Prospect Topilex 25 mg comprimate filmate
Producator: LANNACHER HEILMITTEL Ges.m.b.H
Clasa ATC: alte antiepileptice, preparate antimigrenoase, codul ATC: N03AX11
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5529/2013/01-02-03-04 Anexa 2
5530/2013/01-02-03-04
5531/2013/01-02-03-04
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topilex 25 mg comprimate filmate
Topilex 50 mg comprimate filmate
Topilex 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine topiramat 25 mg, 50 mg sau 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Topilex 25 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 0,4 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Topilex 50 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 0,4 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Topilex 100 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine agent de colorare galben amurg 0,05 mg (E110).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Topilex 25 mg este disponibil sub formă de comprimate filmate de culoare albă, rotunde, biconvexe.
Topilex 50 mg este disponibil sub formă de comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, biconvexe.
Topilex 100 mg este disponibil sub formă de comprimate filmate de culoare oranj, oblongi, biconvexe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monoterapie la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de peste 6 ani, cu convulsii parţiale, cu sau fără
convulsii secundar generalizate şi convulsii tonico-clonice primar generalizate.
Tratament adjuvant la copii cu vârsta de 2 ani şi peste, adolescenţi şi adulţi cu convulsii iniţial parţiale, cu
sau fără generalizare secundară sau convulsii tonico-clonice primar generalizate şi pentru tratamentul
convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.
Topiramatul este indicat la adulţi pentru prevenţia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a posibilelor
opţiuni de tratament alternativ. Topiramatul nu este destinat tratamentului în faza acută.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Se recomandă ca terapia să fie începută cu o doză mică şi ulterior să se facă ajustarea dozei până la doza
eficace. Doza şi rata de ajustare a dozei trebuie să fie stabilite în funcţie de răspunsul clinic.
Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale topiramatului pentru optimizarea tratamentului
cu Topilex. În rare cazuri, adăugarea de topiramat la fenitoină poate necesita ajustarea dozei de fenitoină
pentru a obţine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau excluderea fenitoinei şi carbamazepinei la/din terapia
adjuvantă cu Topilex poate necesita ajustarea dozei de Topilex.
La pacienţii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv
topiramatul, trebuie întrerupte treptat pentru a reduce la minimum potenţialul de declanşare a crizelor sau
frecvenţa crescută a crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale săptămânale, cu
câte 50-100 mg la adulţii cu epilepsie şi cu câte 25-50 mg la adulţii trataţi cu topiramat în doze de până la
100 mg/zi pentru prevenţia migrenelor. În studiile clinice pediatrice, topiramatul a fost întrerupt treptat, în
decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.
Monoterapia în epilepsie
Generalităţi
Când medicamentele antiepileptice (MAE) administrate concomitent sunt întrerupte pentru a se realiza
monoterapia cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această acţiune le-ar putea avea
asupra controlului crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de siguranţă o întrerupere bruscă a
unui MAE administrat concomitent, se recomandă o întrerupere treptată, cu un coeficient de reducere de
aproximativ o treime din doza de MAE administrată concomitent la fiecare 2 săptămâni.
Dacă administrarea medicamentelor ce acţionează ca inductori enzimatici este întreruptă, concentraţiile de
topiramat vor creşte. O scădere a dozei de Topilex (topiramat) poate fi necesară dacă acest lucru este indicat
din punct de vedere clinic.
Adulţi
Doza şi creşterea treptată a acesteia trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Ajustarea dozei trebuie să
înceapă cu administrarea a 25 mg seara timp de 1 săptămână. Dozajul trebuie apoi mărit la intervale de 1 sau
2 săptămâni prin creşteri de 25 sau 50 mg/zi, administrate în două prize separate. Dacă pacientul nu poate să
tolereze schema de ajustare, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile
acesteia.
Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la adulţi este între 100 mg/zi şi 200 mg/zi
împărţită în 2 prize. Doza maximă zilnică recomandată este de 500 mg/zi, împărţită în 2 prize. Unii pacienţi
cu forme refractare de epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de 1000 mg/zi. Aceste
recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni renale.
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de peste 6 ani)
Doza şi coeficientul de creştere a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Tratamentul copiilor
cu vârsta de peste 6 ani trebuie să înceapă cu 0,5 până la 1 mg/kg, seara, pe parcursul primei săptămâni.
Dozajul trebuie ulterior mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri cu 0,5 până la 1 mg/kg şi zi,
administrate în două prize separate. Dacă schema de ajustare a dozei nu este tolerată de copil, se pot utiliza
creşteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.
Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la copiii cu vârsta de peste 6 ani este de la
100 mg/zi, în funcţie de răspunsul clinic (adică în jur de 2,0 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta între 6 şi 16 ani).
Terapia adjuvantă în epilepsie (convulsii inițiale parţiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii tonico-
clonice primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut):
Adulţi
Terapia trebuie începută cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a raportat
utilizarea de doze iniţiale mai mici, dar aceasta nu a fost studiată în mod sistematic. Ulterior, la intervale de o
săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi şi administrată în două prize
separate. La unii pacienţi poate fi eficace o doză unică pe zi.
În studiile clinice, ca terapie adjuvantă, cea mai mică doză eficace a fost stabilită la 200 mg. Doza zilnică
obişnuită este de 200-400 mg, împărţită în două prize.
Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni renale
existente (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de și peste 2 ani)
Doza totală zilnică recomandată de Topilex (topiramat) ca terapie adjuvantă este de aproximativ 5 până la 9
mg/kg şi zi, împărţită în două prize. Ajustarea progresivă a dozei trebuie să înceapă de la o doză de 25 mg
(sau mai puţin, pe baza unei variaţii de la 1 la 3 mg/kg şi zi) administrată seara, în cursul primei săptămâni.
Dozajul trebuie crescut ulterior la intervale de 1-2 săptămâni în trepte de la 1 la 3 mg/kg şi zi (administrate în
două prize separate), pentru a obţine un răspuns clinic optim.
Doze zilnice de până la 30 mg/kg şi zi au fost studiate şi au fost în general bine tolerate.
Migrenă:
Adulţi
Doza totală zilnică recomandată de topiramat pentru prevenţia cefaleei migrenoase este de 100 mg/zi
administrată în două prize separate. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg, administrată seara,
timp de o săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la interval de 1 săptămână. Dacă pacientul nu
poate să tolereze schema de ajustare a dozei, se pot utiliza intervale mai lungi între modificările de doză.
Unii pacienţi pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacienţiilor li s-a administrat o
doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienţi; cu toate acestea, se
recomandă prudenţă datorită unei incidenţe crescute a reacţiilor adverse.
Copii şi adolescenţi
Topilex (topiramat) nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenelor la copii datorită
informaţiilor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.
Recomandări generale de dozaj pentru Topilex în cazul grupelor speciale de pacienţi
Pacienți cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (CL ≤ 70 ml/min) topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece
CR
clearance-ul plasmatic şi renal sunt reduse. Subiecţii cu insuficienţă renală cunoscută au nevoie de o perioadă
mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză. Se recomandă jumătate din doza uzuală
de început și de întreţinere (vezi pct. 5.2).
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal, deoarece topiramatul este eliminat din plasmă
prin hemodializă, în zilele cu şedinţe de hemodializă este necesară o doză suplimentară de Topilex egală cu
aproximativ o jumătate din doza zilnică. Doza suplimentară trebuie administrată în prize la începutul şi la
sfârşitul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate să difere în funcţie de caracteristicile
echipamentului de dializă utilizat (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu precauţie
deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul vârstnicilor dacă funcţia renală nu este afectată.
Mod de administrare
Topilex este disponibil sub formă de comprimate filmate. Comprimatele filmate se recomandă să nu fie
sfărâmate.
