Prospect Xabogard 50 mg fer/ml dispersie injectabilă/perfuzabilă
Producator: Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Clasa ATC: Fer trivalent, preparate parenterale, codul ATC: B03AC
AUTORIZAȚIA DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 14841/2023/01-07 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xabogard 50 mg fer/ml dispersie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml de dispersie conţine fer 50 mg (sub formă de carboximaltoză ferică).
Fiecare flacon a 2 ml conţine fer 100 mg (sub formă de carboximaltoză ferică).
Fiecare flacon a 10 ml conţine fer 500 mg (sub formă de carboximaltoză ferică).
Fiecare flacon a 20 ml conţine fer 1000 mg (sub formă de carboximaltoză ferică).
Excipienţi cu efect cunoscut
Un ml de dispersie conţine sodiu până la 5,9 mg (0,26 mmol), vezi pct. 4.4.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Dispersie injectabilă/perfuzabilă.
Soluţie apoasă, de culoare brun închis, netransparentă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Xabogard este indicat pentru tratamentul carenţei de fer când (vezi pct. 5.1):
• preparatele de fer orale nu sunt eficace.
• preparatele de fer orale nu pot fi utilizate.
• există o necesitate clinică de administrare rapidă de fer.
Diagnosticul de carenţă de fer trebuie să se bazeze pe analize de laborator.
4.2 Doze şi mod de administrare
Monitorizaţi cu atenţie pacienţii pentru semne şi simptome ale reacţiilor de hipersensibilitate în timpul
şi după fiecare administrare de Xabogard.
Xabogard trebuie administrat numai atunci când există personal cu disponibilitate imediată care este
instruit în evaluarea şi gestionarea reacţiilor anafilactice, într-un mediu unde pot fi asigurate manevre
complete de resuscitare. Pacientul trebuie monitorizat pentru reacţii adverse timp de cel puţin 30 de
minute după fiecare administrare de Xabogard (vezi pct. 4.4).
Doze
Dozele de Xabogard urmează o abordare pe etape: [1] determinarea necesarului individual de fer, [2]
calcularea şi administrarea dozei (dozelor) de fer şi [3] efectuarea de evaluări după suplimentarea
aportului de fer. Aceste etape sunt descrise mai jos:
Etapa 1: Determinarea necesarului de fer
Necesarul individual pentru restabilirea nivelului de fer cu ajutorul Xabogard se determină pe baza
greutăţii corporale şi a nivelului hemoglobinei (Hb) ale pacientului. Pentru determinarea necesarului
de fer, consultaţi Tabelul 1. Pot fi necesare 2 doze pentru a asigura necesarul total de fer, vezi Etapa 2
pentru dozele individuale maxime de fer.
Deficitul de fier trebuie confirmat prin teste de laborator conform indicațiilor de la punctul 4.1.
Tabelul 1: Determinarea necesarului total de fer
Hb Greutatea corporală a pacientului
g/dl mmol/l Sub 35 kg 35 kg până la 70 kg și peste
<70 kg
<10 <6,2 30 mg/kg corp 1500 mg 2000 mg
10 până la <14 6,2 până la <8,7 15 mg/kg corp 1000 mg 1500 mg
≥14 ≥8,7 15 mg/kg corp 500 mg 500 mg
Etapa 2: Calculul și administrarea dozei (dozelor) maxime individuale de fer
În funcție de necesarul total de fer stabilit, doza (dozele) adecvată(e) de Xabogard trebuie administrate,
având în vedere următoarele:
Adulți și adolescenți cu vârsta de 14 ani și peste
O singură administrare de Xabogard nu trebuie să depășească:
• 15 mg fer/kg corp (pentru administrarea prin injecție intravenoasă) sau 20 mg fer/kg corp (pentru
administrarea prin perfuzie intravenoasă)
• 1000 mg de fer (20 ml Xabogard)
Doza maximă recomandată cumulată de Xabogard este de 1000 mg de fer (20 ml Xabogard) pe
săptămână. Dacă necesarul total de fer este mai mare, administrarea unei doze suplimentare trebuie să
fie la minimum 7 zile distanță de prima doză.
Copii și adolescenți cu vârsta curpinsă între 1 și 13 ani
O singură administrare de Xabogard nu trebuie să depășească:
• 15 mg fer/kg greutate corporală
• 750 mg fer (15 ml Xabogard)
Doza cumulativă maximă recomandată de Xabogard este de 750 mg de fer (15 ml Xabogard) pe
săptămână. Dacă necesarul total de fer este mai mare, administrarea unei doze suplimentare trebuie să
fie la minimum 7 zile distanță de prima doză.
Etapa 3: Evaluări după suplimentarea cu fer
Reevaluarea trebuie efectuată de un medic clinician în funcție de starea individuală a pacientului.
Valoarea Hb trebuie reevaluată la minimum 4 săptămâni de la ultima administrare de Xabogard pentru
a se permite timp adecvat pentru eritropoieză și utilizarea ferului. În cazul în care pacientul necesită
suplimentare în continuare cu fer, necesarul de fer trebuie recalculat, utilizând Tabelul 1 de mai sus
(vezi pct. 5.1.)
