Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate

Prospect Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate

Producator: G.L. Pharma GmbH

Clasa ATC: medicamente anti-parkinsoniene, dopa şi derivaţi de dopa, codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13627/2020/01-02-03-04 Anexa 2

13628/2020/01-02-03-04

13629/2020/01-02-03-04

13630/2020/01-02-03-04

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate

Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate

Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate

Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 50 mg, carbidopa anhidră 12,5 mg (sub formă de

carbidopa monohidrat 13,5 mg) şi entacaponă 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 100 mg, carbidopa anhidră 25 mg (sub formă de carbidopa

monohidrat 27 mg) şi entacaponă 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 150 mg, carbidopa anhidră 37,5 mg (sub formă de

carbidopa monohidrat 40,48 mg) şi entacaponă 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 200 mg, carbidopa anhidră 50 mg (sub formă de carbidopa

monohidrat 54 mg) şi entacaponă 200 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg conţine lactoză 112 mg.

Fiecare comprimat filmat Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg conţine lactoză 139 mg.

Fiecare comprimat filmat Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg conţine lactoză 166 mg.

Fiecare comprimat filmat Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg conţine lactoză 194 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roșu-

maroniumarcate cu „50” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 11,1 mm.

Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roșu-maroniu,

marcate cu „100” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni 16,6 mm x 7,8 mm.

Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roșu-maroniu,

marcate cu „150” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni 14,6 mm x 9,7 mm.

Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roșu-maroniu

închis, marcate cu „200” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni 17,3 mm x 8,1

mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Trigelan este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii

motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu

levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr-o stabilire treptată atentă a dozei de

levodopa, la fiecare pacient în parte. De preferinţă, stabilirea optimă a dozei zilnice trebuie să se facă

utilizând una dintre cele patru concentraţii disponibile ale comprimatelor

(levodopa/carbidopa/entacaponă: 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5

mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg).

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să utilizeze numai un comprimat de Trigelan pentru fiecare

administrare. Pacienţii care utilizează mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili la

a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la dozele totale zilnice de carbidopa mai mari de

200 mg este limitată, însă doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2000 mg, prin

urmare doza maximă este de 10 comprimate pe zi pentru Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg, Trigelan

100 mg/25 mg/200 mg şi Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Trigelan 150

mg/37,5 mg/200 mg echivalează cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze

zilnice de carbidopa, doza maximă zilnică recomandată de Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg este de 7

comprimate pe zi.

De obicei, Trigelan trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC

cu eliberare standard şi cu entacaponă.

Cum se face trecerea pacienţilor de la tratamentul cu medicamente care conţin levodopa/inhibitor

DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă comprimate la terapia cu Trigelan

a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa cu eliberare standard, în doze

egale cu concentrațiile comprimatelor de Trigelan, pot fi trecuţi direct la tratamentul cu comprimate de

Trigelan echivalente. De exemplu, un pacient care ia un comprimat de levodopa/carbidopa de 50

mg/12,5 mg împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un

comprimat de Trigelan de 50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi, în locul dozelor uzuale de

levodopa/carbidopa şi entacaponă.

b. În cazul iniţierii tratamentului cu Trigelan la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi

levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Trigelan 50 mg/12,5

mg/200 mg (sau Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg sau Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg sau Trigelan

200 mg/50 mg/200 mg), doza de Trigelan trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea

unui răspuns clinic optim. La iniţierea tratamentului, doza de Trigelan trebuie ajustată pentru a

corespunde, pe cât posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizate în prezent.

c. În cazul iniţierii tratamentului cu Trigelan la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi

levodopa/benserazidă într-o formă farmaceutică cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea

de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare şi administrarea de Trigelan să

înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de Trigelan trebuie să furnizeze aceeaşi doză de levodopa

sau o doză puţin mai mare (5-10 %).

Cum se face trecerea la tratamentul cu Trigelan a pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu

entacaponă

Iniţierea tratamentului cu Trigelan poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale

tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la

sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu

levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomandă o trecere directă de

la tratamentul cu levodopa/inhibitor DDC la terapia cu Trigelan în cazul acelor pacienţi care prezintă

diskinezie sau la care doza zilnică necesară de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se

recomandă ca, înainte de trecerea la Trigelan, să se introducă tratamentul cu entacaponă ca tratament

separat (comprimate care conţin doar entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este

necesar.

Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate apărea

necesitatea reducerii dozei de levodopa cu 10-30% în primele zile sau săptămâni după iniţierea

tratamentului cu Trigelan. Doza zilnică de levodopa poate fi redusă prin mărirea intervalelor dintre

administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a

pacientului.