Topilex poate fi luat fără să se ţină cont de mese.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Prevenţia migrenei în sarcină şi la femeile cu potenţial fertil, dacă nu utilizează metode eficace de
contracepţie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat, se
recomandă o monitorizare adecvată (vezi pct. 4.2 pentru detalii suplimentare).
Ca şi în cazul altor medicamente antiepileptice, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei crizelor
convulsive sau debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu topiramat. Aceste
fenomene pot fi consecinţa unui supradozaj, unei scăderi a concentraţiilor plasmatice ale antiepilepticelor
utilizate în asociere, evoluţiei bolii sau unui efect paradoxal.
Hidratarea adecvată pe parcursul utilizării de topiramat este foarte importantă. Hidratarea poate reduce riscul
de nefrolitiază (vezi mai jos). Hidratarea adecvată înainte şi în timpul activităţilor cum ar fi exerciţiile fizice
sau expunerea la temperaturi ridicate poate reduce riscul apariţiei reacţiilor adverse legate de căldură (vezi
pct. 4.8).
Oligohidroza
Oligohidroza (scăderea sudoraţiei) a fost raportată în asociere cu utilizarea de topiramat. Scăderea
sudoraţiei şi creşterea temperaturii organismului pot să apară în special la copiii mici expuşi la o
temperatură ambientală ridicată.
Modificări ale dispoziţiei/depresie
În timpul tratamentului cu topiramat a fost observată o incidenţă crescută a modificărilor de dispoziţie şi a
depresiei.
Suicid/idei de suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi
comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care
s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi
comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut iar datele
disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca topiramatul să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei
suicidare şi comportamentului suicidar.
În studiile clinice dublu orb, evenimentele legate de suicid (ELS) (ideaţie suicidară, tentativă de suicid şi
suicid) s-au produs cu o frecvenţă de 0,5% în cazul pacienţilor trataţi cu topiramat (46 din 8652 de pacienţi
trataţi) şi cu o incidenţă de aproape 3 ori mai mare faţă de cei la care s-a administrat placebo (0,2%; 8 din
4045 de pacienţi).
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor
acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar.
Reacții cutanate grave
Au fost raportate reacții cutanate grave (Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliză epidermică toxică
(NET)) la pacienții tratați cu topiramat (vezi pct. 4.8). Este recomandat ca pacienții să fie informați cu privire
la semnele reacțiilor cutanate grave. Dacă există suspiciuni de SSJ sau NET, tratamentul cu Topilex trebuie
întrerupt.
Nefrolitiaza
Unii pacienţi, mai ales cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut pentru formarea de
calculi renali şi alte semne şi simptome asociate cum ar fi colici renale, durere renală sau durere în flanc.
Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formarea anterioară de calculi, antecedente familiale de nefrolitiază
şi hipercalciurie(vezi mai jos – Acidoza metabolică și sechele). Niciunul dintre aceşti factori de risc nu poate
anticipa cu adevărat formarea de calculi în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacienţii care iau alte
medicamente asociate cu apariţia nefrolitiazei pot prezenta un risc crescut.
Scăderea funcţiei renale
La pacienţii cu insuficienţă renală (CL ≤ 70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu precauţie deoarece
CR
clearance-ul plasmatic şi cel renal sunt scăzute. Pentru recomandări ale dozelor specifice la pacienţii cu
funcţia renală scăzută, vezi pct. 4.2, Insuficienţa renală.
Scăderea funcţiei hepatice
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-ul
topiramatului poate fi redus.
Miopie acută şi sindrom de glaucom secundar cu unghi închis
Un sindrom ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis a fost raportat la
pacienţii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ scăderea acuităţii vizuale cu debut brusc
şi/sau durere oculară. La examenul oftalmologic se pot identifica unele sau toate dintre următoarele : miopie,
midriază, îngustarea camerei anterioare, hiperemie oculară (ochi înroşiţi) dezlipiri coroidale, dezlipiri de
epiteliu pigmentar retinian, striații maculare şi creşterea presiunii intraoculare. Acest sindrom poate fi
asociat cu revărsat supraciliar având ca rezultat deplasarea anterioară a cristalinului şi a irisului, cu glaucom
secundar cu unghi închis. Simptomele apar de obicei în termen de o lună de la începerea tratamentului cu
topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu unghi îngust, care este rar la persoanele sub 40 de ani,
glaucomul secundar cu unghi închis asociat tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii şi adolescenţi,
precum şi la adulţi. Tratamentul include încetarea administrării topiramatului, cât mai rapid posibil după
opinia medicului curant, precum şi măsuri adecvate pentru reducerea presiunii intraoculare. Aceste măsuri au
în general ca rezultat scăderea presiunii intraoculare.
Presiunea intraoculară crescută indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele grave,
inclusiv pierderea permanentă a vederii.
Trebuie să se stabilească dacă pacienţii cu istoric de afecţiuni oculare trebuie trataţi cu topiramat.
Defecte ale câmpului vizual
Defecte ale câmpului vizual au fost raportate la pacienții tratați cu topiramat independent de presiunea
intraoculară crescută. În studiile clinice, majoritatea acestor evenimente au fost reversibile după întreruperea
administrării de topiramat. Dacă defecte ale câmpului vizual apar în orice moment al tratamentului cu
topiramat, trebuie avută în vedere întreruperea administrării medicamentului.
Acidoză metabolică și sechele
Acidoza metabolică hipercloremică, cu hiatus anionic (de exemplu scăderea valorilor bicarbonatului seric
sub limitele normale în absenţa alcalozei respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat. Această
scădere a valorilor serice ale bicarbonatului se datorează efectului inhibitor al topiramatului asupra
anhidrazei carbonice renale. În general, scăderea valorilor serice ale bicarbonatului se produce la începutul
tratamentului, deşi poate apărea în orice moment pe parcursul tratamentului. Aceste scăderi sunt de obicei
uşoare până la moderate (scădere medie de 4 mmol/l la doze de 100 mg/zi sau mai mult la adulţi şi de
aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi). Rareori, pacienţii au avut de suferit în urma scăderii la
valori sub 10 mmol/l. Afecţiunile sau tratamentele care predispun la acidoză (cum ar fi insuficienţa renală,
tulburări respiratorii grave, status epilepticus, diaree, intervenţii chirurgicale, dietă cetogenă sau anumite
medicamente) se pot adăuga efectului de scădere a valorilor serice ale bicarbonatului pe care îl are
topiramatul.
Acidoza metabolică cronică netratată măreşte riscul de nefrolitiază și nefrocalcinoză şi potenţial poate duce
la osteopenie (vezi mai sus – Nefrolitiaza).
Acidoza metabolică cronică la copii şi adolescenţi poate reduce ritmul de creştere. Efectul topiramatului
asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la adulţi. Pentru copii și adolescenți cu vârsta
cuprinsă între 6 și 15 ani, a fost efectuat un studiu deschis, cu durata de un an (vezi pct. 5.1).
În cursul tratamentului cu topiramat, în funcţie de afecţiunile existente, se recomandă o investigare
corespunzătoare, inclusiv a valorilor serice ale bicarbonatului. Se recomandă măsurători ale bicarbonatului
seric dacă sunt prezente semne sau simptome care indică acidoză metabolică (de exemplu respiraţie profundă
Kussmaul, dispnee, anorexie, greaţă, vărsături, oboseală excesivă, tahicardie sau aritmie). Dacă acidoza
metabolică apare şi persistă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu
topiramat (prin diminuarea treptată a dozei).
Topiramatul trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni sau tratamente care reprezintă un factor de
risc pentru apariţia acidozei metabolice.