Copii cu vârsta sub 1 an
Eficacitatea și siguranța Xabogard nu au fost investigate la copii cu vârsta sub 1 an. Prin urmare,
Xabogard nu este recomandat pentru utilizare la copiii din această grupă de vârstă.
Grupe speciale de pacienți – pacienți cu boală renală cronică, dependenți de hemodializă
La adulți și adolescenți cu vârsta de 14 ani și peste, la pacienții cu boală renală cronică dependenți de
hemodializă nu trebuie depășită o doză zilnică unică maximă de 200 mg de fer (vezi și pct. 4.4).
La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 13 ani cu boală renală cronică care necesită hemodializă,
eficacitatea și siguranța Xabogard nu au fost investigate. Prin urmare, Xabogard nu este recomandat
pentru utilizare la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 13 ani cu boală renală cronică care necesită
hemodializă.
Mod de administrare
Xabogard trebuie administrat numai pe cale intravenoasă:
• prin injectare sau
• prin perfuzare sau
• în timpul unei sesiuni de hemodializă, nediluat, direct în dializor.
Xabogard nu trebuie administrat pe cale subcutanată sau intramusculară.
Injectare intravenoasă
Xabogard poate fi administrat prin injecție intravenoasă, utilizând dispersia nediluată. La adulți și
adolescenți cu vârsta de 14 ani și peste, doza unică maximă este de 15 mg fer/kg corp, dar nu trebuie să
depășească 1000 mg fer. La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 13 ani, doza unică maximă este de 15 mg
fer/kg corp, dar nu trebuie să depășească 750 mg fer. Ratele de administrare sunt indicate în Tabelul 2:
Tabelul 2: Ratele de administrare pentru injecția intravenoasă de Xabogard
Volumul necesar de Doza echivalentă de fer Rata de administrare /Timpul
Xabogard minim de administrare
2 până la 4 ml 100 până la 200 mg Nu există timp minim
prescris
>4 până la 10 ml >200 până la 500 mg 100 mg fer/min
>10 până la 20 ml >500 până la 1000 mg 15 minute
Perfuzie intravenoasă
Xabogard poate fi administrat prin perfuzie intravenoasă, caz în care trebuie diluat. La adulți și
adolescenți cu vârsta de 14 ani și peste, doza unică maximă este de 20 mg fer/kg corp, dar nu trebuie să
depășească 1000 mg fer. La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 13 ani, doza unică maximă este de 15 mg
fer/kg corp, dar nu trebuie să depășească 750 mg fer.
Pentru perfuzare, Xabogard trebuie diluat numai cu soluție de clorură de sodiu sterilă de 0,9% m/V
conform Tabelului 3. Notă: din motive de stabilitate, Xabogard nu trebuie diluat la concentrații sub 2
mg fer/ml (neincluzând volumul de carboximaltoză ferică dispersie). Pentru instrucțiuni suplimentare
privind diluarea produsului înainte de administrare, a se vedea pct. 6.6.
Tabelul 3. Schema de diluare a Xabogard pentru perfuzare intravenoasă
Volumul necesar de Doza echivalentă de Volumul maxim de Timpul minim de
Xabogard fer soluție de clorură de administrare
sodiu sterilă 0,9%
m/V
2 până la 4 ml 100 până la 200 mg 50 ml Nu există timp minim
prescris
>4 până la 10 ml >200 până la 500 mg 100 ml 6 minute
>10 până la 20 ml >500 până la 1000 mg 250 ml 15 minute
4.3 Contraindicații
Utilizarea Xabogard este contraindicată în caz de:
● hipersensibilitate la substanţa activă, la Xabogard sau la oricare dintre excipienţii săi enumeraţi la
punctul 6.1
● hipersensibilitate gravă cunoscută la alte medicamente cu fer administrate parenteral
● anemie care nu se datorează carenţei de fer, de exemplu alte forme de anemie microcitară
● date privind supradozarea cu fer sau tulburări în utilizarea ferului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii de hipersensibilitate
Medicamentele cu fer administrate parenteral pot determina reacţii de hipersensibilitate, inclusiv
reacţii anafilactice grave şi potenţial letale. Reacţii de hipersensibilitate au fost raportate, de asemenea
după doze de complecşi parenterali cu fer administrate anterior fără evenimente. Au fost raportate
reacții de hipersensibilitate care au evoluat la sindrom Kounis (arteriospasm coronarian alergic acut,
care poate determina infarct miocardic, vezi pct. 4.8).
Riscul este ridicat la pacienţii cu alergii cunoscute, inclusiv alergii medicamentoase, inclusiv pacienţi
cu antecedente de astm sever, eczeme sau alte alergii atopice.
Există, de asemenea, un risc crescut de reacţii de hipersensibilitate la complecşi parenterali cu fer la
pacienţi cu afecţiuni imune sau inflamatorii (de exemplu, lupus eritematos sistemic sau poliartrită
reumatoidă).
