Quetiapină Teva 50 mg comprimate cu eliberare prelungită

Prospect Quetiapină Teva 50 mg comprimate cu eliberare prelungită

Producator: Teva B.V.

Clasa ATC: antipsihotice; diazepine, tiazepine şi oxazepine, codul ATC: N05AH04

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9510/2016/01-15 Anexa 2

9511/2016/01-12

9512/2016/01-12

9513/2016/01-12

9514/2016/01-12

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Quetiapină Teva 50 mg comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Teva 150 mg comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Teva 200 mg comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Teva 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Teva 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat de 50 mg conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Fiecare comprimat de 150 mg conţine quetiapină 150 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Fiecare comprimat de 200 mg conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Fiecare comprimat de 300 mg conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Fiecare comprimat de 400 mg conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită.

50 mg

Comprimate filmate biconvexe, oblongi, de culoare brună, marcate cu “Q50” pe o față.

150 mg

Comprimate filmate biconvexe, oblongi, de culoare albă, marcate cu “Q150” pe o față.

200 mg

Comprimate filmate biconvexe, oblongi, de culoare galbenă, marcate cu “Q200” pe o față.

300 mg

Comprimate filmate biconvexe, oblongi, de culoare galben pal, marcate cu “Q300” pe o față.

400 mg

Comprimate filmate biconvexe, oblongi, de culoare albă, marcate cu “Q400” pe o față.

4. DATE CLINICE

4.1 INDICAŢII TERAPEUTICE

Quetiapina este indicată pentru:

• tratamentul schizofreniei

• tratamentul tulburării bipolare:

• episoade maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare
• episoade depresive majore asociate tulburării bipolare
• prevenirea recidivei afecţiunii bipolare la pacienţii cu episoade maniacale sau depresive care

au răspuns la tratamentul anterior cu quetiapină.

• tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore la pacienţii cu tulburare depresivă

majoră (TMD), care nu au răspuns optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct. 5.1).

Înainte de începerea tratamentului, medicii ar trebui să ia în considerare profilul de siguranţă

al quetiapinei comprimate cu eliberare prelungită (vezi pct. 4.4).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Există scheme diferite de dozare pentru fiecare indicaţie. Prin urmare, trebuie să se asigure că pacienţii

primesc informaţii clare cu privire la doza corespunzătoare pentru afecţiunea lor.

Adulţi:

Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate

tulburării bipolare

Quetiapina ar trebui să fie administrată cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la începutul

tratamentului este de 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg,

cu toate acestea dacă este justificată clinic, doza poate fi crescută la 800 mg pe zi. Doza trebuie

ajustată în intervalul de dozaj eficient între 400 mg şi 800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi de

tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de întreţinere în schizofrenie, nu este necesară ajustarea

dozei.

Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării bipolare

Quetiapina se aministrează înainte de culcare. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de

tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică

recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu a fost observat niciun beneficiu suplimentar în

grupul tratat cu 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Cazuri individuale pot

prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Dozele mai mari de 300 mg trebuie iniţiate de către

medicii cu experienţă în tratarea tulburării bipolare. La unii pacienţi, în cazul problemelor de

tolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul că se poate lua în considerare o reducere

a dozei la minim 200 mg.

Pentru prevenirea recidivei în boala bipolară

Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii

care au răspuns la tratamentul cu quetiapină pentru tratamentul acut al tulburării bipolare ar trebui să

continue tratamentul cu aceeaşi doză de quetiapină administrată înainte de culcare. Doza poate fi

ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul 300 până la 800

mg/zi. Este important ca pentru tratamentul de întreţinere să fie utilizată doza minimă eficientă

Pentru tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore în TDM:

Quetiapina ar trebui administrată înainte de culcare. Doza zilnică de la începutul tratamentului este de

50 mg în Ziua 1 şi 2, şi 150 mg în Ziua 3 şi 4. A fost observat efectul antidepresiv la doze de150 şi 300

mg/zi în studiile pe termen scurt ca tratament adjuvant (cu amitriptilină, bupropion, citalopram,

duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină – a se vedea pct. 5.1

proprietăţi farmacodinamice) şi la doze de 50 mg/zi în studiile cu monoterapie pe termen scurt.

Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mari. Prin urmare, clinicienii ar trebui să se

asigure că este utilizată cea mai mică doză eficientă pentru tratament, începând cu 50 mg/zi.

Necesitatea de a creşte doza la 150-300 mg/zi trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient.

Schimbarea tratamentului quetiapinei comprimate cu eliberare imediată:

Pentru un dozaj mai convenabil, pacienţii care sunt în prezent trataţi cu doze divizate de quetiapină

comprimate cu eliberare imediată li se poate schimba tratamentul cu quetiapină comprimate cu

eliberare prelungită, la doza zilnică totală echivalentă, administrată o dată pe zi. Poate fi necesară

ajustarea individuală a dozei.

Pacienți vâstnici

Similar altor antipsihotice şi antidepresive, se recomandă prudenţă la administrarea quetiapinei cu

eliberare prelungită la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. Poate fi

necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să fie mai mică

decât cea utilizată la pacienţii mai tineri, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui

pacient. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a redus cu 30-50% la pacienţii vârstnici

comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici trebuie să înceapă cu doze de 50 mg/zi. Doza

poate fi crescută în trepte de 50 mg/zi până la o doză eficientă, în funcţie de răspunsul clinic şi de

tolerabilitatea fiecărui pacient.

La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în TMD, administrarea trebuie să înceapă cu o

doză de50 mg/zi în zilele 1-3, crescând doza la 100 mg/zi în Ziua 4 şi 150 mg/zi în Ziua 8. Ar trebui

utilizată cea mai mică doză eficientă, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient, în

cazul în care este necesară creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu ar trebui să se facă înainte de ziua

22 de tratament.

Nu a fost evaluată eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în

cadrul afecţiunii bipolare.

Copii şi adolescenţi

Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta

sub 18 ani din cauza lipsei de experienţă privind siguranţa administrării acestui medicament la această

grupă de vârstă. Datele existente din studiile clinice placebo controlate sunt prezentate în secţiunile

4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.

Insuficienţă renală:

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică:

Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la

administrarea quetiapinei cu eliberare prelungită la pacienţii cu insuficienţă hepatică, în special în

timpul perioadei iniţiale de administrare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, administrarea

se va începe cu doze de 50 mg/zi. Dozele vor fi crescute zilnic cu 25 până la 50 mg, până la o doză

eficientă, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient.