Tulburare a funcţiei cognitive
Tulburarea cognitivă în epilepsie este multifactorială și poate fi cauzată de etiologia de bază, epilepsie sau de
tratamentul anti-epileptic. Au existat în literatură rapoarte privind tulburări ale funcţiei cognitive la pacienți
adulți tratați cu topiramat care au necesitat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Cu toate acestea,
studiile privind rezultatele cognitive ale tratamentului cu topiramat la copii sunt insuficiente şi efectul său
trebuie încă elucidat.
Femei cu potențial fertil
Topiramatul poate provoca leziuni fetale și tulburări de creștere fetală (talie mică pentru vârsta gestațională și
greutate mică la naștere) când este administrat femeilor gravide. Datele despre tratamentul cu topiramat în
monoterapie menționate în Registrul sarcinilor si al Medicamentelor Antiepileptice din America de Nord
arată o incidență de malformații congenitale majore de aproximativ 3 ori mai mare (4,3%), comparativ cu
grupul de referință căruia nu i s-a administrat medicație antiepileptică (1,4%). În plus, date din alte studii
indică faptul că, în terapia combinată în comparație cu monoterapia, există un risc crescut de efecte
teratogene asociate utilizării de medicamente antiepileptice.
Înainte de inițierea tratamentului cu topiramat la femeile cu potențial fertil se recomandă efectuarea unui test
de sarcină și utilizarea unei metode contraceptive foarte eficiente (vezi punctul 4.5). Pacientele trebuie să fie
bine informate asupra riscurilor legate de utilizarea topiramatului în timpul sarcinii (vezi punctele 4.3 și 4.6).
Hiperamoniemia și encefalopatia
Hiperamoniemia cu sau fără encefalopatie a fost raportată în timpul tratamentului cu topiramat (vezi pct.
4.8). Riscul de hiperamoniemie în timpul tratamentului cu topiramat este dependent de doză.
Hiperamoniemia a fost raportată mai frecvent când topiramatul este utilizat concomitent cu acidul valproic
(vezi pct. 4.5).
În cazul pacienților care dezvoltă letargie inexplicabilă sau modificări ale statusului mental asociate
monoterapiei cu topiramat sau terapiei adjuvante, se recomandă să se ia în considerație encefalopatia
hiperamoniemică și măsurarea nivelului de amoniac seric.
Suplimente nutriționale
Pe perioada tratamentului cu topiramat, unii pacienţi pot să piardă din greutate. Se recomandă monitorizarea
pacienţilor tratați cu topiramat pentru a observa scăderile în greutate.
Dacă pacientul pierde în greutate în timpul tratamentului cu topiramat, se poate recomanda un supliment
alimentar sau creşterea aportului de alimente.
Intoleranţa la lactoză
Topilex 25 mgși 50 mg comprimate filmate conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, cu deficit total de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să
urmeze acest tratament medicamentos.
Agent de colorare galben amurg (E110)
Topilex 100 mg comprimate filmate conţine agent de colorare galben amurg (E110). Agentul de colorare
galben amurg (E110) poate determina reacţii alergice.
Sodiu
Fiecare comprimat conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg), adică practic “nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele Topilex asupra altor medicamente antiepileptice
Adăugarea de Topilex la alte medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic,
fenobarbital, primidonă) nu are niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale acestora, la starea de
echilibru, cu excepţia unor cazuri izolate, când adăugarea de Topilex la fenitoină poate duce la o creştere a
concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei. Acest lucru este posibil datorită inhibării unei izoforme polimorfe a
unei enzime specifice (CYP2C19). În consecinţă, la orice pacient tratat cu fenitoină şi care prezintă semne
sau simptome clinice de toxicitate, concentraţiile plasmatice de fenitoină trebuie să fie monitorizate.
Un studiu de interacţiune farmacocinetică la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul că administrarea
concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale
lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În plus, nu a existat nicio
schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru, în timpul administrării sau
după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi).
Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 şi poate interfera cu alte substanţe metabolizate pe calea acestei
enzime (de exemplu diazepam, imipramin, moclobemid, proguanil, omeprazol).
Efectele altor medicamente antiepileptice asupra Topilex
Fenitoina şi carbamazepina scad valorile concentraţiei plasmatice a topiramatului. Introducerea sau
întreruperea administrării de fenitoină sau carbamazepină în paralel cu tratamentul cu Topilex poate necesita
o ajustare a dozei acestuia din urmă. Acest lucru trebuie să se facă prin ajustarea dozei până la obţinerea
efectului clinic. Introducerea sau întreruperea utilizării acidului valproic nu produce schimbări clinice
semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale Topilex şi, astfel, nu justifică ajustarea dozei de Topilex.
Rezultatele acestor interacţiuni sunt rezumate mai jos:
MAE Administrat Concentraţia MAE Concentraţia Topilex
concomitent
Fenitoină ** ↓
↔
Carbamazepină (CBZ) ↔ ↓
Acid valproic ↔ ↔
Lamotrigină ↔ ↔
Fenobarbital ↔ NS
Primidonă ↔ NS
↔ = Fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare ≤ 15%)
** = Concentraţiile plasmatice cresc la anumiţi pacienţi
↓ = Concentraţiile plasmatice scad
NS = Nu este studiat
MAE = medicament antiepileptic
Alte interacţiuni medicamentoase
Digoxină
Într-un studiu clinic cu doză unică, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a digoxinei
(ASC) a scăzut cu 12% datorită administrării concomitente de Topilex. Relevanţa clinică a acestei observaţii
nu a fost stabilită. Când Topilex este introdus sau întrerupt la pacienţii ce urmează un tratament cu digoxină,
o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării de rutină a digoxinei serice.
Deprimante ale activităţii SNC
Administrarea concomitentă de Topilex şi alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale activităţii SNC
nu a fost evaluată în studii clinice. Se recomandă ca Topilex să nu fie utilizat împreună cu alcool etilic sau
alte medicamente deprimante ale SNC.
Sunătoare (Hypericum perforatum)
Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în cazul
administrării concomitente de topiramat şi sunătoare. Nu s-au efectuat studii clinice care să evalueze această
potenţială interacţiune.
Contraceptive orale
Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, administrarea unui medicament
contraceptiv oral combinat ce conţine 1 mg noretindronă (NET) plus 35 µg etinilestradiol (EE) concomitent
cu Topilex, în doze de 50 până la 200 mg/zi, în absenţa altor medicamente, nu a fost asociată cu modificări
statistic semnificative ale expunerii medii (ASC) pentru oricare dintre componentele contraceptivului oral.
Într-un alt studiu, expunerea la EE a scăzut statistic semnificativ la doze de 200, 400 şi 800 mg/zi (18%,
21%, respectiv 30%) când topiramatul a fost administrat ca tratament adjuvant la pacienţii epileptici trataţi
cu acid valproic. În ambele studii, Topilex (la 50-200 mg/zi la voluntari sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi
epileptici) nu a afectat în mod semnificativ expunerea la NET. Deşi a existat o scădere dependentă de doză a
expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 200-800 mg/zi (la pacienţii epileptici), nu a existat nicio
modificare semnificativă dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 50-200 mg/zi (la
voluntari sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor observate nu este cunoscută. Posibilitatea scăderii
eficacităţii contraceptive şi a creşterii frecvenţei sângerărilor neregulate trebuie luată în considerare la
pacientele care utilizează medicamente contraceptive orale combinate împreună cu Topilex. Pacientele care
iau contraceptive ce conţin estrogen trebuie să semnaleze orice schimbare ce apare în cursul menstruaţiei.
Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar şi în absenţa sângerărilor neregulate.
Litiu
La voluntarii sănătoşi, a fost observată o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în timpul
administrării concomitente cu topiramat 200 mg/zi. La pacienţii cu tulburare bipolară, farmacocinetica
litiului nu a fost afectată în timpul tratamentului cu topiramat în doze de 200 mg/zi; cu toate acestea, s-a
observat o creştere a expunerii sistemice (26% pentru ASC) după administrarea de topiramat în doze de până
la 600 mg/zi. Concentraţiile de litiu trebuie monitorizate când se administrează concomitent cu topiramat.