Xabogard trebuie administrat numai atunci când există personal cu disponibilitate imediată care este
instruit în evaluarea şi gestionarea reacţiilor anafilactice, într-un mediu unde pot fi asigurate manevre
complete de resuscitare. Fiecare pacient trebuie monitorizat pentru reacţii adverse timp de cel puţin 30
de minute după fiecare administrare de Xabogard. Dacă în timpul administrării apar reacţii de
hipersensibilitate sau semne de intoleranţă, tratamentul trebuie oprit imediat. Trebuie să fie disponibile
facilităţi pentru resuscitare cardiorespiratorie şi echipament pentru tratarea reacţiilor anafilactice acute,
inclusiv soluţie de adrenalină 1:1000 injectabilă. Dacă este cazul, trebuie administrat un tratament
suplimentar cu antihistaminice şi/sau corticosteroizi.
Osteomalacie hipofosfatemică
Hipofosfatemia simptomatică ce duce la osteomalacie și fracturi care necesită intervenție clinică,
inclusiv intervenții chirurgicale, a fost raportată după punerea pe piață. Pacienților trebuie să li se
indice să solicite asistență medicală dacă se confruntă cu o agravare a stării de oboseală cu mialgii sau
dureri la nivelul oaselor.
Fosfatul seric trebuie monitorizat la pacienții care primesc mai multe administrări în doze mai mari
sau tratament de lungă durată, precum și la pacienții cu factori de risc existenți în legătură cu
hipofosfatemia. În cazul în care hipofosfatemia persistă, tratamentul cu carboximaltoză ferică trebuie
reevaluat.
Insuficienţă hepatică sau renală
La pacienţii cu disfuncţie hepatică, administrarea ferului pe cale parenterală trebuie efectuată numai
după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu. Administrarea ferului pe cale parenterală trebuie
evitată la pacienţii cu disfuncţie hepatică la care supradozarea cu fer este un factor precipitant, în
special porfiria cutanată tardivă (PCT). Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fer
pentru a evita supraîncărcarea cu fer.
Nu sunt disponibile date privind siguranţa pacienţilor cu boală renală cronică, dependenţi de
hemodializă, care primesc doze unice mai mari de 200 mg fer.
Infecţie
Ferul administrat parenteral trebuie utilizat cu precauţie în caz de infecţii acute sau cronice, astm
bronşic, eczeme sau alergii atopice. Se recomandă ca tratamentul cu Xabogard să fie oprit la pacienţii
cu bacteriemie curentă. De aceea, la pacienţii cu infecţii cronice trebuie evaluat raportul beneficiu/
risc, având în vedere supresia eritropoiezei.
Extravazare
Când se administrează Xabogard este necesară precauţie pentru a evita extravazarea paravenoasă.
Extravazarea paravenoasă a Xabogard la locul administrării poate conduce la o iritaţie cutanată și la
posibila modificare pe o durată îndelungată a culorii tegumentului în brun la locul de administrare. În
cazul extravazării paravenoase, administrarea Xabogard trebuie întreruptă imediat.
Excipienţi
Un ml de Xabogard nediluat conţine până la 5,9 mg (0,26 mmol) sodiu.
Flaconul cu 2 ml dispersie: Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon,
adică practic „nu conţine sodiu”.
Flaconul cu 10 ml dispersie: Acest medicament conține maximum 59 mg sodiu per flacon
componenta echivalent cu 2,95% din aportul zilnic maxim recomandat OMS de 2 g sodiu pentru un
adult.
Flacon cu 20 ml dispersie: Acest medicament conține maximum 118 mg sodiu per flacon, echivalent
cu 5,9% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Absorbţia ferului administrat pe cale orală este redusă atunci când se administrează concomitent
preparate parenterale care conţin fer. Prin urmare, dacă este necesar, tratamentul oral cu fer nu trebuie
început timp de cel puţin 5 zile după ultima administrare de Xabogard.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea de Xabogard la femeile gravide (vezi pct. 5.1). Prin
urmare, înainte de utilizarea în timpul sarcinii trebuie efectuată o atentă evaluare a raportului
risc/beneficiu, iar medicamentul Xabogard nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut
necesar.
Anemia prin deficit de fer apărută în primul trimestru de sarcină poate fi tratată, în multe cazuri, prin
tratament oral cu fer. Tratamentul cu Xabogard trebuie să se limiteze la trimestrele al doilea şi al
treilea dacă se consideră că beneficiul depăşeşte riscul potenţial, atât pentru mamă, cât şi pentru făt.
Bradicardia fetală poate să apară în urma administrării de fer parenteral. De obicei, este trecătoare și o
consecință a unei reacții de hipersensibilitate la mamă. Copilul nenăscut trebuie monitorizat cu atenție
în timpul administrării intravenoase de fer parenteral la gravide.
Datele obţinute la animale sugerează faptul că ferul eliberat din Xabogard poate traversa bariera
fetoplacentară şi că utilizarea sa pe parcursul sarcinii poate influenţa dezvoltarea scheletului fetal (vezi
pct. 5.3).
Alăptarea
Studiile clinice au arătat că transferul de fer din Xabogard în laptele uman este neglijabil (≤1%). Pe
baza datelor limitate provenite de la femei care alăptează, este puţin probabil ca Xabogard să
reprezinte un risc pentru sugar.
Fertilitatea
Nu există date privind efectul Xabogard asupra fertilităţii la om. În studiile la animale, fertilitatea nu a
fost afectată ca urmare a tratamentului cu Xabogard (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca Xabogard să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul 4 prezintă reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate pe parcursul studiilor clinice în
care peste 9000 de subiecţi (incluzând peste 100 de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17
ani) au primit Xabogard, precum şi pe cele raportate pe baza experienţei obţinute în urma punerii pe
piaţă (pentru detalii, vezi notele de subsol ale tabelului).