Mod de administrare

Quetiapina trebuie administrată o dată pe zi, fără aport alimentar. Comprimatele trebuie înghiţite

întregi şi nu trebuie împărţite, mestecate sau sfărâmate.

Comprimatul cu eliberare prelungită își păstrează forma în timpul întregii digestii eliberând

ingredientul activ și este eliminat intact în fecale.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament enumerați la

pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, cum sunt

inhibitorii proteazei HIV, medicamente antifungice azolice, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă,

este contraindicată. (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:

Deoarece quetiapina are mai multe indicații terapeutice, profilul de siguranţă ar trebui să fie luat în

considerare în ceea ce priveşte diagnosticul fiecărui pacient şi doza administrată.

Pe termen lung eficienţa şi siguranţa ca terapie adjuvantă la pacienţii cu TDM nu a fost evaluată, însă

pe termen lung, eficienţa şi siguranţa a fost evaluată la pacienţii adulţi în monoterapie (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită

lipsei de date privind utilizarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de

profilul de siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse au

apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (creşterea apetitului

alimentar, creşteri ale prolactinemiei şi simptome extrapiramidale, vărsături, rinită şi sincopă) sau pot

avea implicaţii diferite la copii şi adolescenţi (simptome extrapiramidale şi iritabilitate), iar unul din

efectele identificate nu a fost observat la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost observate, de

asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene la copii şi adolescenţi.

În plus, implicaţiile cu privire la siguranţă utilizării pe termen lung a tratamentului cu quetiapină în

ceea ce priveşte creşterea şi maturizarea nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de

săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitivă şi

comportamentală.

În studiile clinice placebo controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă

crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru

schizofrenie și tulburare bipolară (vezi pct. 4.8).

Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice:

Depresia în tulburarea bipolară este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi

suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative.

Deoarece ameliorarea poate să nu apară în timpul primelor câteva săptămâni sau mai mult de

tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări.

Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid poate creşte în stadiile iniţiale ale

recuperării.

În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după

întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala

tratată.

Alte afecţiuni psihiatrice pentru care quetiapina este utilizată pot fi, de asemenea, asociate cu un risc

crescut de apariţie a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot fi comorbidităţi ale

episoadelor depresive majore. Aşadar, aceleaşi precauţii, similare tratamentului pacienţilor cu

episoade depresive majore, ar trebui să fie respectate în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni

psihiatrice.

Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă un grad semnificativ de

ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi a fi predispuşi a avea gânduri

suicidare sau tentative de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă în timpul

tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor

antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar

în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta mai mică de 25 de

ani.

Supravegherea atentă a pacienţilor şi în special a celor cu risc crescut ar trebui să însoţească

tratamentul în special în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi

persoanele care îngrijesc pacienţii) ar trebui să fie avertizaţi cu privire la necesitatea de a urmări orice

modificare a stării clinice, comportament sau ideaţie suicidară şi modificări neobişnuite ale

comportamentului şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.

În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate, a fost observat la pacienţii cu episoade depresive

majore în tulburarea bipolară, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi tineri

(cu vârste sub 25 de ani), care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei trataţi cu placebo (3,0%

faţă de 0%, respectiv). În studiile clinice, la pacienţii cu TMD incidenţa de evenimente legate de suicid

observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3/144) pentru quetiapină şi

1,3% (1/75) pentru placebo. Un studiu retrospectiv pe o populație privind administrarea quetiapinei

pentru tratamentul pacienților cu tulburare depresivă majoră a arătat un risc crescut de auto-vătămare

și suicid la pacienții cu vârsta cuprinsă între 25 și 64 de ani fără antecedente de auto-vătămare în

timpul utilizării quetiapinei cu alte antidepresive.

Risc metabolic

Ţinând cont de riscul agravării profilului metabolic, observat la pacienţii din studiile clinice,

parametrii metabolici cum sunt greutatea, glicemia (vezi ,,Hiperglicemie”) şi lipidemia, trebuie

evaluaţi la iniţierea tratamentului, iar modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în cursul

tratamentului.

Modificările acestor parametri trebuie tratate corespunzator în funcţie de simptomatologia clinică (vezi

pct. 4.8).

Simptome extrapiramidale

În studiile clinice placebo controlate la pacienţii adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă

crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru

episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare şi în cadrul tulburării depresive majore (vezi

pct. 4.8 şi 5.1).

Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte

subiectiv neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de

incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Acest lucru este cel mai probabil să apară în primele

câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi

dăunătoare.

Diskinezie tardivă

Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu

quetiapină ar trebui luate în considerare. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau apar chiar

după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Somnolenţă şi ameţeli

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi

pct. 4.8). În studiile clinice referitoare la tratamentul pacienţilor cu depresie bipolară şi tulburare

depresivă majoră, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost predominant de

intensitate uşoară până la moderată.

Pacienţii care se confruntă cu somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizarea mai

frecventă pentru minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până la ameliorarea simptomelor şi

poate fi luat în considerare întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială ortostatică

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli conexe (vezi

pct. 4.8), din moment ce episoadele de somnolenţă au debutat de obicei în timpul perioadei iniţiale de

administrare a dozei de quetiapină. Acest lucru ar putea creşte riscul de rănire accidentală (căderi), în

special la vârstnici. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu

potenţialele efectele ale medicamentului.

Quetiapina ar trebui să fie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli

cerebrovasculare, sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Scăderea dozei sau

administrarea treptată ar trebui să fie luată în considerare în cazul în care apare hipotensiunea arterială

ortostatică, în special la pacienţii cu boli cardiovasculare subdiacente.

Sindrom de apnee în somn

Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie

utilizată cu precauţie la pacienții care primesc concomitent deprimante ale sistemului nervos central și

care au antecedente sau risc de apnee de somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau

bărbații.

Convulsii

În studiile clinice controlate nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la

pacienţii trataţi cu quetiapină sau placebo. Nu sunt disponibile informaţii referitoare la incidenţa

convulsiilor la pacienţii cu antecedente de tulburări convulsive. Similar altor antipsihotice, se

recomandă prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi

pct. 4.8).

Sindromul neuroleptic malign

Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapină (vezi

pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mentale, rigiditate musculară,

instabilitate vegetativă şi creşterea valorilor creatin-fosfokinazei. Într-un astfel de caz, tratamentul cu

quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat.