Risperidona
Studiile de interacţiune medicamentoasă desfăşurate în condiţii de doză unică la voluntari sănătoşi sau în
condiţii de doze repetate la pacienţi cu tulburare bipolară au furnizat rezultate similare. Când se
administrează concomitent cu topiramat în doze crescânde de 100, 250 şi 400 mg/zi s-a observat o reducere a
concentraţiei de risperidonă (administrată în doze de la 1 la 6 mg/zi) în expunerea sistemică (16% şi 33%
pentru ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv 400 mg/zi). Totuşi, diferenţele ASC pentru
fracţiunea totală activă între tratamentul numai cu risperidonă şi tratamentul concomitent cu topiramat nu au
fost semnificative din punct de vedere statistic. Au fost observate modificări minime în farmacocinetica
fracţiunii totale active (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) şi nu au fost observate modificări pentru 9-
hidroxirisperidonă. Nu au existat modificări semnificative în expunerea sistemică la fracţiunea totală activă
de risperidonă sau la topiramat. A fost observată o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (90%, respectiv
54%) când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă (1-6 mg/zi) deja instituit, decât anterior
introducerii topiramatului (250-400 mg/zi). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate când topiramatul a
fost adăugat tratamentului cu risperidonă au fost: somnolenţă (27% şi 12%), parestezii (22% şi 0%) şi greaţă
(18%, respectiv 9%).
Hidroclorotiazidă (HCTZ)
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la starea de
echilibru a HCTZ (25 mg o dată pe zi) şi a topiramatului (96 mg la 12h) administrate pe rând şi concomitent.
Rezultatele acestui studiu indică faptul că C de topiramat a crescut cu 27% şi ASC a crescut cu 29% când
max
HCTZ a fost adăugată la topiramat. Semnificaţia clinică a acestei modificări este necunoscută. Adăugarea de
HCTZ la tratamentul cu topiramat poate necesita o ajustare a dozei de topiramat. Farmacocinetica HCTZ la
starea de echilibru nu a fost semnificativ influenţată de administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele
de laborator au indicat scăderi ale concentraţiilor potasiului seric după administrarea de topiramat sau HCTZ,
scăderi care au fost mai mari la administrarea concomitentă de HTCZ şi topiramat.
Metformin
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica
metforminei şi a topiramatului în plasmă la starea de echilibru când metformina a fost administrată singură şi
când metformina şi topiramatul au fost administrate simultan. Rezultatele acestui studiu au indicat faptul că
C medie şi ASC medie a metforminei au crescut cu 18%, respectiv cu 25%, în timp ce CL/F mediu a
max 0-12h
scăzut cu 20% când metformina a fost administrat concomitent cu topiramatul. Topiramatul nu a afectat t
max
al metforminei. Semnificaţia clinică a efectului topiramatului asupra farmacocineticii metforminei este
neclară. Clearance-ul plasmatic al topiramatului administrat oral pare să se reducă când se administrează
împreună cu metformina. Gradul de modificare al clearance-lui este necunoscut. Semnificaţia clinică a
efectului metforminei asupra farmacocineticii topiramatului este neclară.
Când topiramatul este adăugat sau întrerupt la pacienţii ce sunt în tratament cu metformină, atenţia trebuie
îndreptată către monitorizarea de rutină pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.
Pioglitazonă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la starea
de echilibru a topiramatului şi pioglitazonei administrate separat şi concomitent. A fost observată o scădere
cu 15% a ASC a pioglitazonei fără modificarea C . Această constatare nu a fost semnificativă din punct
τ,ss max,ss
de vedere statistic. În plus, a fost observată o scădere cu 13% şi 16% a C , respectiv ASC a
max,ss τ,ss
hidroximetabolitului activ, precum şi o scădere cu 60% a C şi ASC a cetometabolitului activ.
max,ss τ,ss
Semnificaţia clinică a acestor constatări nu este cunoscută. Când Topilex este adăugat la tratamentul cu
pioglitazonă sau pioglitazona este adăugată la tratamentul cu Topilex, atenţia trebuie îndreptată către
monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.
Gliburidă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la pacienţi cu diabet de tip 2 a evaluat farmacocinetica
gliburidei la starea de echilibru (5 mg/zi) administrată separat şi concomitent cu topiramat (150 mg/zi). S-a
produs o reducere cu 25% în ASC a gliburidei în timpul administrării cu topiramat. Expunerea sistemică la
metaboliţii activi, 4-trans-hidroxi-gliburidă (M1) şi 3-cis-hidroxi-gliburidă (M2), a fost de asemenea redusă
cu 13%, respectiv 15%. Farmacocinetica topiramatului la starea de echilibru nu a fost afectată prin
administrarea concomitentă de gliburidă.
Când topiramatul se adaugă la tratamentul cu gliburidă sau gliburida se adaugă la tratamentul cu topiramat,
atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub control evoluţia bolii
diabetice.
Alte forme de interacţiune
Medicamente care predispun la nefrolitiază
Topiramatul, când este folosit concomitent cu alte medicamente care predispun la nefrolitiază, poate creşte
riscul de nefrolitiază. În timpul utilizării de topiramat, astfel de medicamente trebuie evitate deoarece pot
crea un mediu fiziologic favorabil apariţiei calculilor renali.
Acid valproic
Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamonemie cu sau fără
encefalopatie la pacienţii care au tolerat fiecare medicament administrat separat. În majoritatea cazurilor,
simptomele şi semnele s-au atenuat odată cu întreruperea oricăruia dintre medicamente (vezi pct. 4.4. și 4.8).
Acestă reacţie adversă nu se datorează unei interacţiuni farmacocinetice. Hipotermia, definită ca o scădere
neintenţionată a temperaturii de bază a corpului la < 35oC, a fost raportată în asociere cu administrarea
concomitentă de topiramat şi acid valproic, atât în prezenţa, cât şi în absenţa hiperamonemiei. Această
reacţie adversă la pacienţii care utilizează concomitent topiramat şi valproat poate să apară după începerea
tratamentului cu topiramat sau după creşterea dozei zilnice de topiramat.
Warfarină
Au fost raportate scăderi ale timpului de protrombină (TP)/raportului normalizat internațional (INR) la
pacienții tratați cu topiramat concomitent cu warfarină. Așadar, INR-ul trebuie monitorizat cu atenție la
pacienții tratați concomitent cu topiramat și warfarină.
Studii suplimentare de interacţiune farmacocinetică medicamentoasă
S-au efectuat studii clinice pentru a evalua potenţialul de interacţiune farmacocinetică între topiramat şi alte
medicamente. Modificările C sau ASC ca rezultat al interacţiunilor sunt rezumate mai jos. A doua coloană
max
(concentraţia medicamentului administrat concomitent) descrie evoluţia concentraţiei medicamentului
administrat concomintent, care figurează în prima coloană, când se adaugă topiramat. A treia coloană
(concentraţia de topiramat) descrie modul în care administrarea concomitentă a unui medicament ce
figurează în prima coloană modifică concentraţia de topiramat.