Cea mai frecvent raportată RAM este greaţa (care apare la 3,2% dintre subiecţi), urmată de reacţii la
locul de injectare/perfuzare, hipofosfatemie, cefalee, bufeuri, ameţeală şi hipertensiune arterială.
Reacţiile la locul de injectare/perfuzare cuprind mai multe RAM, care sunt, în mod individual, fie mai
puţin frecvente, fie rare. RAM cele mai grave sunt reacţiile anafilactice (rare); cazuri de deces au fost
raportate. Vezi secţiunea 4.4 pentru detalii suplimentare.
Tabelul 4: Reacții adverse la medicament observate pe parcursul studiilor clinice și din
experiența obținută în urma punerii de piață
Aparate, Frecvente Mai puțin frecvente Rare (≥1/10000 la Cu frecvență
organe și (≥1/100 la (≥1/1000 la <1>
sisteme <1>
Tulburări ale Hipersensibilitate Reacții anafilactice
sistemului
imunitar
Tulburări Hipofosfatemie
metabolice şi de
nutriţie
Tulburări ale Cefalee, amețeli Parestezie, disgeuzie Pierderea
sistemului conștienței(1)
nervos
Tulburări Anxietate(2)
psihice
Tulburări Tahicardie Sindrom
cardiace Kounis(1)
Tulburări Bufeuri, Hipotensiune Flebită, sincopă(2),
vasculare hipertensiune arterială presincopă(2)
arterială
Tulburări Dispnee Bronhospasm(2)
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tulburări Greață Vărsături, dispepsie, Flatulență
gastro- durere abdominală,
intestinale constipație, diaree
Afecţiuni Prurit, urticarie, Angioedem(2), paloare(2), Edem facial(1)
cutanate şi ale eritem, erupții modificări de culoare ale
ţesutului cutanate tranzitorii(3) pielii tardive(2)
subcutanat
Tulburări Mialgie, dorsalgie, Osteomalacie
musculo- artralgie, durere la hipofosfatemi
scheletice şi ale nivelul că (1)
ţesutului extremităților,
conjunctiv spasme musculare
Tulburări Reacții la locul Pirexie, fatigabilitate, , Boală similară gripei
generale şi la de durere în piept, edem (cu debut de la câteva ore
nivelul locului injectare/perfuz periferic, frisoane, la câteva zile)(2)
de administrare are(4) stare generală de rău
Investigaţii Valori crescute ale
diagnostice alanin
aminotransferazei,
valori crescute ale
aspartat
aminotransferazei,
valori crescute ale
gamaglutamiltransfer
ază, valori crescute
ale lactat
dehidrogenazei,
valori crescute ale
alkalin fosfatazei
1 RAM raportate în mod exclusiv după punerea pe piaţă, estimate ca fiind rare.
2 RAM raportate după punerea pe piaţă care sunt observate, de asemenea, în condiţii clinice.
3 Include următorii termeni preferaţi: erupție cutanată (RAM raportată individual determinată ca fiind
mai puțin frecventă) și erupție cutanată eritematoasă, -generalizată, -maculară, -maculopapulară, –
pruriginoasă (toate RAM individuale determinate ca fiind rare).
4 Include, fără a se limita la, următorii termeni preferaţi: -durere, -hematom, -decolorare, -extravazare,
-iritare, -reacţie (toate RAM individuale determinate ca fiind mai puțin frecvente) și parestezie la locul
de injectare/perfuzare (RAM individuală determinată ca fiind rară). Notă: RAM = reacție adversă la
medicament.
Copii și adolescenţi
Profilul de siguranță pentru copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani este comparabil cu
cel al adulților. 110 pacienți copii și adolescenți au primit Xabogard în 7 studii clinice. Nu au fost
raportate RA grave. RA non-grave raportate au fost hipofosfatemie (n = 5), urticarie (n = 5), reacții la
locul injectării/perfuziei (n = 4), durere abdominală (n = 2), hiperemie facială tranzitorie (n = 2),
cefalee (n = 2), febră (n = 2), valori crescute ale enzimelor hepatice (n = 2) și erupții cutanate
tranzitorii (n = 2). Constipația, gastrita, hipertensiunea arterială, pruritul și setea au fost raportate o
singură dată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Administrarea Xabogard în cantităţi care depăşesc cantitatea necesară pentru corectarea carenţei de fer
la momentul administrării poate determina acumularea ferului în locurile de depozitare, ducând în
final la hemosideroză. Monitorizarea parametrilor ferului, cum sunt feritina serică şi saturaţia
transferinei (TSAT), poate contribui la identificarea acumulărilor de fer. Dacă a avut loc o acumulare
de fer, trataţi conform practicii medicale standard, de ex. luaţi în considerare utilizarea unui chelator
de fer.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Fer trivalent, preparate parenterale, codul ATC: B03AC
Xabogard dispersie injectabilă/perfuzabilă este o soluţie coloidală care conţine un complex de fer sub
formă de carboximaltoză ferică.