Neutropenie severă şi agranulocitoză

Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată mai puţin frecvent în studiile

clinice efectuate cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de

câteva luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza

administrată. În perioada după punerea pe piaţă, unele cazuri au fost fatale. Printre factorii de risc

posibili pentru neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi neutropenie indusă

de medicamente în antecedente. Totuşi, unele cazuri au apărut la pacienţi fără factori de risc pre-

existenţi.Quetiapina trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 109/l. Pacienţii

trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru o numărătoare a

neutrofilelor (până când acestea depăşesc < 1,5 X 109) (vezi pct 5.1).

Posibilitatea apariţiei neutropeniei trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă o infecţie sau

febră, în special în absenţa unui/unor factor(i) de risc predispozant(ţi) şi aceasta trebuie tratată

corespunzător în funcţie de simptomatologia clinică.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia unor semne / simptome caracteristice pentru

agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment

în timpul tratamentului cu quetiapină. La aceşti pacienţi, numărul de neutrofile trebuie monitorizat

permanent şi trebuie determinată imediat valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în

absenţa factorilor predispozanţi.

Efecte anticolinergice (muscarinice)

Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva

subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte

anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu

alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu

precauție la pacienții care utilizează medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina

trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară,

hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, presiune

intraoculară crescută sau glaucom cu unghi îngust (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 și 4.9).

Interacţiuni

Vezi şi pct. 4.5.

Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum sunt

carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate

influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al

enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că

avantajele tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului

enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă

treptat, şi dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic

(de exemplu valproatul de sodiu).

Greutate corporală

Creşterea ponderală a fost raportată la pacienţii care au fost trataţi cu quetiapină, şi ar trebui să fie

monitorizată şi tratată adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile pentru

tratamentul afecţiunilor psihiatrice (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Hiperglicemie

Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau

comă, s-a raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o

creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Monitorizarea clinică adecvată se

recomandă, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihiatrice. Pacienţii trataţi cu

orice tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, ar trebui să fie monitorizaţi pentru apariţia

semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar

pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat în

ceea ce priveşte modificarea valorilor glicemice. Greutatea trebuie monitorizată în mod regulat.

Profilul lipidic

Creşteri ale valorilor trigliceridelor, LDL şi ale colesterolului total, şi scăderi ale valorilor

colesterolului HDL au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Modificările

profilului lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Prelungirea intervalului QT

În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire

persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului

QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct. 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor

antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea acestui medicament la pacienţii cu boli

cardiovasculare sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă de asemenea prudenţă

în prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc şi în

administrare concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT

prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau

hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Cardiomiopatie şi miocardită

Cardiomiopatia şi miocardita au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă (vezi pct

4.8). În cazul pacienţilor cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită, întreruperea tratamentului

cu quetiapină trebuie luată în considerare.

Reacții adverse cutanate severe

Reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliză

epidermică toxică (NET), pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA), eritem multiform (EM)

și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) care pot să pună viața în

pericol sau fatale au fost raportate foarte rar în timpul tratamentului cu quetiapină. RACS prezintă de

obicei unul sau mai multe dintre următoarele simptome: erupție cutanată extinsă care poate fi

pruriginoasă sau asociată cu pustule, dermatită exfoliativă, febră, limfadenopatie și posibilă eozinofilie

sau neutrofilie. Cele mai multe dintre aceste reacții au apărut în decurs de 4 săptămâni de la inițierea

tratamentului cu quetiapină, unele reacții RMESS au apărut în decurs de 6 săptămâni de la inițierea

tratamentului cu quetiapină. Dacă apar semne și simptome ale acestor reacții cutanate severe,

tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat.

Sindromul de întrerupere

Simptome acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greaţa, cefaleea, diareea,

vărsăturile, ameţelile, iritabilitatea au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se

recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei timp de una până la două săptămâni

(vezi pct. 4.8).

Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei

Quetiapina nu este utilizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei.

Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de

aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu

unele antipsihotice atipice. Nu se cunoaşte mecanismul acestui risc crescut. Un risc crescut nu poate fi

exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie

administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accidentul vascular cerebral.

În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere

a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, comparativ cu placebo. În două

studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la acelaşi grup de

pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu

quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo. În cadrul acestor studii pacienţii

au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă.

Pacienţi vârstnici cu boala Parkinson (BP)/parkinsonism

Un studiu populațional retrospectiv al quetiapinei pentru tratamentul pacienților cu TMD a arătat un

risc crescut de deces în timpul utilizării quetiapinei la pacienții cu vârsta > 65 ani. Această asociere nu

a fost prezentă atunci când pacienții cu BP au fost eliminați din analiză. Trebuie să se acorde atenție

dacă quetiapina este prescrisă pacienților vârstnici cu BP.

Disfagia

Au fost raportate cazuri de disfagie în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Quetiapina

trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.

Constipaţia şi obstrucţia intestinală

Constipaţia reprezintă un factor de risc pentru obstrucţia intestinală. Constipaţia şi obstrucţia

intestinală au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8). Aceasta include şi raportări de

cazuri letale la pacienţi care prezentau un risc mai crescut de obstrucţie intestinală, incluzându-i pe cei

care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală şi/sau nu prezentau

simptome de constipaţie. Pacienţii cu obstrucţie intestinală / ileus trebuie monitorizaţi atent şi îngrijiţi

urgent.

Tromboembolism venos (TEV)

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente

antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc

dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul

tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Pancreatită

Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Din raportările

primite după punerea pe piaţă, deşi nu toate cazurile au fost afectate de factori de risc, mulţi pacienţi

au prezentat factori cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita, cum sunt valori crescute ale trigliceridelor

(vezi pct. 4.8), calculii biliari şi consumul de alcool etilic.

Informaţii suplimentare

Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în

tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine

tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de

tratament.

Utilizarea improprie și abuzul:

Au fost raportate cazuri de utilizare improprie și abuz. Poate fi necesară precauție atunci când se

prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool etilic sau droguri.

Excipienți

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu

conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,

se recomandă administrarea sa cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel

central, precum şi împreună cu alcoolul etilic.

Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care utilizează medicamente cu efecte

anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).

Enzima CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea

quetiapinei. Într-un studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea simultană

a quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere de 5

până la 8 ori mai mare a ASC de quetiapină. Ca urmare, este contraindicată utilizarea quetiapinei

concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu este recomandată administrarea quetiapinei cu

suc de grapefruit.

Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocinetică a quetiapinei administrate

anterior sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice),

administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această

creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în

medie cu 13% faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie, cu toate acestea,

la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea

scăderea concentraţiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapina.

Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microsomale) a

determinat o creştere semnificativă a clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu aproximativ 450%.

