s-a eliminat nemodificată prin materiile fecale,

în urină regăsindu-se în formă nemodificată. Aproximativ 70% din substanţa radioactivă a fost

eliminată prin materiile fecale şi 18 % a fost observată în urină. Cea mai mare expunere sistemică a

fost din partea medicamentului de bază. Au fost detectaţi în plasmă la om doi metaboliţi minori ai

paricalcitol. Un metabolit a fost identificat ca fiind 24 (R)-hidroxi paricalcitol, în timp ce cel de-al

doilea a rămas neidentificat. 24 (R)-hidroxi paricalcitol este mai puţin activ decât paricalcitol în

modelul in vivo de inhibare a PTH la şobolan.

Datele in vitro sugerează că paricalcitol este metabolizat de numeroase enzime hepatice şi

non-hepatice, inclusiv cele mitocondriale CYP24, ca şi CYP3A4 şi UGT1A4. Metaboliţii identificaţi

includ produsul de hidroxilare 24 (R) ca şi 24,26 şi 24,28-dihidroxilare şi glucuronidare directă.

Eliminare

Paricalcitol se elimină în principal prin excreție hepatobiliară.

La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire a paricalcitolului este de cinci până la

şapte ore în intervalul de doze studiat cuprins între 0,06 şi 0,48 micrograme/kg. Gradul de acumulare a

fost direct proporţional cu timpul de înjumătăţire prin eliminare şi frecvenţa administrării dozelor.

Hemodializa, nu are efect esenţial în eliminarea paricalcitolului.

Populaţii speciale

Vârstnici

Farmacocinetica paricalcitolului nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta mai mare de 65 ani.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica unei doze unice de 3 micrograme de paricalcitol a fost descrisă la pacienți copii și

adolescenți cu BCR Stadiul 3 (n=6) și Stadiul 4 (n=6) cu vârsta de 10 până la 16 ani. La pacienții copii

și adolescenți cu BCR Stadiul 3, C a fost 0,12 ± 0,06 ng/ml și ASC a fost 2,63 ± 0,76 ngh/ml. La

max 0-

pacienții copii și adolescenți cu BCR Stadiul 4, C a fost 0,14 ± 0,05 ng/ml și ASC a fost

max 0-

3,12 ± 0,91 ngh/ml. La pacienții copii și adolescenți cu BCR Stadiul 3 și 4, t al paricalcitolului a

1/2

fost de 13,3 ± 4,3 ore și respectiv 15,2 ± 4,4 ore.

Valorile C , ASC și t au fost similare la pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 10 și 16 ani cu

max 1/2

BCR Stadiul 3 comparativ cu cei cu BCR Stadiul 4.

Sexe

Farmacocinetica paricalcitolului după o doză unică cuprinsă între 0,06 şi 0,48 micrograme/kg a fost

independentă de sex.

Insuficienţă hepatică

În studiile efectuate pentru Zemplar soluţie injectabilă intravenoasă, distribuţia paricalcitolului

(0,24 micrograme/kg) a fost comparată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (n=5) şi moderată

(n=5) (în concordanţă cu metoda Child-Pugh) şi la subiecţi cu funcţie hepatică normală (n=10).

Farmacocinetica paricalcitolului liber a fost similară pentru toate gradele evaluate în acest studiu ale

funcţiei hepatice. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la

moderată. Nu a fost studiată influenţa insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii

paricalcitolului.

Insuficienţă renală

Farmacocinetica paricalcitolului după administrarea unei doze unice a fost descrisă la pacienţii cu

Boală cronică de rinichi stadiul 3 sau cu insuficienţă renală moderată (n=15, RFG=36,9 la

59,1 ml/min/1,73 m2), cu BCR stadiul 4 sau insuficienţă renală severă (n=14, RFG=13,1 la

29,4 ml/min/1,73 m2) şi BCR stadiul 5 sau în stadiu final al unei boli renale [n= 14 hemodializaţi (HD)

şi n=8 sub dializă peritoneală (DP)]. Similar cu forma endogenă a 1,25 (OH) D , farmacocinetica

2 3

paricalcitolului după administrarea pe cale orală a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală,

după cum este arătat în tabelul 5. Comparativ cu subiecţii sănătoşi, la pacienţii cu BCR Stadiul 3, 4 şi

5 s-a observat scăderea raportului CL/F şi creşterea timpului de înjumătăţire prin eliminare.