Complexul are rolul de a furniza, într-o manieră controlată, fer utilizabil de către proteinele de
transport şi depozitare a ferului în organism (transferină şi, respectiv, feritină).
Utilizarea de către hematii a Fe din carboximaltoză ferică, marcat radioactiv a variat între 91% şi
99% la subiecţii cu carenţă de fer (CF) şi între 61% şi 84% la subiecţii cu anemie de cauză renală la 24
de zile după administrarea dozei.
Tratamentul cu carboximaltoză ferică conduce la o creştere a numărului de reticulocite, a nivelurilor
de feritină serică şi a nivelurilor de TSAT la valori înscrise în limite normale.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea şi siguranţa carboximaltozei ferice au fost studiate în diferite arii terapeutice care
necesitau fer administrat intravenos pentru a corecta carenţa de fer. Principalele studii sunt descrise în
detaliu mai jos.
Cardiologie
Insuficienţă cardiacă cronică
Studiul CONFIRM-HF a fost un studiu dublu-orb, randomizat, cu 2 brațe de studiu care a comparat
carboximaltoza ferică (n=150) cu placebo (n=151) la subiecţi cu insuficienţă cardiacă cronică şi CF
pentru o perioadă de tratament de 52 de săptămâni. În Ziua 1 şi Săptămâna 6 (faza de corecţie),
subiecţii au primit fie carboximaltoză ferică în conformitate cu o grilă de dozare simplificată folosind
valoarea iniţială Hb şi greutatea corporală la screening (vezi pct. 4.2), fie placebo, fie nicio doză. În
Săptămânile 12, 24 şi 36 (faza de întreţinere), subiecţii au primit carboximaltoză ferică (500 mg fer)
sau placebo dacă nivelul feritinei serice a fost <100 ng/ml sau 100-300 ng/ml with TSAT <20%.
Beneficiul tratamentului cu carbozimaltoză ferică în comparație cu placebo a fost demonstrat cu
obiectivul principal de eficacitate – modificarea în testul de mers pe jos timp de 6 minute (6MWT), de
la momentul inițial până la Săptămâna 24 (33±11 metri, p=0,002). Acest efect s-a menținut pe tot
parcursul studiului până în Săptămâna 52 (36±11 metri, p<0,001).
Studiul EFFECT-HF a fost un studiu deschis (cu evaluare în regim orb a obiectivului), randomizat, cu
2 brațe în studiu, care a comparat carboximaltoza ferică (n=86) cu standardul de îngrijire (n=86) la
subiecţi cu insuficienţă cardiacă cronică şi CF pentru o perioadă de tratament de 24 de săptămâni. În
Ziua 1 şi Săptămâna 6 (faza de corecţie), subiecţii au primit carboximaltoză ferică în conformitate cu o
grilă de dozare simplificată folosind valoarea iniţială a Hb şi greutatea corporală la screening (vezi pct.
4.2), fie standardul de îngrijire. În Săptămâna 12 (faza de întreţinere), subiecţii au primit
carboximaltoza ferică (500 mg fer) sau standardul de îngrijire dacă nivelul feritinei serice a fost <100
ng/ml sau între 100 și 300 ng/ml și TSAT <20%. Beneficiul tratamentului cu carboximaltoză ferică
față de standardul de îngrijire a fost demonstrat cu obiectivul principal de eficacitate – modificarea în
vârful ajustat în funcţie de greutate VO , de la momentul iniţial până în Săptămâna 24 (media LS
1,04±0,44, p=0,02).
Nefrologie
Boli renale cronice dependente de hemodializă
Studiul VIT-IV-CL-015 a fost un studiu deschis, randomizat, cu grupuri paralele care a investigat
carboximaltoza ferică (n=97) comparativ cu sucroza ferică (n=86) la subiecţii cu anemie feriprivă
(AF) care efectuau şedinţe de hemodializă. Subiecții au primit carboximaltoză ferică sau sucroză ferică
de 2-3 ori pe săptămână în doze unice de 200 mg fer direct în dializor, până la atingerea dozei
cumulative de fer, calculată individual (doza cumulativă medie de fer sub formă de carboximaltoză
ferică: 1700 mg). Criteriul final primar de evaluare privind eficacitatea a fost reprezentat de procentul
subiecţilor care au atins o creştere a valorii Hb de ≥1,0 g/dl la 4 săptămâni după intrarea în studiu. La
4 săptămâni după intrarea în studiu, 44,1% au răspuns la tratamentul cu carboximaltoză ferică (adică o
creştere a valorii Hb ≥1,0 g/dl) comparativ cu 35,3% din grupul tratat cu sucroză ferică (p=0,2254).
Boli renale cronice care nu sunt dependente de dializă
Studiul 1VIT04004 a fost un studiu deschis, randomizat, controlat cu substanţă activă ce a evaluat
siguranţa şi eficacitatea carboximaltozei ferice (n=147) comparativ cu ferul administrat oral (n=103).
Subiecţii din grupul tratat cu carboximaltoză ferică au primit 1000 mg fer la intrarea în studiu şi 500 mg
fer în zilele 14 şi 28, dacă la vizita respectivă TSAT era < 30%, iar feritina serică era < 500 ng/ml.