La pacienţii la care se administrează un inductor enzimatic, tratamentul cu quetiapină trebuie început

doar dacă medicul consideră că avantajele tratamentului cu quetiapină depăşeşte riscurile întreruperii

tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuală modificare a tratamentului cu

inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este cazul, acesta să fie înlocuit cu un noninductor (de

exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4).

Farmacocinetica quetiapinei nu au fost modificată semnificativ de administrarea concomitentă a

antidepresivelor cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetina (un inhibitor

cunoscut al CYP3A4 şi CYP2D6).

Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ în urma administrării

concomitente a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a comprimatelor

de quetiapină şi tioridazină a provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.

Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu cimetidina.

Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu quetiapină.

Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea

concomitentă de litiu şi quetiapină comprimate cu eliberare prelungită comparativ cu placebo şi

quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu manie acută, a fost observată o

incidenţă mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolenţei şi creşterii în

greutate în grupul căruia i s-a asociat litiu, comparativ cu grupul la care s-a administrat asociat placebo

(vezi şi pct. 5.1).

Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură relevantă

clinic în cazul administrării concomitente. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi care

au primit valproat, quetiapină sau ambele a observat o incidenţă mai mare de apariţie a leucopeniei şi

neutropeniei la grupul tratat cu combinaţia de medicamente comparativ cu grupurile de monoterapie.

Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit pentru boli

cardiovasculare.

Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie

că provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QTc.

Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive în imunoevaluarea enzimatică pentru metadonă şi

antidepresive triciclice la pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină. Confirmarea rezultatelor

discutabile în ceea ce priveşte imunoevaluarea printr-o tehnică adecvată cromatografică este

recomandată.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Primul trimestru

Cantitatea moderată de date publicate din evoluţia sarcinilor expuse (între 330-1000 de sarcini duse la

termen), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu sugerează un risc

crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o

concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.

5.3). De aceea, quetiapina ar trebui să fie utilizată în timpul sarcinii doar dacă beneficiile justifică

riscurile potenţiale.

Trimestrul al treilea

Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea

trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de

întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat cazuri

de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de

alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Alăptarea

Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în

laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date

ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu quetiapină,

luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea

prolactinemiei au fost observate la şoareci, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3 Date

preclinice de siguranţă).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,

quetiapina poate afecta activităţile care necesită vigilenţă şi poate provoca somnolenţă. De aceea,

pacienţii vor fi sfătuiţi să nu conducă sau să folosească utilaje până la cunoaşterea sensibilităţii

individuale la aceasta.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate în cazul utilizării quetiapinei (≥10%) sunt

somnolenţă, ameţeli, cefalee, xerostomie, simptome de sevraj (întrerupere), creşteri ale valorilor

trigliceridelor plasmatice, creşteri ale colesterolului total (colesterol predominant LDL), scăderea

colesterolului HDL, creştere ponderală, scăderea hemoglobinei şi simptome extrapiramidale.

Incidenţa reacţiilor adverse asociate tratamentului cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos

(Tabelul 1) conform formatului recomandat de Consiliul Organizaţiilor Internaţionale pentru Ştiinţe

Medicale (CIOMS III Working Group, 1995).

Tabelul 1 Reacții adverse asociate cu tratamentul cu quetiapină

Frecvenţele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100

şi <1>

şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu

pe aparate, frecvente frecvente: Rare frecvenţă

sisteme şi necunoscută

organe

Tulburări Scăderea 1, 28 1 26

Leucopenie , Neutropenie Agranulocitoza

hematologice 22

hemoglobinei scăderea Trombocitopenie,

şi limfatice

numărului de Anemie, scăderea

1 numărului de

neutrofile ,

creşterea trombocite

numărului de

eozinofile

Tulburări ale Hipersensibilitate Reacţie

sistemului (incluzând reacţii anafilactică

imunitar alergice la nivelul 5

pielii)

Tulburări Hiperprolactine- Scăderi ale Secreţie

endocrine 15 concentraţiilor inadecvată

mie , scăderi

plasmatice ale a

ale

24 hormonului

concentraţiilor T liber,

3 antidiuretic

plasmatice ale

24 Hipotiroidism

T total,

scăderi ale

concentraţiilor

plasmatice ale

T liber,

creşteri ale

concentraţiilor

plasmatice ale

TSH

Tulburări Creşteri ale Apetit alimentar 19 Sindrom

Hiponatremie ,

metabolice şi concentraţiilor crescut, 29

1,5 metabolic

Diabet zaharat

de nutriţie serice de creşterea

10,30 glucozei în

trigliceride

sânge până la Exacerbare a unui

Creşteri ale

valori diabet zaharat

colesterolemiei

6, preexistent

totale hiperglicemice

(predominant 30

LDL

11, 30

colesterol)

Scădere a

concentraţiilor

plasmatice ale

HDL

17,30

colesterol ,

Creştere

8,30

ponderală ,

Tulburări Vise anormale Somnambulism şi

psihice şi coşmaruri, simptomatologie

Ideaţie suicidară asociată ca vorbit

şi comportament în somn sau

20 tulburări

suicidar

alimentare în

somn

Tulburări ale 4, 16 Dizartrie 1

Ameţeli , Convulsii ,

sistemului

2, 16 Sindromul

somnolenţă ,

nervos

picioarelor

cefalee,

neliniştite,

Simptome

Dischinezie

extrapiramidale

1,5

1, 21 tardivă , Sincopă

4, 16 , Stare

confuzională

Tulburări 4 Prelungire a Cardiomiopa

Tahicardie ,

cardiace intervalului tie,

Palpitaţii 1,12,18 miocardită

QT

Bradicardie

Tulburări Vedere

oculare înceţoşată

Tulburări Hipotensiune Tromboembo- Accident

vasculare arterială 1 vascular

lism venos

4, 16 cerebral33

ortostatică

Tulburări 23 Rinită

Dispnee

respiratorii,

toracice şi

mediastinale

Tulburări Xerostomie Constipaţie, 7 1

Disfagie Pancreatită ,

gastro- dispepsie,

Obstrucţie

intestinale 25

vomă intestinală/Ileus

Tulburări Creşteri ale Creşteri ale 5

Icter , Hepatită

hepatobiliare valorilor serice valorilor serice

ale ale aspartat

alaninaminotran aminotransferazei

3 3

sferazei (ALT) (AST)

