Topiramat Teva 25 mg comprimate filmate

Prospect Topiramat Teva 25 mg comprimate filmate

Producator: TEVA B.V.

Clasa ATC: alte antiepileptice, preparate antimigrenoase, codul ATC: N03AX11

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9824/2017/01-21 Anexa 2

NR. 9825/2017/01-21

NR. 9826/2017/01-23 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Topiramat Teva 25 mg comprimate filmate

Topiramat Teva 50 mg comprimate filmate

Topiramat Teva 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine topiramat 25 mg, 50 mg, 100 mg.

Excipienți cu efect cunoscut: lecitină (conţine ulei de soia), manitol (E 421).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

25 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 6 mm, inscripţionate cu

“V1” pe o faţă.

50 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis, inscripţionate cu “V3” pe o faţă.

100 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, inscripţionate cu “V4” pe o faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Monoterapie, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 6 ani, cu convulsii parţiale cu sau fără

convulsii secundar generalizate şi convulsii tonico-clonice primar generalizate.

Tratament adjuvant la copii cu vârsta peste 2 ani, adolescenţi şi adulţi cu convulsii iniţial parţiale cu sau fără

generalizare secundară sau convulsii tonico-clonice primar generalizate şi pentru tratamentul convulsiilor

asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.

Topiramatul este indicat la adulţi pentru prevenţia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a posibilelor

opţiuni de tratament alternativ. Topiramatul nu este destinat tratamentului în faza acută.

4.2 Doze şi mod de administrare

Generalităţi

Se recomandă ca terapia să fie iniţiată cu o doză scăzută şi ulterior să se facă ajustarea dozei până la o doză

eficace. Doza şi rata de ajustare a dozei trebuie să fie stabilite în funcţie de răspunsul clinic.

Topiramat Teva este disponibil sub formă de comprimate filmate care se recomandă să nu fie sfărâmate.

Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale topiramatului pentru optimizarea

tratamentului cu Topiramat Teva. În rare cazuri, adăugarea de topiramat la fenitoină poate necesita ajustarea

dozei de fenitoină pentru a obţine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau excluderea fenitoinei şi

carbamazepinei la/din terapia adjuvantă cu Topiramat Teva poate necesita ajustarea dozei de Topiramat

Teva.

Topiramat Teva poate fi luat fără să se ţină cont de mese.

La pacienţii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv

topiramat, trebuie întrerupte treptat pentru a reduce la minim potenţialul de declanşare a crizelor sau

frecvenţa crescută a crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale săptămânale, cu

câte 50-100 mg la adulţii cu epilepsie şi cu câte 25-50 mg la adulţii trataţi cu topiramat în doze de până la

100 mg/zi pentru prevenţia migrenelor. În studiile clinice pediatrice, topiramatul a fost întrerupt treptat, în

decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.

Monoterapia în epilepsie

Generalităţi

Când medicamentele antiepipleptice (MAE) administrate concomitent sunt întrerupte pentru a se

realiza monoterapia cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această acţiune le-ar

putea avea asupra controlului crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de siguranţă o

întrerupere bruscă a unui MAE administrat concomitent, se recomandă o întrerupere treptată, cu un

coeficient de reducere de aproximativ o treime din doza de MAE administrată concomitent la fiecare 2

săptămâni.

Dacă administrarea medicamentelor ce acţionează ca inductori enzimatici este întreruptă, concentraţiile de

topiramat vor creşte. O scădere a dozei de Topiramat Teva poate fi necesară dacă acest lucru este indicat din

punct de vedere clinic.

Adulţi

Doza şi creşterea treptată a acesteia trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Ajustarea dozei

trebuie să înceapă cu administrarea a 25 mg seara timp de 1 săptămână. Dozajul trebuie apoi mărit la

intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri de 25 sau 50 mg/zi, administrate în două prize separate. Dacă

pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare, se pot utiliza creşterei mai mici ale dozei sau se va mări

intervalul între creşterile acesteia.

Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la adulţi este între 100 mg/zi şi 200 mg/zi

împărţite în 2 prize. Doza maximă zilnică recomandată este de 500 mg/zi, împărţită în 2 prize.

Unii pacienţi cu forme refractare de epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de

1000 mg/zi. Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei

afecţiuni renale.

Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de peste 6 ani)

Doza şi creşterea treptată a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Tratamentul copiilor cu

vârsta de peste 6 ani trebuie iniţiat cu 0,5 până la 1 mg/kg, seara, pe parcursul primei săptămâni. Dozajul

trebuie ulterior mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri cu 0,5 până la 1 mg/kg şi zi, administrate

în două prize separate. Dacă schema de ajustare a dozei nu este tolerată de copil, se pot utiliza creşteri mai

mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.

Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la copiii cu vârsta peste 6 ani este de 100

mg/zi, în funcţie de răspunsul clinic (adică în jur de 2 mg/kg/ zi la copiii cu vârsta între 6 şi 16 ani).

Terapie adjuvantă în epilepsie (convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii tonicoclonice

primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut)

Adulţi

Terapia trebuie iniţiată cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a raportat

utilizarea de doze iniţiale mai mici, dar aceasta nu a fost studiată în mod sistematic. Ulterior, la intervale de o

săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi şi administrată în două prize

separate. La unii pacienţi poate fi eficace o doză unică pe zi.

În studiile clinice, ca terapie adjuvantă, cea mai mică doză eficace a fost stabilită la 200 mg. Doza zilnică

obişnuită este de 200-400 mg, împărţită în două prize.

Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni renale

(vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta peste 2 ani)

Doza totală zilnică recomandată de topiramat ca terapie adjuvantă este de aproximativ 5 până la 9 mg/kg şi

zi, împărţită în două prize. Stabilirea treptată a dozei trebuie să înceapă de la o doză de 25 mg (sau mai puţin,

pe baza unei variaţii de la 1 la 3 mg/kg şi zi) administrată seara, în cursul primei săptămâni. Dozajul trebuie

crescut ulterior la intervale de 1-2 săptămâni în trepte de la 1 la 3 mg/kg şi zi (administrate în două doze

separate), pentru a obţine un răspuns clinic optim.

Au fost studiate doze zilnice de până la 30 mg/kg şi zi şi, în general, acestea au fost bine tolerate.

Migrenă

Adulţi

Doza totală zilnică recomandată de topiramat pentru prevenţia cefaleei migrenoase este de 100 mg/zi

administrată în două prize separate. Stabilirea treptată a dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg,

administrată seara, timp de o săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la intervale de 1 săptămână.

