Prospect Monofer 100 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
Producator: Pharmacosmos A/S
Clasa ATC: medicamente parenterale cu fier, codul ATC: B03AC
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8145/2015/01-19 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Monofer 100 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru de soluţie conţine fer 100 mg sub formă de complex de derisomaltoză ferică.
Fiola/flaconul de 1 ml conţine fer 100 mg sub formă de complex de derisomaltoză ferică
Fiola/flaconul de 2 ml conţine fer 200 mg sub formă de complex de derisomaltoză ferică
Fiola/flaconul de 5 ml conţine fer 500 mg sub formă de complex de derisomaltoză ferică
Fiola/flaconul de 10 ml conţine fer 1000 mg sub formă de complex de derisomaltoză ferică
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Soluţie netransparentă, de culoare brun închis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monofer este indicat în tratarea deficitului de fier în următoarele afecțiuni:
• Când preparatele de fier orale sunt ineficace sau nu pot fi utilizate
• Când există o necesitate clinică de administrare rapidă de fier
Diagnosticul trebuie să se bazeze pe teste de laborator.
4.2 Doze şi mod de administrare
Monitorizați cu atenție pacienții pentru semnele și simptomele reacțiilor de hipersensibilitate în
timpul și după fiecare administrare de Monofer. Monofer trebuie administrat numai atunci când
personalul instruit pentru evaluarea și gestionarea reacțiilor anafilactice este disponibil imediat, într-
un mediu în care se pot asigura instalații complete de resuscitare. Pacientul trebuie observat pentru
reacții adverse timp de cel puțin 30 de minute după fiecare injecție Monofer (vezi pct. 4.4).
Fiecare administrare de fier IV este asociată cu un risc de reacție de hipersensibilitate. Astfel, pentru a
reduce la minim riscul de administrare a fierului unic IV ar trebui să fie minim.
Doze
Posologia Monoferului urmează o abordare în trepte: [1] determinarea nevoii individuale de fier și [2]
calculul și administrarea dozei / dozelor de fier. Etapele pot fi repetate după [3] evaluările de
reîncărcare după fier.
Pasul 1: Calcularea necesarului total de fier:
Necesarul total de fier poate fi calculat utilizând Tabelul Simplificat (i) sau formula Ganzoni (ii) .
Doza de fier este exprimată în mg de fier elemental
i. Tabel simplificat
Tabelul 1. Tabel simplificat
Hb Hb Pacienți cu greutatea corporală Pacienţi cu greutatea Pacienţi cu
(g/dl) (mmol/l) <50 kg corporală între 50 kg şi greutatea corporală
< 70 kg ≥70 kg
≥ 10 ≥6.2 500 mg 1000 mg 1500 mg
< 10 <6.2 500 mg 1500 mg 2000 mg
ii. Formula Ganzoni
Tabelul 2. Formula Ganzoni
Necesarul total de fier = Greutatea corporală(A) x (Hb ţintă(D) – Hb efectivă)(B) x 2,4 + Fier pentru
depozite de fier(C)
[mg fier] [kg] [g/dl] [mg fier]
(A) Se recomandă utilizarea greutăţii corporale ideale a pacientului (pentru pacienţii obezi) sau greutăţii
anterioare sarcinii (pentru femeile gravide).Pentru toți ceilalți pacienți utilizați actuala greutate
corporală.
Greutatea corporală ideală se calculează prin mai multe metode, cum este de exemplu prin calcularea
greutăţii la valoarea IMC = 25, adică greutatea corporală ideală = 25 * (înălţimea exprimată în metri)2
(B) Pentru a converti Hb [mM] în Hb [g/dl] trebuie să multiplicaţi Hb [mM] cu coeficientul 1,61145
(C) Pentru o persoană cu o greutate corporală de peste 35 kg, depozitele de fier sunt de aproximativ 500 mg
sau mai mult
O valoare a depozitelor de fier de 500 mg reprezintă limita inferioară a valorilor normale la femei.
Anumite ghiduri sugerează administrarea a 10-15 mg fier/kg corp.