Creşteri ale

concentraţiilor

plasmatice a

gamma-GT

Afecţiuni Angioedem Necroliză

cutanate şi 5 epidermică

, sindrom

ale ţesutului toxică,

Stevens-

subcutanat Eritem

Johnson

polimorf,

Pustuloza

Exantematic

ă

generalizată

Acută

(PEGA),

Erupție

cutanată

tranzitorie

cu

eozinofilie și

simptome

sistemice

(DRESS),

Vasculită

cutanată

Tulburări Rabdomioli

musculoschel ză

etice și ale

țesutului

conjunctiv

Tulburări Retenţie urinară

renale şi ale

căilor

urinare

Sarcină, Sindrom de

afecţiuni întrerupere

puerperale şi la nou

perinatale 31

născut

Tulburări ale Disfuncţie sexuală Priapism,

aparatului galactoree, mărire

genital şi de volum a

sânului sânilor, tulburări

menstruale

Tulburări Simptome de Astenie uşoară, Sindrom

generale şi 1, 9 edeme neuroleptic

întrerupere

la nivelul periferice, 1

malign ,

locului de iritabilitate,

hipotermie

administrare febră

Investigaţii Creşteri ale

diagnostice concentraţiei

plasmatice a

creatin

fosfokinazei

1. Vezi pct.4.4

2. Somnolenţa poate apărea, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi ea dispare în general

odată cu administrarea continuă a quetiapinei.

3. A fost observată o creştere asimptomatică (trecerea de la normal la LSN > 3 ori, în orice moment) a

valorilor transaminazelor serice (ALT, AST) sau a valorilor gamma-GT la unii pacienţi la care se administrează

quetiapină. Aceste creşteri au fost, de obicei, reversibile în cazul administrării continue a quetiapinei.

4. Similar altor antipsihotice cu activitate adrenergică alfa , quetiapina poate induce hipotensiune arterială

ortostatică de obicei, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi, sincopă, în special în timpul perioadei

iniţiale a tratamentului. (Vezi pct. 4.4).

5. Calculul frecvenţei acestor RA a fost făcut din datele obţinute după punerea pe piaţă a quetiapinei cu

eliberare imediată.

6. Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥ 200 mg/dl

(≥ 11,1 mmol/L) cel puţin o dată.

7. O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapină vs. placebo a fost observată în

studiile clinice pentru depresie bipolară.

8. Pe baza creşterii ponderale cu > 7% faţă de valoarea iniţială. Apare predominant în timpul primelor

săptămâni de tratament la adulţi.

9. În cadrul studiilor clinice placebo controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat simptomele acute

de întrerupere au fost observate cel mai frecvent următoarele simptome ale sindromului de întrerupere: insomnie,

greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a descrescut semnificativ la o

săptămână după întreruperea tratamentului.

10. Trigliceride ≥200 mg/dl (≥2,258mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienţi <18

ani) la cel puţin o determinare.

11. Colesterol ≥240mg/dl (≥6,2064mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) în cel puţin o ocazie sau ≥200 mg/dl (≥5,172

mmol/l) (pacienţi <18 ani) în cel puţin o ocazie. O creştere a colesterolului LDL de ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) a

fost observată foarte frecvent. Modificarea medie în rândul pacienţilor care au avut această creştere a fost 41,7

mg/dl (≥1,07 mmol/l).

12. Vezi mai jos.

13. Trombocite ≥100 x 109/l în cel puţin o ocazie.

14. Pe baza rapoartelor din studiile clinice a evenimentelor adverse, creşterea valorilor creatinfosfokinazei

sanguine nu este asociată cu sindrom neuroleptic malign.

15. Prolactinemia (pacienţi >18 ani): >20μg/L (>869,56 pmol/l) bărbaţi; >30μg/l (>1304,34 pmol/l) femei în

orice moment.

16. Poate duce la căderi.

17. Colesterolul HDL: 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; 50 mg/dl (1.282 mmol/l) femei în orice moment.

18. Incidenţa la pacienţi care au o schimbare a QTc de la <450 msec la ≥450 msec, cu o creştere ≥ 30 msec. În

studiile placebo controlate cu quetiapina modificarea medie şi incidenţa schimbării la pacienţi, la un nivel clinic

semnificativ, este similară între quetiapină şi placebo.

19. Trecerea de la > 132 mmol/l la ≤ 132 mmol/l la ce puţin o determinare.

20. Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în timpul tratamentului cu

quetiapină comprimate cu eliberare prelungită sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi

5.1).

21. Vezi pct. 5.1

22. Scăderea valorilor hemoglobinei până la ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) bărbaţi, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) femei, cel

puţin o dată a apărut la 11% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină în cazul tuturor studiilor. Pentru aceşti pacienţi,

scăderea maximă medie a hemoglobinei în orice moment a fost -1,50 g/dl.

23. Aceste rapoarte au apărut frecvent când se stabileşte diagnosticul de tahicardie, ameţeli, hipotensiune

arterială ortostatică şi/sau boli cardiace/respiratorii de bază

24. Pe baza modificării de la valoarea iniţială normal la o valoare cu potenţială importanţă clinic, în orice

moment, în toate studiile clinice. Modificările la T4 total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt definite ca <0,8 x

LLN (pmol/l), iar modificările la TSH sunt > 5 mIU/l, în orice moment.

25. Pe baza ratei crescute de vărsături la pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥65 ani).

26. Modificare de la valoarea iniţială >=1,5 x 109/l la <0,5 x 109/l, în orice moment al tratamentului.

27. Pe baza modificării de la valoarea iniţială normal la o valoare cu potenţială importanţă clinic, în orice

moment, în toate studiile clinice. Modificările la eozinofile sunt definite ca >1x 109 celule/l, în orice moment.

28. Pe baza modificării de la valoarea iniţială normal la o valoare cu potenţială importanţă clinic, în orice

moment, în toate studiile clinice. Modificările la WBC sunt definite ca ≤ 3X109celule/l, în orice moment.

29. Pe baza rapoartelor de evenimente adverse ale sindromului metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.

30. În studiile clinice. la unii pacienţi a fost observată o agravare a mai mult de unul dintre factorii metabolic

legaţi de greutate, glicemie şi lipide (vezi pct. 4.4).

31. Vezi pct.4.6.

32. Poate să apară la iniţierea tratamentului sau aproape de iniţierea tratamentului şi poate fi asociată cu

hipotensiune arterială şi/sau sincopă. Frecvenţa se bazează pe rapoartele de evenimente adverse privind

bradicardia şi de evenimente asociate din toate studiile clinice cu quetiapină.

33. Pe baza unui studiu epidemiologic retrospectiv nerandomizat.

În urma administrării de neuroleptice s-au raportat foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT,

aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi torsada vârfurilor, acestea fiind considerate

efecte de clasă.