Dacă pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare a dozei, se va creşte intervalul dintre ajustarea

dozelor. Unii pacienţi pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacienţiilor li s-a

administrat o doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienţi; cu toate

acestea, se recomandă prudenţă datorită unei incidenţe crescute a reacţiilor adverse.

Copii şi adolescenţi

Topiramatul nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenei la copii şi adolescenţi datorită

datelor limitate privind eficacitatea şi siguranţa.

Recomandări generale privind doza de topiramat, în cazul grupelor speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu

precauţie deoarece clearance-ul plasmatic şi renal sunt reduse. Subiecţii cu insuficienţă renală cunoscută au

nevoie de o perioadă mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză. Se recomandă

utilizarea a jumătate din doza iniţială, respectiv jumătate din doza de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Deoarece topiramatul este eliminat din plasmă prin hemodializă, la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu

terminal trebuie administrată o doză suplimentară de Topiramat Teva, echivalentă cu aproximativ jumătate

din doza zilnică, în zilele în care se efectuează şedinţele de hemodializă. Doza suplimentară trebuie

administrată în două prize, la începutul şi la finalul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate fi

diferită, în funcţie de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică forma moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu

precauţie deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici cu funcţia renală normală nu este necesară ajustarea dozei.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la topiramat sau la oricare din excipienţi enumerați la pct.6.1.
Prevenţia migrenei la femeile cu potenţial fertil, dacă nu utilizează metode eficace de contracepţie.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat, se

recomandă o monitorizare adecvată (vezi pct. 4.2 pentru detalii suplimentare).

Ca şi în cazul altor medicamente antiepileptice, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei crizelor

convulsive sau debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu topiramat. Aceste

fenomene pot fi consecinţa unui supradozaj, unei scăderi a concentraţiilor plasmatice ale antiepilepticelor

utilizate în asociere, evoluţiei bolii sau unui efect paradoxal.

Hidratarea adecvată pe parcursul utilizării topiramatului este foarte importantă. Hidratarea poate reduce

riscul de nefrolitiază (vezi mai jos). Hidratarea adecvată înainte de şi în timpul activităţilor cum ar fi

exerciţiile fizice sau expunerea la temperaturi ridicate poate reduce riscul apariţiei reacţiilor adverse legate de

căldură (vezi pct. 4.8).

Oligohidroză

În asociere cu folosirea topiramatului a fost raportată oligohidroza (scăderea transpiraţiei). Scăderea

transpiraţiei şi creşterea temperaturii corporale pot să apară în special la copii expuşi la temperaturi

ambientale ridicate.

Tulburări de dispoziţie/depresie

În timpul tratamentului cu topiramat, a fost observată o creştere a incidenţei tulburărilor de dispoziţie şi a

depresiei.

Suicid/idei de suicid

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi

comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în

care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei

suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut

iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca topiramatul să prezinte un risc crescut de apariţie a

ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

În studiile clinice de tip dublu orb, evenimentele legate de suicid (EAS) (ideaţie suicidară, tentative de suicid

şi suicid) au apărut cu o frecvenţă de 0,5% la pacienţii trataţi cu topiramat (46 din 8652 de pacienţi trataţi) şi

cu o incidenţă de aproximativ 3 ori mai mare decât la cei trataţi cu placebo (0,2%, adică 8 din 4045 de

pacienţi trataţi).

Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de ideaţie suicidară sau comportament suicidar şi

trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se

recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament

suicidar.

Nefrolitiază

Unii pacienţi, mai ales cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut pentru formarea de

calculi renali şi alte semne şi simptome asociate cum ar fi colici renale, durere renală sau durere în flanc.

Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formarea anterioară de calculi, antecedente familiale de

nefrolitiază şi hipercalciurie. Niciunul dintre aceşti factori de risc nu pot anticipa cu adevărat formarea de

calculi în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacienţii care iau alte medicamente asociate cu apariţia

nefrolitiazei pot prezenta un risc crescut.

Scăderea funcţiei renale

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei ≤70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu

precauţie deoarece clearance-ul său plasmatic şi renal este scăzut. Pentru recomandări specifice privind

dozarea la pacienţii cu insuficienţă renală, vezi pct. 4.2 Insuficienţă renală.

Scăderea funcţiei hepatice

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-ul

topiramatului poate fi redus.

Miopie acută şi glaucom secundar cu unghi închis

Un sindrom ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis a fost raportat la

pacienţii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ scăderea acuităţii vizuale cu debut brusc

şi/sau durere oculară. La examenul oftalmologic se pot identifica miopie, îngustarea camerei anterioare,

hiperemie oculară (ochi înroşiţi) şi creşterea presiunii intraoculare. Midriaza poate fi prezentă sau nu. Acest

sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar având ca rezultat deplasarea anterioară a cristalinului şi a

irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele apar de obicei în termen de o lună de la începerea

tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu unghi îngust, care este rar la persoanele

sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii

şi adolescenţi, precum şi la adulţi. Tratamentul include încetarea administrării topiramatului, cât mai rapid

posibil după opinia medicului curant, precum şi măsuri adecvate pentru reducerea presiunii intraoculare.

Aceste măsuri au în general ca rezultat scăderea presiunii intraoculare.

Presiunea intraoculară crescută indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele grave,

inclusiv pierderea permanentă a vederii.

Trebuie să se stabilească dacă pacienţii cu istoric de afecţiuni oculare trebuie trataţi cu topiramat.

Acidoză metabolică

Acidoza metabolică hipercloremică, cu hiatus anionic (de exemplu scăderea valorilor bicarbonatului seric

sub limitele normale în absenţa alcalozei respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat.

Această scădere a valorilor serice ale bicarbonatului se datorează efectului inhibitor al topiramatului asupra

anhidrazei carbonice renale. În general, scăderea valorilor serice ale bicarbonatului se produce la începutul

tratamentului, deşi poate apărea în orice moment pe parcursul tratamentului. Aceste scăderi sunt de obicei

uşoare până la moderate (scădere medie de 4 mmol/l la doze de 100 mg/zi sau mai mult la adulţi şi de

aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi). Rareori, pacienţii au avut de suferit în urma scăderii la

valori sub 10 mmol/l. Afecţiunile sau tratamentele care predispun la acidoză (cum ar fi insuficienţa renală,

tulburări respiratorii grave, status epilepticus, diaree, intervenţii chirurgicale, dietă cetogenă sau anumite

medicamente) se pot adăuga efectului de scădere a valorilor serice ale bicarbonatului pe care îl are

topiramatul.