(D) Ținta stabilită a Hb este de 15g/dl în formula Ganzoni. În cazuri speciale cum ar fi sarcina, trebuie luat
în considerare o țintă a hemoglobinei mai scăzută.
iii. Necesarul de fier:
Se administrează o doză fixă de 1000 mg, iar pacientul este reevaluat pentru nevoia suplimentară de
fier, conform „Pasului 3: Evaluările de repletare post-fier”. Pentru pacienții cu o greutate mai mică de
50 kg, utilizați tabelul simplificat sau formula Ganzoni pentru calculul nevoilor de fier.
Pasul 2: Calculul și administrarea maximă a dozelor individuale de fier:
Pe baza necesității de fier determinate mai sus, doza (dozele) adecvate de Monofer trebuie
administrate luând în considerare următoarele:
Doza totală pe săptămână nu trebuie să depășească 20 mg / kg greutate corporală.
O singură infuzie Monofer nu trebuie să depășească 20 mg fier / kg greutate corporală.
O singură injecție cu bolus Monofer nu trebuie să depășească 500 mg fier.
Pasul 3: Evaluări de reîncărcare după fier:
Reevaluarea, inclusiv analizele de sânge, trebuie efectuată de către clinician, în funcție de starea
pacientului. Pentru a evalua efectul tratamentului cu fier IV, trebuie să se reevalueze nivelul Hb nu
mai devreme de 4 săptămâni după administrarea finală de Monofer pentru a permite un timp adecvat
pentru eritropoieză și utilizarea fierului. În cazul în care pacientul necesită repletare suplimentară a
fierului, trebuie recalculat nevoia de fier.
Copii și adolescenți:
Monofer nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți <18 ani, din cauza datelor
insuficiente privind siguranța și eficacitatea.
Mod de administrare:
Monofer poate fi administrat sub formă de injecţie intravenoasă în bolus sau perfuzie intravenoasă.
Monofer poate fi administrat sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, perfuzie intravenoasă sau
injecţie directă în linia venoasă a dializorului.
Monofer nu trebuie administrat concomitent cu preparatele de fier orale, pentru că absorbţia de fier
orală poate fi scăzută (vezi pct. 4.5).
Injectarea în bolus intravenos:
Monofer poate fi administrat ca injecţie intravenoasă în bolus de până la 500 mg până la de trei ori pe
săptămână, cu o viteză de administrare de 250 mg fier/minut. Poate fi administrat nediluat sau diluat
în maxim 20 ml clorură de sodiu 0,9%.
Tabelul 3: Ratele de administrare pentru injecție intravenousă în bolus
Volum de Monofer Doza echivalentă de Rata administrării/ Frecvență
fier Timpul minim de
administrare
≤5 ml ≤500 mg 250 mg fier/minut 1-3 ori pe săptămână
Perfuzie intravenoasă:
Doza de fier poate fi administrată într-o singură perfuzie Monofer pentru doze de până la 20 mg
fier/kg sau sub formă de perfuzii săptămânale până la administrarea întregii doze de fier.
Dacă doza de fier depăşeşte 20 mg fier/kg, doza trebuie fracţionată în două administrări la un interval
de cel puţin o săptămână. De câte ori este posibil, se recomandă utilizarea unei doze de 20 mg fier/kg
pentru prima administrare. În funcţie de decizia medicului, se pot efectua teste de laborator înainte de
administrarea următoarei doze.
Tabelul 4: Ratele de administrare pentru perfuzia intravenoasă
Doza de fier Timpul minim de administrare
≤1000 mg Mai mulot de 15 minutes
>1000 mg 30 minute sau mai mult
Monofer poate fi administrat nediluat sau diluat în soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9%. Vă rugăm
să consultaţi pct. 6.6. Din motive de stabilitate, Monofer nu trebuie diluat la concentrații mai mici de 1
mg fier / ml (fără a include volumul soluției de derisomaltoză ferică) și niciodată diluat în mai mult de
500 ml
Injectarea în dializor:
Monofer poate fi administrat în timpul şedinţei de hemodializă direct în linia venoasă a dializorului,
aplicând aceleaşi proceduri ca şi la injectarea în bolus intravenos.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă, la Monofer sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la pct. 6.1.