Ajustarea dozelor în cursul tratamentului

În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere

a frecvenţei administrării dozelor şi/sau utilizarea unei concentrații alternative de Trigelan, în limita

recomandărilor cu privire la doze.

În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza totală zilnică de Trigelan trebuie

redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre

administrarea dozelor, fie prin scăderea concentrației de Trigelan la o administrare.

Dacă se utilizează şi alte medicamente care conţin levodopa concomitent cu comprimatele de Trigelan,

trebuie să fie respectate recomandările privind doza maximă.

Întreruperea tratamentului cu Trigelan: în cazul în care tratamentul cu Trigelan (levodopa/ carbidopa/

entacaponă) este întrerupt şi pacientul este trecut la un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără

entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte medicamente anti-parkinsoniene, în special a

levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.

Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea Trigelan nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu

vârsta sub 18 ani. Nu există date disponibile.

Vârstnici: nu este necesară o ajustare a dozelor de Trigelan pentru pacienții vârstnici.

Pacienți cu insuficienţă hepatică: este recomandat ca Trigelan să fie administrat cu precauţie la

pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Poate fi necesară o reducere a dozei (vezi

pct. 5.2.).

Pentru insuficienţă hepatică severă, vezi pct. 4.3.

Pacienți cu insuficienţă renală: insuficienţa renală nu influenţează parametrii farmacocinetici ai

entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai

levodopa şi carbidopa la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Trigelan trebuie

administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei care efectuează şedinţe

de dializă (vezi pct. 5.2.).

Mod de administrare

Fiecare comprimat trebuie luat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat

conţine o doză terapeutică, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Insuficienţă hepatică severă.
• Glaucom cu unghi îngust.
• Feocromocitom.
• Administrarea concomitentă a Trigelan cu inhibitori neselectivi de monoaminoxidază (MAO-

A şi MAO-B) (de exemplu: fenelzină, tranilcipromină).

• Administrare concomitentă cu un inhibitor al MAO-A selectiv şi cu un inhibitor MAO-B

selectiv (vezi pct. 4.5).

• Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non-traumatică.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

• Trigelan nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse

medicamentos

• Tratamentul cu Trigelan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă

ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine,

cu antecedente de ulcere gastro-duodenale sau de convulsii.

• La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi care prezintă aritmii reziduale atriale,

nodale sau ventriculare, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada

iniţială de ajustare a dozei.

• Toţi pacienţii trataţi cu Trigelan trebuie monitorizaţi cu atenţie din punct de vedere al apariţiei

modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi a altor comportamente antisociale

severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie trataţi cu precauţie.

• Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor

dopaminergici, în special a antagoniştilor receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu

monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a

agravării simptomelor parkinsoniene.

• La pacienţii cu glaucom cu unghi deschis, Trigelan trebuie administrat cu precauţie, presiunea

intraoculară trebuie bine controlată iar pacientul atent monitorizat pentru detectarea

modificărilor presiunii intraoculare.

• Trigelan poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin urmare, administrarea Trigelan

trebuie făcută cu grijă la acei pacienţi care utilizează şi alte medicamente ce pot cauza

hipotensiune arterială ortostatică.

• Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi

episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie

manifestată precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).

• În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost

mai frecvente la pacienţii trataţi cu entacaponă concomitent cu agonişti de dopamină (precum

bromcriptina), selegilină sau amantadină, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo

împreună cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte

medicamente antiparkinsoniene în cazul în care este înlocuit tratamentul cu Trigelan la un

pacient care nu este tratat în mod curent cu entacaponă.

• Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost

rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, orice reducere bruscă a dozei sau

întreruperea tratamentului cu levodopa trebuie atent monitorizate, în special la pacienții tratați

concomitent cu neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează

prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de

exemplu, agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţie a sistemului nervos autonom

(tahicardie, valori oscilante ale tensiunii arteriale) şi creştere a valorii creatin-fosfokinazei

serice. În cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau manifestări pot fi

evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru o abordare terapeutică adecvată a

SNM. Apariţia unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate

musculară, creştere a temperaturii corporale, modificări psihice şi creştere a valorii creatin-

fosfokinazei serice a fost raportată la întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente

antiparkinsoniene. Nici SNM, nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul

cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost

întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de

SNM, în special ca urmare a reducerii bruște a dozei sau întreruperii bruşte a tratamentului cu

entacaponă şi alte medicamente dopaminergice administrate concomitent. Dacă se consideră

necesar acest lucru, înlocuirea tratamentului cu Trigelan cu cel cu levodopa şi inhibitor DDC,

fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie efectuată lent, putând fi necesară o

creştere a dozei de levodopa.