Acidoza metabolică cronică creşte riscul de formare a calculilor renali şi potenţial poate duce la osteopenie.

Acidoza metabolică cronică la copii şi adolescenţi poate reduce ritmul de creştere. Efectul topiramatului

asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii şi adolescenţi sau la adulţi.

În cursul tratamentului cu topiramat, în funcţie de afecţiunile existente, se recomandă o investigare

corespunzătoare, inclusiv a valorilor serice ale bicarbonatului.

Dacă sunt prezente semne sau simptome (de ex., respiratie Küssmaul, dispnee, anorexie, greaţă, vărsături,

oboseală excesivă, tahicardie sau aritmie), indici ai acidozei metabolice, se recomandă evaluarea

concentraţiei de bicarbonat seric.

Dacă acidoza metabolică apare şi persistă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea

tratamentului cu topiramat (prin diminuarea treptată a dozei).

Topiramatul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni sau tratamente care reprezintă un factor de

risc pentru apariţia acidozei metabolice.

Suplimente nutriţionale

Pe perioada tratamentului cu topiramat unii pacienţi pot să piardă din greutate. Se recomandă

monitorizarea pacienţilor în tratament cu topiramat pentru a observa scăderile în greutate.

Dacă pacientul pierde din greutate în timpul tratamentului cu topiramat se poate recomanda un

supliment dietetic sau creşterea aportului de alimente.

Afectarea funcţiei cognitive

Afectarea cognitivă în epilepsie este multifactorială şi poate fi datorată etiologiei de bază, datorită epilepsiei

sau datorită tratamentului antiepileptic. Au existat cazuri raportate în literatură de afectare a funcţiei

cognitive la adulţii trataţi cu topiramat, fapt ce a necesitat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. În

orice caz, studiile privind rezultatele cognitive la copii trataţi cu topiramat sunt insuficiente şi efectele

acestuia în această privinţă încă trebuie elucidate.

Femei aflate la vârsta fertilă

Topiramatul poate cauza afectarea fătului şi restricţii de creştere fetală (mic pentru vârsta gestaţională şi

greutate mică la naştere) atunci când este administrat la o femeie gravidă. Datele din Registrul de sarcini

expuse la medicamente antiepileptice din America de Nord pentru topiramat administrat în monoterapie, au

demonstrat o creştere de aproximativ 3 ori a prevalenţei malformaţiilor congenitale majore (4,3%),

comparativ cu un grup de referinţă, la care nu s-a s-a administrat MAE (1,4%). În plus, datele din alte studii

arată că, prin comparație cu administrarea în monoterapie, există un risc crescut de apariţie a efectelor

teratogene la utilizarea MAE în asociere.

Înainte de iniţierea tratamentului cu topiramat la o femeie aflată la vârsta fertilă, trebuie efectuate teste de

sarcină şi recomandată o metodă contraceptivă foarte eficientă (vezi pct. 4.5). Pacienta trebuie informată

complet asupra riscului asociat cu utilizarea topiramatului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Excipienți

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe comprimat filmat, adică practic „nu

conține sodiu”.

Lecitină

Topiramat Teva 50 mg și 100 mg comprimate filmate conţine lecitină (conţine ulei de soia). Pacienţii alergici

la alune sau soia nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele topiramatului asupra altor medicamente antiepileptice

Adăugarea de Topiramat Teva la tratamentul cu alte medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină,

acid valproic, fenobarbital, primidonă) nu are nici un efect asupra concentraţiilor plasmatice la starea de

echilibru, cu excepţia unor cazuri izolate, la care asocierea topiramatului cu fenitoină poate determina o

creştere a concentraţiei plasmatice a fenitoinei. Acest lucru este posibil datorită inhibării unei izoforme

polimorfe a unei enzime specifice a (CYP2C19). În consecinţă, la orice pacient tratat cu fenitoină şi care

prezintă semne sau simptome clinice de toxicitate, concentraţiile plasmatice de fenitoină trebuie să fie

monitorizate.

Un studiu de interacţiune farmacocinetică la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul că administrarea

concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale

lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În plus, nu a existat nicio

schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru, în timpul administrării sau

după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi).

Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 şi poate interacţiona cu alte medicamente metabolizate prin

intermediul acestei enzime (de exemplu, diazepam, imipramină, moclobemidă, proguanil, omeprazol).

Efectul altor medicamente antiepileptice asupra topiramatului

Fenitoina şi carbamazepina scad valorile concentraţiei plasmatice a topiramatului. Introducerea sau

întreruperea administrării de fenitoină sau carbamazepină în paralel cu tratamentul cu Topiramat poate

necesita o ajustare a dozei acestuia din urmă. Acest lucru trebuie să se facă prin ajustarea dozei până la

obţinerea efectului clinic. Introducerea sau întreruperea utilizării acidului valproic nu produce schimbări

clinice semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale Topiramatului şi, astfel, nu justifică ajustarea dozei

de Topiramat . Rezultatele acestor interacţiuni sunt rezumate mai jos:

MAE administrat Concentraţia plasmatică a Concentraţia plasmatică a

concomitent MAE topiramatului

Fenitoină ↔** ↓

Carbamazepină ↔ ↓

Acid valproic ↔ ↔

Lamotrigină ↔ ↔

Fenobarbital ↔ NS

Primidonă ↔ NS

↔ = fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare ≤ 15%)

** = concentraţiile plasmatice cresc la unii pacienţi

↓ = concentraţiile plasmatice scad

NS = nu este studiat

MAE = medicament antiepileptic

Alte interacţiuni medicamentoase

Digoxină

Într-un studiu clinic cu doză unică, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a

digoxinei a scăzut cu 12% datorită administrării concomitente de Topiramat Teva. Relevanţa clinică a acestei

observaţii nu a fost stabilită. Când Topiramat Teva este introdus sau întrerupt la pacienţii ce urmează un

tratament cu digoxină, o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării de rutină a digoxinei serice.

Deprimante ale activităţii SNC

Administrarea concomitentă de topiramat şi alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale SNC nu a fost

evaluată în studii clinice. Se recomandă ca topiramatul să nu fie utilizat concomitent cu alcoolul etilic sau cu

alte medicamente deprimante ale SNC.

Sunătoare (Hypericum perforatum)

Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în cazul

administrării concomitente de topiramat şi sunătoare. Nu au fost realizate studii clinice care să evalueze

această posibilă interacţiune.