• Hipersensibilitate gravă cunoscută la alte medicamente cu fier administrate parenteral.
• Anemia care nu e produsă de carenţa de fier (de exemplu anemia hemolitică)
• Supraîncărcarea cu fier sau tulburări în utilizarea fierului (de exemplu hemocromatoză,
hemosideroză)
• Boală hepatică decompensată
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Medicamentele cu fier administrate parenteral pot determina reacţii de hipersensibilitate, inclusiv
reacţii anafilactice/anafilactoide potenţial letale. Reacţii de hipersensibilitate au fost raportate, de
asemenea, după doze de complecşi parenterali cu fier administrate anterior fără evenimente. Au fost
raportate reacții de hipersensibilitate care au evoluat la sindrom Kounis (arteriospasm coronarian
alergic acut, care poate determina infarct miocardic, vezi pct. 4.8).
Riscul este ridicat la pacienţii cu alergii cunoscute, inclusiv alergii medicamentoase, inclusiv pacienţi
cu antecedente de astm sever, eczeme sau alte alergii atopice.
Există, de asemenea, un risc crescut de reacţii de hipersensibilitate la complecşi parenterali cu fier la
pacienţi cu afecţiuni imune sau inflamatorii (de exemplu, lupus eritematos sistemic sau poliartrită
reumatoidă).
Monofer trebuie administrat numai atunci când există personal cu disponibilitate imediată care este
instruit în evaluarea şi gestionarea reacţiilor anafilactice, într-un mediu unde pot fi asigurate facilităţi
complete de resuscitare. Fiecare pacient trebuie monitorizat pentru reacţii adverse timp de cel puţin 30
de minute după fiecare injecţie cu Monofer. Dacă în timpul administrării apar reacţii de
hipersensibilitate sau semne de intoleranţă, tratamentul trebuie oprit imediat. Trebuie să fie
disponibile facilităţi pentru resuscitare cardiorespiratorie şi echipament pentru tratarea reacţiilor
anafilactice/anafilactoide acute, inclusiv soluţie de adrenalină 1:1000 injectabilă. Dacă este cazul,
trebuie administrat un tratament suplimentar cu antihistaminice şi/sau corticosteroizi.
La pacienții cu disfuncții hepatice, fierul parenteral trebuie administrat întotdeauna după o atentă
verificare a raportului beneficiu/risc. Administrarea parenterală de fier trebuie evitată la pacienții cu
disfuncții hepatice (alanin/aminotransferază (ALAT) și/sau aminotransferază aspartat (ASAT) > 3 ori
decât limitele superioare normale) unde supraîncărcarea cu fier este un factor de precipitare, în
particular Porfiria Cutanea Tarda (PCT). Se recomandă monitorizare atentă pentru a evita
supradozarea cu fier.
Fierul parenteral trebuie utilizat cu grijă în cazul infecţiilor acute sau cronice.
Monofer nu trebuie utilizat la pacienţii cu bacteriemie în evoluție.
Pot apărea episoade de hipotensiune arterială dacă injecţia intravenoasă este administrată prea repede.
În momentul administrării Monofer, se recomandă atenție pentru a se evita scurgerea paravenoasă.
Scurgerea paravenoasă de Monofer la locul injectării poate duce la iritații ale pielii și la potențial de
colorare a pielii, până la maro, la locul injectării, pe termen lung. În caz de scurgeri paravenoase,
administrarea Monofer trebuie oprită imediat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar tuturor medicamentelor parenterale cu fier, absorbţia de fier administrat oral este scăzută dacă
se administrează concomitent.
S-a observat că dozele mari de fier parenteral (5 ml sau mai mult) dau o culoare maronie serului din
mostrele de sânge recoltate la câteva ore după administrare.
Fierul parenteral poate determina valori fals crescute ale bilirubinei serice şi valori fals scăzute ale
calciului seric.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea Monofer la femeile gravide sunt limitate doar la un studiu în cadrul
căruia au fost expuse 100 de femei gravide. Prin urmare, înainte de utilizarea în timpul sarcinii trebuie
efectuată o atentă evaluare a raportului risc/beneficiu.