Rezumatul rezultatelor din studiile clinice suplimentare de interacţiune
farmacocinetică a medicamentului
Medicament administrat Concentraţiaa Concentraţiaa de
concomitent medicamentului topiramat
administrat concomitent
Amitriptilină ↔ creştere cu 20% a C şi NS
max
ASC pentru metabolitul
nortriptilină
Dihidroergotamină ↔ ↔
(administrare orală şi
subcutanată)
Haloperidol ↔ creştere cu 31% a ASC NS
pentru metabolitul redus
Propranolol ↔ creştere cu 17% a C creştere cu 9% şi 16% a
max
C , creştere cu 9% şi 17%
pentru 4-OH propranolol
max
(TPM 50 mg o dată la12h) a ASC (40 şi, respectiv 80
mg propranolol o dată la12h)
Sumatriptan (administrare ↔ NS
orală şi subcutanată)
Pizotifen ↔ ↔
Diltiazem scădere cu 25% a ASC pentru creştere cu 20% a ASC
diltiazem şi cu 18% pentru
DEA, şi ↔ pentru DEM*
Venlafaxină ↔ ↔
Flunarizină creştere cu 16% a ASC ↔
b
(TPM 50 mg o dată la12h)
a valorile % reprezintă modificările valorilor medii ale C sau ASC faţă de tratamentul în
max
monoterapie
↔ = Niciun efect asupra C şi ASC (modificare ≤ 15%) a compusului de bază
max
NS = Nu este studiat
*DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem
b ASC pentru flunarizină a crescut cu 14% la subiecţii trataţi doar cu flunarizină. O creştere
a expunerii poate fi atribuită acumulării până la atingerea stării de echilibru.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscuri asociate epilepsiei și medicamentelor antiepileptice, în general
Femeilor cu potențial fertil trebuie să li se acorde consult de specialitate. Necesitatea tratamentului cu
medicamente antiepileptice trebuie evaluată atunci când o femeie intenționează să rămână gravidă. În cazul
femeilor sub tratament antiepileptic, întreruperea bruscă a medicamentelor antiepileptice trebuie evitată
deoarece acest lucru poate determina apariția crizelor comvulsive, cu consecințe grave pentru mama și făt.
Tratamentul în monoterapie este de preferat de câte ori este posibil, deoarece tratamentul cu mai multe
medicamente antiepileptice poate fi asociat cu un risc crescut de malformații congenitale față de
monoterapie, în funcție de asocierea medicamentelor antiepileptice.
Riscul asociat administrării de topiramat
Studiile la şoarece, şobolan şi iepure au demonstrat efecte teratogene ale topiramatului (vezi pct. 5.3). La
şobolan, topiramatul traversează bariera placentară.
La om, topiramatul traversează bariera placentară, concentrații similare fiind raportate în cordonul ombilical
și în sângele matern.
Datele clinice din registrele de sarciniindică faptul că sugarii expuși monoterapiei cu topiramat prezintă:
• Un risc crescut de malformaţii congenitale (în special cheiloschizis/palatoschizis, hipospadias şi
anomalii ce implică diverse sisteme ale corpului) ca urmare a expunerii în primul trimestru de
sarcină . Informaţiile din Registrul sarcinilor și al Medicamentelor Antiepileptice din America de
Nord pentru monoterapia cu topiramat au demonstrat o prevalență de trei ori mai mare de
malformaţii congenitale majore (4,3%), comparativ cu un grup de referinţă căruia nu i se administrau
medicamente antiepileptice (1,4%). În plus, datele din alte studii indică faptul că, în comparaţie cu
monoterapia, în tratamentul combinat există un risc crescut de apariţie a efectelor teratogene asociate
cu utilizarea medicamentelor antiepileptice. Riscul a fost raportat ca fiind dependent de doză; efecte
au fost observate la toate dozele. La femeile tratate cu topiramat care au avut un copil cu malformații
congenitale, s-a constatat un risc crescut de malformații în sarcinile ulterioare ca urmare a expunerii
la topiramat
• O prevalenţă mai mare a greutăţii mici la naştere (<2500 g) faţă de grupul de referinţă
• O prevalență crescută de talie mică pentru vârsta gestațională (indice SGA definit ca greutate la
naștere < 10%, raportat la vârsta gestațională corectă, în funcție de sex) .Consecințele pe termen lung
ale valorilor SGA nu pot fi determinate.
Indicaţia epilepsie
Se recomandă ca pentru femeile cu potențial fertil să se ia în considerare opțiuni terapeutice alternative. Dacă
topiramatul este utilizat la femei cu potențial fertil se recomandă să se folosească metode contraceptive cu
eficacitate crescută (vezi pct. 4.5) și, deasemenea femeile să fie complet informate de riscurile cunoscute ale
epilepsiei necontrolate pentru sarcină și riscul potențial al medicamentului pentru făt. Dacă o femeie
intenționează să rămână gravidă, se recomandă o vizită la medic înainte de conceptie pentru reevaluarea
tratamentului și luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice. În cazul administrării în primul trimestru de
sarcină, trebuie efectuată o monitorizare atentă prenatală.
Indicaţia prevenţia migrenei
Topiramatul este contraindicat în sarcină şi la femeile de vârstă fertilă, dacă nu se utilizează o metodă eficace
de contracepţie (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Alăptarea
Studiile la animale au dovedit că topiramatul se excretă în laptele matern. Excreţia topiramatului în laptele
uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente sugerează o excreţie în proporţie
mare a topiramatului în laptele matern. Efecte observate la nou-născuți /sugari alăptați de mame tratate cu
topiramat includ: diaree, amețeli și creștere necorespunzătoare în greutate. Prin urmare, trebuie să se decidă
dacă se întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu topiramat, luând în considerare beneficiile alaptării pentru
copil şi importanţa medicamentului pentru mamă (vezi punctul 4.4).
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către topiramat (vezi pct. 5.3). Efectul
topiramatului asupra fertilităţii la om nu a fost stabilit.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Topiramatul are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Topiramatul acţionează asupra sistemului nervos central şi poate produce somnolenţă, ameţeli sau alte
simptome asemănătoare. Poate, de asemenea, produce perturbări vizuale şi/sau vedere înceţoşată. Aceste
reacţii adverse ar putea fi potenţial periculoase pentru pacienţii care conduc un vehicul sau folosesc utilaje,
mai ales până la stabilirea sensibilităţii individuale a pacientului la medicament.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice care au inclus 4111
pacienţi (3182 în tratament cu topiramat şi 929 cu placebo) care au participat în 20 de studii clinice dublu-
orb şi respectiv 2847 pacienţi care au participat în 34 de studii clinice deschise, cu topiramat ca tratament
adjuvant pentru convulsiile tonico-clonice primar generalizate, convulsii parţiale, convulsii asociate
sindromului Lennox-Gastaut, monoterapia în tratamentul epilepsiei nou diagnosticate sau de dată recentă sau
în prevenţia migrenei. Majoritatea RA au fost uşoare până la moderate ca severitate. RA identificate în
studiile clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă (după cum e indicat de “*”) sunt enumerate în
Tabelul 1, după incidenţa lor în studiile clinice. Frecvenţele atribuite sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 până la <1>
Mai puţin frecvente ≥1/1000 până la <1>
Rare ≥1/10000 până la <1>
Cu frecvenţă
necunoscută care nu poate fi estimată din datele disponibile
Cele mai frecvente RA (cele cu o incidenţă >5% şi mai frecvente decât cele observate cu placebo, la cel
puţin o indicaţie în studiile clinice controlate, dublu-orb, cu topiramat) includ: anorexie, scăderea apetitului
alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie, coordonare anormală, tulburări de
atenţie, ameţeli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectarea memoriei, nistagmus, parestezie,
somnolenţă, tremor, diplopie, vedere înceţoşată, diaree, greaţă, oboseală, iritabilitate şi scădere în greutate.
