Prospect Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate
Producator: Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Clasa ATC: medicamente anti-parkinsoniene, dopamină şi derivaţi de dopamină, codul
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9474/2016/01-26 Anexa 2
9475/2016/01-26
9476/2016/01-26
9477/2016/01-26
9478/2016/01-26
9479/2016/01-26
9480/2016/01-26
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 75 mg/18,75 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 125 mg/31,25 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 175 mg/43,75 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 50 mg, carbidopa 12,5 mg şi entacaponă 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 80 mg.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 75 mg/18,75 mg/200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 75 mg, carbidopa 18,75 mg şi entacaponă 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 80 mg.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 100 mg, carbidopa 25 mg şi entacaponă 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 80 mg și roșu allura AC (E129) 2,1 mg.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 125 mg/31,25 mg/200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 125 mg, carbidopa 31,25 mg şi entacaponă 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 80 mg.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 150 mg, carbidopa 37,5 mg şi entacaponă 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 80 mg și carmoizină (E122) 2,9 mg.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 175 mg/43,75 mg/200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 175 mg, carbidopa 43,75 mg şi entacaponă 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 80 mg.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 200 mg, carbidopa 50 mg şi entacaponă 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 80 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare brun deschis, marcat cu „50” pe una dintre feţe şi
neted pe cealaltă față. Dimensiuni: diametru de aproximativ 14 mm
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 75 mg/18,75 mg/200 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare portocaliu deschis, marcat cu „75” pe una dintre feţe şi
neted pe cealaltă față. Dimensiuni: aproximativ 16×10 mm.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat oblong, biconvex, de culoare roșu deschis, marcat cu „100” pe una dintre feţe şi
neted pe cealaltă față. Dimensiuni: aproximativ 17×9 mm.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 125 mg/31,25 mg/200 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare brun-gălbui, marcat cu „125” pe una dintre feţe şi
neted pe cealaltă față. Dimensiuni: diametru de aproximativ 14 mm.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare roșu închis, marcat cu „150” pe una dintre feţe şi neted
pe cealaltă față. Dimensiuni: aproximativ 16×10 mm.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 175 mg/43,75 mg/200 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat de formă elipsoidală, biconvex, de culoare brun pal, marcat cu „175” pe una dintre
feţe şi neted pe cealaltă față. Dimensiuni: aproximativ 17×10 mm.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat oblong, biconvex, de culoare brună, marcat cu „200” pe una dintre feţe şi neted pe
cealaltă față. Dimensiuni: aproximativ 17×9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala
Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi
stabilizaţi prin tratamentul cu levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr-o modificarea atentă a dozei de levodopa, la
fiecare pacient. De preferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând una dintre cele
şapte concentraţii disponibile ale comprimatelor (Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 50 mg/12,5
mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 75 mg/18,75 mg/200 mg,
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 100 mg/25 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva
125 mg/31,25 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 150 mg/37,5 mg/200 mg,
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 175 mg/43,75 mg/200 mg sau
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacaponă).
Pacienţii trebuie instruiţi să utilizeze numai un comprimat de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva
pentru fiecare administrare. Pacienţii care utilizează mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai
susceptibili de a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa
mai mari de 200 mg este limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de
2000 mg, prin urmare, doza maximă este de 10 comprimate pe zi în cazul administrării
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacaponă
Teva 75 mg/18,75 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 100 mg/25 mg/200 mg,
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 125 mg/31,25 mg/200 mg şi Levodopa/Carbidopa/Entacaponă
Teva 150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 150
mg/37,5 mg/200 mg sunt echivalente cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze
zilnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandată în cazul administrării
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 175 mg/43,75 mg/200 mg este de 8 comprimate pe zi, iar în
cazul administrării Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 200 mg/50 mg/200 mg este de 7
comprimate pe zi.
De obicei, Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele
echivalente de levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă.