Anemia prin deficit de fier, apărută în primul trimestru de sarcină, poate fi tratată, în multe cazuri,
prin tratament cu fier oral. Tratamentul cu Monofer trebuie să se limiteze la trimestrele al doilea şi al
treilea dacă se consideră că beneficiul depăşeşte riscul potenţial, atât pentru mamă, cât şi pentru făt.
Bradicardia fetală poate să apară în urma administrării de fier parenteral. De obicei, este trecătoare și
o consecință a unei reacții de hipersensibilitate la mamă. Copilul nenăscut trebuie monitorizat cu
atenție în timpul administrării intravenoase de fier parenteral la gravide.
Alăptarea
Un studiu clinic a arătat că transferul de fier din Monofer în laptele matern a fost foarte redus. Nu sunt
anticipate efecte adverse ale Monofer asupra nou-născuților / sugarilor la doze terapeutice.
Fertilitatea
Nu există date disponibile despre efectul Monofer asupra fertilității la om. În timpul studiilor la
animal, fertilitatea nu a fost afectată după tratamentul cu Monofer (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul prezintă reacțiile adverse la medicament (RA) raportate în timpul tratamentului cu Monofer în
studiile clinice și în experiența de dupa punerea pe piață
În cazul preparatelor pe bază de fier parenteral, pot apărea reacții de hipersensibilitate severă. Ele apar
de obicei în primele câteva minute de administrare și sunt în general caracterizate de apariția bruscă a
dificultăților respiratorii și / sau a colapsului cardiovascular; au fost raportate decese. Pot apărea și alte
manifestări mai puțin severe ale hipersensibilității imediate, cum ar fi urticaria și mâncărimile. În
timpul sarcinii, poate să apară bradicardie fetală asociată cu preparate parenterale de fier.
Reacția Fishbane caracterizată prin senzație de căldură la nivelul feței, dureri acute în piept și/sau
dureri de spate și senzație de apăsare, uneori cu dispnee în asociere cu tratamentul cu fier IV (mai
puțin frecventă). Aceasta poate imita simptomele timpurii ale unei reacții anafilactoide / anafilactice.
Perfuzia trebuie oprită și trebuie evaluate semnele vitale ale pacientului. Aceste simptome dispar
imediat dupa ce administrarea de fier este oprita. De obicei, acestea nu reapar dacă administrarea este
reluată la un ritm mai scăzut al al perfuziei.
De asemenea, a fost raportată decolorarea pielii îndepărtate după punerea pe piață după administrarea
de fier IV.
Reacțiile adverse la medicament observate în timpul studiilor clinice și după punerea pe piață:
Clasificarea pe Frecvente (≥1/100 si Mai putin frecvente Rare (≥1/10000 si Cu frecvență
sisteme si organe <1>
Tulburări ale Hipersensibilitate, Reacții anafilactoide
sistemului imunitar inclusiv reacții severe /
anafilactice
Tulburări ale Dureri de cap, Disfonie, convulsii,
sistemului nervos parestezie, disgeuzie, tremor, stare mentală
vedere încețoșată, modificată
Pierderea
cunoștiinței, amețeli,
oboseală
Tulburări cardiace Tahicardie Aritmie Sindrom Kounis
Tulburări vasculare Hipotensiune
arterială,
hipertensiune
arterială
Tulburări Dureri toracice,
respiratorii, dispnee,
toracice și bronhospasm
mediastinale
Tulburări Greaţă Dureri abdominale,
gastrointestinale vărsături, dispepsie,
constipație, diaree
Afecțiuni cutanate erupție cutanată Prurit, urticarie, Angioedem Decolorarea pielii
și ale țesutului înroșire, transpirație,
subcutanat dermatită
Tulburări Hipofosfatemie
metabolice și
nutriționale
Tulburări musculo- Dureri de spate,
scheletice și ale mialgie, artralgie,
țesutului conjunctiv spasme musculare
Tulburări generale Reacții la locul de Pirexie, frisoane / Indispozitie, gripa ca
și la nivelul locului injectare * tremor, infecție, boală**
de administrare reacție flebitică
locală, exfolierea
pielii
Investigații Valori crescute ale
enzimei hepatice
*Include următorii termeni preferați, de exemplu eritem la locul injectării, -umflături, -senzația de
arsură, -dureri, -echimoze, -colorare, -extravazare,- iritație, -reacții
**Infecție asemănătoare gripei a cărei debut poate varia de la câteva ore la mai multe zile.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
La preparatele parenterale cu fier, pot apare de asemenea reacții întârziate care pot fi severe. Aceste
sunt caracterizate de atralgie, mialgie și uneori febră. Debutul poate varia de la câteva ore până la
patru zile, de la administrare. De obicei simptomele durează de la două la patru zile și încetează
spontan sau după administrarea de analgezice simple.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Complexul de derisomaltoză ferică din Monofer are o toxicitate mică. Medicamentul este bine tolerat
şi are un risc minim de supradozaj accidental.