Tabelul 1: Reacţiile Adverse la Topiramat
Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă
MedDRA pe frecvente frecvente necunoscut
aparate, ă
sisteme şi
organe
Infecţii şi
infestări Rinofaringită*
Tulburări Anemie Leucopenie, Neutropenie*
hematologice trombocitopeni
şi limfatice e,
limfadenopatie,
eozinofilie
Tulburări ale Hipersensibilitate Edem
sistemului alergic*,
imunitar
Tulburări Anorexie, Acidoză Acidoză
metabolice şi scăderea metabolică, hipercloremică,
de nutriţie apetitului hipokaliemie, hiperamoniemie
alimentar creşterea *, encefalopatie
apetitului hiperamonemică
alimentar, *
polidipsie
Tulburări Depresie Bradifrenie, Ideaţie Manie, tulburări
psihice insomnie, suicidară, de panică,
tulburări ale tentativă de sentiment de
limbajului suicid, disperare*,
expresiv, halucinaţii, hipomanie
anxietate, tulburare
stare de confuzie, psihotică,
dezorientare, halucinaţii
agresivitate, auditive,
dispoziţie halucinaţii
alterată, agitaţie, vizuale, apatie,
schimbări de lipsa
dispoziţie, discursului
dispoziţie spontan,
depresivă, tulburări de
furie, somn, labilitate
comportament afectivă,
anormal scăderea
libidoului,
nelinişte, plâns,
disfemie,
dispoziţie
euforică,
paranoia,
perseverare,
atac de panică,
stare de tristeţe,
dificultăţi la
citire, insomnie
de adormire,
aplatizare
afectivă,
gândire
anormală,
pierderea
libidoului,
indiferenţă,
insomnie de
menţinere,
atenţie scăzută,
trezire
dimineaţa
devreme,
reacţie de
panică, stare
euforică.
Tulburări ale Parestezie, Tulburări de Reducerea Apraxie,
sistemului somnolenţă, atenţie, tulburări stării de tulburări ale
nervos ameţeli de memorie, conştienţă, ritmului
amnezie, convulsii de tip circadian al
tulburări grand mal, somnului,
cognitive, defect al hiperestezie,
tulburări câmpului hiposmie,
mintale, afectarea vizual, anosmie, tremor
abilităţilor convulsii esenţial,
psihomotorii, parţiale akinezie,
convulsii, complexe, absenţa
coordonare tulburări de răspunsului la
anormală, tremor, vorbire, stimuli
letargie, hiperactivitate
hipoestezie, psihomotorie,
nistagmus, sincopă,
disgeuzie, tulburări
tulburări de senzoriale
echilibru, salivaţie,
dizartrie, tremor hipersomnie,
de intenţie, afazie, vorbire
sedare repetitivă,
hipokinezie,
dischinezie,
ameţeală
posturală, somn
de calitate
slabă, senzaţie
de arsură,
pierderea
acuităţii
senzoriale,
parosmie,
sindrom
cerebelos,
disestezie,
hipogeuzie,
stupoare,
stângăcie, aura,
ageuzie,
disgrafie,
disfazie,
neuropatie
periferică,
presincopă,
distonie,
furnicături
Tulburări Vedere Reducerea Cecitate Glaucom
oculare înceţoşată, acuităţii unilaterală, cu unghi
diplopie, vizuale, cecitate închis*,
tulburări de scotom, tranzitorie, maculopati
vedere miopie*, glaucom, e*,
senzaţii tulburări de tulburări de
anormale în acomodare, mişcare a
ochi*, tulburarea ochilor,
xeroftalmie, percepţiei edem
fotofobie, vizuale în conjunctiv
blefarospasm, profunzime, al, uveită
hiperlăcrimare, scotom
fotopsie, scintilant,
midriază, edemul
presbiopie pleoapelor*,
hemeralopie
nocturnă,
ambliopie
Tulburări Vertij, tinitus, Surditate,
acustice şi otalgie surditate
vestibulare unilaterală,
surditate
neurosenzorială
, disconfort
auricular,
deficienţă de
auz
Tulburări Bradicardie,
cardiace bradicardie
sinusală,
palpitaţii
Tulburări Hipotensiune Fenomenul
vasculare arterială, Raynaud
hipotensiune
arterială
ortostatică,
hiperemie
facială, bufeuri
Tulburări Dispnee, Dispnee de
respiratorii, epistaxis, efort,
toracice şi congestie nazală, hipersecreţie
mediastinale rinoree, tuse* sinusală
paranazală,
disfonie
Tulburări Greaţă, Vărsături, Pancreatită,
gastrointestin diaree constipaţie, flatulenţă,
ale dureri în etajul boală de reflux
abdominal gastro-
superior, esofagian,
dispepsie, dureri durere în etajul
abdominale, abdominal
xerostomie, inferior,
disconfort la hipoestezie
nivelul orală,
stomacului, sângerare
parestezie orală, gingivală,
gastrită, distensie
disconfort abdominală,
abdominal disconfort
epigastric,
sensibilitate
abdominală,
hipersecreţie
salivară,
durere orală,
halitoză,
glosodinie
Tulburări Hepatită,
hepato-biliare insuficienţă
hepatică
Afecţiuni Alopecie, erupţie Anhidroză, Sindrom Necroliză
cutanate şi ale cutanată, prurit hipoestezie Stevens- epidermică
ţesutului facială, Johnson*, toxică*
subcutanat urticarie, eritem
eritem, prurit polimorf*, miros
generalizat, anormal al
erupţii cutanate pielii, edem
maculare, periorbital*,
modificarea urticarie
culorii localizată
tegumentelor,
dermatită
alergică,
umflarea feţei
Tulburări Artralgii, spasme Edem Senzaţie de
musculo- musculare, articular*, disconfort la
scheletice şi mialgii, crampe rigiditate nivelul
ale ţesutului musculare, musculo- membrelor*
conjunctiv slăbiciune scheletică,
musculară, dureri durere în
toracice musculo- flancuri,
scheletice oboseală
musculară
Tulburări Nefrolitiază, Calculi urinari, Calculi ureterali,
renale şi ale polakiurie, incontinenţă acidoză tubulară
căilor urinare disurie urinară, renală*
hematurie,
incontinenţă,
micţiune
imperioasă,
colici renale,
durere renală
Tulburări ale Disfuncţie
aparatului erectilă,
genital şi disfuncţie
sânului sexuală
Tulburări Oboseală Pirexie, astenie, Hipertermie, Edem al feţei,
generale şi la iritabilitate, sete, simptome calcinoză
nivelul tulburări de mers, asemănătoare
locului de senzaţie gripei*,
administrare anormală, stare lentoare,
generală de rău extremităţi reci,
senzaţie de
ebrietate,
senzaţie de
nervozitate
Investigaţii Pierdere în Creştere în Prezenţa de Scăderea
diagnostice greutate greutate* cristale în valorilor
urină, test sanguine ale
anormal pentru bicarbonatului
mersul în
tandem,
scăderea
numărului de
leucocite din
sânge, creşterea
valorilor
enzimelor
hepatice
Circumstanţe Dificultăţi de
sociale învăţare
* indentificată ca RA în timpul raportărilor spontane după punerea pe piaţă. Frecvenţa sa a fost
calculată pe baza incidenței din studiile clinice, sau a fost calculată dacă evenimentul nu a fost
înregistrat în studiile clinice.
Malformații congenitale și limitarea dezvoltării fetale (vezi pct. 4.4 și pct. 4.6).
Copii şi adolescenţi
RA raportate mai frecvent ( ≥2 ori) la copii decât la adulţi în studii clinice controlate, dublu-orb, includ:
• Scăderea apetitului alimentar
• Creşterea apetitului alimentar
• Acidoză hipercloremică
• Hipokaliemie
• Tulburări de comportament
• Agresivitate
• Apatie
• Insomnie iniţială
• Ideaţie suicidară
• Perturbări ale atenţiei
• Letargie
• Tulburarea ritmului circadian al somnului
• Somn de slabă calitate
• Lăcrimare în exces
• Bradicardie sinusală
• Senzaţie anormală
• Perturbarea mersului
RA care au fost raportate la copii, dar nu la adulţi în studii controlate, dublu-orb, includ:
• Eozinofilie
• Hiperactivitate psihomotorie
• Vertij
• Vărsături
• Hipertermie
• Febră
• Dificultăţi de învăţare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
S-au raportat cazuri de supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele au inclus convulsii, stare de
somnolenţă, tulburări de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de gândire, letargie, coordonare
anormală, stupor, hipotensiune arterială, durere abdominală, agitaţie, ameţeli şi depresie. Consecinţele clinice
nu au fost severe în majoritatea cazurilor, dar au fost raportate şi decese după supradozaj cu mai multe
medicamente, inclusiv topiramat.