Cum se face trecerea pacienţilor de la tratamentul cu medicamente care conţin levodopa/inhibitor
DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă sub formă de comprimate la terapia cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva
a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa sub formă de comprimate cu
eliberare standard, în doze egale cu concentraţiile comprimatelor de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă
Teva, pot fi trecuţi direct la tratamentul cu comprimate de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva
echivalente.
De exemplu, un pacient care utilizează un comprimat de levodopa/carbidopa 50 mg/12,5 mg împreună
cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi, în locul dozelor
uzuale de levodopa/carbidopa şi entacaponă.
b. În cazul iniţierii tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva la pacienţii trataţi în
prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg (sau 75 mg/18,75 mg/200 mg sau 100
mg/25 mg/200 mg sau 125 mg/31,25 mg/200 mg sau 150 mg/37,5 mg/200 mg sau 175 mg/43,75
mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg), doza de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva trebuie
determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea unui răspuns clinic optim. După iniţierea
tratamentului, doza de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva trebuie ajustată pentru a corespunde, cât
mai mult posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizată în prezent.
c. În cazul iniţierii tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva la pacienţii trataţi în
prezent cu entacaponă şi levodopa/benserazidă sub formă de comprimate cu eliberare standard, se
recomandă ca administrarea de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare iar
administrarea de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva să înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială
de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de levodopa sau o
cantitate cu puţin mai mare (5-10 %).
Cum se face trecerea pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu entacaponă la tratamentul cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva
Iniţierea unui tratament cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva poate fi luată în considerare, la doze
echivalente celor ale tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă
fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul
curent cu levodopa/inhibitor DDC sub formă de comprimate cu eliberare standard. Cu toate acestea,
nu se recomandă o trecere directă de la terapia cu levodopa/inhibitor DDC la tratamentul cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva în cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care
doza zilnică de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de
trecerea la tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva, să se introducă administrarea de
entacaponă ca tratament separat (comprimate care conţin entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de
levodopa, dacă este necesar.
Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate fi
necesară reducerea dozei de levodopa cu 10-30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la
primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva.
Doza zilnică de levodopa poate fi redusă prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin
reducerea cantităţii de levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.
Ajustarea dozelor în cursul tratamentului
În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere
a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unei alte concentraţii Levodopa/Carbidopa/Entacaponă
Teva, în limita recomandărilor schemelor terapeutice.
În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva trebuie redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu
prelungirea intervalului de timp dintre utilizarea dozelor, fie prin scăderea dozei de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva în cadrul unei administrări.
Dacă se utilizează şi alte medicamente care conţin levodopa, concomitent cu comprimatele de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva, trebuie respectate recomandările privind doza maximă.
Oprirea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva:
În cazul în care tratamentul cu levodopa/ carbidopa/ entacaponă este întrerupt şi pacientul este trecut la
un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte
tratamente anti-parkinsoniene, în special a dozei de levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de
control al simptomelor parkinsoniene.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea levodopa/carbidopa/entacaponă nu au fost determinate la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.
Vârstnici:
Nu este necesară ajustarea dozelor de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva pentru vârstnici.
Insuficienţă hepatică
Se recomandă ca Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Poate fi necesară reducerea dozei (vezi pct. 5.2.).
Pentru insuficienţa hepatică severă, vezi pct. 4.3.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală nu influenţează parametri farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate
studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa şi carbidopa la
pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu levodopa/carbidopa/entacaponă trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei care efectuează şedinţe
de dializă (vezi pct. 5.2)
Mod de administrare
Fiecare comprimat trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un
comprimat conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă.
- Glaucom cu unghi închis.
- Feocromocitom.
- Administrarea concomitentă de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva cu inhibitori neselectivi
de monoamin-oxidază (MAO-A şi MAO- B) (de exemplu, fenelzină, tranilcipromină).
- Administrarea concomitentă cu un inhibitor MAO-A selectiv şi un inhibitor MAO-B selectiv
(vezi pct. 4.5).
- Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non-traumatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
- Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor
extrapiramidale induse medicamentos.
- Tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva trebuie administrat cu precauţie la
pacienţii cu boală cardiacă ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic,
boli renale sau endocrine, cu antecedente de ulcer gastroduodenal sau convulsii.