Subiecţii din grupul tratat cu fer administrat pe cale orală au primit de la vizita de intrare în studiu şi
până în ziua 56, 65 mg fer de trei ori pe zi sub formă de sulfat de fer. Subiecţii au fost urmăriţi până în
ziua 56. Criteriul final primar de evaluare privind eficacitatea a fost reprezentat de procentul subiecţilor
ce au obţinut o creştere a valorii Hb ≥1,0 g/dl în orice moment cuprins între intrarea în studiu şi
terminarea studiului sau momentul intervenţiei. Acest rezultat a fost obţinut de 60,54% dintre subiecţii
care au primit carboximaltoză ferică comparativ cu 34,7% dintre subiecţi aflaţi în grupul tratat cu fer
administrat pe cale orală (p<0,001). Modificarea medie a valorii hemoglobinei până în ziua
56/terminarea studiului a fost de 1,0 g/dl în grupul tratat cu carboximaltoză ferică şi de 0,7 g/dl în grupul
tratat cu fer administrat pe cale orală (p=0,034, IÎ 95%: 0,0, 0,7).
Gastroenterologie
Boală inflamatorie intestinală
Studiul VIT-IV-CL -008 a fost un studiu randomizat, deschis, care a comparat eficacitatea
carboximaltozei ferice faţă de sulfatul de fer administrat pe cale orală în vederea ameliorării anemiei
feriprive (AF) la subiecţii cu boală inflamatorie intestinală (BII). Subiecţii au primit fie
carboximaltoză ferică (n=111) în doze unice de până la 1000 mg fer o dată pe săptămână până când a
fost atinsă doza de fer calculată individual (conform formulei Ganzoni) (doza cumulativă medie de fer:
1490 mg) sau 100 mg fer de două ori pe zi sub formă de sulfat de fer (n=49), timp de 12 săptămâni.
Subiecţii care au primit carboximaltoză ferică au prezentat o creştere medie a valorii Hb de la intrarea
în studiu şi până în Săptămâna 12 de 3,83 g/dl, care a fost non-inferioară faţă de cea înregistrată în
grupul tratat cu sulfat de fer de două ori pe zi, timp de 12 săptămâni (3,75 g/dl, p=0,8016).
Studiul FER-IBD-07-COR a fost un studiu randomizat, deschis, ce a comparat eficacitatea
carboximaltozei ferice faţă de sucroza ferică la subiecţii cu BII în faza de remisiune sau în formă
uşoară. La subiecţii care au primit carboximaltoză ferică s-au administrat doze unice de până la 1000
mg fer, conform unei scheme de dozare simplificate ce foloseşte valoarea Hb şi greutatea corporală
înregistrate la intrarea în studiu (vezi pct. 4.2), în timp ce la subiecţii care au primit sucroză ferică s-au
administrat doze de 200 mg fer până la atingerea dozei cumulative de fer, conform unor doze de fer
calculate individual utilizând formula Ganzoni. Subiecţii au fost urmăriţi timp de 12 săptămâni. 65,8%
dintre subiecţii care au primit carboximaltoză ferică (n=240; doza cumulativă medie de fer: 1414 mg)
faţă de 53,6% care au primit sucroză ferică (n=235; doza cumulativă medie 1207 mg; p=0,004) au
răspuns în Săptămâna 12 (definit ca o creştere a valorii Hb ≥2 g/dl). 83,8% dintre subiecţii trataţi cu
carboximaltoză ferică faţă de 75,9% dintre subiecţii trataţi cu sucroză ferică au atins o creştere a
valorii Hb ≥2 g/dl sau au obţinut valori ale Hb înscrise în limitele normale în Săptămâna 12 (p=0,019).
Sănătatea femeilor
Post-partum
Studiul VIT-IV-CL-009 a fost un studiu randomizat, deschis, de non-inferioritate, care a comparat
eficacitatea carboximaltozei ferice (n=227) faţă de sulfatul de fer (n=117) la femeile ce sufereau de
anemie postpartum.
Subiecţii au primit fie carboximaltoză ferică în doze unice de până la 1000 mg fer până la atingerea
dozei cumulative de fer calculată individual (conform formulei Ganzoni), fie 100 mg fer sub formă de
sulfat de fer administrat pe cale orală de două ori pe zi, timp de 12 săptămâni. Subiecţii au fost
urmăriţi timp de 12 săptămâni. Modificarea medie a valorii Hb înregistrată de la intrarea în studiu
până în Săptămâna 12 a fost de 3,37 g/dl în grupul tratat cu carboximaltoză ferică (n=179); doza
cumulativă medie de fer: 1347 mg) faţă de 3,29 g/dl în grupul tratat cu sulfat de fer (n=89),
demonstrând non- inferioritatea dintre cele două tratamente.
Sarcina
Medicamentele cu fer cu administrare intravenoasă nu ar trebui utilizate în timpul sarcinii decât dacă
este absolut necesar. Tratamentul cu carboximaltoză ferică ar trebui să se limiteze la al doilea sau al
treilea trimestru de sarcină dacă se consideră că beneficiul depăşeşte în mod clar riscurile atât pentru
mamă, cât şi pentru făt (vezi pct. 4.6).