Reacțiile adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindromul Stevenss-Johnson (SJS), necroliza

epidermică toxică (NET) și reacția medicamentului cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) au

fost raportate foarte rar în timpul tratamentului quetiapină.

Copii şi adolescenţi

Aceleşi reactii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi

adolescenţilor. Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi

adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 si 17 ani, faţă de populaţia adultă sau reacţiile adverse care nu

au fost identificate la populaţia adultă.

Tabelul 2. Reacții adverse asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar

cu o frecvenţă mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă.

Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100,

<1>1/1000, <1>1/10000, <1>

Clasificare pe aparate, sisteme şi Foarte frecvente Frecvente

organe

Tulburări endocrine 1

Creştere a prolactinemiei

Tulburări metabolice şi de nutriţie Creştere a apetitului alimentar

Tulburări ale sistemului nervos 3, 4 Sincopă

Simptome extrapiramidale

Tulburări vasculare 2

Creştere a tensiunii arteriale

Tulburări respiratorii, toracice şi Rinită

mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Vărsături

Tulburări generale şi la nivelul 3

Iritabilitate

locului de administrare

1. Concentraţiile plasmatice ale prolactinei (pacienţi < 18 ani): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26 μg/l (>

1130,428 pmol/l) la fetiţe la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o creştere a valorii de

prolactină > 100 μg/l.

2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului Naţional de

Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10 mm Hg pentru valoarea

tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6 săptămâni) placebo controlate la

copii şi adolescenţi.

3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar poate avea implicaţii clinice diferite la copii şi

adolescenţi, comparativ cu adulţii.

4. Vezi pct. 5.1

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exagerării efectelor farmacologice cunoscute

ale substanţei active, de exemplu ameţeli şi sedare, tahicardie şi hipotensiune arterială.

Supradozajul poate conduce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,

deprimare respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi deces. Pacienţii cu boală

cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor adverse la supradozaj.

(vezi pct 4.4 Hipertensiune arterială ortostatică).

Tratamentul supradozajului

Nu există niciun antidot specific pentru quetiapină. În cazul manifestărilor severe, posibilitatea

implicării mai multor medicamente trebuie să fie luată în considerare şi sunt recomandate proceduri de

terapie intensivă, inclusiv eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurându-se

oxigenarea şi ventilaţia corespunzătoare, monitorizarea şi întreţinerea funcţiilor aparatului

cardiovascular.

Pe baza datelor publicate, pacienţii cu delir şi agitaţie şi sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi

trataţi cu fisostigmină, 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a EKG). Aceasta nu este recomandată ca

un tratament standard, din cauza potenţialului efect negativ al fisostigminei asupra conductibilităţii

cardiace. Fisostigmina poate fi folosită dacă nu există modificări ale EKG. A nu se utiliza fisostigmina

în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS.

Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric

poate fi indicat în intoxicaţia severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie.

Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere.

În caz de supradozaj, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată cu măsuri adecvate, cum ar fi

administrarea intravenoasă de lichide şi/sau agenţi simpatomimetici. Adrenalina şi dopamina ar trebui

evitate, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială prin stabilirea blocadei alfa

indusă de quetiapină.

Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea pacientului vor fi continuate până la recuperarea

acestuia.

În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, există o întârziere a perioadei de sedare

maximă și a perioadei cu puls maxim, precum și prelungirea perioadei de recuperare comparativ cu

supradozajul cu quetiapină cu eliberare imediată.

În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, a fost raportată formarea unui bezoar

gastric și se recomandă examene imagistice în scop diagnostic care să conducă tratamentul ulterior.

Lavajul gastric de rutină poate să nu fie eficient în îndepărtarea bezoarului din cauza consistenței

lipicioase a masei asemănătoare gumei.

În unele cazuri a fost efectuată cu succes îndepărtarea endoscopică a bezoarului de cauză

medicamentoasă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, tiazepine şi oxazepine, codul ATC: N05AH04

Mecanism de acţiune

Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma

umană, norquetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina

şi norquetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2) şi receptorii

dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul

receptorilor cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D2

este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la simptomele extrapiramidale (SEP)

reduse ale quetiapinei comparativ cu antipsihoticele tipice. Quetiapina și norquetiapina nu au nici o

afinitate apreciabilă la receptorii benzodiazepinici, dar prezintă o afinitate ridicată la receptorii

histaminergici și α -adrenergici și afinitate moderată la receptorii α -adrenergici. Quetiapina are, de

1 2

asemenea, o afinitate scăzută sau nu are deloc pentru receptorii muscarinici, în timp ce norquetiapina

are afinitate moderată până la ridicată la mai mulți receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele

anti-colinergice (efecte muscarinice).

Inhibarea NET şi acţiunea parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate contribui

la eficacitatea terapeutică a quetiapinei ca antidepresiv.

Efecte farmacodinamice

Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De

asemenea, ea blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie

electrofiziologic şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării

receptorului D .

În testele preclinice predictive ale SEP, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un

profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D după

administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează

eficace receptorul dopaminergic D . Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic

prin provocarea unei blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor

dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea pe

termen scurt şi lung, quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele

Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).

Eficacitate clinică

Schizofrenie

Eficacitatea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul schizofreniei a

fost demonstrată într-un studiu cu durata de 6 săptămâni placebo-controlat efectuat la pacienţi care

întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la

administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de

comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct

de vedere clinic.

Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la

evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de quetiapină sub

formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a

fost asociată cu îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice,

comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi

800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi.

Într-un studiu de schimbare a medicaţiei cu durata de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă

rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau

tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între

vizite. În cazul pacienţilor stabili care utilizau tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu

eliberare imediată 400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au

fost trecuţi pe tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită într-o doză

echivalentă, administrată însă o singură dată pe zi.

Într-un studiu de lungă durată la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic care au urmat un tratament

de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina sub

formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor.

Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare

prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii

adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (medie

de 7 luni) În mod particular, s-au raportat reacţii adverse corelate cu SEP şi creşterea ponderală, dar

acestea nu s-au accentuat în cazul continuării tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită.

Tulburare bipolară

În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate

superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea

simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de

comprimate cu eliberare prelungită a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit, cu

durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400 până la 800

mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei

în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de manie moderat – severe la 3 şi 6 săptămâni sunt

limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în

săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare tip I sau

tip II, quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe

zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.

În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate

până la severe din cadrul tulburării afectivă bipolară tip I sau II, quetiapina sub formă de comprimate

cu eliberare imediată administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superior faţă de

placebo în: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit ca îmbunătăţire

cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de

mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doză de 300 mg quetiapină sub formă de comprimate cu

eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.