Contraceptive orale

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi administrarea unui medicament

contraceptiv oral combinat care conţine 1 mg noretindronă (NET) plus 35 μg etinilestradiol (EE)

concomitent cu topiramat, în doze de 50 până la 200 mg/zi, în absenţa altor medicamente, nu a fost asociată

cu modificări statistic semnificative ale expunerii medii (ASC) pentru oricare dintre componentele

contraceptivului oral. Într-un alt studiu, expunerea la EE a scăzut statistic semnificativ la doze de 200, 400, şi

800 mg/zi (18%, 21% şi respectiv, 30%) când topiramatul a fost administrat ca tratament adjuvant la

pacienţii epileptici trataţi cu acid valproic. În ambele studii, topiramatul (de la 50- 200 mg/zi la voluntari

sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi epileptici) nu a afectat în mod semnificativ expunerea la NET. Deşi a

existat o scădere dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 200-800 mg/zi (la

pacienţii epileptici), nu a existat nicio modificare semnificativă dependentă de doză a expunerii la EE pentru

dozele cuprinse între 50-200 mg/zi (la voluntari sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor observate nu

este cunoscută. Posibilitatea scăderii eficacităţii contraceptive şi a creşterii frecvenţei sângerărilor neregulate

trebuie luată în considerare la pacientele care utilizează medicamente contraceptive orale combinate

împreună cu topiramat.

Pacientele care iau contraceptive ce conţin estrogen trebuie să semnaleze orice schimbare care apare în

cursul menstruaţiei. Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar şi în absenţa sângerărilor neregulate.

Litiu

La voluntarii sănătoşi s-a observat o reducere (cu 18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în timpul

administrării concomitente cu topiramat 200 mg pe zi. La pacienţii cu tulburări bipolare, farmacocinetica

litiului nu a fost influenţată în timpul tratamentului cu topiramat în doză de 200 mg pe zi; totuşi a fost

observată o creştere a expunerii sistemice (cu 26% pentru ASC) în urma administrării dozelor de topiramat

de până la 600 mg pe zi. Concentraţia plasmatică a litiului trebuie monitorizată în timpul administrării

concomitente cu topiramat.

Risperidonă

Studiile de interacţiune medicamentoasă, efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu tulburări bipolare, în

cadrul cărora s-au administrat doze unice şi doze repetate, au evidenţiat rezultate similare. În timpul

administrării concomitente cu topiramat, în doze crescânde de 100, 250 şi 400 mg pe zi, s-a constatat o

reducere a expunerii sistemice la risperidonă (administrată în intervalul de doze cuprinse între 1 şi 6 mg pe

zi) (reducere cu 16% şi 33% a ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv de 400 mg pe zi).

Oricum, s-au constatat modificări minime în farmacocinetica fracţiunii antipsihotice active totale

(risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) şi nicio modificare a farmacocineticii 9-hidroxirisperidonei. Nu s-au

observat modificări semnificative clinic ale expunerii sistemice la risperidonă şi 9-hidroxirisperidonă sau

topiramat. În cazul asocierii topiramatului la tratamentul cu risperidonă existent (1-6 mg pe zi), evenimentele

adverse au fost raportate mult mai frecvent decât înaintea introducerii topiramatului în doze de 250-400 mg

pe zi (90%, respectiv 54%). Cele mai frecvente EA în cazul asocierii topiramatului la tratamentul cu

risperidonă au fost: somnolenţă (27% și 12%), parestezii (22% și 0%) şi greaţă (18%, respectiv 9%).

Hidroclorotiazidă

Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănatoşi a evaluat parametrii farmacocinetici

ai HCTZ (25 mg la 24h) şi ai topiramatului (96 mg la l2h), la starea de echilibru plasmatic, atunci când

HCTZ a fost administrată singură sau concomitent cu topiramatul. Rezultatele acestui studiu au indicat că

C a topiramatului a crescut cu 27% şi ASC a crescut cu 29% când HCTZ a fost asociată tratamentului cu

max

topiramat. Semnificaţia clinică a acestui rezultat este necunoscută. Asocierea HCTZ la tratamentul cu

topiramat poate necesita o ajustare a dozei de topiramat. Parametrii farmacocinetici ai HCTZ la starea de

echilibru nu au fost influenţati semnificativ de administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele

analizelor de laborator au arătat o scădere a concentraţiei plasmatice de potasiu după administrarea de

topiramat sau HCTZ, care este mai accentuată atunci când HCTZ şi topiramatul sunt administrate

concomient.

Metformină

Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat parametrii farmacocinetici

ai metforminei şi topiramatului la starea de echilibru când metformina a fost administrată în monoterapie sau

simultan cu topiramatul. Rezultatele acestui studiu au indicat că valorile medii ale C şi ASC pentru

max 0-12h

metformină au crescut cu 18% şi respectiv 25% în timp ce media CL/F a scăzut la 20% când metformina a

fost administrată concomitent cu topiramatul. Topiramatul nu a afectat t al metforminei. Semnificaţia

max

clinică a efectului topiramatului asupra farmacocineticii metforminei este neclară. Clearance-ul plasmatic

după administrare orală a topiramatului pare să fie redus când se administrează împreună cu metformina.

Mărimea modificării clearance-ului este necunoscută. Semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra

farmacocineticii topiramatului este neclară.

Când Topiramat Teva este adăugat sau întrerupt la pacienţii ce sunt în tratament cu metformin, atenţia

trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.

Pioglitazonă

Un studiu de interacţiune medicamentoasă, realizat la voluntari sănătoşi, a evaluat farmacocinetica la starea

de echilibru a topiramatului şi pioglitazonei, administrate în monoterapie şi concomitent. S-a observat o

scădere cu 15% a ASC τ, ss a pioglitazonei, fără nicio modificare a Cmax,ss. Aceste rezultate nu au fost

semnificative statistic. Mai mult, s-a observat o scădere cu 13%, respectiv 16% a valorilor Cmax,ss şi ASCτ

,ss ale metabolitului activ hidroxi-, precum şi o scădere cu 60% a valorilor Cmax,ss şi ASCτ,ss ale

metabolitului activ ceto-. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate. Atunci când se adaugă

topiramat la terapia cu pioglitazonă sau când pioglitazona este adăugată la terapia cu topiramat, trebuie

acordată o atenţie deosebită monitorizării de rutină a pacienţilor, pentru un control adecvat al statusului

diabetului zaharat.