Sunt disponibile date limitate privind siguranţa la femeile gravide din studiul FER-ASAP-2009-01, un
studiu randomizat, deschis, care a comparat carboximaltoza ferică (n=121) cu sulfat de fer administrat
oral (n=115) la femei gravide în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină cu anemie feriprivă (AF)
pentru o perioadă de tratament de 12 săptămâni. Subiecţii au primit carboximaltoză ferică în doze
cumulative de 1000 mg sau 1500 mg de fer (doză medie cumulativă: 1029 mg de fer) pe baza valorii
Hb şi a greutăţii corporale la screening sau 100 mg de fer cu administrare orală de două ori pe zi timp
de 12 săptămâni. Incidenţa evenimentelor adverse legate de tratament a fost similară la femeile tratate
cu carboximaltoză ferică şi cele tratate cu fer administrat pe cale orală (11,4% la grupul cu
carboximaltoză ferică; 15,3% la grupul cu fer cu administrare orală). Cele mai frecvent raportate
evenimente adverse legate de tratament au fost greaţă, dureri la nivelul abdomenului superior și
cefalee. Scorurile Apgar pentru nou-născuţi, precum şi parametrii ferici la nou-născuţi au fost similare
între grupurile de tratament.
Copii și dolescenţi
Adolescenții cu vârsta de 14 ani sau peste au fost incluși în 4 studii efectuate la adulți. În plus, au fost
efectuate studii pediatrice la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani cu anemie
feriprivă. Cele mai frecvente etiologii pentru anemia feriprivă au fost bolile gastrointestinale (de
exemplu boala inflamatorie intestinală, gastrita Helicobacter pylori, boala celiacă) și sângerările
uterine abundente.
Într-un studiu prospectiv farmacocinetic/farmacodinamic de fază 2 (1VIT13036), 35 copii cu vârsta
mediană de 9,8 ani (interval: 1,5-17,5 ani) au fost tratați în 2 cohorte cu doze unice de Xabogard, 7,5
mg fer/kg greutate corporală (n = 16) sau Xabogard 15 mg fer/kg greutate corporală (n = 19), la o doză
maximă de 750 mg fer. Hb, feritina și TSAT au crescut în funcție de doză. În ziua 35 după injectare,
creșterea medie (DS) a Hb a fost de 1,9 (1,38) g/dl cu Xabogard 7,5 mg fier/kg și de 2,8 (1,15) g/dl cu
Xabogard 15 mg fer/kg. Vezi și pct. 4.8.
Într-un studiu prospectiv, deschis, cu grupuri paralele, de fază 3 (1VIT17044), eficacitatea și siguranța
Xabogard au fost comparate cu terapia orală cu fer. 40 copii cu vârsta mediană de 14,5 ani (interval: 1
până la 17 ani) au fost tratați cu 2 doze de Xabogard 15 mg fer/kg greutate corporală la un interval de
7 zile (doză unică maximă 750 mg) și 39 copii cu vârsta mediană de 14,0 ani (interval: 1 până la 17
ani) cu sulfat feros oral timp de 28 de zile. O creștere similară a Hb a fost observată atât după
tratamentul cu Xabogard, cât și după tratamentul cu sulfat de fer pe cale orală. Creșterea Hb de la
momentul inițial până în ziua 35 (media LS [IÎ 95%]) a fost de 2,22 [1,69; 2,75] g/dl după Xabogard și
de 1,92 [1,43; 2,41] g/dl după sulfatul de fer administrat oral. În total, 87,5% dintre pacienții din
grupul cu fer administrat intravenos au obținut o creștere a Hb >1 g/dl la EOS. Creșterea feritinei și
TSAT, utilizate ca măsură pentru restaurarea depozitelor de fer, a fost mai mare după terapia
Xabogard comparativ cu terapia orală cu sulfat de fer, cu o creștere a feritinei de la momentul inițial
până în ziua 35 (Media LS [IÎ 95%]) de 132,1 [105,44, 158,76] ng/ml după Xabogard și 11,0 [-15,62,
37,65] ng/ml după sulfat de fer administrat oral. Creșterea corespunzătoare a TSAT a fost de 24,3
[19,19, 29,41] % și, respectiv, 8,7 [3,70, 13,63] %. Vezi și pct. 4.8.
Monitorizarea feritinei după terapia de substituţie
Există date limitate din studiul VIT-IV-CL-008 care demonstrează că nivelurile feritinei scad rapid
timp de 2 – 4 săptămâni după substituţie şi mai lent după aceea. În timpul celor 12 săptămâni de
urmărire după terminarea studiului, nivelurile medii ale feritinei nu au scăzut până la niveluri la care
trebuie luată în considerare reluarea tratamentului. Astfel, datele disponibile nu indică în mod clar un
timp optim pentru retestarea feritinei, deşi evaluarea nivelurilor feritinei mai devreme de 4 săptămâni
după terapia de substituţie pare prematură. Astfel, este recomandată efectuarea de către clinician a unei
reevaluări suplimentare a feritinei în funcţie de starea fiecărui pacient.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Tomografia cu emisie de pozitroni a demonstrat că Fe şi Fe din carboximaltoză ferică s-au eliminat
59 52
rapid din sânge, au fost transferaţi în măduva osoasă şi depozitaţi în ficat şi splină. După administrarea
unei dozei unice de carboximaltoză ferică de 100 până la 1000 mg fer la subiecţii cu CF, s-au obţinut
concentraţii serice totale maxime de fer, de 37 micrograme/ml până la 333 micrograme/ml după 15
minute şi respectiv, până la 1,21 ore. Volumul compartimentului central corespunde bine volumului
plasmatic (aproximativ 3 litri).
