Uniquet 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

Prospect Uniquet 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

Producator: Terapia SA

Clasa ATC: antipsihotice; diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC: N05AH04

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11604/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2

NR. 11605/2019/01-02-03-04-05

NR. 11606/2019/01-02-03-04-05

NR. 11607/2019/01-02-03-04-05

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Uniquet 50 mg comprimate cu eliberare prelungită

Uniquet 200 mg comprimate cu eliberare prelungită

Uniquet 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Uniquet 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat Uniquet 50 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 50 mg (sub

formă de fumarat de quetiapină).

Excipient(ţi): lactoză monohidrat 140,925 mg

Fiecare comprimat Uniquet 200 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 200 mg (sub

formă de fumarat de quetiapină).

Excipient(ţi): lactoză monohidrat 40,70 mg

Fiecare comprimat Uniquet 300 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 300 mg (sub

formă de fumarat de quetiapină).

Excipient(ţi): lactoză monohidrat 61,05 mg

Fiecare comprimat Uniquet 400 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 400 mg (sub

formă de fumarat de quetiapină).

Excipient(ţi): lactoză monohidrat 81,40 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3 FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Uniquet 50 mg:

Comprimate filmate, de culoarea piersicii, rotunde, biconvexe, inscripționate pe o faţă cu „Q50” şi

netede pe cealaltă faţă.

Notă: Comprimatul are diametrul de 11,2 ± 0,2 mm

Uniquet 200 mg:

Comprimate filmate, de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, inscripționate pe o faţă cu „I2” şi netede

pe cealaltă faţă.

Notă: Comprimatul are diametrul de 9,60 ± 0,20 mm

Uniquet 300 mg:

Comprimate filmate, de culoare galben deschis, rotunde, biconvexe, inscripționate pe o faţă cu „Q300”

şi netede pe cealaltă faţă.

Notă: Comprimatul are diametrul de 11,20 ± 0,20 mm

Uniquet 400 mg:

Comprimate filmate, de culoare albă, rotunde, biconvexe, inscripționate pe o faţă cu „I4” şi netede pe

cealaltă faţă.

Notă: Comprimatul are diametrul de 12,82 ± 0,20 mm

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Uniquet este indicat pentru:

• tratamentul schizofreniei

• tratamentul tulburării afective bipolare:

• pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din cadrul tulburării afective

bipolare

• pentru tratamentul episoadelor depresive majore din cadrul tulburării afective bipolare
• pentru prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii cu tulburare

afectivă bipolară care au răspuns anterior la tratamentul cu quetiapină.

• ca terapie adăugată în tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţi cu tulburare depresivă

majoră (TDM) care au prezentat răspuns suboptim la monoterapia cu antidepresive (vezi pct. 5.1).

Înainte de iniţierea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al

Uniquet (vezi pct.4.4).

4.2 Doze şi mod de administrare

Pentru fiecare indicaţie există scheme terapeutice diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure că

pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.

Uniquet trebuie administrat o dată pe zi, fără aport alimentar. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi

nu trebuie rupte, mestecate sau sfărâmate.

Adulţi

Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe din cadrul

tulburării afective bipolare:

Uniquet trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la iniţierea tratamentului

este 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg, dar în funcţie de

răspunsul clinic doza poate fi crescută până la 800 mg zilnic. Doza zilnică poate fi ajustată în cadrul

intervalului de doze eficace cuprinse între 400 mg până la 800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi

de tolerabilitatea pacientului. În cazul tratamentului de întreţinere în schizofrenie nu este necesară

ajustarea dozelor.

Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară:

Uniquet trebuie administrat seara, la culcare. Doza zilnică totală pentru primele 4 zile de tratament este

50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este

de 300 mg. În studiile clinice, nu s-au observat beneficii suplimentare în grupul la care s-a administrat

doza de 600 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat doza de 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi

pacienţi pot beneficia însă de doza de 600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat

de către medici cu experienţă în tratamentul tulburării afective bipolare. La unii pacienţi, în

eventualitatea situaţiilor de intolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul că se poate lua în considerare

o scădere a dozei la minim 200 mg.

Pentru prevenirea recurenţelor în tulburarea afectivă bipolară:

Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, mixte sau depresive în tulburarea afectivă bipolară,

pacienţii care au răspuns la Uniquet ca tratament acut al tulburării afective bipolare trebuie să continue

tratamentul cu Uniquet în aceeaşi doză administrată seara la culcare. Doza de Uniquet poate fi ajustată

în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală în intervalul de doze cuprinse între 300 mg

până la 800 mg pe zi. Este important să fie utilizată cea mai mică doză eficace ca tratament de întreţinere.

Ca terapie adăugată la tratamentul episoadelor depresive majore în TDM:

Uniquet trebuie administrat seara, înainte de culcare. Doza zilnică la începutul tratamentului este de 50

mg în ziua 1 şi ziua 2 şi de 150 mg în ziua 3 şi ziua 4. Efectul antidepresiv a fost observat la doze de

150 şi 300 mg pe zi în studiile cu durată scurtă în cadrul cărora s-a utilizat ca terapie adăugată (cu

amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi

venlafaxină – vezi pct. 5.1) şi la 50 mg pe zi în studiile pe termen scurt în cadrul cărora s-a administrat

ca monoterapie. Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Ca urmare, medicii

trebuie să se asigure că pentru tratament este utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg pe

zi. Necesitatea de a creşte doza de la 150 mg până la 300 mg pe zi trebuie să se bazeze pe evaluarea

fiecărui pacient în parte.

Trecerea de la tratamentul cu quetiapină comprimate cu eliberare imediată:

Pentru o administrare mai comodă, pacienţii care urmează un tratament cu quetiapină comprimate cu

eliberare imediată cu doze zilnice divizate, pot trece la tratamentul cu Uniquet comprimate cu eliberare

prelungită utilizând o doză echivalentă cu doza zilnică totală de quetiapină cu eliberare imediată, doză

care poate fi administrată o singură dată pe zi. Pot fi necesare ajustări individuale ale dozelor.

Vârstnici:

Similar altor antipsihotice şi antidepresive, Uniquet trebuie administrat cu prudenţă la vârstnici, mai ales

în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Ritmul de creştere treptată a dozelor de Uniquet poate fi

încetinit, iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul pacienţilor mai tineri.

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% până la 50% în cazul pacienţilor

vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Tratamentul la pacienţii vârstnici trebuie iniţiat cu o doză

de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul

clinic şi de tolerabilitatea pacientului.

La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în cadrul TDM, tratamentul trebuie iniţiat cu 50 mg

pe zi în zilele 1-3, crescând doza până la 100 mg pe zi în ziua 4 şi până la 150 mg pe zi în ziua 8. Trebuie

utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient în

parte, dacă se impune creşterea dozei la 300 mg pe zi, aceasta nu trebuie efectuată înainte de ziua 22 a

tratamentului.

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive

din cadrul tulburării afective bipolare.

Copii şi adolescenţi:

Uniquet nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să susţină

administrarea la această grupă de vârstă. Datele disponibile din studiile controlate cu placebo sunt

descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.

Insuficienţă renală:

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică:

Quetiapina este metabolizată în cantitate mare la nivel hepatic. Prin urmare, Uniquet trebuie utilizat cu

prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei de iniţiere

a tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să înceapă tratamentul cu 50 mg pe zi. Doza

poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de

tolerabilitatea pacientului.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Este contraindicată administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 a citocromului

P450 cum sunt inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structură azolică, eritromicină, claritromicină

şi nefazodonă (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Uniquet are mai multe indicații şi de aceea profilul de siguranţă trebuie luat în considerare ţinând cont

de diagnosticul fiecărui pacient în parte şi de doza care se administrează.