Supradozajul poate determina acumularea de fier în locurile de depozitare, ce pot duce la
hemosideroză. Monitorizarea parametrilor fierului cum sunt feritina serică pot ajuta la recunoaşterea
acumulărilor de fier. Se pot utiliza măsuri de susţinere cum sunt agenţii de chelare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente parenterale cu fier, codul ATC: B03AC
Monofer soluţie injectabilă este un coloid cu fier puternic legat în particule de carbohidrat fier
sferoidale.
Formularea Monoferului conține fier într-un complex care permite o eliberare controlată și lentă a
fierului biodisponibil la proteine care leagă fierul cu risc scăzut de fier liber.
Fiecare particulă este alcătuită dintr-o matrice de atomi de fier(III) şi derisomaltoză cu o masă
moleculară medie de 1000 Da și o distribuție îngustă a greutății moleculare care este aproape lipsită
de mono- și dizaharide.
Denumire INN: derisomaltoză ferică (cunoscut și sub denumirea izomaltoză 1000 cu fer (III)).
Chelarea fierului(III) cu un înveliş carbohidrat conferă particulelor o structură asemănătoare feritinei,
care protejează împotriva toxicităţii fierului(III) anorganic nelegat.
Fierul este disponibil în formă non-ionică solubilă în apă, într-o soluţie apoasă cu pH între 5,0 şi 7,0.
Dovada unui răspuns terapeutic poate fi observată la câteva zile de la administrarea Monofer, sub
forma unei creşteri a numărului de reticulocite. Datorită eliberării lente a fierului biodisponibil feritina
serica ajunge la valori maxime în câteva zile după administrarea unei doze intravenoase de Monofer și
se întoarce lent la valoarea inițială după săptămâni.
Eficacitate clinică
Eficacitatea medicamentului Monofer a fost studiată în diferite arii terapeutice care necesită fier I.V.
pentru corectarea deficienței de fier. Principalele încercări sunt descrise in detaliu mai jos.
Anemie determinată de deficit de fier în afara CKD
Studiul P-Monofer-IDA-01 a fost un studiu deschis, comparativ, randomizat, multi-centric, de non-
inferioritate efectuat la 511 pacienți cu IDA randomizat 2: 1, fie la Monofer, fie la fier sucroză. 90%
dintre pacienții recrutați au fost femei. Dozarea medicamentului Monofer a fost efectuată în
conformitate cu tabelul simplificat așa cum este descris în secțiunea 4.2 de mai sus și doza de fier
sucroză a fost calculată în conformitate cu Ganzoni și administrată ca perfuzii de 200 mg. Obiectivul
primar a fost proporția pacienților cu o creștere de Hb ≥2 g / dl față de valoarea inițială în orice
moment între săptămânile 1 până la 5. Un număr semnificativ mai mare de pacienți tratați cu Monofer
comparativ cu fier sucroza a atins obiectivul primar, 68,5% față de respectiv 51,6% . (FAS, p
<0,0001).
Studiul P-Monofer-IDA-03 a fost un studiu deschis, comparativ, randomizat, multi-centru, efectuat la
1512 pacienți cu IDA randomizat 2:1, fie cu Monofer 1000 mg infuzat peste 20 min(1009 subiecți),
fie cu zaharoză de fier administrată ca 200 mg IV injecții repetate până la o doză cumulativă de 1000
mg (503 subiecți).