În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă

durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în

doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive,

dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.

În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapina administrată în asociere cu

stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu

quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea

timpului până la prima recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a

fost administrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.

Într-un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni cu litiu şi quetiapină comprimate cu eliberare

prelungită comparativ cu placebo şi quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu

manie acută, diferenta în îmbunătăţirea medie a YMRS între grupul tratat cu litiu şi quetiapină

comprimate cu eliberare prelungită şi grupul tratat cu placebo şi quetiapină comprimate cu eliberare

prelungită a fost de 2,8 puncte, iar rata de răspuns terapeutic (definit ca îmbunătăţirea cu 50% pe scala

YMRS comparativ cu valoarea iniţială a fost de 11% (79% în grupul cu terapie asociată cu litiu

comparativ cu 68% în grupul cu terapie asociată cu placebo).

Într-un studiu de lungă durată (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea

recurenţei la pacienţi tratați pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost

superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariția unui nou eveniment de

tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de

pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208

(51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la

quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele

au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de

timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.

Episoade depresive majore în cadrul TDM

Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la

cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare

prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un

antidepresiv (amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină,

sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu un medicament

antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea

scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).

Eficacitatea si siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul

terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).

Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină administrată sub formă de comprimate cu eliberare

prelungită administrată în monoterapie; totuşi quetiapina este indicată numai pentru utilizarea ca şi

terapie adjuvantă:

În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) efectuate la pacienţii cu

tulburare depresivă majoră, administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare

prelungită, în doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate

superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin

îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare

medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).

În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat în monoterapie, pacienţii cu episoade

depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapina administrată timp de cel puţin 12

săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină o dată pe zi, fie în grupul placebo

timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină în timpul fazei randomizate a fost de 177

mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 34,4% la pacienţii din

grupul placebo.

În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu

vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina administrată în doză

variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce

priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS

(modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor

repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare

prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi crescută la 100 mg pe zi

în ziua 4, la 150 mg pe /zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de răspunsul clinic şi

tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină a fost de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei

simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor

vârstnici la administrarea de quetiapină o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu

vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a

fost de 19%.

Siguranţa clinică

În studiile clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu schizofrenie şi episoade

maniacale în cadrul tulburării bipolare, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară

cu cea observată în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru

placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru

placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi

depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii

trataţi cu quetiapină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen

scurt, placebo-controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa

totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru

placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi

cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în

cazul quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 3,2% în cazul placebo. În

cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienţi

vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de

9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei din cadrul tulburării

bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări

extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate

psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în nici un grup de studiu.

În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),

cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu

quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg

(cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor

cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut

cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400

mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7%

pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asociată de litiu şi

quetiapină comprimate cu eliberare prelungită comparativ cu placebo şi quetiapină comprimate cu

eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu manie acută a arătat că asocierea quetiapinei comprimate cu

eliberare prelungită cu litiu determină la mai multe reacţii adverse (63% comparativ cu 48% în cazul

administrării de quetiapină comprimate cu eliberare prelungită şi placebo). Rezultatele referitoare la

siguranţă au arătat o incidenţă mai mare a simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre

pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi la 6,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată

cu placebo, majoritatea constând în tremor, raportat la 15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie

asociată cu litiu şi la 4,9% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidenţa

somnolenţei a fost mai mare în grupul cu terapie asociată quetiapină comprimate cu eliberare

prelungită cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie asociată quetiapină comprimate cu

eliberare prelungită cu placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienţi trataţi în grupul cu

terapie asociată cu litiu (8,0%) au prezentat creştere ponderală (≥7%) la sfârşitul tratamentului,

comparativ cu pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo (4,7%).

Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de

săptămâni) în cursul căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată

în cursul căreia pacienţii au fost repartizaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau în grupul la care s-

a administrat placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea

în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei

randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada

deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul la care s-a administrat placebo, creşterea în

greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei

randomizate, creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada

deschisă.

În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa

evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu

quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.

În toate studiile placebo controlate cu administrare în monoterapie efectuate la pacienții cu număr de

neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 x 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de

neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de 1,5% la pacienţii la care

s-a administrat placebo. Incidenţa modificării la >0,5-<1,0 x 109/l a fost aceeaşi (0,2%) atât la pacienţii

trataţi cu quetiapină, cât şi la pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate,

deschise, cu comparator activ) la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 x 109/l la intrarea în studiu,

incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 2,9% și de <0,5 x

109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi mici ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor

tiroidieni. Incidenţa de schimburi în TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină comparativ cu 2,7% pentru

placebo. Incidenţa reciprocă, schimburi potenţial clinic semnificativă a T sau T si TSH, în aceste

3 4

studii au fost rare, iar modificările observate în nivelurile de hormoni tiroidieni nu au fost asociate cu

hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total şi liber a fost maximă în primele şase săptămâni

de tratament cu quetiapină, cu nici o reducere suplimentară în timpul tratamentului pe termen lung.

Pentru aproximativ 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o

inversare a efectelor asupra T4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului.

Cataractă/opacifierea cristalinului

Într-un studiu clinic privind evaluarea potenţialului cataractogenic al administrării de quetiapină (200-

800 mg pe zi) comparativ cu utilizarea de risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau cu

tulburări schizoafective, procentul de pacienţi cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai

mare în cazul administrării quetiapinei (4%) comparativ cu utilizarea de risperidonă (10%) la pacienţii

cu cel puţin 21 de luni de la expunere.

Copii şi adolescenţi

Eficacitate clinică

Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, cu durata de 3

săptămâni efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta

cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu

ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul

schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi

pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a

fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi, iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg la zi; apoi doza a fost

ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie),

prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize zilnice.

În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă

de valorile iniţiale (tratament activ versus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi –

6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%)

a fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină de 600 mg

pe zi şi de 37% în grupul la care s-a administrat placebo.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie a scorului PANSS total la finalul

studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de placebo)

a fost de –8,16 pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină în doză de 800

mg pe zi. Nici schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe zi), nici cea

cu administrare de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte

procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la

debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de doze mai mari a

determinat rate de răspuns mai mici.

Într-un al treilea studiu pe termen scurt, placebo-controlat, efectuat cu quetiapină comprimate cu

eliberare prelungită la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu depresie bipolară,

eficacitatea nu a fost demonstrată.

Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la acest

grup de vârstă.