- La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii atriale, nodale sau
ventriculare reziduale, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada
iniţială de stabilire a dozei.
- Toţi pacienţii trataţi cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva trebuie monitorizaţi cu atenţie din
punctul de vedere al apariţiei modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor
comportamente antisociale severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie trataţi
cu precauţie.
- Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor
dopaminergici, în special antagoniştii receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu
monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a
agravării simptomelor parkinsoniene.
- Pacienţii cu glaucom cronic cu unghi deschis pot utiliza tratament cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva, efectuat cu precauţie, cu un bun control al presiunii
intraoculare şi monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea modificărilor presiunii
intraoculare.
- Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin
urmare, administrarea Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva trebuie făcută cu precauţie la acei
pacienţi care utilizează concomitent alte medicamente ce pot induce hipotensiune arterială
ortostatică.
- Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi episoade
de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestată
precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).
- În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu, diskinezia, au fost
mai des întâlnite la pacienţii care au utilizat concomitent entacaponă şi agonişti de dopamină
(cum este bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei la care s-a administrat
placebo concomitent cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor
celorlalte medicamente antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului
cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva la un pacient care nu utilizează entacaponă.
- Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost
rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei reduceri bruşte a
dozei sau al întreruperii tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie,
în special cei care utilizează şi neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se
caracterizează prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice
(de exemplu, agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţie a sistemului nervos vegetativ
(tahicardie, labilitate a valorilor tensiunii arteriale) şi creştere a creatin-fosfokinazei serice. În
cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente.
Diagnosticarea precoce este importantă pentru abordarea terapeutică eficace a SNM. În cazul
întreruperii bruşte a tratamentului cu medicamente antiparkinsoniene, a fost raportată apariţia
unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate musculară,
creştere a temperaturii corporale, modificări psihice şi creştere a concentraţiilor plasmatice ale
creatin-fosfokinazei. Nici SNM şi nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu
tratamentul cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă
a fost întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de
SNM, în special ca urmare a opririi sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi alte
medicamente dopaminergice utilizate concomitente. Dacă se consideră necesar acest lucru,
înlocuirea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva cu cel cu levodopa şi inhibitor
DDC, fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie efectuată lent, putând fi necesară o
creştere a dozei de levodopa.
- Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu levodopa/carbidopa/entacaponă poate fi
continuat atât timp cât pacientului i se poate permite să utilizeze în continuare lichide şi
medicamente administrate pe cale orală. În cazul în care tratamentul cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva trebuie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi
doză zilnică, de îndată ce administrarea orală a medicamentelor redevine posibilă.
- În perioadele prelungite de tratament cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva se recomandă
evaluarea periodică a funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară şi renală.
- La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o
posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul
administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareei persistente sau de
lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere
efectuarea unui tratament şi a unor investigaţii diagnostice adecvate.
- Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de
controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceştia trebuie să ştie că pot apărea
simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa
patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de
a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv la pacienţii
trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva . Dacă apar astfel de simptome, se recomandă revizuirea
tratamentului.
- Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare de tipul dependenţei care duce la
utilizarea excesivă a medicamentului, observată la unii pacienţi trataţi cu carbidopa/levodopa.
Înainte de iniţierea tratamentului, pacienţii şi persoanele care asigură îngrijirea acestora trebuie
atenţionaţi cu privire la riscul potenţial de apariţie a SDD (vezi, de asemenea, pct. 4.8).
- La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de
timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei
hepatice.
- Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone
cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină.
Utilizarea metodelor cu glucoz-oxidază poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.
- Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
- Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate conţine roșu
allura AC (E129). Poate cauza reacții alergice.
- Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate conţine
carmoizină (E122). Poate cauza reacții alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antiparkinsoniene
Până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a
medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a levodopa/carbidopa/entacaponă.