Eficacitatea si siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate ȋn cazul

terapiei adăugate, însă pe termen lung, eficienţa şi siguranţa au fost evaluate în cazul monoterapiei la

pacienţii adulţi (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi:

Quetiapina nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să

susţină administrarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus faţă

de profilul de siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai frecvent

la copii şi adolescenţi, în comparaţie cu adulţii (creşterea apetitului alimentar, creşteri ale concentraţiei

plasmatice de prolactină, vărsături, rinită și sincopă) sau pot avea implicaţii diferite pentru copii și

adolescenți (simptome extrapiramidale şi iritabilitate) şi au identificat o reacţie adversă care nu a fost

observată anterior la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost observate, de

asemenea, modificări ale parametrilor funcţiei tiroidiene.

În plus, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului cu quetiapină asupra

creşterii şi maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe

termen lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.

În studiile clinice controlate cu placebo la copii şi adolescenţi, la pacienţii trataţi pentru schizofrenie,

manie bipolară şi depresie din tulburarea afectivă bipolară, quetiapina a fost asociată cu o creştere a

incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP), în comparaţie cu placebo (vezi pct. 4.8).

Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice:

Depresia este asociată cu o creştere a ideaţiei suicidare, a riscului de autovătămare şi a riscului de suicid

(evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persistă până la apariţia remisiei semnificative. Dacă

îmbunătăţirea stării clinice nu apare în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi

atent până la apariţia ameliorării simptomatologiei. Experienţa clinică generală a demonstrat că riscul

de suicid poate creşte în stadiile incipiente ale recuperării.

În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după

întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru afecţiunea

tratată.

Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie quetiapină se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de

evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor

depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii similar tratării pacienţilor cu

episoade depresive majore atunci când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.

Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid sau cei care prezintă grad semnificativ

de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de ideaţie suicidară sau de

tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice

controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a

evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor în comparaţie cu placebo

la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani.

Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească tratamentul

medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţii (şi

îngrijitorii pacienţilor) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice agravare a stării

clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice alte modificări neobişnuite

ale comportamentului şi trebuie îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic dacă apar aceste

simptome.

În studiile clinice de durată scurtă, controlate cu placebo, efectuate la pacienţi cu episoade depresive

majore în cadrul tulburării bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la

pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) care au fost trataţi cu quetiapină, în comparaţie cu grupul

la care s-a administrat placebo (3% faţă de 0%). În studiile clinice efectuate la pacienţi cu TDM,

incidenţa evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) a

fost de 2,1% (3/144) pentru quetiapină şi de 1,3% (1/75) pentru placebo. Un studiu retrospectiv pe o

populație privind administrarea quetiapinei pentru tratamentul pacienților cu tulburare depresivă majoră

a arătat un risc crescut de auto-vătămare și suicid la pacienții cu vârsta cuprinsă între 25 și 64 de ani fără

antecedente de auto-vătămare în timpul utilizării quetiapinei cu alte antidepresive.

Risc metabolic:

Luând în considerare riscul de agravare a profilului metabolic, inclusiv modificări ponderale,

modificări ale valorilor glicemiei (vezi hiperglicemia) şi ale concentraţiilor lipidelor observate în

studiile clinice, parametrii metabolici ai pacientului trebuie evaluaţi la inițierea tratamentului iar

modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în timpul tratamentului. Deteriorarea acestor

parametri trebuie controlată corespunzător din punct de vedere clinic (vezi pct 4.8).

Simptome extrapiramidale:

În studiile clinice controlate cu placebo efectuate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost

asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru episoade

depresive majore în cadrul tulburării afective bipolare şi a tulburării depresive majore (vezi pct. 4.8 şi

5.1).

Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatisiei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau

neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe loc

sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de

tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi nocivă.

Diskinezie tardivă:

Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau

întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot apărea

chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Somnolenţă şi ameţeli:

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu apariţia somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare, cum

ar fi sedarea (vezi pct. 4.8). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din cadrul

tulburării bipolare şi a tulburării depresive majore, somnolenţa a apărut în general în primele 3 zile de

tratament şi a fost predominant de intensitate uşoară până la moderată.

Pacienţii care se confruntă cu somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizare mai atentă

pentru o perioadă de minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei sau până când simptomele se remit

şi întreruperea tratamentului poate să fie luată în considerare dacă este nevoie.

Hipotensiune arterială ortostatică:

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive (vezi

pct. 4.8) care, similar somnolenţei, au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei

(perioada de stabilire treptată a dozelor). Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor

accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi

până se obişnuiesc cu efectele potenţiale ale tratamentului.

Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli

cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială.

Dacă apare hipotensiune arterială ortostatică, trebuie luată în considerare o reducere a dozei sau o

creştere mai lentă a acestora ȋn special la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare preexistente.

Sindromul de apnee ȋn somn:

Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții care utilizează quetiapină. La pacienții la care s-

au administrat concomitent deprimante ale sistemului nervos central și care au antecedente sau sunt la

risc pentru apnee de somn, cum ar fi cei care sunt supraponderali/obezi sau sunt de sex masculin,

quetiapina trebuie utilizată cu precauție.

Convulsii:

În studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la

pacienţii trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile

date cu privire la incidenţa convulsiilor în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii. Similar altor

antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).

Sindrom neuroleptic malign;

Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotică, inclusiv cu quetiapina (vezi pct.

4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mintale, rigiditate musculară, distonie

vegetativă şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei. În cazul apariţiei acestui

sindrom, tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratamentul medical adecvat.

Neutropenie severă și agranulocitoză:

Neutropenia severă (număr de neutrofile <0,5 X 109/l) a fost raportată în studiile clinice cu quetiapină.

Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut în interval de câteva luni de la iniţierea

tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o relaţie evidentă cu doza administrată. În perioada de după

punerea pe piaţă, unele cazuri au fost fatale. Posibilii factori de risc pentru neutropenie includ existenţa

în prealabil a unui număr mic de leucocite în sânge şi antecedente de neutropenie indusă medicamentos.

Cu toate acestea, unele cazuri au apărut la pacienți fără factori de risc preexistenți. Tratamentul cu

quetiapină trebuie întrerupt la pacienţii cu un număr de neutrofile <1,0 X 109/l. Pacienţii trebuie

monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie, iar numărul de neutrofile trebuie monitorizat

permanent (până când depăşeşte 1,5 X 109/l) (vezi pct.5.1).

Neutropenia trebuie luată în considerare la pacienţii cu infecţii sau febră, în special în absenţa

factorilor de risc evidenţi şi trebuie tratată adecvat din punct de vedere clinic.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia de semne şi simptome sugestive pentru

agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie, durere în gât) apărute oricând în

timpul tratamentului cu quetiapină. Acestor pacienţi trebuie să li se monitorizeze prompt numărul de

leucocite (LEU) şi numărul absolut de neutrofile (NAN), în special în absenţa factorilor de risc.

Efecte anti-colinergice (muscarinice):

Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are afinitate moderată până la puternică pentru mai

multe subtipuri de receptori muscarinici. Acest lucru contribuie la reacțiile adverse care reflectă efectele

anti-colinergice atunci când quetiapina este utilizată la dozele recomandate, atunci când este utilizată în

asociere cu alte medicamente cu efecte anti-colinergice (muscarinice) şi ȋn caz de supradozaj. Quetiapina

trebuie utilizată cu precauție la pacienții la care se administrează medicamente cu efecte anti-colinergice

(muscarinice). Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau ȋn

antecedente de retenție urinară, hipertrofie de prostată semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau

afecțiuni înrudite, creșterea presiunii intraoculare sau glaucom cu unghi închis. (Vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1

și 4.9.)

Interacţiuni:

Vezi şi pct. 4.5.

Administrarea concomitentă a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice, cum sunt

carbamazepina sau fenitoina, duce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de quetiapină,

fapt care poate afecta eficacitatea terapiei cu quetiapină. Iniţierea terapiei cu quetiapină la pacienţii

trataţi cu inductori enzimatici hepatici trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul consideră că

beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a inductorului

enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor enzimatici să se facă

treptat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu non-inductori (de exemplu, valproat de sodiu).