Gliburidă

În cadrul unui studiu de interacţiune medicamentoasă, realizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, s-a

evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a gliburidei (5 mg pe zi), administrată în monoterapie şi

concomitent cu topiramat (150 mg pe zi). S-a constatat o reducere cu 25% a ASC a gliburidei, în timpul

administrării de topiramat. De asemenea, a scăzut expunerea sistemică la metaboliţii activi ai gliburidei, 4-

trans-hidroxi-gliburidă (M1) şi 3-cis-hidroxi-gliburidă (M2), cu 13%, respectiv 15%. Farmacocinetica la

starea de echilibru a topiramatului nu a fost influenţată de administrarea concomitentă cu gliburidei.

Când topiramatul se adaugă la tratamentul cu gliburidă sau gliburida se adaugă la tratamentul cu topiramat,

trebuie efectuată o monitorizare atentă, pentru a se asigura un control adecvat al statusului diabetului zaharat.

Alte forme de interacţiune

Medicamente care predispun la nefrolitiază

Topiramat, administrat concomitent cu alte medicamente care predispun la nefrolitiază, poate creşte riscul de

nefrolitiază. În timpul utilizării de topiramat, medicamentele de acest tip trebuie evitate, deoarece pot să

genereze un mediu fiziologic care să crească riscul de formare a calculilor renali.

Acid valproic

Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamoniemie, cu sau fără

encefalopatie, la pacienţii care au tolerat numai unul dintre medicamente, administrat în monoterapie. În

majoritatea cazurilor, simptomele şi semnele s-au remis odată cu întreruperea unuia dintre medicamente.

Această reacţie adversă nu este determinată de o interacţiune farmacocinetică. Nu s-a stabilit asocierea

hiperamonemiei cu administrarea de topiramat în monoterapie sau cu tratamentul concomitent cu alte

medicamente antiepileptice.

La utilizarea concomitentă a topiramatului cu acid valproic (AVP) a fost raportată hipotermie, definită ca

scăderea neintenţionată a temperaturii bazale sub 35°C, atât asociată cu hiperamonemie cât şi în absenţa ei.

Această reacţie adversă poate apărea la pacienţii trataţi concomitent cu topiramat şi valproat, după începerea

tratamentului cu topiramat sau după creşterea dozei zilnice de topiramat.

Studii suplimentare de interacţiune farmacocinetică a medicamentelor

S-au realizat studii clinice pentru evaluarea interacţiunilor farmacocinetice potenţiale între topiramat şi alte

medicamente. Mai jos sunt prezentate pe scurt modificările valorilor Cmax sau ASC, ca urmare a

interacţiunilor. În cea de-a doua coloană (concentraţia plasmatică a medicamentului administrat concomitent)

este descris efectul asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului administrat concomitent, prezentat în

prima coloană, atunci când se adaugă topiramat. În cea de-a treia coloană (concentraţia plasmatică a

topiramatului) este descris modul în care este modificată concentraţia plasmatică a topiramatului ca urmare a

administrării concomitente a unuia dintre medicamentele enumerate în prima coloană.

Rezumatul rezultatelor din cadrul studiilor suplimentare de farmacocinetică privind interacţiunile

medicamentoase

Medicament administrat Concentraţia plasmatică a Concentraţia plasmatică a

concomitent medicamentului administrat topiramatuluia

concomitenta

Amitriptilină ↔ creştere cu 20% a C şi NS

max

ASC ale metabolitului

nortriptilină

Dihidroergotamină (administrare orală ↔ ↔

şi subcutanată)

Haloperidol ↔ creştere cu 31% a ASC a NS

metabolitului obţinut prin

reacţia de reducere

Propranolol ↔ creştere cu 17% a C a 4– creştere cu 9% şi 16% a C

max max

OH propranololului (topiramat creştere cu 9% şi 17% a ASC

50 mg la intervale de 12 h) (40 mg şi respectiv 80 mg

propranolol la intervale de 12 h)

Sumatriptan (administrare orală şi ↔ NS

subcutanată)

Pizotifen ↔ ↔

Diltiazem Scădere cu 25% a ASC pentru Creştere cu 20% a ASC

diltiazem şi scădere cu 18% a

DEA şi ↔pentru DEM*

Venlaflaxină ↔ ↔

Flunarizină Creştere cu 16% a ASC ↔

(topiramat 50 mg la 12 h)b

a valorile exprimate în procente (%) reprezintă modificări ale valorii medii de Cmax sau ASC față de

tratamentul în monoterapie

↔fără efect asupra valorilor C şi ASC (modificări < 15 %) ale compușilor de bază

max

NS = nu este studiat

*DEA= dez-acetil-diltiazem DEM= N-demetil-diltiazem

bASC a flunarizinei a crescut cu 14% la subiecţii trataţi cu flunarizină în monoterapie. Creşterea expunerii

poate fi atribuită acumulării de medicament din timpul obţinerii stării de echilibru.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Risc legat de topiramat

Studiile efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri au demonstrat efecte teratogene ale topiramatului (vezi pct.

5.3). La şobolani, topiramatul traversează bariera placentară.

La oameni, topiramatul traversează placenta, concentrații similare fiind raportate în sângele din cordonul

ombilical și în sângele matern.

Datele clinice din registrele de sarcină indică faptul că copiii expuşi monoterapiei cu topiramat au

demonstrat:

 O creştere a incidenţei malformaţiilor congenitale majore (în special cheiloschizis/palatoschizis,

hipospadias şi anomalii ce implică diverse sisteme ale corpului) la expunerea în timpul primului trimestru de

sarcină. Datele registrului de sarcini din America de Nord pentru monoterapia cu topiramat au demonstrat o

creştere de 3 ori a incidenţei prevalenţei malformaţiilor congenitale majore (4,3%), comparativ cu incidenţa

raportată la grupul de referinţă, care nu a fost tratat cu MAE (1,4%). În plus, datele din alte studii indică

posibilitatea existenţei unui risc crescut de apariţie a efectelor teratogene asociate cu utilizarea MAE în

terapie de asociere, comparativ cu administrarea lor în monoterapie. Riscul a fost raportat ca fiind dependent

de doză; efectele au fost observate la toate dozele. La femeile la care s-a administrat topiramat, care au avut

un copil cu o malformație congenitală, se pare că există un risc crescut de malformații la sarcinile ulterioare

atunci când sunt expuse la topiramat.

 Prevalenţa greutăţii mici la naştere (< 2500 grame) a fost mai mare comparativ cu grupul de

referinţă.