Atunci când este utilizată în doze mari, entacapona poate modifica absorbţia carbidopa. Cu toate
acestea, nu a fost observată nicio interacţiune cu carbidopa în condiţiile schemei terapeutice
recomandate (200 mg de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi
selegilină a fost investigată în cadrul unor studii cu doze repetate, efectuate la pacienţi cu boală
Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor DDC şi nu a fost observată nicio interacţiune. Atunci când
selegilina este utilizată concomitent cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva, doza zilnică de
selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.
Este necesară precauție în cazul în care substanţele active de mai jos sunt administrate concomitent cu
tratamentul cu levodopa.
Antihipertensive
În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul pacienţilor care utilizează deja antihipertensive,
poate apărea hipotensiune arterială posturală simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei
medicamentului antihipertensiv.
Antidepresive
Rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune arterială şi diskinezie în cazul utilizării
concomitente a antidepresivelor triciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi
imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul unor studii cu doză
unică efectuate la voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un număr
semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa, carbidopa şi
entacaponă concomitent cu câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO-A, antidepresive
triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei, cum sunt desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi
medicamente care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu, substanţe cu structură catecolică,
paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva trebuie efectuată cu
precauție (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Alte substanţe active
Antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice şi antiemetice), fenitoina şi
papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care utilizează aceste medicamente
concomitent cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva trebuie observaţi îndeaproape pentru detectarea
scăderii răspunsului terapeutic.
In vitro, datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 (vezi pct. 5.2),
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva are potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror
metabolizare este dependentă de această izoenzimă, cum este L-warfarina. Totuşi, în cadrul unui
studiu de interacţiune, efectuat la voluntari sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile
plasmatice ale L-warfarinei, în timp ce ASC pentru D-warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IÎ 11-
26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 % [IÎ 6-19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR
în cazul iniţierii tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva la pacienţii care utilizează
warfarină.
Alte tipuri de interacţiuni
Întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva poate fi modificată la unii pacienţi care au o dietă
hiperproteică.
Dacă se administrează concomitent cu fier, levodopa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul
gastrointestinal. De aceea, se recomandă administrarea Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva şi a
preparatelor care conţin fier la un interval de cel puţin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).
Date obţinute in vitro
Entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva medicamente,
incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, la concentraţiile terapeutice ale
medicamentelor, nu sunt de aşteptat fenomene semnificative de dislocare. În concordanţă cu aceste
date, până în prezent, nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile
gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere ale substanţelor
componente administrate în monoterapie (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul
pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora alăptarea este inhibată în
cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi entacapona sunt excretate în lapte la animale, dar nu se
cunoaşte dacă ele sunt excretate în laptele matern la om. Siguranţa levodopa, carbidopa sau
entacaponă la sugari nu este cunoscută. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice efectuate cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în
monoterapie, nu s-au observat niciun fel de reacţii adverse asupra fertilității. Nu s-au efectuat studii de
fertilitate la animale cu asocierea entacaponă, levodopa și carbidopa.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva poate avea influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Administrate în asociere levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauza
ameţeli şi hipotensiune arterială ortostatică simptomatică. Prin urmare, este necesară precauție în cazul
conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Pacienţii trataţi cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade
de instalare bruscă a somnului trebuie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare
activităţi (de exemplu, folosirea utilajelor) în care o scădere a atenţiei i-ar putea supune, pe ei sau pe
alţii, unui risc de vătămare corporală gravă sau deces, până la rezolvarea acestor episoade cu caracter
recurent (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul utilizării combinaţiei
levodopa/carbidopa/entacaponă sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienţi;
simptomele gastro-intestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv
12% din pacienţi; durerile musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la
aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o coloraţie roşie-brună, inofensivă a urinei (cromaturie), care
apare la aproximativ 10% din pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu levodopa/carbidopa/entacaponă
sau cu entacaponă în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave
de tipul hemoragiei gastro-intestinale (mai puţin frecventă) sau angioedemului (rar). În cazul
administrării de levodopa/carbidopa/entacaponă pot apărea hepatită gravă cu caracteristici
predominant colestatice, rabdomioliză şi sindrom neuroleptic malign, deşi nu au fost identificate
cazuri în datele provenite din studiile clinice.