Greutate;

La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere ponderală şi aceasta trebuie monitorizată şi

abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare

la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1).

Hiperglicemie;

Rar au fost raportate cazuri de hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate

ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele

cazuri, s-a raportat creştere ponderală anterioară, care ar putea fi un factor predispozant. Se recomandă

monitorizarea clinică adecvată, în conformitate cu ghidurile privind utilizarea antipsihoticelor. Pacienţii

trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru decelarea

semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi slăbiciune), iar

pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic,

pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea trebuie monitorizată periodic.

Lipide:

Creşterea concentraţiilor trigliceridelor, LDL şi a colesterolului total şi scăderi ale valorilor

colesterolului HDL au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi şi pct. 4.8). Creşterea

lipidemiei va fi tratată în funcţie de starea clinică.

Prelungirea intervalului QT:

În cadrul studiilor clinice şi al administrării conform RCP, utilizarea quetiapinei nu a fost asociată cu o

prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a raportat

prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) precum şi în cazurile de supradozaj (vezi

pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă ca prescrierea quetiapinei să se facă cu precauţie la

pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT prelungit. De asemenea,

sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este prescrisă concomitent cu medicamente

despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QTc sau cu neuroleptice, în special la vârstnici, la

pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă,

hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Cardiomiopatie și miocardită:

În studiile clinice și în perioada de după punerea pe piață au fost raportate cazuri de cardiomiopatie și

miocardită (vezi pct. 4.8). În cazul pacienților cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită trebuie

luată în considerare întreruperea tratamentului cu quetiapină.

Reacții adverse cutanate severe

Reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza

epidermică toxică (NET), pustuloză exantematică acută generalizată (PEGA), eritem polimorf (EP) și

reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) care pot pune viața în pericol

sau sunt letale, au fost raportate foarte rar în timpul tratamentului cu quetiapină.

RACS apar frecvent însoțite de unul sau mai multe dintre următoarele simptome: erupție cutanată

extinsă care poate fi pruriginoasă sau cu pustule, dermatită exfoliativă, febră, limfadenopatie și posibilă

eozinofilie sau neutrofilie. Majoritatea acestor reacții au apărut în decurs de 4 săptămâni de la inițierea

tratamentului cu quetiapină, unele reacții RMESS au apărut în decurs de 6 săptămâni de la iniţierea

tratamentului cu quetiapină. Dacă apar semne și simptome care sugerează apariția acestor reacții

cutanate severe, quetiapina trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament

alternativ.

Sindromul de întrerupere:

Simptomele acute de întrerupere a tratamentului cum sunt greaţă, vărsături, insomnie, cefalee, diaree,

ameţeli şi iritabilitate au fost descrise după întreruperea bruscă a acesteia. Din acest motiv se recomandă

întreruperea treptată pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni (vezi pct. 4.8).

Pacienţi vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei;

Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei.

Studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea

de aproximativ 3 ori a riscului de apariţie a evenimentelor adverse cerebro-vasculare în cazul

tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul care determină creşterea acestui risc nu este

cunoscut. O creştere a riscului nu poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi.

Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular

cerebral.

În cadrul unei metaanalize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere a

riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei, comparativ cu placebo. Cu toate

acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la

aceeaşi grupă de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), incidenţa mortalităţii la

pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% la grupul la care s-a administrat

placebo.

Pacienții din aceste studii au decedat dintr-o varietate de cauze care corespundeau așteptărilor pentru

această populație.

Pacienți vârstnici cu boală Parkinson (BP)/parkinsonism:

Un studiu retrospectiv de populație privind quetiapina pentru tratamentul pacienților cu TDM a arătat

un risc crescut de deces în timpul utilizării quetiapinei la pacienții cu vârsta > 65 de ani. Această asociere

nu a fost prezentă atunci când pacienții cu BP au fost eliminați din analiză. Este necesară prudență dacă

se prescrie quetiapină la pacienții vârstnici cu BP.

Disfagie:

Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată la administrarea de quetiapină. Quetiapina trebuie administrată

cu prudenţă la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.

Constipație și obstrucție intestinală:

Constipația reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. Au fost raportate cazuri de

constipație și obstrucție intestinală în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).

Acestea includ cazuri fatale, raportate la pacienți care prezintă un risc mai mare de obstrucție intestinală,

inclusiv

cei tratați concomitent cu mai multe medicamente care reduc motilitatea intestinală și/sau care ar

putea să nu raporteze simptome ale constipației. Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus trebuie

controlați prin monitorizare atentă și măsuri de urgență.

Tromboembolism venos (TEV):

La pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos

(TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru TEV, aceştia

trebuie identificaţi atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile

preventive necesare.

Pancreatită:

Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Printre raportările

de după punerea pe piaţă, deşi nu toate cazurile au fost agravate de factori de risc, mulţi pacienţi au

prezentat factori de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi cu pancreatita, precum valori crescute ale

trigliceridelor (vezi pct. 4.4), litiază biliară şi consum de alcool etilic.

Informaţii suplimentare:

Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele

maniacale acute moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine

tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.

Lactoză:

Uniquet conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de

lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu:

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine

sodiu”.

Utilizarea improprie și abuzul:

Au fost raportate cazuri de utilizare improprie și abuz. Ar putea fi necesară precauție atunci când se

prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau de medicamente.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central (SNC), aceasta trebuie

administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu alcoolul

etilic.

Este necesară prudență ȋn tratarea pacienților care au primit alte medicamente care au efecte anti-

colinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).

Enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea quetiapinei

prin intermediul sistemului citocromului P450. Într-un studiu al interacţiunilor efectuat la voluntari

sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) şi ketoconazol, un inhibitor al

CYP3A4, a provocat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Din aceste considerente, se

contraindică administrarea concomitentă de quetiapină şi inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se

recomandă utilizarea quetiapinei împreună cu sucul de grepfruit.

Într-un studiu clinic cu administrare de doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor

farmacocinetice ale quetiapinei administrate înaintea şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un

inductor enzimatic hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o

creştere semnificativă a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea

sistemică la quetiapină (măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în timpul

administrării quetiapinei în monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi, s-a observat un efect mai

puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ceea

ce ar putea afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapină. Administrarea concomitentă de quetiapină cu

fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale) determină o creştere deosebit de pronunţată a

clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii trataţi cu un inductor enzimatic hepatic,

iniţierea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul consideră că

beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate întreruperii tratamentului cu inductorul

enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor enzimatici să se facă

gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu un medicament non – inductor (de exemplu

valproat de sodiu) (vezi şi pct. 4.4.).

Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrării

concomitente a următoarelor antidepresive imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2D6) şi fluoxetină

(un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).

Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrării

concomitente a următoarelor antipsihotice risperidonă sau haloperidol. Administrarea concomitentă de

quetiapină şi tioridazină provoacă o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.

Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării

concomitente de cimetidină.

Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat când a fost administrat în asociere cu

quetiapină.

În cadrul unui studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni efectuat cu litiu și quetiapină comprimate cu

eliberare prelungită comparativ cu placebo și quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienţii

adulţi cu manie acută, a fost observată o incidență mai mare a simptomelor extrapiramidale (în special

tremuratul), a somnolenței și a creșterii în greutate la grupul cu litiu ca adjuvant față de grupul cu placebo

ca adjuvant (vezi pct. 5.1).

Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate într-o

măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste două medicamente au fost

administrate concomitent. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat

valproat, quetiapină sau ambele a constatat o incidenţă mai mare a leucopeniei şi neutropeniei în grupul

care la care s-a administrat terapie concomitentă, în comparaţie cu grupurile la care s-a administrat

monoterapie.

Nu s-au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare utilizate

în mod obişnuit.

Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicamente cunoscute că pot

induce dezechilibru hidro-electrolitic sau pot prelungi intervalul QTc.

La pacienţii trataţi cu quetiapină au fost raportate rezultate fals pozitive ale testelor pentru metadonă şi

antidepresive triciclice efectuate prin metode enzimatice. Se recomandă o tehnică cromatografică

adecvată pentru verificarea rezultatelor obţinute prin metode enzimatice.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Primul trimestru de sarcină

Cantitatea moderată de date publicate privind sarcinile expuse la quetiapină (adică între 300 și

1000 de sarcini duse la termen), inclusiv raportări individuale și unele studii observaționale, nu a

sugerat un risc crescut de apariție de malformații în urma tratamentului. Totuși, pe baza datelor

disponibile, nu poate fi trasă o concluzie clară. Studiile la animale au demonstrat toxicitatea

asupra funcției de

reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă

beneficiile justifică riscurile potenţiale.

Al treilea trimestru de sarcină

Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de

sarcină prezintă risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere care

pot varia ca gravitate şi durată după naştere. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor,

somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări legate de hrănire. Prin urmare, nou-născuţii trebuie

monitorizaţi cu atenţie.

Alăptarea

Pe baza datelor foarte limitate provenind din rapoartele publicate privind excreţia quetiapinei în laptele

uman, pentru dozele terapeutice, excreţia quetiapinei pare a fi inconsecventă. Având în vedere lipsa unor

date concludente, ținând cont de beneficiile alăptării pentru copil și de cele ale tratamentului pentru

mamă, trebuie luată o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie întreruperea tratamentului cu

quetiapină.

Fertilitatea

Efectele quetiapinei asupra fertilității la om nu au fost studiate. La șobolani au fost observate efecte

legate de valori crescute ale prolactinei, dar acestea nu sunt relevante direct pentru oameni (vezi pct.

5.3 Date preclinice de siguranţă).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece acţionează în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenţa

activităţile care necesită o atenţie crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să

folosească utilaje, până când nu este cunoscută sensibilitatea individuală în ceea ce priveşte afectarea

acestor activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente (≥10%) reacţii adverse la medicament (RAM) raportate în cazul quetiapinei sunt

somnolenţă, ameţeli, cefalee, xerostomie, simptome ale sindromului de întrerupere, creșterea valorilor

trigliceridelor serice, creșterea valorilor colesterolului total (mai ales ale colesterolului LDL), scăderea

valorilor colesterolului HDL, creșterea ponderală, scăderea valorilor hemoglobinei și simptomele

extrapiramidale.

Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos

(Tabel 1) în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale

ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).

Tabel 1 Reacții adverse asociate cu tratamentul cu quetiapină

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: Foarte

frecvente (≥1/10), frecvente: (≥1/100 şi<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare

(≥1/10000 şi<1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată

pe baza datelor disponibile).

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu

sisteme şi frecvente frecvente rare frecvenţă

organe necunoscut

ă

Tulburări Scăderea Leucopenie 1, Neutropenie 1,

hematologice şi valorilor 28, Trombocitopen Agranulocitoz

limfatice hemoglobine Scăderea ie, ă26

i22 numărului de Anemie,

neutrofile, Scăderea numă

Creşterea rului

eozinofilelor2 trombocitelor13

Tulburări ale Hipersensibilit Reacţie

sistemului ate (inclusiv anafilactică

imunitar reacții 5

alergice

cutanate)

Tulburări Hiperprolacti Scăderea T Secreţia

endocrine nemie15, liber 24, inadecvată

Scăderea T Hipotiroidism21 a

total24, hormonului

Scăderea T antidiuretic

liber24,

Scăderea T

total24,

Creşterea

TSH 24

Tulburări Creşterea Creşterea Hiponatremie 1 Sindrom

metabolice şi nivelului de apetitului, 9, Diabet metabolic 29

de Creşterea zaharat1,5

nutriţie trigliceride glucozei Agravarea

serice 10,30 sangvine la diabetului

Creşterea niveluri preexistent

colesterolulu hiperglicemic

i total e 6, 30

(predominan

t LDL

colesterol)11,3

Scăderea

HDL

colesterol17,30

, Creştere

ponderală 8,30

Tulburări Vise Somnambulis

psihice anormale şi m

coşmaruri, și reacții

Ideație legate de

suicidară și acesta, cum

comportamen ar fi vorbitul

t în somn și

suicidar 20 tulburări de

alimentație

legate de

somn

Tulburări ale Ameţeli 4, 16, Disartrie Convulsii 1,

sistemului Somnolenţă Sindromul

nervos 2,16, Cefalee, picioarelor

Simptome neliniştite,

extrapiramid Diskinezie

ale 1, 21 tardivă 1, 5,

Sincopă 4,16

Tulburări Tahicardie 4, Prelungirea QT Cardiomiopa

cardiace Palpitaţii23 1,12, 18 tie

Bradicardie32

Miocardită

Tulburări Vedere

oculare înceţoşată

Tulburări Hipotensiune Trombemboli Accident

vasculare arterială sm venos 1 vascular

ortostatică 4,16 cerebral 33

Tulburări Dispnee 23 Rinită

respiratorii,

toracice şi

mediastinale

Tuburări Xerostomie Constipaţie, Disfagie7 Pancreatită1,

gastrointestinal Dispepsie, Obstrucție

e Vărsături 25 intestinală/ile

us

Tulburări Creşterea Creşterea Icter5

hepatobiliare alanin aspartat Hepatită

aminotransfer aminotransfera

azei serice zei serice

(ALT)3, (AST) 3

Creşterea

gamma-GT

serice 3

Afecţiuni Angioedem Necroliză

cutanate 5, Sindrom epidermică

şi ale ţesutului Stevens- toxică,

subcutanat Johnson 5 Eritem

polimorf,

Pustuloză

exantematic

ă acută

generalizată

(PEGA)

Reacție la

medicament

cu

eozinofilie și

simptome

sistemice ()

(RMESS)

Vasculită

cutanată

Tulburări Rabdomiol

musculoschelet iză

ice

şi ale tesutului

conjunctiv

Tulburări Retenție

renale și ale urinară

căilor

urinare

Condiții în Sindrom

legătură neonatal de

cu sarcina, întrerupere

perioada 31

puerperală și

perinatală

Tulburări ale Disfuncţie Priapism,

aparatului sexuală Galactoree,

genital Umflarea

şi ale sânului sânilor,

Tulburări ale

ciclului

menstrual

Tulburări Simptome de Astenie Sindrom

generale întrerupere a uşoară, neuroleptic

şi la nivelul tratamentului Edeme malign 1,

locului 1,9 periferice, Hipotermie

de Iritabilitate,

administrare Febră

Investigaţii Creştere a

diagnostice concentraţiilo

r plasmatice

ale

creatinfosfok

inazei 14

1. Vezi pct. 4.4.

2. Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în general, se

remite la continuarea tratamentului cu quetiapină.

3. S-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori >3 X LSN la orice moment)

ale valorilor transaminazelor serice (AST, ALT) sau ale γ – GT la anumiţi pacienţi la care s-a

administrat quetiapină. Aceste creşteri au fost, în general, reversibile la continuarea tratamentului

cu quetiapină.

4. Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa1 adrenergici, quetiapina

poate induce frecvent apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice asociată cu ameţeli, tahicardie şi,

la anumiţi pacienţi, sincopă, în special în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor. (vezi pct.

4.4).

5. Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada după

punerea pe piaţă pentru quetiapină, forma farmaceutică cu eliberare imediată.

6. Glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) sau glicemie postprandială ≥

11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) cel puţin la o determinare.

7. S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină, faţă

de placebo, doar în studiile clinice la pacienţi cu depresie în cadrul tulburării bipolare.

8. Pe baza unei creşteri peste >7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales

în timpul primelor săptămâni de tratament la adulţi.

9. Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile

clinice efectuate cu monoterapie, controlate cu placebo, care au evaluat simptomele sindromului

de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor

reacţii a scăzut semnificativ după 1 săptămână de la întreruperea tratamentului.

10. Trigliceridemie ≥2,258 mmol/l (≥200 mg/dl) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥1,694 mmol/l (≥150 mg/dl)

(pacienţi <18 ani) cel puţin o dată.

11. Colesterolemie ≥6,2064 mmol/l (≥240 mg/dl) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥5,172 mmol/l (≥200 mg/dl)

(pacienţi <18 ani) cel puţin la o determinare. O creştere a LDL colesterolului de ≥0,769 mmol/l

(≥30 mg/dl) a fost observată foarte frecvent. Modificarea medie în rândul pacienţilor care au avut

această creştere a fost ≥1,07 mmol/l (41,7 mg/dl).

12. A se vedea textul de mai jos.

13. Trombocite ≤100 x 109/l la cel puţin o determinare.

14. Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor

plasmatice ale creatin-fosfokinazei, neasociate cu sindromul neuroleptic malign.

15. Concentraţii plasmatice de prolactină (pacienţi >18 ani): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) la bărbaţi;

>30 μg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.

16. Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.

17. HDL colesterol: <1,025 mmol/l (< 40 mg/dl) la bărbaţi; <1,282 mmol/l (< 50 mg/dl) la femei, la

oricare dintre determinări.

18. Frecvenţa cazurilor cu prelungire a intervalului QTc de la <450 msec la ≥450 msec cu o variaţie

≥ 30 msec. În studiile clinice cu quetiapină controlate cu placebo, frecvenţa apariţiei cazurilor de

prelungire a intervalului QTc cu semnificaţie clinică este similară pentru quetiapină şi placebo.

19. Modificare de la >132 mmol/l la ≤ 132 mmol/l cel puţin o dată.

20. Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu

quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

21. Vezi pct. 5.1.

22. Scăderea hemoglobinei până la ≤ 130 g/l (8,07 mmol /l) bărbaţi, ≤ 120 g/l (7,45 mmol/l) femei,

cel puţin o dată, a apărut la 11% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină în cazul tuturor studiilor

deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea maximă medie a hemoglobinei în orice moment a fost

15 g/l.

23. Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hipotensiuni arteriale

ortostatice şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii subiacente.

24. Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice

moment pe parcursul tuturor studiilor.Variaţiile semnificative clinic ale T total, T liber, T total

4 4 3

şi T liber sunt definite ca <0,8 x LIN (pmol/l) şi TSH > 5 mIU/l la orice determinare.

25. Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vărsături la pacienţii vârstnici (cu vârstă ≥65 de ani).

26. Bazate pe variaţii ale numărului neutrofilelor, de la valori iniţiale ≥1,5 x 109/l la valori <0,5 x

109/l, în orice moment al tratamentului și pe baza raportărilor provenite de la pacienți cu

neutropenie severă (<0,5 x 109/l) și raportări de infecție în timpul tuturor studiilor clinice cu

quetiapină (vezi pct. 4.4).

27. Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice

moment pe parcursul tuturor studiilor. Modificarea eozinofilelor este definită ca >1x 109 celule/l

în orice moment.

28. Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice

moment pe parcursul tuturor studiilor. Modificarea leucocitelor este definită ca ≤ 3 x 109 celule/l

în orice moment.

29. Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu

quetiapină.

30. În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o agravare a mai mult de un factor metabolic ca

greutatea, glicemia şi lipidemia (vezi pct. 4.4).

31. Vezi pct. 4.6.

32. Poate apărea la iniţierea tratamentului sau imediat după aceasta, şi poate fi asociat cu hipotensiune

arterială şi/sau sincopă. Frecvenţa este bazată pe raportarea reacţiilor adverse de bradicardie şi a

evenimentelor asociate în toate studiile clinice cu quetiapină.

33. Pe baza unui studiu epidemiologic retrospectiv non-randomizat.

Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită de cauză necunoscută, stop

cardiac şi torsada vârfurilor au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de

clasă.

Pe perioada tratamentului cu quetiapină au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS),

inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET), reacție medicamentoasăcu

eozinofilie și simptome sistemice (RMESS).

Copii şi adolescenţi

Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi

în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse care apar cu o

frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia adultă

sau RAM care nu au fost identificate la populaţia adultă.

Tabel 2 Reacţii adverse asociate tratamentului cu quetiapină la copii sau adolescenți care au

apărut cu o frecvenţă mai mare decât la pacienţii adulţi sau care nu au fost identificate la adulţi

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: Foarte

frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000

şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).

Clasificare pe sisteme Foarte frecvente Frecvente

şi organe

Tulburări endocrine Creşterea prolactinei1

Tulburări metabolice şi Creşterea apetitului

de nutriţie

Tulburări ale Simptome extrapiramidale 3, 4 Sincopă

sistemului nervos

Tulburări vasculare Creşterea tensiunii arteriale 2

Tulburări respiratorii, Rinită

toracice şi mediastinale

Tulburări Vărsături

gastrointestinale

Tulburări generale şi la nivelul Iritabilitate3

locului de administrare

(1) Concentraţii plasmatice de prolactină (pacienţi < 18 ani): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) la băieţi; >26

μg/l (>1130,428 pmol/l) la fete, la oricare dintre determinări. Mai puţin de 1% din pacienţi au

prezentat o creştere a valorilor prolactinei > 100 μg/l.

(2) Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului

Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau >

10 mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt

(3-6 săptămâni) controlate cu placebo la copii şi adolescenţi.

(3) Notă: Frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate avea implicaţii

clinice diferite la copii şi adolescenţi, în comparaţie cu adulţii.

(4) Vezi pct. 5.1.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele care rezultă dintr-o exagerare a efectelor

farmacologice cunoscute ale substanţei active, şi anume somnolenţă şi sedare, tahicardie şi hipotensiune

arterială şi efecte anticolinergice.

Supradozajul poate duce la prelungire a intervalului QT, crize convulsive, status epilepticus,

rabdomioliză, deprimare respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi deces.

Pacienţii cu boală cardiacă pre-existentă severă pot avea un risc mai mare de apariţie a efectelor

supradozajului. (vezi pct. 4.4: Hipotensiune arterială ortostatică).

Tratamentul supradozajului

Nu există nici un antidot specific pentru quetiapină. În cazul manifestărilor severe, posibilitatea

implicării mai multor medicamente trebuie să fie luată în considerare şi sunt recomandate proceduri de

terapie intensivă, inclusiv eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurându-se

oxigenarea şi ventilația corespunzătoare, monitorizarea şi întreţinerea funcţiilor aparatului

cardiovascular.

Conform literaturii de specialitate, pacienții cu delir și agitație și un sindrom anticolinergic clar pot

fi tratați cu fizostigmină în doză de 1-2 mg (cu monitorizare continuă a ECG). Acesta nu este un

tratament standard recomandat, din cauza efectelor negative potențiale ale fizostigminei asupra

conducerii cardiace. Fizostigmina poate fi utilizată dacă nu există modificări ECG. Nu se utilizează

fizostigmină în caz de aritmie, orice grad de bloc cardiac sau creştere a QRS.

Deşi nu a fost studiat efectul prevenirii absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric poate fi indicat în

intoxicațiile severe şi efectuat în interval de o oră de la ingestie, dacă este posibil. Trebuie avută în

vedere şi administrarea de cărbune activat.

În cazul supradozajului cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri

adecvate, ca: administrarea intravenoasă de lichide şi/sau agenţi simpatomimetici. Administrarea de

adrenalină şi dopamină trebuie evitată, întrucât beta stimularea poate agrava hipotensiunea arterială, în

condiţiile alfa blocadei induse de quetiapină.