 O prevalenţă crescută pentru vârsta gestaţională mică (SGA; defineşte greutatea la naştere sub a 10-a

percentilă corectată pentru vârsta gestaţională, diferenţiaţi pe sexe). Consecinţele pe termen lung ale

rezultatelor SGA-ului nu pot fi determinate.

Indicaţia de epilepsie

În cursul sarcinii, topiramatul trebuie prescris după ce femeia a fost complet informată despre riscurile

cunoscute ale epilepsiei necontrolate pentru sarcină şi riscul potenţial al medicamentului pentru făt.

Indicaţia de prevenţie a migrenei

Topiramatul este contraindicat în sarcină şi la femeile de vârstă fertilă, dacă nu se utilizează o metodă eficace

de contracepţie (vezi pct. 4.3 şi 4.5 Interacţiuni cu contraceptivele orale).

Alăptarea

Studiile efectuate la animale au dovedit că topiramatul se elimină în laptele matern. Eliminarea topiramatului

în laptele uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente sugerează o eliminare în

proporţie mare a topiramatului în laptele matern. Efectele care au fost observate la nou-născuţii/sugarii

alăptaţi ale căror mame au primit tratament, includ diaree, somnolenţă, iritabilitate şi creştere neadecvată în

greutate. Deoarece multe medicamente sunt eliminate în laptele matern, Prin urmare, trebuie să se decidă

dacă se întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu topiramat, luând în considerare importanţa medicamentului

pentru mamă (vezi pct. 4.4).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Topiramat are o influenţă slabă până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi

utilaje. Topiramat acţionează la nivelul sistemului nervos central şi poate produce somnolenţă, ameţeli şi alte

simptome asociate. De asemenea, poate produce tulburări vizuale şi/sau vedere înceţoşată. Aceste reacţii

adverse pot fi potenţial periculoase la pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, în special până când

reactivitatea individuală a pacientului la medicament este stabilită.

4.8 Reacţii adverse

Siguranţa administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice ce au inclus 4111

pacienţi (3182 în tratament cu topiramat şi 929 cu placebo) care au participat în 20 de studii clinice de tip

dublu-orb şi respectiv 2847 pacienţi care au participat în 34 de studii clinice deschise, cu topiramat ca

tratament adjuvant pentru convulsiile tonico-clonice primar generalizate, convulsiile parţiale, convulsiile

asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapie în tratamentul epilepsiei nou sau recent diagnosticată sau

în prevenţia migrenei. Majoritatea RA au fost uşoare până la moderate ca severitate. RA identificate în

studiile clinice şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă (după cum e indicat de “*”) sunt enumerate

în Tabelul 1, după incidenţa lor în studiile clinice. Frecvenţele atribuite sunt definite după cum urmează:

Foarte frecvente ≥1/10

Frecvente ≥1/100 până la <1>

Mai puţin frecvente ≥1/1000 până la <1>

Rare ≥1/10000 până la <1>

Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile

Cele mai frecvente RA (cele cu o incidenţă >5% şi mai frecvente decât cele observate cu placebo, la cel

puţin o indicaţie în studiile clinice controlate, de tip dublu-orb, cu topiramat) sunt: anorexie, scăderea

apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie, coordonare anormală,

tulburări de atenţie, ameţeli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectarea memoriei, nistagmus,

parestezie, somnolenţă, tremor, diplopie, vedere înceţoşată, diaree, greaţă, oboseală, iritabilitate şi scădere în

greutate.

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvenţă

MedDRA pe frecvente necunoscută

aparate

sisteme şi

organe

Investigaţii Scădere în Creştere în Prezenţa de cristale în Scăderea

diagnostice greutate greutate* urină, test anormal valorilor

pentru sanguine ale

mersul în tandem, bicarbonatului

scăderea numărului

leucocite din sânge

Tulburări Bradicardie,

cardiace bradicardie

sinusală, palpitaţii,

Tulburări Anemie Leucopenie, Neutropenie*

hematologice trombocitopenie,

şi limfatice limfadenopatie,

eozinofilie

Tulburări ale Parestezie, Tulburări de Reducerea stării de Apraxie,

sistemului somnolenţă atenţie, conştienţă, convulsii tulburări ale

nervos ameţeli tulburări de tip grand mal, ritmului

de memorie, defect al câmpului circadian de

amnezie, vizual, convulsii somn,

tulburări parţiale complexe, hiperestezie,

cognitive, tulburări de vorbire, hipoosmie,

tulburări hiperactivitate anosmie,

mintale, psihomotorie, tremor

afectarea sincopă, tulburări esenţial,

abilităţilor senzoriale ,salivare, akinezie,

psihomotorii, hipersomnie, absenţa

convulsii, afazie, vorbire răspunsului la

coordonare repetitivă, stimuli

anormală, hipokinezie,

tremor, dischinezie,

letargie, ameţeală posturală,

hipoestezie, somn de calitate

nistagmus, slabă, senzaţie

disgeuzie, de arsură, pierderea

tulburări de acuităţii senzoriale,

echilibru, parosmie, sindrom

dizartrie, cerebelos, disestezie,

tremor hipogeuzie, stupoare,

de intenţie, stângăcie, aura,

sedare ageuzie,

disgrafie, disfazie,

neuropatie periferică,

presincopă, distonie,

furnicături.

Tulburări Vedere Reducerea acuităţii Cecitate Glaucom cu

oculare înceţoşată, vizuale, scotom, unilaterală, unghi închis*,

diplopie, miopie*, cecitate maculopatie*,

tulburări de senzaţii anormale în tranzitorie, tulburări de

vedere ochi*, glaucom, mişcare a

xeroftalmie, tulburări de ochilor*,

fotofobie, acomodare, uveită.