Supradozajul de topiramat poate avea ca rezultat acidoză metabolică severă (vezi pct. 4.4).
Tratament
În supradozajul acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj gastric
sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al topiramatulului in vitro.
Tratamentul trebuie să fie de susţinere a funcţiilor vitale şi pacientul trebuie să fie bine hidratat. Hemodializa
s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, preparate antimigrenoase, codul ATC: N03AX11
Mecanismul de acţiune
Topiramatul este clasificat ca un monozaharid sulfamat substitut. Mecanismele precise prin care topiramatul
îşi exercită efectele anticonvulsivante şi prin care acţionează în prevenţia migrenei nu sunt cunoscute.
Studiile electrofiziologice şi biochimice pe culturi de neuroni au identificat trei proprietăţi care pot contribui
la eficacitatea antiepileptică a topiramatului.
Potenţialele de acţiune generate repetitiv printr-o depolarizare susţinută a neuronilor au fost blocate de
topiramat în funcţie de timp, efect sugestiv pentru o acţiune de blocare a canalului de sodiu dependentă de
stare. Topiramatul a crescut frecvenţa la care γ-aminobutiratul (GABA) a activat receptorii GABA , şi a
A,
potenţat capacitatea GABA de a induce un flux de ioni de clor în neuroni, sugerând faptul că topiramatul
potenţează activitatea acestui neurotransmiţător cu rol inhibitor.
Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor şi nici topiramatul nu a
prelungit durata în care canalul de clor este deschis, diferenţiind topiramatul de barbituricele care modulează
receptorii GABA .
A
Deoarece profilul antiepileptic al topiramatului diferă semnificativ de cel al benzodiazepinelor, acesta poate
modula un subtip de receptor GABA care nu are afinitate pentru benzodiazepine. Topiramatul a antagonizat
A
capacitatea kainatului de activare a subtipului kainat/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-acid
propionic) al receptorului aminoacidului (glutamat) excitator, dar nu a avut un efect clar asupra activităţii N-
metil-D-aspartat (NMDA) asupra subtipului de receptor NMDA. Aceste efecte ale topiramatului au fost
dependente de concentraţie, la valori cuprinse între 1 µM şi 200 µM, cu minimum de activitate observată în
intervalul 1 µM până la 10 µM.
În plus, topiramatul inhibă unele izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este mult mai
slab decât acela al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice, şi nu este considerat o
componentă majoră a activităţii antiepileptice a topiramatului.
În studiile la animale, topiramatul demonstrează activitate anticonvulsivantă în testele de convulsii maximale
induse de electroşoc (CME) la şobolani şi şoareci şi este eficient în modelele de epilepsie la rozătoare, care
includ convulsii tonice şi de tip absenţe la şobolanii cu epilepsie spontană (ŞES) precum şi convulsii tonice şi
clonice induse la şobolani prin stimularea amigdalei sau prin ischemie globală. Topiramatul are o eficacitate
redusă în blocarea convulsiilor clonice induse de pentilentetrazol, antagonist al receptorului GABA .
A
Studiile efectuate la şoareci prin administrarea concomitentă de topiramat şi carbamazepină sau fenobarbital
au demonstrat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a demonstrat o
activitate anticonvulsivantă aditivă. În studiile controlate cu topiramat ca tratament adjuvant nu a fost
demonstrată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru ale topiramatului şi
eficacitatea sa clinică. Nu a fost adusă nicio dovadă de instalare a toleranţei la om.
Convulsiile de tip absențe
Au fost efectuate două studii mici, cu un singur braț, cu copii cu vârsta cuprinsă între 4-11 ani ( CAPSS-326
și TOPMAT-ABS-001). Unul dintre studii a inclus 5 copii și celălalt a inclus 12 copii înainte de a fi închis
anticipat din cauza lipsei de răspuns terapeutic. Dozele utilizate în aceste studii au fost de până la
aproximativ 12 mg/kg în studiul TOPAMAT-ABS-001 și de maximumul cantității celei mai mici dintre 9
mg/kg/zi sau 400 mg/day, în studiul CAPSS-326. Aceste studii nu au furnizat dovezi suficiente pentru a
concluziona eficacitatea sau siguranța tratamentului în cazul copiilor și adolescenților.
Tratamentul în monoterapie la pacienții cu vârsta între 6 și 15 ani cu epilepsie diagnosticată de novo sau
recent
A fost efectuat un studiu deschis, cu durata de un an, la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 15
ani, incluzând 63 de subiecți cu debut recent sau nou de epilepsie, pentru a evalua efectele topiramatului (28
de subiecți) față de levetiracetam asupra creșterii, dezvoltării și mineralizării osoase. S-a observat o creștere
continuă în ambele grupuri de tratament, dar în grupul de tratament cu topiramat s-au observat reduceri
semnificative statistic ale modificării medii anuale față de valoarea inițială a greutății corporale și ale
densității minerale osoase, comparativ cu grupul de tratament cu levetiracetam. O tendință similară a fost
observată și pentru înălțime și viteza creșterii în înălțime, dar nu au fost semnificative statistic. Modificările
legate de creștere nu au fost semnificative clinic și nici nu au dus la limitarea tratamentului. Alți factori de
confuzie nu pot fi excluși.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Forma farmaceutică de comprimat filmat este bioechivalentă.
Profilul farmacocinetic al topiramatului în comparaţie cu alte medicamente antiepileptice arată un timp de
înjumătăţire plasmatică lung, o farmacocinetică lineară, predominant cu clearance renal, absenţa unei legări
semnificative de proteine şi lipsa metaboliţilor activi relevanţi din punct de vedere clinic.
Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor ce metabolizează medicamentele, poate fi administrat
fără să se ţină seama de mese, iar monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de topiramat nu este
necesară. În studiile clinice, nu a existat o relaţie de concordanţă între concentraţiile plasmatice şi eficacitatea
sau reacţiile adverse ale medicamentului.
Absorbţie
Topiramatul se absoarbe rapid şi în mod satisfăcător. După administrarea orală de 100 mg de topiramat la
subiecţi sănătoşi, o concentraţie plasmatică maximă (C ) de 1,5 µg/ml a fost obţinută în decurs de 2 până la
max
3 ore (T ).
max
Pe baza radioactivităţii decelate în urină gradul mediu de absorbţie a 100 mg de 14C-topiramat administrat
oral a fost de cel puţin 81%. Alimentele nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra biodisponibilităţii
topiramatului.
Distribuţie
În general, o proporţie de 13 până la 17% din topiramat este legată de proteinele plasmatice. S-a observat un
situs de legare a topiramatului, de capacitate redusă, în/pe eritrocite, care este saturabil la concentraţii
plasmatice de peste 4 μg/ml. Volumul mediu de distribuţie a variat invers proporţional cu doza. Volumul
mediu aparent de distribuţie a fost de 0,80 până la 0,55 l/kg pentru o doză unică de la 100 la 1200 mg. S-a
observat o influenţă a sexului pacientului asupra volumului de distribuţie, cu valori pentru femei de circa
50% din valoarea pentru bărbaţi. Acesta a fost atribuit procentajului mai mare de ţesut adipos din organismul
pacienţilor de sex feminin şi nu are o consecinţă clinică.