În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, există o întârziere a perioadei de sedare

maximă și a perioadei cu puls maxim, precum și prelungirea perioadei de recuperare, comparativ cu

supradozajul cu quetiapină cu eliberare imediată.

În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, a fost raportată formarea unui bezoar

gastric și se recomandă examene imagistice în scop diagnostic care să conducă tratamentul ulterior. Este

posibil ca lavajul gastric de rutină să nu fie eficient în îndepărtarea bezoarului datorită consistenței

lipicioase asemănătoare unei gume.

În unele cazuri a fost efectuată cu succes îndepărtarea endoscopică a bezoarului de cauză

medicamentoasă.

Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea pacientului vor fi continuate până la recuperarea

acestuia.

5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC: N05AH04

Mecanism de acţiune:

Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina,

interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au

o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT ) cât şi pentru cei dopaminergici (D şi D ),

2 1 2

de la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu selectivitate

mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT , decât pentru receptorii D , stă atât la baza proprietăţilor

2 2

antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor extrapiramidale (SEP), în

comparaţie cu antipsihotice tipice.

Quetiapina şi norquetiapina nu au o afinitate semnificativă pentru receptorii benzodiazepinici, dar au o

afinitate mare pentru receptorii histaminergici şi adrenergici alfa 1 şi o afinitate moderată pentru

receptorii adrenergici alfa 2. Quetiapina are, de asemenea, o afinitate scăzută sau deloc pentru receptorii

muscarinici, în timp ce norquetiapina are afinitate moderată până la ridicată pentru mai mulți receptori

muscarinici, ceea ce poate explica efectele anti-colinergice (efecte muscarinice). Inhibarea TNE și

acțiunea parțială de agonist la nivelul receptorilor 5HT1A prin intermediul norquetiapinei, pot contribui

la eficacitatea terapeutică de tip antidepresiv a quetiapinei.

Efecte farmacodinamice:

Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum este evitarea condiţionată. De

asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, ce poate fi măsurată atât comportamental cât

şi electrofiziologic, creşte concentraţia metaboliţilor dopaminei, un index neurochimic al blocării

receptorilor D .

Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au arătat

că quetiapina este diferită faţă de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină

stimularea excesivă a receptorilor D -dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină

doar o uşoară catalepsie, la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic D . Quetiapina

acţionează selectiv la nivelul sistemului limbic, determinând blocarea depolarizării neuronilor

mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen

lung. Quetiapina prezintă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus cu sensibilitate

la haloperidol sau cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul, după administrare pe termen scurt

şi lung (vezi pct. 4.8).

Eficacitate clinică:

Schizofrenie

Eficacitatea quetiapinei în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu de 6 săptămâni

placebo-controlat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu activ-

controlat, de trecere de la quetiapină forma farmaceutică cu eliberare imediată la quetiapină forma

farmaceutică cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct

de vedere clinic.

Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la

evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de quetiapină forma

farmaceutică cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost asociată

cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, în comparaţie cu

placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării a 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi, în comparaţie

cu 400 mg pe zi.

Într-un studiu de schimbare a medicaţiei de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă rezultată a

fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, adică cei care întrerupeau tratamentul din

cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între vizite. În cazul

pacienţilor stabili care urmau tratament cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare imediată cu

concentraţia de 400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au fost

trecuţi pe tratament cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită într-o doză echivalentă,

administrată o singură dată pe zi.

Într-un studiu pe termen lung la pacienţi schizofrenici stabilizaţi clinic care au urmat un tratament de

întreţinere cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit

că quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea

recăderilor. Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapină forma

farmaceutică cu eliberare prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669

mg. Nu au existat observaţii adiţionale cu privire la siguranţă asociate tratamentului cu quetiapină forma

farmaceutică cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (medie de 7 luni). În mod particular, s-au

raportat evenimente adverse corelate cu SEP şi creşterea în greutate, dar acestea nu s-au accentuat cu

prelungirea tratamentului cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită.

Tulburare afectivă bipolară

În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate

superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea

simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei forma farmaceutică cu

eliberare prelungită a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu adiţional, cu durata de 3

săptămâni. Quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400 până

la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea

quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele de maniemoderate până la severe la

3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat

un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.

Într-un studiu clinic, la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară tip I sau tip II,

quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe zi, a demonstrat

eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea scorului MADRS total.

În alte 4 studii clinice efectuate cu quetiapină, cu durata de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade depresive

moderate până la severe în cadrul tulburării afective bipolare tip I sau II, quetiapina forma farmaceutică

cu eliberare imediată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ceea

ce priveşte criteriile de evaluare relevante: ameliorarea medie a scorului MADRS şi răspunsul la

tratament definit ca o îmbunătăţire cu cel puţin 50 % faţă de valorile iniţiale ale scorului total MADRS.

Nu s-a înregistrat nicio diferenţă în ce priveşte amplitudinea efectelor între pacienţii trataţi cu quetiapină

forma farmaceutică cu eliberare imediată 300 mg faţă de cei trataţi cu quetiapină forma farmaceutică cu

eliberare imediată 600 mg.

În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen lung,

la pacienţii ce au răspuns la terapia cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare imediată la doze de

300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi

în cazul simptomelor maniacale.

În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de dispoziţie,

la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a fost superioară

monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea timpului până la prima

recădere a oricărui tip de episod (manie, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost administrată de două ori

pe zi, în doză totală cuprinsă între 400 mg şi 800 mg pe zi, în asociere cu litiu sau valproat.

În cadrul unui studiu cu durata de 6 săptămâni care a evaluat litiul și quetiapina comprimate cu eliberare

prelungită în comparație cu placebo și quetiapină comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul

pacienților adulți cu episoade acute de manie, diferența între ȋmbunătățirile medii ale scorului YRMS la

grupul cu litiu ca adjuvant față de cel cu placebo ca adjuvant a fost de 2,8 puncte iar diferența procentuală

a numărului celor care au răspuns la tratament (definită ca înbunătățire a scorului YMRS cu 50% față

de valorile inițiale) a fost de 11% (79% la grupul cu litiu ca adjuvant față de 68% la grupul cu placebo

ca adjuvant).

Într-un studiu pe termen lung (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea

recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt, quetiapina a fost

superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia unui nou eveniment de

tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de

pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul de tratament cu quetiapină,

208 (51,5%) în grupul la care s-a administrat placebo şi 95 (26,1%) în grupul de tratament cu litiu. La

pacienţii care au răspuns la tratamentul cu quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu

quetiapină cu trecerea la tratamentul cu litiu, rezultatele au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu

litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare

bipolară.

Episoade depresive majore în cadrul TDM

Două studii cu durată scurtă (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la

cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită în

doze de 150 mg şi 300 mg pe zi, ca terapie adăugată la un tratament curent cu un antidepresiv

(amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau

venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu antidepresiv în ceea ce priveşte

ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare

medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).

Eficacitatea si siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul

terapiei adăugate, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).

Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită

administrată ca monoterapie; totuşi quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită este indicată

numai pentru utilizarea ca şi terapie adăugată:

În cadrul a 3 din 4 studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) cu monoterapie, la pacienţii cu

tulburare depresivă majoră, quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită în doze de 50 mg, 150

mg şi 300 mg pe zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea

simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a

depresiei Montgomery-Åsberg) (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).

În cadrul unui studiu asupra prevenţiei recăderii efectuat cu monoterapie, pacienţii cu episoade depresive

stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită

administrată timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină

forma farmaceutică cu eliberare prelungită o dată pe zi, fie în grupul placebo timp de până la 52 de

săptămâni. Doza medie de quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită în timpul fazei

randomizate a fost de 177 mg pe zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină

forma farmaceutică cu eliberare prelungită şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo.