Pentru efectul co-primar, schimbarea de la valoarea inițială la săptămâna 8 în Hb a fost de 2,49 g / dL
în grupul Monofer și de 2,49 g / dL în grupul de zaharoză de fier. Diferența estimată de tratament
[95% CI] de izomaltozidă de fier – zaharoză de fier a fost 0,00 g / dL [-0,13; 0,13]. Deoarece limita
inferioară a IC 95% pentru diferența de tratament a fost mai mare de -0,5 g / dL, s-a concluzionat non-
inferioritatea. Pentru obiectivul de siguranță co-primar, un total de 3 reacții de hipersensibilitate grave
sau severe emergente la 989 de subiecți (0,3%) au fost adjudecate și confirmate de comisia de
adjudecare din grupul izomaltozidelor de fier. IC 95% a fost [0,06%; 0,88%] și, deoarece limita
superioară a fost <3%, obiectivul principal de siguranță a fost considerat îndeplinit. În grupul 2 cu
zaharoză de fier, reacțiile de hipersensibilitate grave sau grave apărute la 494 de subiecți (0,4%) au
fost adjudecate și confirmate de comisia de adjudecare. Diferența de risc între izomaltozida de fier și
zaharoza de fier a fost estimată la -0,10% [IC 95%: -0,91; 0,71].
Nefrologie
Boli de rinichi cronice non-dependente de dializă
Studiul P-Monofer-CKD-02 a fost un studiu deschis, comparativ, randomizat, multi-centric,de non-
inferioritate, efectuat la 351 pacienți cu insuficiență hepatică nediazială (IHN), bolnavi de rinichi
cronici (CKD) randomizati 2:1 fie la Monofer, fie la sulfat de fier administrat pe cale orală, sub formă
de 100 mg fier pe cale orală de două ori pe zi (200 mg pe zi) timp de 8 săptămâni. Pacienții din grupul
Monofer au fost randomizați în perfuzie cu doze unice de 1000 mg sau injecții cu bolus de 500 mg.
Monofer a fost non-inferior fierului pe cale orală în săptămâna 4 (p <0,001), dar a și susținut o
creștere superioară a Hb în comparație cu administrarea de fier pe cale orală din săptămâna 3 până la
sfârșitul studiului în săptămâna 8 (p = 0,009 în săptămâna 3).
Studiul P-Monofer-CKD-04 a fost un studiu deschis, comparativ, randomizat, multi-centru, efectuat la
1538 pacienți NDD-CKD cu IDA randomizat 2: 1, fie Monofer 1000 mg infuzat peste 20 min (1027
subiecți) sau zaharoză de fier administrată sub formă de 200 mg IV injecții repetate până la o doză
cumulată de 1000 mg (511 subiecți). Pentru efectul co-primar al eficacității, schimbarea de la valoarea
inițială la săptămâna 8 în Hb a fost de 1,22 g / dL în grupul Monofer și 1,14 g / dL în grupul de
zaharoză de fier. Diferența estimată de tratament a fost de 0,08 g / dL [95% CI: -0,06; 0,23]. Deoarece
limita inferioară a CI 95% a fost peste -0,5 g / dL, a fost încheiată non-inferioritatea.
Pentru obiectivul de siguranță co-primar, un total de 3 reacții de hipersensibilitate grave sau severe
emergente la 1019 subiecți (0,3%) au fost adjudecate și confirmate de comisia de adjudecare din
grupul izomaltozidelor de fier. IC 95% a fost [0,06%; 0,86%] și, deoarece limita superioară a fost
<3%, obiectivul principal de siguranță a fost considerat îndeplinit. Nu s-au adjudecat reacții de
hipersensibilitate gravă sau severă la tratament și au fost confirmate de comisia de adjudecare din
grupul de zaharoză de fier. Diferența de risc între izomaltozida de fier și zaharoza de fier a fost
estimată la 0,29% [IC 95%: -0,19; 0,77].