Eliminare
Ferul injectat sau perfuzat a fost eliminat rapid din plasmă, timpul terminal de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare variind între 7 şi 12 ore, timpul mediu de rezidenţă (TMR) variind între 11 şi 18 ore.
Eliminarea renală a ferului a fost neglijabilă.
Copii și adolescenţi
Proprietățile farmacocinetice ale Xabogard la o doză de 15 mg fer/kg au fost similare cu cele ale
pacienților adulți cu deficit de fer. Ferul seric a crescut proporțional cu doza după administrarea unei
doze unice de 7,5 mg fer/kg sau 15 mg fer/kg. După o doză unică de Xabogard de 15 mg fer/kg
greutate corporală (maximum 750 mg), valorile medii maxime maxime ale ferului seric de 310 μg/ml
au fost măsurate după 1,12 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de 9,8 ore, iar
volumul de distribuție estimat prin analiza farmacocinetică populațională a fost de 0,42 până la 3,14 l.
Pe baza simulărilor bazate pe model, subiecții pediatrici au avut tendința de a avea o expunere
sistemică mai mică (ASC mai mică) comparativ cu adulții (mediana pe grupe de vârstă: 3.340
0-72h
μg×h/ml (1 până la 2 ani), 4.110 μg×h/ml (3 până la 12 ani), 4.740 μg×h/ml (13 până la 17 ani), 8.864
μg×h/ml (adulți)).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Studiile
preclinice indică faptul că ferul eliberat din carboximaltoza ferică traversează bariera feto-placentară şi
se excretă în lapte, în cantităţi limitate, controlate.
În cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, efectuate la iepuri saturaţi cu fer,
administrarea carboximaltozei ferice a fost asociată cu apariţia unor malformaţii scheletice minore la
făt. În studiile de fertilitate la şobolan nu s-a constatat niciun efect asupra fertilităţii, atât la masculi cât
şi la femele. Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen
al carboximaltozei ferice. Nu s-au observat dovezi privind potenţialul alergic sau imunotoxic. Un
studiu controlat in vivo nu a demonstrat reactivitate încrucişată a carboximaltozei ferice cu anticorpi
antidextran. După administrarea intravenoasă nu s-a observat iritaţie locală sau intoleranţă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxid de sodiu (E 524) (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorihidric concentrat (E 507) (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul
6.6.
Nu se cunoaşte compatibilitatea cu alte recipiente în afara celor fabricate din polietilenă şi sticlă.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate în ambalajul intact:
2 ani.
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului:
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 7 zile la temperatura
camerei (20 – 25°C).
Din punct de vedere microbiologic, preparatele pentru administrare parenterală trebuie utilizate
imediat. Dacă nu sunt utilizate imediat, timpii și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului. Administrarea produsului trebuie efectuată în condiții controlate și
aseptice validate.
Valabilitate după diluare în flacoane de polietilenă (după diluare cu soluție de clorură de sodiu
sterilă 0,9% m/V):
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 ore la temperatura
camerei (20 – 25°C) la concentrații de: 2 mg/ml, 4 mg/ml și 5 mg/ml.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
timpii și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod
normal, nu trebuie să depășească 24 ore la 2 – 8°C, dacă diluarea a avut loc în condiții controlate și
aseptice validate.
Valabilitate în seringă de polipropilenă (nediluat):
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 ore la temperatura
camerei (20 – 25°C).
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
timpii și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod
normal, nu trebuie să depășească 24 ore la 2 – 8°C, dacă prepararea a avut loc în condiții controlate și
aseptice validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. A nu se congela. Pentru condiţiile de păstrare ale
medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Xabogard este disponibil în flacoane din sticlă incoloră (de tip I), închise cu dop (de cauciuc
clorobutilic de culoare gri) şi sigilat cu capsă de aluminiu, ca:
● 2 ml de dispersie conţinând 100 mg fer. Disponibil în cutii a câte 1, 2 sau 5 flacoane
● 10 ml de dispersie conţinând 500 mg fer. Disponibil în cutii a câte 1, 2 sau 5 flacoane
● 20 ml de dispersie conţinând 1000 mg fer. Disponibil în cutie cu un flacon
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înaintea utilizării, inspectaţi vizual flacoanele pentru depistarea sedimentelor sau a deteriorării.
Utilizaţi numai flacoanele care conţin dispersii omogene, fără sedimente.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Xabogard trebuie amestecat numai cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/V sterilă. Nu trebuie utilizate
alte soluţii intravenoase pentru diluare şi alte medicamente, deoarece există posibilitatea apariţiei
precipitatelor şi/sau a interacţiunilor. Pentru instrucţiuni privind diluarea, vezi pct. 4.2.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Calea Floreasca, nr. 169A
Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459,
București, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14841/2023/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Ianuarie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2024