Siguranţa clinică

În studiile clinice de scurtă durată efectuate cu quetiapină la pacienţii copii şi adolescenţi descrise mai

sus, incidenţa SEP în braţul activ vs. placebo a fost de 12,9% vs. 5,3% în schizofrenie, 3,6% vs. 1,1%

în tulburarea bipoară şi 1,1% vs. 0% în depresia bipolară. Incidenţa creşterii în greutate ≥ 7% a

greutăţii corporale în braţul activ vs. placebo a fost de 17% vs. 2,5% în schizofrenie şi tulburarea

bipoară şi 12,5% vs. 6% în depresia bipolară. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în braţul

activ vs. placebo a fost de 1,4% vs. 1,3% în schizofrenie, 1,0% vs. 0% în tulburarea bipoară şi 1,1%

vs. 0% în depresia bipolară. În perioada extinsă de urmărire post-tratament din studiul depresiei

bipolare, la doi pacienţi au existat două evenimente suplimentare legate de suicid, unul dintre pacienţi

fiind în tratament cu quetiapină la momentul evenimentului.

Siguranţa pe termen lung

Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n =

380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a

oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi

adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea

prolactinemiei, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct.

4.4 şi 4.8). După efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii în funcţie de ritmul normal de creştere pe

termen lung s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin ½ de deviaţie standard faţă de valoarea

iniţială a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii;

18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu după 26 săptămâni de tratament.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă

de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi

norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (T ). Valoarea maximă a concentraţiei

max

molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.

Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În

cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată pe zi

şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate cu eliberare imediată

administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp

(ASC) sunt echivalente, dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (C ) este cu 13%

max

mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este

comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, ASC a

metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.

Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub

formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a

determinat o creştere semnificativă a C de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se

max

poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai

mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra C sau ASC al quetiapinei. Se

max

recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe

zi, fără alimente.

Distribuţie

Quetiapina este legată în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat

reprezintă mai puţin de 5% din total măsurat în urină şi materiile fecale, după administrarea de

quetiapină marcată cu izotop radioactiv.

În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului P450 responsabilă

pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează norquetipina şi este eliminată prin

CYP3A4.

Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi

ai 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 a citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP se observă

doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele observate la doze

cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma

administrării quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze inhibarea semnificativă din

punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului P450. Studiile

la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un

studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost observată nici o creştere în activitatea

citocromului P450 după administrarea de quetiapinei.

Eliminare

Timpul de înjumatăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7

şi 12 ore, respectiv. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat în urină şi

21% în materiile fecale, cu mai puţin de 5% din radioactivitatea totală, reprezentând medicament care

nu a fost metabolizat. Fracţia molară dintre quetiapină liberă şi metabolit plasmatic uman activ de

norquetiapină excretată în urină este <5%.

Grupe speciale de pacienţi

Sex:

Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.

Vârstnici:

Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30 până la 50% mai mic decât cel

observat la adulţi cu vârsta de 18 şi 65 de ani.

Insuficienţă renală:

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost scăzut cu aproximativ 25% la subiecţii cu

insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2), dar valorile

individuale ale clearance-ului sunt în intervalul de subiecţii normali.

Insuficienţă hepatică:

Valoarea medie a clearance-ului quetiapinei plasmatice scade cu aproximativ 25% la persoanele cu

insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată

hepatic, concentraţiile plasmatice crescute apar la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ajustarea dozei

poate fi necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Datele farmacocinetice au fost studiate pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12

adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori

pe zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la

copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că C la copii a

max

fost la limita superioară a valorilor observate la adulţi. Valorile ASC şi C pentru metabolitul activ,

max

norquetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%

şi respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii.

Nu există informaţii disponibile pentru quetiapina comprimate cu eliberare prelungită la copii şi

adolescenţi.

5.3. Date preclinice de siguranţă

Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.

La animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele

modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată:

La şobolani, a fost observată depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţe s-a observat

hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T , scăderea

hemoglobinemiei şi reducerea numărului de eritrocite şi leucocite; şi, la câini, opacifierea cristalinului

şi cataractă. (Pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).

Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidenţa flexurii carpo/tarsale a fost crescută.

Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creştere redusă a greutăţii

corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere cele obţinute după administrarea dozei

terapeutice maxime la om. La om, relavanţa acestei constatări nu este cunoscută.

Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani, s-au observat reducere limitată a fertilităţii la masculi

şi sarcini false, durată prelungită a stresului, creşterea intervalului precoital, reducere a frecvenţei

perioadelor de gestaţie. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute şi nu sunt relevante în mod

direct pentru om, datorită diferenţelor interspecii în controlul hormonal al reproducerii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Hipromeloză

Celuloză microcristalină

Citrat de sodiu anhidru

Stearat de magneziu

Film

Dioxid de titan (E171)

Hipromeloză

Macrogol 400

Polisorbat 80

Oxid galben de fer (E172) (numai pentru 50 mg, 200 mg, 300 mg)

Oxid roşu de fer (E172) (numai pentru 50 mg, 200 mg, 300 mg)

Oxid negru de fer (E172) (numai pentru 50 mg, 300 mg)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Blister din aluminiu

3 ani

Flacon PEÎD

2 ani

După prima deschidere a flaconului din PEÎD, medicamentul trebuie utilizat în termen de 60 de zile.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale cu privire la temperatura de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PVDC-Al:

50 mg

Cutii a câte 10, 10×1 (blister perforat cu doze unitare), 20, 30, 30×1 (blister perforat cu doze unitare),

50, 50×1 (blister perforat cu doze unitare) (ambalaj pentru uz spitalicesc), 56 (ambalaj tip calendar),

60, 60×1 (blister perforat cu doze unitare) 90, 100 sau 100×1 (blister perforat cu doze unitare)

comprimate.

150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg

Cutii a câte 10, 20, 30, 50, 50×1 (blister perforat cu doze unitare) (ambalaj pentru uz spitalicesc), 56

(ambalaj tip calendar), 60, 90, 100 sau 100×1 (blister perforat cu doze unitare) comprimate.

Flacoane din PEÎD, de culoare albă, opace, cu capac din PP de culoare albă cu sistem de închidere

securizat pentru copii, opace şi cu desicant, a câte 50 ml sau 75 ml:

Toate concentrațiile

Cutii a câte 60 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Țările de Jos

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9510/2016/01-15

9511/2016/01-12

9512/2016/01-12

9513/2016/01-12

9514/2016/01-12

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data reînnoirii autorizației – Decembrie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2023