Tabel 5. Comparaţie a parametrilor de farmacocinetică Media ± DS în diferite stadii de insuficienţă

renală comparativ cu subiecţii sănătoşi

Parametri Subiecţi BCR stadiul BCR stadiul BCR stadiul 5

farmacocinetici sănătoşi 3 4 HD DP

n 25 15 14 14 8

Doza 0,240 0,047 0,036 0,240 0,240

(micrograme/kg)

CL/F (l/h) 3,6 ±1,0 1,8 ±0,5 1,5 ± 0,4 1,8 ± 0,8 1,8 ± 0,8

t (h) 5,9 ± 2,8 16,8 ± 2,6 19,7 ± 7,2 13,9 ± 5,1 17,7 ± 9,6

1/2

f *(%) 0,06 ± 0,01 0,06 ± 0,01 0,07 ± 0,02 0,09 ± 0,04 0,13 ± 0,08

u

* măsurată la o concentraţie de paricalcitol de 15 nM.

După administrarea orală de paricalcitol capsule, profilul farmacocinetic al paricalcitolului pentru

boală cronică de rinichi Stadiul 3 până la 5 a fost comparabil. De aceea, nu este necesară ajustarea

specială a dozei în afara celor recomandate (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Efectele observate în studiile privind toxicitatea la doze repetate la rozătoare şi câini au fost atribuite,

în general, activităţii paricalcitolului asupra calcemiei. Efectele care nu sunt în mod cert legate de

hipercalcemie includ scăderea numărului de leucocite şi atrofie a timusului la câini şi modificarea

valorilor timpului de tromboplastină parţial activată (crescut la câini şi scăzut la şobolani). Nu au fost

observate modificări ale numărului leucocitelor în studiile clinice cu paricalcitol.

Paricalcitol nu influenţează fertilitatea la şobolani şi nu sunt dovezi privind activitatea teratogenică la

şobolani sau iepuri. Administrarea în timpul gestaţiei la animale a unor doze crescute de alte

medicamente care conţin vitamina D au dus la teratogeneză. S-a observat afectarea viabilităţii fetale

din cauza paricalcitolului, ca şi favorizarea unei creşteri a incidenţei mortalităţii perinatale şi

postnatale a şobolanilor nou născuţi, atunci când s-au administrat doze toxice pentru femele.

Paricalcitol nu a prezentat potenţial genotoxic în evaluări privind genotoxicitatea in vitro şi in vivo.

Studiile privind carcinogenicitatea la rozătoare nu au indicat niciun risc special în cazul utilizării la

om.

Dozele administrate şi/sau expunerile sistemice la paricalcitol au fost uşor mai mari decât

dozele/expunerile sistemice terapeutice.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Capsula conţine

Trigliceride cu lanţ mediu

Etanol anhidru

Butilhidroxitoluen

Învelişul capsulei

1 microgram 2 micrograme

Gelatină Gelatină

Glicerol Glicerol

Apă purificată Apă purificată

Dioxid de titan (E171) Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Cerneala neagră

Propilenglicol

Oxid de negru fer (E172)

Acetoftalat de polivinil

Macrogol 400

Hidroxid de amoniu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închis cu un capac din polipropilenă cu sistem de

închidere securizat pentru copii. Fiecare flacon conţine 30 capsule.

Blister din PVC/fluoropolimer/aluminiu care conţine 7 capsule. Fiecare cutie conţine 1 sau 4 blistere.

Ambalate în cutii de carton care conţin 7 sau 28 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AbbVie Spain S.L.U.

Avenida de Burgos, 91

28050 Madrid

Spania

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zemplar 1 microgram, capsule moi: 6703/2014/01-02-03

Zemplar 2 micrograme, capsule moi: 6704/2014/01-02-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 noiembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 25 iulie 2014.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2021