În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu vârsta

cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina forma farmaceutică cu eliberare

prelungită administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg – 300 mg pe zi a demonstrat eficacitate

superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin

îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În

cadrul acestui studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină forma

farmaceutică cu eliberare prelungită li s-au administrat 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi crescută

la 100 mg pe zi în ziua 4, 150 mg pe zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de răspunsul clinic şi

tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită a fost

de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa clinică”

de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea de quetiapină forma farmaceutică cu

eliberare prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârste cuprinse între

18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.

Siguranţa clinică

În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade maniacale

din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu cea

pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade maniacale din

tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studii clinice de

scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi depresie bipolară, au fost observate

incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu cei

cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate la pacienţi cu

episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a

fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată,

controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa

cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul quetiapinei forma farmaceutică cu

eliberare prelungită şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat

placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată

a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei forma farmaceutică cu eliberare

prelungită şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa

reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie,

distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară)

nu a depăşit 4% în nici un grup de tratament.

În cadrul studiilor clinice de scută durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni), cu

doză fixă (50 până la 800 mg pe zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu quetiapină

a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg pe zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg (cu o

creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kgîn cazul pacienţilor cărora li

s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut cu ≥ 7% a

variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o

creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru

pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni care a evaluat tratamentul cu litiu și quetiapină

comprimate cu eliberare prelungită comparativ cu placebo și quetiapină comprimate cu eliberare

prelungită la pacienți adulţi cu episoade acute de manie a indicat că asocierea de quetiapină comprimate

cu eliberare prelungită și litiu duce la mai multe reacții adverse (63% față de 48% în cazul quetiapinei

comprimate cu eliberare prelungită asociate cu placebo). Rezultatele privind siguranța au demonstrat o

incidență mai mare a simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienții din grupul cu litiu

ca adjuvant și la 6,6% dintre cei din grupul cu placebo ca adjuvant, majoritatea acestor simptome

constând în tremor, raportat la 15,6% dintre pacienții din grupul cu litiu adjuvant și la 4,9% dintre cei

din grupul cu placebo adjuvant.

Incidența somnolenței a fost mai mare în grupul tratat cu quetiapină comprimate cu eliberare prelungită

și litiu adjuvant (12,7%) față de cel cu quetiapină comprimate cu eliberare prelungită și placebo adjuvant

(5,5%). Suplimentar, un procentaj mai mare de pacienți din grupul cu litiu adjuvant (8,0%) au prezentat

creștere ponderală (≥7%) la finalul tratamentului comparativ cu pacienții din grupul cu placebo adjuvant

(4,7%).

Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de

săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată pe

durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul placebo. În cazul

pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea în greutate medie pe durata

perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate

medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul pacienţilor

randomizaţi în grupul placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39

kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 0,89 kg, comparativ

cu valorile iniţiale din perioada deschisă.

În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa

evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu

quetiapină faţă de cei trataţi cu placebo.

În toate studiile clinice de scurtă durată placebo-controlate în monoterapie la pacienţii cu număr de

neutrofile la intrarea în studiu 1,5 X 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei modificări a numărului

de neutrofile <1,5 X 109/l a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de 1,3% la pacienţii trataţi

cu placebo. Incidenţa modificării numărului de neutrofile de la >0,5 la <1,0 X 109/l a fost aceeaşi (0,2%)

la pacienţii trataţi cu quetiapină şi la pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile clinice (controlate cu

placebo, deschise, cu comparator activ, la pacienţii cu un număr de neutrofile 1,5 X 109/l la intrarea în

studiu), incidenţa de apariţie a cel puţin unei modificări a numărului de neutrofile <1,5 X 109/l a fost de

2,9% iar pentru valori de < 0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi dependente de doză ale valorilor hormonilor

tiroidieni. Incidenţa modificărilor TSH a fost de 3,2 % pentru quetiapină, faţă de 2,7 % pentru placebo.

Incidenţa modificărilor reciproce cu potenţială semnificaţie clinică a T şi T sau a TSH în aceste studii

3 4

a fost rară, iar modificările observate ale valorilor hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu

hipotiroidism clinic simptomatic. Scăderea valorilor T total şi liber a fost maximă în primele şase

săptămâni de tratament cu quetiapină, fără alte scăderi pe durata tratamentului pe termen lung. În circa

2/3 din cazuri, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu reversibilitatea efectului asupra

T total şi liber, indiferent de durata tratamentului.

Cataracta/opacifierea cristalinului

Într-un studiu clinic pentru a evalua potenţialul cataractogen al quetiapinei (200-800 mg/zi) comparativ

cu risperidonă (2-8 mg/zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburări schizoafective, procentul de pacienţi

cu grad crescut de opacifierea cristalinului nu a fost mai mare în tratamentul cu quetiapină (4%),

comparativ cu risperidonă (10%), pentru pacienţii cu cel puţin 21 de luni de la expunere.

Copii şi adolescenţi

Eficacitate clinică

Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei a fost evaluată într-un studiu de 3 săptămâni controlat cu placebo

pentru tratamentul maniei (n = 284 pacienţi din SUA, în vârstă de 10-17 ani). Aproximativ 45% din

pacienţi au avut diagnosticul suplimentar de ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu de 6 săptămâni,

controlat cu placebo, pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi, cu vârsta 13-17). În ambele

studii au fost excluşi pacienţii despre care se ştia că nu răspund la tratamentul cu quetiapină. Tratamentul

cu quetiapină a fost iniţiat la 50 mg/zi şi în ziua 2 a crescut la 100 mg/zi, ulterior doza a fost crescută

treptat până la o doză ţintă (manie 400-600 mg / zi; schizofrenie 400-800 mg/zi), folosind creşteri de

100 mg/zi, administrate de două sau trei ori pe zi.

Într-un studiu asupra maniei, modificarea medie a CMMP faţă de nivelul de bază, calculată conform

scorului YMRS total (activ minus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg/zi şi –6,56 pentru

quetiapină 600 mg/zi. Ratele celor care au răspuns (ameliorare conform YMRS 50%) au fost 64%

pentru quetiapină 400 mg/zi, 58% pentru 600 mg/zi şi 37% în grupul placebo.

Într-un studiu asupra schizofreniei, modificarea medie a CMMP faţă de nivelul de bază, calculată

conform scorului PANSS total (activ minus placebo), a fost de –8,16 pentru quetiapină 400 mg/zi şi –

9,29 pentru quetiapină 800 mg/zi. Nici doza scăzută (400 mg/zi), nici doza ridicată (800 mg/zi) de

quetiapină nu a fost superioară placebo în ceea ce priveşte procentul pacienţilor care au răspuns, definit

ca o reducere cu 30% faţă de nivelul de bază, calculată conform scorului PANSS total. Dozele mai

ridicate, atât în cazul maniei cât şi al schizofreniei, au produs rate ale răspunsului mai scăzute numeric.

Într-un al treilea studiu pe termen scurt, placebo-controlat, de tip monoterapie cu Uniquet, la pacienţii

copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 – 17 ani) cu depresie bipolară, eficacitatea nu a fost demonstrată.

Nu sunt disponibile date privind menţinerea efectului sau prevenirea recidivelor la această grupă de

vârstă.

Siguranța clinică

În studiile pediatrice cu quetiapină pe termen scurt, descrise mai sus, procentul SEP în braţul activ versus

placebo a fost de 12,9% versus 5,3% în studiul la pacienţii cu schizofrenie, 3,6% versus 1,1% în studiul

la pacienţii cu manie bipolară, şi 1,1% versus 0% in studiul la pacienţii cu depresie bipolară. Rata

creşterii în greutate ≥ 7% faţă de valorile iniţiale în braţul activ faţă de placebo a fost de 17% versus

2,5% în studiul la pacienţi cu schizofrenie şi manie bipolară, şi de 13,7% versus 6,8% în studiul la

pacienţii cu depresie bipolară. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în grupul activ comparativ cu

placebo a fost de 1,4% versus 1,3% în studiul la pacienţii cu schizofrenie, 1,0% versus 0% în studiul la

pacientii cu manie bipolară şi de 1,1% versus 0% în studiul cu depresie bipolară. În timpul fazei extinse

de monitorizare post-tratament a studiului la pacienţii cu depresie bipolară, au apărut două evenimente

asociate suicidului la doi pacienţi; unul dintre pacienţi urma tratament cu quetiapină la producerea

evenimentului.