• Dacă este necesară anestezie generală, tratamentul cu Trigelan poate fi continuat atât timp cât

pacientului i se permite să utilizeze lichide şi medicamente pe cale orală. În cazul în care

tratamentul cu Trigelan trebuie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi doză zilnică

de îndată ce administrarea medicamentelor orale redevine posibilă.

• În caz de tratament de lungă durată cu Trigelan, se recomandă evaluarea periodică a funcţiei

hepatice, hematopoietice, cardiovasculare şi renale.

• La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o

posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în

timpul administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareii

persistente sau de lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie

avute în vedere efectuarea unui tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.

• Pacienţii trebuie monitorizaţi periodic pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de

controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceştia trebuie să ştie că, la

pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conțin

levodopa, inclusiv Trigelan, pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de

controlul impulsurilor, inclusiv dependenţă patologică de jocuri de noroc, creştere a libidoului,

hipersexualitate, dependenţă compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar

excesiv sau apetit alimentar compulsiv . Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar

astfel de simptome.

• Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare de tipul dependenţei care duce la

utilizarea excesivă a medicamentului, observată la unii pacienţi trataţi cu carbidopa/levodopa.

Înainte de iniţierea tratamentului, pacienţii şi persoanele care asigură îngrijirea acestora trebuie

atenţionaţi cu privire la riscul potenţial de apariţie a SDD (vezi, de asemenea, pct. 4.8).

• La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de

timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei

hepatice.

• Levodopa/carbidopa pot determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone

folosind benzi de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină.

Utilizarea metodelor cu glucozoxidază poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.

Trigelan conţine lactoză, ca urmare pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest

medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Alte medicamente antiparkinsoniene: până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să

contraindice utilizarea concomitentă a medicaţiei antiparkinsoniene standard cu Trigelan. În cazul

utilizării de doze mari, entacapona poate afecta absorbţia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost

observată nicio interacţiune cu carbidopa în condiţiile schemei terapeutice recomandate (200 mg de

entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în

cadrul unor studii cu doze repetate la pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor DDC;

nu a fost observată nici o interacţiune. Atunci când este utilizată concomitent cu Trigelan, doza zilnică

de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.

Este necesară precauție în cazul în care substanţele de mai jos sunt administrate în mod concomitent

cu tratamentul cu levodopa.

Antihipertensive: în cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul unor pacienţi care utilizează

deja medicamente antihipertensive, poate apărea hipotensiunea arterială posturală simptomatică. Poate

fi necesară o ajustare a dozei medicamentului antihipertensiv.

Antidepresive: rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune arterială şi diskinezie ca urmare

a utilizării concomitente a antidepresivelor triciclice cu levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre

entacaponă şi imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul unor

studii cu doză unică, la voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un

număr semnificativ de pacienţi cu boală Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa,

carbidopa şi entacaponă plus câteva substanţe active ce au inclus: inhibitori ai MAO-A, antidepresive

triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei, precum: desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi

medicamente care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu, compuşi cu structură catecolică,

paroxetină). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, trebuie adoptată o

atitudine precaută în cazul utilizării concomitente a acestor medicamente cu Trigelan (vezi pct. 4.3 şi

pct. 4.4).

Alte substanţe active: antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu: unele antipsihotice şi

antiemetice), fenitoina şi papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care utilizează

aceste medicamente concomitent cu Trigelan trebuie monitorizaţi strict pentru detectarea scăderii

răspunsului terapeutic.

Datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 in vitro (vezi pct. 5.2), Trigelan are

potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această

izoenzimă, precum S-warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune efectuat la voluntari

sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale S-warfarinei, în timp ce ASC pentru

R-warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IÎ 90 11-26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 %

[IÎ 90 6-19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Trigelan la

pacienţii trataţi cu warfarină.

Alte forme de interacţiune: întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia

Trigelan poate fi modificată la unii pacienţi care au o dietă hiperproteică.

Levodopa şi entacapona pot forma chelaţi cu fierul în tractul gastrointestinal. De aceea, se recomandă

administrarea Trigelan şi a preparatelor de fier la un interval de cel puţin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).