b. Lista tabelară a reacţiilor adverse
Datele privind reacţiile adverse de mai jos, listate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele
însumate a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb, la 3320 pacienţi (1810 pacienţi
trataţi cu levodopa/carbidopa/entacaponă sau cu entacaponă în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC,
şi 1420 pacienţi la care s-a administrat placebo în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC sau
carbegolină combinată cu levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe
piaţă, de la punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţiei entacaponă cu levodopa/inhibitor de
DDC.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1>
(care nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din
studiile clinice sau epidemiologice).
Tabelul 1. Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Scădere a greutăţii corporale*, scădere a apetitului alimentar*
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*, anxietate,
insomnie
Mai puţin frecvente: Psihoză, agitaţie*
Cu frecvenţă necunoscută: Comportament suicidar, Sindromul de dereglare a dopaminei
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Diskinezie*
Frecvente: Simptome parkinsoniene agravate (de exemplu, bradikinezie)*, tremor,
fenomen „on-off”, distonie, tulburări mintale (de exemplu, tulburări de
memorie, demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom neuroleptic malign*
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Frecvente: Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul miocardic (de
exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat
Mai puţin frecvente: Infarct miocardic**
Tulburări vasculare:
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente: Hemoragie gastro-intestinală
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree*, greaţă*
Frecvente: Constipaţie*, vărsături*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*,
xerostomie*
Mai puţin frecvente: Colită*, disfagie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: Rezultate anormale ale testelor hepatice*
Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: Modificări de culoare, altele decât modificări ale culorii urinei (de exemplu
modificări ale culorii pielii, unghiilor, părului, transpiraţiei)*
Rare: Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*
Frecvente: Spasme musculare, artralgie
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente: Cromaturie*
Frecvente: Infecţii ale tractului urinar
Mai puţin frecvente: Retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Dureri toracice, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului, astenie,
oboseală
Mai puţin frecvente: Stare generală de rău
*Reacţii adverse care sunt atribuite în principal entacaponei sau care sunt mai frecvente (cu o diferenţă
de frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei în
monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vezi punctul c.
**Ratele incidenţelor infarctului miocardic şi ale altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43%
şi, respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au
fost înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, care utilizau
entacaponă.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse care sunt atribuite în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării
entacaponei în monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt
indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, punctul 4.8 b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de
activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vărsături) şi apar cel mai adesea la
începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii
dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind atribuibile direct substanţei active
entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona
poate să provoace şi alte modificări de culoare, de exemplu, a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei.
Alte reacţii adverse indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, punctul 4.8 b, sunt marcate fie pe baza
apariţiei lor mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile
clinice, în cazul utilizării entacaponei în monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei
levodopa/inhibitor de DDC, fie pe baza raportărilor de siguranţă în cazuri individuale, primite după
punerea pe piaţă a entacaponei.
Convulsiile au apărut rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost
stabilită o relaţie de cauzalitate cu tratamentul cu levodopa/carbidopa.
Tulburări legate de controlul impulsurilor: dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea
libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar
excesiv sau apetit alimentar compulsiv pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau
alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva
(vezi pct. 4.4).
Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare de tipul dependenţei observată la unii
pacienţi trataţi cu carbidopa/levodopa. Pacienții afectați prezintă un model compulsiv de utilizare
necorespunzătoare a medicamentelor dopaminergice peste dozele adecvate pentru controlul
simptomelor motorii care în unele cazuri duce la diskinezie severă (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Combinaţia terapeutică de entacaponă cu levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă
excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare bruscă a somnului.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected]
4.9 Supradozaj
Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj, în care cele mai mari doze zilnice
raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg şi, respectiv, 40000 mg. În aceste
cazuri de supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă,
bradicardie, tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii
şi conjunctivei, precum şi cromaturie. Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu
levodopa/carbidopa/entacaponă este similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi,
piridoxina nu este eficientă în contracararea acţiunii levodopa/carbidopa/entacaponă.