Siguranța pe termen lung

Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, de extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380 pacienţi),

cu quetiapină în doze variabile cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date de siguranţă suplimentare.

Creşteri ale tensiunii arteriale au fost raportate la copii şi adolescenţi, iar creşterea apetitului alimentar,

simptome extrapiramidale şi creşteri ale valorilor prolactinei serice au fost raportate cu frecvenţă mai

mare la copii şi adolescenţi decât la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

În legătură cu creşterea în greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii cu ritmul normal de

creştere pe termen lung s-a considerat că o creștere a greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de

valoarea iniţială a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a

greutăţii; 18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu după cel puţin 26 săptămâni

de tratament.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. Quetiapina forma farmaceutică cu eliberare

prelungită atinge concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi norquetiapină la aproximativ 6

ore după administrare (T ). Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a

max

metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.

Farmacocinetica quetiapinei şi a norquetiapinei sunt liniare şi proporţionale cu doza pentru doze unice

de până la 800 mg pe zi. În cazul în care quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită este

administrată o dată pe zi şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat forma farmaceutică cu

eliberare imediată administrată în două prize zilnice, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie

de timp (ASC) este echivalentă, dar concentraţia plasmatică maximă (C ) este cu 13% mai mică la

max

starea de echilibru. Când este comparată quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită cu

quetiapina forma farmaceutică cu eliberare imediată, ASC a metabolitului norquetiapină este cu 18%

mai mică.

Într-un studiu referitor la efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei, s-a observat faptul

că o masă hiperlipidică produce creşteri semnificative statistic ale C şi ASC de aproximativ 50% şi

max

respectiv 20%. În cazul administrării de quetiapinei forma farmaceutică cu eliberare prelungită, nu poate

fi exclus faptul că efectul unei mese hiperlipidice poate fi mai mare. Prin comparație, o masă uşoară nu

a avut nici un efect semnificativ asupra C sau ASC ale quetiapinei. Se recomandă ca quetiapina sub

max

forma farmaceutică cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe zi, fără aport alimentar.

Distribuţie

Quetiapina se leagă în proporţie de 83% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Quetiapina se metabolizează în cantitate mare la nivel hepatic, mai puţin de 5% din doză se excretă în

formă nemodificată în urină sau materiile fecale, fapt demonstrat prin administrarea de quetiapină

marcată radioactiv.

În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului P450 responsabilă

pentru metabolizarea quetiapinei. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin CYP3A4.

Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi

ai activităţii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in

vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 ori mai mari decât

cele observate în urma administrării unor doze terapeutice între 300 şi 800 mg pe zi la om. Pe baza

acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent cu alte

medicamente să rezulte o inhibiţie semnificativă din punct de vedere clinic a citocromului P450, care să

afecteze metabolizarea celuilalt medicament. Studiile efectuate la animale au arătat că quetiapina poate

induce enzimele citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune specifică la pacienţi psihotici nu s-a

înregistrat, însă, nicio creştere a activităţii citocromului P450 după administrarea de quetiapină.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7

ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanţa activă radio-marcată se excretă în urină şi 21% în

materiile fecale; mai puţin de 5% din totalul substanţei active radio-marcate se elimină nemodificată.

Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ uman norquetiapina se excretă

în proporţie de < 5% în urină.

Grupe speciale de pacienţi

Sex

Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.

Vârstnici

Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai scăzut decât la

adulţii cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.

Insuficienţă renală

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu insuficienţă

renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2), dar valorile clearance-ului

individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune.

Insuficienţă hepatică

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu

insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o

metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii

plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct.

4.2).

Copii şi adolescenţi

Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12

adolescenţi, care urmau un tratament de menţinere cu 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La atingerea

stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10-17 ani), au fost

în general asemănătoare cu cele de la adulţi, deşi C la copii a fost la limita superioară a intervalului

max

observat la adulţi. ASC şi C pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost mai ridicate, aproximativ

max

62%, respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), în comparaţie

cu adulţii.

Nu sunt disponibile informaţii pentru quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită la copii şi

adolescenţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo nu s-a evidenţiat efect genotoxic. În

studiile efectuate la animale de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s-au observat

următoarele modificări, care nu au fost încă confirmate şi de studiile pe termen lung:

La şobolani, s-a observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide;

la maimuţele cynomolgus s-a observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a valorii

plasmatice a T , scăderea concentraţiei hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite; iar

la câini s-a observat opacifierea cristalinului şi cataractă (vezi pct. 5.1 cu privire la cataractă/opacifiere

a cristalinului).

Într-un studiu privind toxicitatea embrio-fetală la iepuri, incidența fetală a flexurii carpiene/tarsiene a

crescut. Acest efect a apărut în prezența efectelor materne evidente, cum ar fi reducerea creșterii în

greutate. Aceste efecte au apărut la valori ale expunerii materne similare sau ușor peste dozele maxime

terapeutice de la om. Nu este cunoscută relevanța acestor descoperiri pentru oameni.

În cadrul unui studiu privind fertilitatea la șobolani, au fost observate reducerea marginală a fertilității

la masculi și sarcini false, perioade de diestru prelungite, interval precoital mărit și reducere a ratei

sarcinilor. Aceste efecte sunt legate de valori crescute ale prolactinei și nu sunt relevante în mod direct

pentru oameni din cauza diferențelor dintre specii în ce privește controlul hormonal al reproducerii.

6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Uniquet 50 mg:

Lactoză monohidrat

Hipromeloză (K4M și K100 Premium LV CR))

Clorură de sodiu

Povidonă K-30

Celuloză microcristalină silicifiată (celuloză microcristalină și dioxid de siliciu coloidal anhidru)

Talc

Stearat de magneziu (E470b)

Uniquet 200/300/400 mg:

Lactoză monohidrat

Hipromeloză (K4M)

Clorură de sodiu

Povidonă K-30

Talc

Stearat de magneziu (E470b)

Film:

Uniquet 50 mg:

Opadry II 85F540003 roz:

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

Uniquet 200 mg:

Opadry 03B52117 galben:

Hipromeloză 6 cP (E464)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400 (E1521)

Oxid galben de fer (E 172)

Uniquet 300 mg:

Opadry 03B82929 galben:

Hipromeloză 6 cP (E464)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400 (E1521)

Oxid galben de fer (E 172)

Uniquet 400 mg:

Opadry 03B58900 alb:

Hipromeloză 6 cP (E464)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400 (E1521)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Pentru Uniquet 50 mg comprimate cu eliberare prelungită: 30 de luni

Pentru Uniquet 200 mg / 300 mg / 400 mg comprimate cu eliberare prelungită: 3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Uniquet 50 mg comprimate cu eliberare prelungită este disponibil fie în cutie cu blistere din

PVC-PVDC/Al de culoare alb opac, fie în cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al. Fiecare cutie conţine

10, 30, 50, 60 sau 100 de comprimate.

Uniquet 200 mg comprimate cu eliberare prelungită/Uniquet 300 mg comprimate cu eliberare

prelungită/Uniquet 400 mg comprimate cu eliberare prelungită este disponibil în cutii cu blistere din

PVC-PVDC/Al, de culoare alb opac. Fiecare cutie conţine 10, 30, 50, 60 sau 100 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca

România

8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11604/2019/01-10

11605/2019/01-05

11606/2019/01-05

11607/2019/01-05

9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare – Iunie 2015

Reînnoirea autorizaţiei – Martie 2019

10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2023