Metabolizare
Topiramatul nu este metabolizat extensiv (~20%) la voluntarii sănătoşi. Este metabolizat până la 50% la
pacienţii care urmează tratament antiepileptic concomitent cu inductori cunoscuţi ai enzimelor implicate în
metabolizarea medicamentului. Şase metaboliţi, formaţi prin hidroxilalare, hidroliză şi glucuronoconjugare,
au fost izolaţi, caracterizaţi şi identificaţi din plasmă, urină şi fecale umane. Fiecare metabolit reprezintă mai
puţin de 3% din totalul radioactivităţii excretată în urma administrării de 14C-topiramat. Doi metaboliţi, care
au păstrat cea mai mare parte din structura de topiramat, au fost testaţi şi s-a constatat că aveau activitate
anticonvulsivantă redusă sau absentă.
Eliminare
La oameni, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor săi este prin rinichi
(cel puţin 81% din doză). Aproximativ 66% dintr-o doză de 14C-topiramat a fost excretată nemodificată în
urină în decurs de patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unei doze de 50 mg şi de 100 mg
topiramat, clearance-ul renal mediu a fost de aproximativ 18 ml/min şi de, respectiv, 17 ml/min. Există
dovezi de reabsorbţie tubulară renală a topiramatului. Acest lucru este confirmat de studii efectuate la
şobolani, unde topiramatul a fost administrat concomitent cu probenecid, şi s-a observat o creştere
semnificativă în clearance-ul renal al topiramatului. În general, clearance-ul plasmatic la om este aproximativ
de 20 până la 30 ml/min după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice de topiramat au o variabilitate scăzută între subiecţi şi, prin urmare, acesta are o
farmacocinetică previzibilă. Farmacocinetica topiramatului este liniară cu un clearance plasmatic ce rămâne
constant şi aria sub curba concentraţiei plasmatice creşte direct proporţional cu doza, la doze orale unice între
100 şi 400 mg, la subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu o funcţie renală normală este nevoie de 4 până la 8 zile
pentru a ajunge la o stare de echilibru a concentraţiei plasmatice. Valoarea medie a C în urma dozelor
max
orale repetate de 100 mg, administrate de două ori pe zi la subiecţi sănătoşi a fost de 6,76 µg/ml. După
administrarea de doze repetate de 50 mg şi 100 mg de topiramat de două ori pe zi, timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de ore.
Administrarea concomitentă de doze multiple de topiramat, de la 100 până la 400 mg de două ori pe zi,
împreună cu fenitoină sau carbamazepină arată creşteri proporţionale cu doza ale concentraţiilor plasmatice
ale topiramatului.
Clearance-ul plasmatic şi renal pentru topiramat sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală (CL ≤ 60
CR
ml/min), şi clearance-ul plasmatic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul final al bolii. În
consecinţă, sunt de aşteptat concentraţii plasmatice la starea de echilibru mai mari pentru o doză dată la
pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală. Topiramatul este
eliminat în mod eficace din plasmă prin hemodializă.
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică de la moderată până
la severă. Clearance-ul plasmatic al topiramatului este nemodificat la pacienţii vârstnici în absenţa
afecţiunilor renale.
Copii şi adolescenţi (farmacocinetica, până la vârsta de 12 ani)
Farmacocinetica topiramatului la copii, la fel ca şi la adulţii la care se administrează un tratament adjuvant,
este liniară, cu clearance independent de doză şi concentraţii plasmatice la starea de echilibru care cresc
proporţional cu doza. Totuşi, copiii au un clearance mai rapid şi un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai scurt. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale topiramatului pentru aceeaşi
doză în mg/kg pot fi mai scăzute la copii în comparaţie cu adulţii. Ca la adulţi, medicamentele antiepileptice
cu rol inductor pentru enzimele hepatice reduc concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor non-clinice de fertilitate, în ciuda toxicităţii materne şi paterne în cazul administrării unor
doze reduse de 8 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la masculii sau femelele de
şobolan cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg/kg şi zi.
În cadrul studiilor preclinice, s-a demonstrat că topiramatul are efecte teratogene la speciile studiate (şoareci,
şobolani şi iepuri). La şoareci, s-a observat o reducere a greutăţii fetale şi a osificării scheletale în cazul
dozelor de 500 mg/kg şi zi, corelate cu toxicitate maternă. Numărul total de malformaţii fetale la şoareci a
crescut la toate grupurile cărora li s-a administrat medicamentul (20, 100 şi 500 mg/kg şi zi).
La şobolani a fost observată toxicitate maternă şi embrio/fetală în funcţie de doză (reducerea greutăţii fetale
şi/sau a osificării scheletale) chiar şi în cazul dozelor reduse de 20 mg/kg şi zi cu efecte teratogene (defecte
ale membrelor şi ale degetelor) la doze de 400 mg/kg şi zi sau mai mult. La iepuri, a fost observată toxicitate
maternă corelată cu doza chiar şi la 10 mg/kg şi zi cu toxicitate embrio/fetală (letalitate crescută) chiar şi în
cazul dozelor de 35 mg/kg şi zi, şi efecte teratogene (malformaţii vertebrale şi ale coastelor) la doze de 120
mg/kg şi zi.
Efectele teratogene observate la şobolani şi iepuri au fost similare celor observate în cazul inhibitorilor de
anihidrază carbonică, care nu au fost asociate cu malformaţii la om. Efectele asupra creşterii au fost
exprimate şi printr-o greutate scăzută la naştere şi pe perioada de alăptare în cazul puilor din femele de
şobolan tratate cu 20 sau 100 mg/kg şi zi pe perioada de gestaţie şi de alăptare. La şobolani, topiramatul
trece de bariera placentară.
La şobolanii tineri, administrarea zilnică pe cale orală de topiramat în doze de până la 300 mg/kg şi zi pe
perioada de dezvoltare corespunzătoare sugarului, copilăriei şi adolescenţei a avut ca rezultat toxicităţi
similare celor observate la animalele adulte (reducerea consumului de hrană cu reducerea creşterii în
greutate, hipertrofie centrolobulară hepatocelulară). Nu au existat efecte relevante asupra creşterii osului lung
(tibia) sau a densităţii minerale osoase (femurale), asupra dezvoltării reproductive şi din perioada anterioară
înţărcării, asupra dezvoltării neurologice (inclusiv evaluări ale memoriei şi procesului de învăţare), asupra
împerecherii şi fertilităţii sau a parametrilor histerotomiei.
În cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo cu privire la mutagenitate, topiramatul nu a demonstrat
potenţial genotoxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Manitol
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Amidon pregelatinizat L.M
Crospovidonă
Povidonă
Stearat de magneziu
Ceară Carnauba
Film, comprimate filmate 25 mg:
Hipromeloză (E464)
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E171)
Film, comprimate filmate 50 mg:
Hipromeloză (E464)
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000
Talc
Propilenglicol
Dioxid de titan (E171)
Galben de chinolină (E104)
Film, comprimate filmate 100 mg:
Hipromeloză (E464)
Propilenglicol
Dioxid de titan (E171)
Galben amurg (E110)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Recipient multidoză din PEÎD : Nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
Blister din PVC-PE-PVDC/Al: [100 mg:] A nu se păstra la temperaturi peste 30o C.
[25 mg și 50 mg:] nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Recipient multidoză din PEÎD cu plic cu desicant:
Fiecare ambalaj conţine 60 comprimate filmate
Blister PVC-PE-PVDC/Al:
Fiecare ambalaj conţine 28, 30 sau 60 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LANNACHER HEILMITTEL Ges.m.b.H
Schloßplatz 1, A-8502 Lannach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5529/2013/01-02-03-04
5530/2013/01-02-03-04
5531/2013/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Aprilie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2023