Se recomandă spitalizare şi măsuri generale de susţinere, cu lavaj gastric imediat şi administrare de
doze repetate de cărbune activ, în perioada următoare. Aceste măsuri pot accelera eliminarea
entacaponei, în special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal.
Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi
renal şi trebuie luate măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea ECG, pentru
urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi
administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să fi
luat şi alte substanţe active, în plus faţă de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva. Eficacitatea dializei
în cadrul tratării supradozajului nu este cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-parkinsoniene, dopamină şi derivaţi de dopamină, codul
ATC: N04BA03.
Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de
dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa,
precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât
levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge
la nivelul sistemului nervos central, în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de
metabolizare.
Carbidopa şi benserazida sunt inhibitori ai DDC periferice, cu rolul de a reduce metabolizarea
periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier.
Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul administrării concomitente cu inhibitor al DDC face
posibilă utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse,
precum greaţa.
Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT)
devine principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa
(3-OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial nociv. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT
reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu
levodopa. Entacapona micşorează rata clearance-ului levodopa din fluxul sanguin, determinând o
valoare crescută a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) în cadrul
profilului farmacocinetic al levodopa. În consecinţă, răspunsul clinic obţinut după administrarea
fiecărei doze de levodopa este unul sporit şi prelungit.
Dovezile privind efectele terapeutice ale levodopa/carbidopa/entacaponă se bazează pe două studii
dublu-orb de fază III, în care la 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la
sfârşitul intervalului de administrare s-au administrat fie entacaponă, fie placebo, în asociere cu fiecare
doză de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost înregistrată de
pacienţi în jurnalele de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnică a
perioadei ON cu 1 oră 20 minute (IÎ 45 minute, 1 oră 56 minute) faţă de valoarea iniţială. Aceasta
95%
corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În mod
corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul tratat
cu entacaponă şi de 0% în cel la care s-a administrat placebo. În cel de-al doilea studiu, proporţia
medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IÎ 0,93%, 7,97 %) faţă de valoarea iniţială.
95%
Aceasta se traduce printr-o creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 minute. În mod corespunzător,
scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat cu entacaponă
şi de 5% în cel la care s-a administrat placebo. Deoarece efectele comprimatelor de
levodopa/carbidopa/entacaponă sunt echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg
administrate concomitent cu comprimatele cu eliberare standard disponibile pe piaţă care conţin
combinaţia carbidopa/levodopa, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru
descrierea efectelor levodopa/carbidopa/entacaponă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substanţelor active
Absorbţie/distribuţie:
Există variaţii substanţiale inter- şi intra- individuale în ceea ce priveşte absorbţia levodopa, carbidopa
şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmul
de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic în comparaţie cu levodopa. În cazul
administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 – 33 % pentru
levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru entacaponă, după administrarea orală a unei
doze de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce
absorbţia levodopa. Consumul concomitent de alimente nu influenţează în mod semnificativ absorbţia
entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 – 1,6
l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vd 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date
se
disponibile.
Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai în proporţie mică, de aproximativ 10-30 %, iar
pentru carbidopa această proporţie este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal de albumina serică. La
concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocă alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de
exemplu, warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este dislocată într-o
măsură semnificativă de niciuna dintre aceste substanţe, în cazul în care acestea sunt administrate la
concentraţii terapeutice sau mai mari.
Metabolizare şi eliminare:
Levodopa este metabolizată extensiv, cu producerea a diverşi metaboliţi: cele mai importante căi de
metabolizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi O- metilarea prin catecol-O-
metiltransferază (COMT).
Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de
glucuronoconjugaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul dozei excretate urinar este
reprezentată de carbidopa în formă nemodificată.
Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi
prin bilă/materii fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronoconjugarea
entacaponei şi a metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din
cantitatea plasmatică totală.