Boala cronică de rinichi dependentă de hemodializa
Studiul P-Monofer-CKD-03 a fost un studiu deschis, comparativ, randomizat, multi-centric, de non-
inferioritate, efectuat la 351 de pacienți hemodializați, randomizați 2: 1 fie la Monofer, fie la
fiersucroza Pacienții au fost randomizați fie la o singură injecție de 500 mg sau 500 mg în doze
divizate de Monofer sau 500 mg de fier sucroza în doze divizate. Ambele tratamente au prezentat o
eficacitate similară cu mai mult de 82% dintre pacienții cu Hb în intervalul țintă (non-inferioritate, p =
0,01).
Oncologie
Anemia asociată cancerului
Studiul P-Monofer-CIA-01 a fost un studiu deschis, comparativ, randomizat, multi-centric, de non-
inferioritate, efectuat la 350 de pacienți cu cancer cu anemie randomizată 2: 1 fie la Monofer, fie la
sulfat de fier administrat pe cale orală, pe cale orală de două ori pe zi (200 mg pe zi) timp de 12
săptămâni. Pacienții din grupul Monofer au fost randomizați fie la o perfuzie cu doze unice de maxim
1000 mg timp de 15 minute, fie la injecții cu bolus de 500 mg timp de 2 minute. Obiectivul primar a
fost modificarea concentrațiilor de Hb de la momentul inițial până în săptămâna 4. Monoferul nu a
fost inferior față de fierul oral în săptămâna 4 (p <0,001) și fost observat un debut mai rapid al
răspunsului Hb a la perfuzarea cu Monofer.
Gastroenterologie
Boala intestinului inflamator
Studiul P-Monofer-IBD-01 a fost un studiu deschis, comparativ, randomizat, multi-centric,de non-
inferioritate, efectuat la 338 pacienți cu boală inflamatorie intestinală (BII) randomizați 2: 1 pentru a
primi fie Monofer, fie sulfat de fier administrat pe cale orală ca fier de 100 mg de două ori pe zi timp
de 8 săptămâni (200 mg pe zi). Pacienții din grupul Monofer au fost randomizați fie la o perfuzie cu
doze unice de maxim 1000 mg timp de 15 minute, fie la injecții cu bolus de 500 mg timp de 2 minute.
O formulă Ganzoni modificată a fost utilizată pentru a calcula nevoia de fier IV cu o țintă a Hb de
numai 13 dl rezultând o doză medie de fier de 884 mg fier elementar comparativ cu fierul administrat
pe cale orală, administrat ca 200 mg sulfat de fier pe cale orală o dată pe zi timp de 8 săptămâni
(11.200 mg fier oral elemental în total). Obiectivul primar a fost modificarea concentrațiilor de Hb de
la momentul inițial până în săptămâna 8. Pacienții au avut o evoluție ușoară până la moderată a bolii.
Non-inferioritatea în schimbarea Hb până în săptămâna 8 nu a putut fi demonstrată. Relația doză-
răspuns observată cu Monofer sugerează că cererea adevărată de fier a fierului IV a fost subestimată
de formula Ganzoni modificată. Rata de răspuns Hb (creșterea Hb ≥2 g/dl) a fost de 93% pentru
pacienții care au primit > 1000 mg de Monofer.
Sănătatea femeilor
Postpartum
Studiul P-Monofer-PP-01 a fost un studiu deschis, comparativ, randomizat, monociclu, efectuat la 200
de femei sănătoase cu hemoragie postpartum care depășea 700 ml și ≤1 000 ml sau PPH> 1000 ml și
Hb> 6,5 g / dl măsurate> 12 ore după livrare. Femeile au fost randomizate 1: 1 pentru a primi fie o
doză unică de 1200 mg Monofer, fie asistență medicală standard. Obiectivul primar a fost modificarea
agregată a oboselii fizice în 12 săptămâni postpartum. Diferența în schimbarea agregată a scorului de
oboseală fizică în 12 săptămâni postpartum a fost -0,97 (p = 0,006), în favoarea Monoferului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Formularea Monofer conţine fier într-un complex puternic legat ce permite o eliberare lentă şi
controlată a fierului biodisponibil către proteinele ce leagă fierul, cu un risc minim de toxicitate de fier
liber. După administrarea unei doze unice de Monofer de 100 până la 1000 mg de fier în studiile
farmacocinetice, fierul injectat sau infuzat a fost eliminat din plasmă cu un timp de înjumătățire
cuprins între 1 și 4 zile. Eliminarea renală a fierului a fost neglijabilă.