Date in vitro: entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva

medicamente, incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, nu sunt de aşteptat

fenomene semnificative de dislocare, la concentraţiile plasmatice terapeutice ale medicamentelor. În

mod corespunzător, până în prezent nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile

gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice ale substanţelor active luate separat asupra

funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Trigelan nu trebuie

utilizat în timpul sarcinii decât dacă se apreciază că beneficiul obţinut pentru mamă depăşeşte riscul

potenţial pentru făt.

Alăptarea

Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora alăptarea este inhibată în

cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi entacapona au fost excretate în lapte la

animale, dar nu se cunoaşte dacă sunt excretate în laptele matern la om. Gradul de siguranţă al

utilizării levodopa, carbidopa sau entacaponei pentru sugari nu este cunoscut. Femeile nu trebuie să

alăpteze în timpul tratamentului cu Trigelan.

Fertilitatea

Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilității în cadrul studiilor non-clinice cu entacaponă,

carbidopa sau levodopa administrate în monoterapie. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale cu

combinații de entacaponă, carbidopa şi levodopa.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Trigelan poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Administrate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauza ameţeală şi hipotensiune arterială

ortostatică simptomatică. Prin urmare, trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul conducerii

vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Pacienţii trataţi cu Trigelan care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare rapidă a somnului

trebuie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-

ar putea expune, pe ei sau pe alţii, la risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu, folosirea

utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul Trigelan sunt diskineziile, care apar la

aproximativ 19% din pacienţi; simptomele gastro-intestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la

aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; durerile musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului

conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o coloraţie roşie-brună, inofensivă a

urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu Trigelan

sau entacaponă combinată cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de

tipul hemoragiei gastro-intestinale (mai puţin frecvent) sau angioedemului (rar). În cazul utilizării

Trigelan pot apărea hepatita gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza şi sindromul

neuroleptic malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studii clinice.

b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse

Următoarele reacţii adverse, prezentate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele însumate a

unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb la 3320 pacienţi (1810 pacienţi trataţi cu

Trigelan sau entacaponă combinată cu levodopa/inhibitor de DDC și 1420 pacienţi la care s-a

administrat placebo combinat cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolină combinată cu

levodopa/inhibitor de DDC), cât şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă a entacaponei în cadrul

combinaţiei entacaponă cu levodopa/inhibitor de DDC.

Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după

următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥

1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1>

(care nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din

studiile clinice sau epidemiologice).

Tabelul 1. Reacţii adverse

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: Anemie

Mai puţin frecvente: Trombocitopenie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: Scădere a greutăţii corporale*, scădere a apetitului alimentar*

Tulburări psihice

Frecvente: Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*, anxietate,

insomnie

Mai puţin frecvente: Psihoză, agitaţie*

Cu frecvenţă necunoscută: Comportament suicidar, sindrom de dereglare a dopaminei

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Diskinezie*

Frecvente: Parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie)*, tremor, fenomen

on-off”, distonie, tulburări mentale (de exemplu tulburări de memorie,

demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee

Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom neuroleptic malign*

Tulburări oculare

Frecvente: Vedere înceţoşată

Tulburări cardiace

Frecvente: Evenimente de boală cardiacă ischemică, altele decât infarctul

miocardic (de exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat

Mai puţin frecvente: Infarct miocardic**

Tulburări vasculare:

Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente: Hemoragie gastro-intestinală

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: Dispnee

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente: Diaree*, greaţă*

Frecvente: Constipaţie*, vărsături*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*,

xerostomie*

Mai puţin frecvente: Colită*, disfagie

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: Rezultate anormale ale testelor hepatice*

Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză

Mai puţin frecvente: Modificări ale culorii altor segmente în afară de urină (de exemplu

piele, unghii, păr, transpiraţie)*

Rare: Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*

Frecvente: Spasme musculare, artralgie

Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză*

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte frecvente: Cromaturie*

Frecvente: Infecţii ale tractului urinar

Mai puţin frecvente: Retenţie urinară

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: Dureri toracice, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului, astenie,

oboseală

Mai puţin frecvente: Stare generală de rău

*Reacţiile adverse atribuibile în principal entacaponei sunt mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă

de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei decât în cazul

utilizării combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC în monoterapie. Vezi secţiunea c.

**Ratele incidenţei infarctului miocardic şi a altor evenimente de boală cardiacă ischemică (0,43% şi,

respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au fost

înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, trataţi cu

entacaponă.