blefarospasm, tulburarea

lăcrimare excesivă, percepţiei

fotopsie, vizuale în

midriază, presbiopie profunzime,

scotom

scintilant

edemul

pleoapelor*

hemeralopie

nocturnă,

ambliopie

Tulburări Vertij, tinitus, Surditate, surditate

acustice şi otalgie, unilaterală, surditate

vestibulare neurosenzorială,

disconfort auricular,

deficienţă de auz

Tulburări Hepatită,

hepatobiliare insuficienţă

hepatică

Tulburări Dispnee, Dispnee de efort, Tuse

respiratorii, epistaxis, hipersecreţie sinusală

toracice şi congestie paranazală, disfonie

mediastinale nazală,

rinoree

Tulburări Greaţă, Vărsături, Pancreatită,

gastro- diaree, constipaţie, flatulenţă,

intestinale dureri în boală de reflux

etajul gastroesofagian,

abdominal durere în

superior, etajul abdominal

dispepsie, inferior,

dureri hipoestezie orală,

abdominale, sângerare gingivală,

uscăciunea distensie abdominală,

gurii, disconfort epigastric,

disconfort la sensibilitate

nivelul abdominală,

stomacului, hipersecreţie salivară,

parestezie durere orală,

orală, halitoză, glosodinie

gastrită,

disconfort

abdominal

Tulburări Nefrolitiază , Calcul urinar, Calcul

renale şi ale polakiurie,dis incontinenţă ureteral,

căilor urinare urie urinară, hematurie, acidoză

incontinenţă, tubulară

micţiune renală*

imperioasă, colici

renale,

durere renală

Afecţiuni Alopecie, Anhidroză, Sindrom Necroliză

cutanate şi erupţie hipoestezie Stevens- epidermică

ale ţesutului cutanată facială, urticarie, Johnson*, toxică*

subcutanat tranzitorie, eritem, eritem

prurit prurit generalizat, multiform*,

erupţii miros anormal

cutanate maculare, al pielii, edem

modificarea culorii periorbital*,

tegumentelor, urticarie

dermatită localizată

alergică, umflarea

feţei

Tulburări Artralgii, Edem articular*, Senzaţie de

musculoschel spasme rigiditate disconfort la

etice musculare, musculo-scheletică, nivelul

şi mialgii, durere membrelor*

ale ţesutului crampe în flancuri, oboseală

conjunctiv musculare, musculară

slăbiciune

musculară,

dureri

toracice

musculo-

scheletice

Tulburări Anorexie, Acidoză metabolică, Acidoză

metabolice şi scăderea hipokaliemie, hipercloremică

de nutriţie apetitului creşterea

alimentar apetitului alimentar,

polidipsie

Infecţii şi Rinofaringi

infestări tă*

Tulburări Hipotensiune Fenomenul

vasculare arterială, Raynaud

hipotensiune

arterială

ortostatică,

hiperemie

facială bufeuri

Tulburări Oboseală Pirexie, Hipertermie, sete, Edem al feţei,

generale şi la astenie, simptome calcinoză

nivelul iritabilitate, asemănătoare

locului de tulburări de gripei*, lentoare,

administrare mers, senzaţie extremităţi reci,

anormală, senzaţie

stare de ebrietate, senzaţie

generală de de

rău nervozitate

Circumstanţe Dificultăţi de învăţare

sociale

Tulburări ale Hipersensibili Edem alergic*,

sistemului tate edem

imunitar conjunctival*

Tulburări ale Disfuncţie erectilă,

aparatului disfuncţie sexuală

genital şi

sânului

Tulburări Depresie Bradifrenie, Ideaţie suicidară, Manie,

psihice insomnie, tentativă tulburări de

tulburări ale de suicid, halucinaţii, panică,

limbajului tulburare psihotică, sentiment de

expresiv, halucinaţii auditive, disperare*,

anxietate, halucinaţii vizuale, hipomanie

stare apatie,

de confuzie, lipsa discursului

dezorientare, spontan,

agresivitate, tulburări de somn,

dispoziţie labilitate afectivă,

modificată, scăderea libidoului,

agitaţie, nelinişte, plâns,

schimbări de disfemie,

dispoziţie, dispoziţie euforică,

dispoziţie paranoia, perseverare,

depresivă, atac

furie, de panică, stare de

comportament tristeţe,

anormal tulburări de lectură,

insomnie de

adormire,

aplatizare afectivă,

gândire anormală,

pierderea libidoului,

indiferenţă, insomnie

menţinere, atenţie

scăzută,

trezire dimineaţa

devreme, reacţie de

panică, stare

euforică.

* indentificată ca RA în timpul raportărilor spontane de după punerea pe piaţă. Frecvenţa sa a fost calculată

pe baza datelor din studiile clinice.

Malformații congenitale și restricții de creștere fetală (vezi pct. 4.4 și pct. 4.6)

Copii şi adolescenţi

Reacții adverse raportate mai frecvent (de ≥2 ori) la copii decât la adulţi în studii clinice controlate, de tip

dublu-orb, includ:

 scăderea apetitului alimentar

 creşterea apetitului alimentar

 acidoză hipercloremică

 hipokaliemie

 tulburări de comportament

 agresivitate

 apatie

 insomnie iniţială

 ideaţie suicidară

 perturbări ale atenţiei

 letargie

 tulburarea ritmului circadian al somnului

 somn de slabă calitate

 lăcrimare în exces

 bradicardie sinusală

 senzaţie anormală

 perturbarea mersului

Reacții adverse care au fost raportate la copii, dar nu la adulţi în studii controlate de tip dublu-orb includ:

 eozinofilie

 hiperactivitate psihomotorie

 vertij

 vărsături

 hipertermie

 febră

 dificultăţi de învăţare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de

raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected].

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome:

S-au raportat cazuri de supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele au inclus convulsii, stare de

somnolenţă, tulburări de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de gândire, letargie, coordonare

anormală, stupoare, hipotensiune arterială, durere abdominală, agitaţie, ameţeli şi depresie. Consecinţele

clinice nu au fost severe în majoritatea cazurilor, dar au fost raportate şi decese după supradozaj cu mai

multe medicamente, inclusiv topiramat.

Supradozajul de topiramat poate avea ca rezultat acidoză metabolică severă (vezi punctul 4.4).

Tratament:

În supradojazul acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj gastric

sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al topiramatulului in vitro.

Tratamentul trebuie sa fie de susţinere a funcţiilor vitale şi pacientul trebuie să fie bine hidratat. Hemodializa

s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din organism.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, preparate antimigrenoase, codul ATC: N03AX11

Topiramatul este clasificat ca un monozaharid sulfamat substitut. Mecanismul precis prin care topiramatul îşi

exercită efectele anticonvulsivante şi prin care acţionează în prevenţia migrenei nu sunt cunoscute. Studiile

electrofiziologice şi biochimice pe culturi de neuroni au identificat trei proprietăţi care pot contribui la

eficacitatea antiepileptică a topiramatului.