Valoarea totală a clearance-ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 – 1,38 l/kg și oră,
iar pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg și oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (t ) este de 0,6 – 1,3 ore pentru levodopa, de 2 -3 ore pentru carbidopa şi de 0,4 – 0,7 ore
1/2
pentru entacaponă, în condiţii de administrare separată.
Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, nu are loc o acumulare
reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării de doze repetate.
Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul
că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau
absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,
CYP3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5
Caracteristici la grupele speciale de pacienţi
Vârstnici: în condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este mai mare,
iar eliminarea se face mai încet la vârstnici decât la subiecţii tineri. Pe de altă parte, în cazul
administrării combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la vârstnici şi la
tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la vârstnici din cauza scăderii, odată cu vârsta, a activităţii
DDC şi a clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru
carbidopa sau entacaponă între pacienţii tineri (45 – 64 de ani) şi cei vârstnici (65 – 75 de ani).
Sex: metabolizarea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de
farmacocinetică asupra levodopa/carbidopa/entacaponă, metabolizarea levodopa a fost semnificativ
mai mare la femei decât la bărbaţi, în principal determinată de diferenţa de greutate corporală, în timp
ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nicio diferenţă de la un sex la altul pentru carbidopa şi
entacaponă.
Insuficienţă hepatică: metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B), ceea ce duce la o creştere a concentraţiei
plasmatice de entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu
au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la
pacienţi cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea
levodopa/carbidopa/entacaponă să se facă cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau
moderată.
Insuficienţă renală: insuficienţa renală nu modifică parametri farmacocinetici ai entacaponei. Nu au
fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la
pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval între
administrarea dozelor de levodopa/carbidopa/entacaponă mai lung la pacienţii care efectuează şedinţe
de dializă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu
au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind
evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi potenţialul carcinogen. În cadrul studiilor
privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemie, cel mai probabil
determinată de proprietăţile entacaponei de chelare a fierului. Referitor la toxicitatea entacaponei
asupra funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetuşilor şi o uşoară întârziere a
dezvoltării osoase la iepurii trataţi cu doze care au avut ca rezultat valori ale expunerii sistemice aflate
în intervalul celor determinate de utilizarea de doze terapeutice la om. Atât levodopa cât şi
combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză
Hidroxipropilceluloză slab substituită
Povidonă (K-30)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate:
Dioxid de titan (E171)
Hipromeloză
Glicerol
Polisorbat 80
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
Stearat de magneziu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 75 mg/18,75 mg/200 mg comprimate filmate:
Dioxid de titan (E171)
Hipromeloză
Glicerol
Polisorbat 80
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
Stearat de magneziu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate:
Dioxid de titan (E171)
Hipromeloză
Glicerol
Polisorbat 80
Roșu allura AC lac de aluminiu (E129)
Carmin (E120)
Stearat de magneziu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 125mg/31,25 mg/200 mg comprimate filmate:
Dioxid de titan (E171)
Hipromeloză
Glicerol
Polisorbat 80
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
Stearat de magneziu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate:
Dioxid de titan (E171)
Hipromeloză
Glicerol
Polisorbat 80
Oxid roșu de fer (E172)
Carmoizin lac de aluminiu (E122)
Stearat de magneziu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 175 mg/43,75 mg/200 mg comprimate filmate:
Dioxid de titan (E171)
Hipromeloză
Glicerol
Polisorbat 80
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
Stearat de magneziu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Teva 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate:
Dioxid de titan (E171)
Hipromeloză
Glicerol
Polisorbat 80
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere a flaconului: 175 zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din PEÎD, alb, opac cu capac din PP, alb, opac, cu sau fără sistem de închidere securizat pentru
copii, ce conține un desicant pe bază de silicagel.
Mărimi de ambalaj: 10, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 130, 150, 175, 200 şi 250 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9474/2016/01-26
9475/2016/01-26
9476/2016/01-26
9477/2016/01-26
9478/2016/01-26
9479/2016/01-26
9480/2016/01-26
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Dată reînnoire autorizație – Noiembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2020