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse atribuibile în principal entacaponei sunt mai frecvente în cazul utilizării entacaponei

decât decât în cazul utilizării combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC în monoterapie și sunt indicate

printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8 b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de activitatea

dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vărsături) şi apar cel mai adesea la începutul

tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii

dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atribuibile substanţei active

entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona

poate să provoace şi modificarea culorii pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte reacţii adverse

indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8 b, sunt marcate fie pe baza apariţiei lor mai

frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%) în datele provenite din studiile clinice, în cazul

utilizării entacaponei față de utilizarea combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC, fie pe baza raportărilor

de siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a entacaponei.

Convulsiile au apărut rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost

stabilită o relaţie de tip cauzal cu tratamentul cu levodopa/carbidopa.

Tulburări legate de controlul impulsurilor: dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea

libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetitul alimentar

excesiv sau apetitul alimentar compulsiv pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau

alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv Trigelan (vezi pct. 4.4).

Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare de tipul dependenţei observată la unii

pacienţi trataţi cu carbidopa/levodopa. Pacienții afectați prezintă un model compulsiv de utilizare

necorespunzătoare a medicamentelor dopaminergice peste dozele adecvate pentru controlul

simptomelor motorii care în unele cazuri duce la diskinezie severă (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Combinaţia terapeutică de entacaponă și levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă

excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare rapidă a somnului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected]

4.9 Supradozaj

Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj în care cele mai mari doze zilnice

raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg şi 40000 mg. În aceste cazuri de

supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie,

tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi

conjunctivei, precum şi cromaturie. Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu Trigelan este

similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în

contracararea acţiunii Trigelan. Se recomandă spitalizare şi măsuri generale de susţinere, cu lavaj

gastric imediat şi administrarea de doze repetate de cărbune activat în perioada următoare. Acesta

poate facilita eliminarea entacaponei, în special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei din tractul

gastrointestinal. Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea în parametri normali a sistemului

respirator, circulator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată

monitorizarea EKG pentru urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la posibilele apariţii ale

aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avută în

vedere posibilitatea ca pacientul să fi luat şi alte substanţe active, în plus faţă de Trigelan. Valoarea

dializei în cadrul abordării terapeutice a supradozajului nu este cunoscută.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-parkinsoniene, dopa şi derivaţi de dopa, codul ATC:

N04BA03

Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de

dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa,

precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât

levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge

la nivelul sistemului nervos central în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de

metabolizare.

Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori ai DDC periferice, cu rolul de a reduce metabolizarea

periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier.

Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul administrării concomitente de inhibitor DDC face

posibilă utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum

greaţa.

Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT)

devine principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa

(3-OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial nociv. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT

reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu

levodopa. Entacapona micşorează rata clearance-ului levodopa din fluxul sanguin, ducând la o valoare

crescută a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) în cadrul profilului

farmacocinetic al levodopa. În consecinţă, răspunsul clinic obţinut după administrarea fiecărei doze de

levodopa este unul sporit şi prelungit.

Dovezile privind efectele terapeutice ale Trigelan se bazează pe două studii dublu-orb de fază III, în

care la 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de

administrare s-au administrat fie entacaponă, fie placebo, în asociere cu fiecare doză de levodopa/

inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost înregistrată de pacienţi la domiciliu

în jurnale de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnică a perioadei ON cu 1

oră 20 minute (IÎ 95% 45 minute, 1 oră 56 minute) faţă de momentul iniţial. Aceasta corespunde unei

creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea

proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul tratat cu entacaponă şi de 0%

în cel la care s-a administrat placebo. În cel de- al doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei

ON a crescut cu 4,5% (IÎ 95% 0,93%, 7,97 %) faţă de momentul iniţial. Aceasta este echivalentă cu o

creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 minute. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice

reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat cu entacaponă şi de 5% în cel la care s-a

administrat placebo. Deoarece efectele comprimatelor de Trigelan sunt echivalente cu cele ale

comprimatelor de entacaponă 200 mg administrate în mod concomitent cu medicamentele care conţin

combinaţia carbidopa/levodopa cu eliberare standard disponibile pe piaţă, în doze corespunzătoare,

aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru descrierea efectelor Trigelan.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici generale ale substanţelor active

Absorbţie/distribuţie: există variaţii substanţiale inter- şi intra-individuale în ceea ce priveşte absorbţia

levodopa, carbidopa şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid de

absorbţie şi eliminare. Viteza de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mică în

comparaţie cu levodopa. În cazul administrării separate, fără celelalte două substanţe active,

biodisponibilitatea este de 15 – 33 % pentru levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru

entacaponă, după o doză de 200 mg administrată oral. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă

mare, pot întârzia sau reduce absorbţia levodopa. Alimentaţia nu modifică în mod semnificativ

absorbţia entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36

– 1,6 l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vd 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date

se

disponibile.

Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai într-o măsură mică, de aproximativ 10-30 % iar

pentru carbidopa această cifră este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în mod

considerabil de proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal de albumina serică. La

concentraţiile plasmatice terapeutice, entacapona nu dislocă alte substanţe active cu grad semnificativ

de legare (de exemplu warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este

dislocată într-o măsură semnificativă de niciuna dintre aceste substanţe, aflate la concentraţii

plasmatice terapeutice sau mai mari.

Metabolizare şi eliminare: levodopa este metabolizată extensiv la diverşi metaboliţi. Cele mai

importante căi de metabolizare sunt decarboxilarea prin intermediul dopa decarboxilazei (DDC) şi O-

metilarea prin intermediul catecol-O-metiltransferazei (COMT).

Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de

glucuronoconjugaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din cantitatea totală excretată urinar

este reprezentată de carbidopa în formă nemodificată.

Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excreția prin urină (10 până la 20%) şi prin

bilă/materii fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronoconjugarea entacaponei

şi a metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea

plasmatică totală.

Valoarea totală a clearance-ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 – 1,38 l/kg şi

oră, iar pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg şi oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare (t ) este de 0,6– 1,3 ore pentru levodopa, de 2 -3 ore pentru carbidopa şi de 0,4 – 0,7 ore

1/2

pentru entacaponă, în condiţii de administrare separată.

Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, nu are loc o acumulare

reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării de doze repetate.

Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microzomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul

că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau

absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,

CYP3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5.

Caracteristici la grupe speciale de pacienţi

Vârstnici: în condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este mai mare iar

eliminarea se face mai încet la persoanele vârstnice decât la persoanele tinere. Pe de altă parte, în cazul

administrării combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la persoanele

vârstnice şi la cele tinere, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la persoanele vârstnice din cauza

scăderii, odată cu vârsta, a activităţii DDC şi a clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din

punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau entacaponă între persoanele tinere (45

– 64 de ani) şi cele vârstnice (65 – 75 de ani).

Sex: biodisponibilitatea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul

studiilor de farmacocinetică cu privire la Trigelan, biodisponibilitatea levodopa a fost semnificativ mai

mare la femei decât la bărbaţi, în principal datorită diferenţei de greutate corporală, în timp ce, pe de

altă parte, nu a fost constatată nicio diferenţă de la un sex la altul pentru carbidopa şi entacaponă.

Insuficienţă hepatică: metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică

uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B), fapt ce duce la o creştere a concentraţiei

plasmatice de entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu

au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la

pacienţi cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea Trigelan să se facă

cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.

Insuficienţă renală: insuficienţa renală nu influenţează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu

au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la

pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval mai lung între

administrarea dozelor de Trigelan la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu

au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind

siguranţa, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen. În cadrul studiilor

privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă a fost observată anemia, cel mai probabil

determinată de proprietăţile entacaponei de chelare a fierului. Referitor la toxicitatea entacaponei

asupra funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetuşilor şi o uşoară întârziere a

dezvoltării osoase la iepuri, cărora li s-au administrat doze ce au determinat valori de expunere

sistemică similare celor induse de utilizarea dozelor din intervalul terapeutic. Atât levodopa, cât şi

combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Poloxamer 188

Hidroxipropilceluloză

Lactoză monohidrat

Film:

<50mg>

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Glicerol

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

Stearat de magneziu

Polisorbat 80

Hidroxipropilceluloză

<200mg>

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Glicerol

Oxid roşu de fer (E 172)

Stearat de magneziu

Polisorbat 80

Hidroxipropilceluloză

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni

Numai pentru flacoane:

Termen de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 3 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25OC.

Numai pentru blistere: a se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Numai pentru flacoane: a se păstra în ambalajul original iar flaconul trebuie ţinut bine închis pentru a

fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Trigelan este disponibil în cutii cu flacoane din PEÎD, prevăzute cu capac cu sigiliu din Al și un

recipient cu silicagel și în cutii cu blistere din Al/Al care conțin 30 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

A-8502 Lannach

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13627/2020/01-04

13628/2020/01-04

13629/2020/01-04

13630/2020/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare – Februarie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2020