După administrarea intravenoasă, derisomaltoză ferică este preluat rapid de celule în sistemul
reticuloendotelial (RES), în special în ficat şi splină de unde fierul este eliberat încet.
Fierul circulant este îndepărtat din plasmă de către celulele sistemului reticuloendotelial care desfac
complexul în compuşii săi de fier şi derisomaltoză. Fierul este imediat legat de fracţiunile de proteină
existente pentru a forma hemosiderină sau feritină, formele fiziologice de stocare a fierului, sau, într-o
mai mică măsură, de molecula de transportor, transferină. Acest fier, care este supus unui control
fiziologic, reîmprospătează depozitele epuizate de hemoglobină şi fier.
Fierul nu este eliminat uşor din corp, iar acumularea poate fi toxică. Datorită dimensiunii
complexului, Monofer nu este eliminat prin rinichi. Cantităţi mici de fier sunt eliminate prin urină şi
fecale.
Derisomaltoză este fie metabolizată, fie excretată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-a observat că complexele de fier sunt teratogene şi embriocide la animalele gestante neanemice la
doze unice mari de peste 125 mg fier/kg. Cea mai mare doză recomandată în uzul clinic este 20 mg
fier/kg corp.
Într-un studiu de fertilitate cu Monofer la șobolani, nu s-au observat efecte asupra performanței
reproductive masculine și a parametrilor spermatogenici indiferent de nivelul de dozare. Nu au fost
observate efecte asupra fertilității feminine și a dezvoltării embrionare / fetale.
Un studiu privind dezvoltarea embrionară / fetală a fost efectuat cu Monofer la iepuri. Un nivel de
dozaj de 25 mg / kg / zi a fost considerat NOAEL pentru toxicitatea maternă și un nivel de dozaj de 11
mg / kg / zi a fost considerat NOAEL pentru dezvoltarea embrionara / fetala.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a fiolelor ambalate pentru vânzare
3 ani
Perioada de valabilitate a flacoanelor ambalate pentru vânzare
3 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere a recipientului (soluţie nediluată):
Din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere nu exclude riscul de contaminare
microbiologică, medicamentul trebuie folosit imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, perioada de timp şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea
utilizatorului.
Perioada de valabilitate după diluarea cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%:
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie folosit imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiilor reconstituite şi diluate, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiolă din sticlă de tip 1.
Dimensiuni ambalaj: 5 x 1 ml, 10 x 1 ml, 5 x 2 ml, 10 x 2 ml, 2 x 5 ml, 5 x 5 ml, 2 x 10 ml, 5 x 10 ml
Flacon din sticlă de tip 1 cu dop din cauciuc clorobutilic sertizat cu capsă din aluminiu.
Dimensiuni ambalaj: 1 x 1 ml, 5 x 1 ml, 10 x 1 ml, 5 x 2 ml, 10 x 2 ml, 1 x 5 ml, 2 x 5 ml, 5 x 5 ml,
1 x 10 ml, 2 x 10 ml, 5 x 10 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Inspectaţi vizual flacoanele/fiolele pentru eventualele sedimente şi deteriorări înainte de utilizare.
Utilizaţi doar cele care nu conţin sedimente şi care sunt omogene.
Monofer este de unică folosinţă şi orice soluţie neutilizată trebuie eliminată în conformitate cu
reglementările locale.
Monofer trebuie amestecat doar cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%. Nu trebuie utilizată nicio altă
diluţie de soluţie intravenoasă. Nu se va adăuga niciun alt medicament. Pentru instrucţiuni privind
diluarea, vezi pct. 4.2.
Soluţia reconstituită pentru injectare trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Utilizaţi doar soluţii
clare, fără sediment.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pharmacosmos A/S
Roervangsvej 30
DK-4300 Holbaek
Danemarca
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8145/2015/01-19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2022