Potenţialele de acţiune generate repetitiv printr-o depolarizare susţinută a neuronilor au fost blocate de

topiramat în funcţie de timp, efect sugestiv pentru o acţiune de blocare a canalului de sodiu dependentă de

stare. Topiramatul a crescut frecvenţa la care γ-aminobutiratul (GABA) a activat receptorii GABAA, şi a

potenţat capacitatea GABA de a induce un flux de ioni de clor în neuroni, sugerând faptul că topiramatul

potenţează activitatea acestui neurotransmiţător cu rol inhibitor.

Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor şi nici topiramatul nu a

prelungit durata în care canalul de clor este deschis, diferenţiind topiramatul de barbituricele care modulează

receptorii GABAA.

Deoarece profilul antiepileptic al topiramatului diferă semnificativ de cel al benzodiazepinelor, acesta poate

modula un subtip de receptor GABAA care nu are afinitate pentru benzodiazepine. Topiramatul a

antagonizat capacitatea kainatului de activare a subtipului kainat/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-

metilisoxazol-4-acid propionic) al receptorului aminoacidului (glutamat) excitator, dar nu a avut un efect clar

asupra activităţii N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra subtipului de receptor NMDA. Aceste efecte ale

topiramatului au fost dependente de concentraţie, la valori cuprinse între 1 μM şi 200 μM, cu minimum de

activitate observată în intervalul 1 μM până la 10 μM.

În plus, topiramatul inhibă unele izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este mult mai

slab decât acela al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice, şi nu este considerat o

componenetă majoră a activităţii antiepileptice a topiramatului.

În studiile la animale, topiramatul demonstrează activitate anticonvulsivantă în testele de convulsii maximale

induse de electroşoc (CME) la şobolani şi şoareci şi este eficient în modelele de epilepsie la rozătoare, care

includ convulsii tonice şi de tip absenţe la şobolanii cu epilepsie spontană (ŞES) precum şi convulsii tonice şi

clonice induse la şobolani prin stimularea amigdalei sau prin ischemie globală. Topiramatul are o eficacitate

redusă în blocarea convulsiilor clonice induse de pentilentetrazol, antagonist al receptorului GABAA.

Studiile efectuate la şoareci prin administrarea concomitentă de topiramat şi carbamazepină sau fenobarbital

au demonstrat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a demonstrat o

activitate anticonvulsivantă aditivă. În studiile, controlate, cu topiramat ca tratament adjuvant nu a fost

demonstrată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru ale topiramatului şi

eficacitatea sa clinică. Nu a fost adusă nicio dovadă de instalare a toleranţei la om.

Convulsii de tip absenţă

Rezultatele a două studii (CAPSS-326 şi TOPMAT-ABS_001) au arătat că tratamentul cu topiramat nu

reduce frecvenţa convulsiilor de tip absenţă.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Formele farmaceutice de comprimat filmat şi de capsulă sunt bioechivalente.

Profilul farmacocinetic al topiramatului în comparaţie cu alte medicamente antiepileptice arată un timp de

înjumătăţire plasmatică lung, o farmacocinetică lineară, predominant cu clearance renal, absenţa unei legări

semnificative de proteine şi lipsa metaboliţilor activi relevanţi din punct de vedere clinic.

Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor ce metabolizează medicamentele, poate fi administrat

fără să se ţină seama de mese, monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de topiramat nu este

necesară. În studiile clinice, nu a existat o relaţie de concordanţă între concentraţiile plasmatice şi eficacitatea

sau reacţiile adverse ale medicamentului.

Absorbţie

Topiramatul este absorbit rapid şi în mod satisfăcător. După administrarea pe cale orală de 100 mg topiramat

la subiecţi sănătoşi, o concentraţie plasmatică maximă (Cmax) de 1,5 μg/ml a fost obţinută în decurs de 2

până la 3 ore (Tmax).

Pe baza radioactivităţii decelate în urină gradul mediu de absorbţie a 100 mg de 14C-topiramat

administrat oral a fost de cel puţin 81%. Alimentele nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra

biodisponibilităţii topiramatului.

Distribuţie

În general, o proporţie de 13 până la 17% din topiramat este legată de proteinele plasmatice. S-a observat un

situs de legare a topiramatului, de capacitate redusă, în/pe eritrocite, care este saturabil la concentraţii

plasmatice de peste 4 μg/ml. Volumul mediu de distribuţie a variat invers proporţional cu doza. Volumul

mediu aparent de distribuţie a fost de 0,80 până la 0,55 l/kg pentru o doză unică de la 100 la 1200 mg. S-a

observat o influenţă a sexului pacientului asupra volumului de distribuţie, cu valori pentru femei de circa

50% din valoarea pentru bărbaţi. Acesta a fost atribuit procentajului mai mare de ţesut adipos din organismul

pacienţilor de sex feminin şi nu are o consecinţă clinică.

Metabolizare

Topiramatul nu este metabolizat extensiv (~20%) la voluntarii sănătoşi. Este metabolizat până la 50% la

pacienţii care urmează tratament antiepileptic concomitent cu inductori cunoscuţi ai enzimelor implicate în

metabolizarea medicamentului. Şase metaboliţi, formaţi prin hidroxilalare, hidroliză şi glucuronoconjugare,

au fost izolaţi, caracterizaţi şi identificaţi din plasmă, urină şi fecale umane. Fiecare metabolit reprezintă mai

puţin de 3% din totalul radioactivităţii excretată în urma administrării de 14C-topiramat. Doi metaboliţi, care

au păstrat cea mai mare parte din structura de topiramat, au fost testaţi şi s-a constatat că aveau activitate

anticonvulsivantă redusă sau absentă.

Eliminare

La oameni, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor săi este prin rinichi

(cel puţin 81% din doză). Aproximativ 66% dintr-o doză de 14C-topiramat a fost excretată nemodificată în

urină în decurs de patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unei doze de 50 mg şi de 100 mg

topiramat, clearance-ul renal mediu a fost de aproximativ 18 ml/min şi de, respectiv, 17 ml/min. Există

dovezi de reabsorbţie tubulară renală a topiramatului. Acest lucru este confirmat de studii efectuate la

şobolani, unde topiramatul a fost administrat concomitent cu probenecid, şi s-a observat o creştere

semnificativă în clearance-ul renal al topiramatului. În general, clearance-ul plasmatic la om este de

aproximativ 20 până la 30 ml/min după administrarea orală.

Concentraţiile plasmatice de topiramat au o variabilitate scăzută între subiecţi şi, prin urmare, acesta are o

farmacocinetică previzibilă. Farmacocinetica topiramatului este lineară cu un clearance plasmatic ce rămâne

constant şi aria sub curba concentraţiei plasmatice creşte direct proporţional cu doza, la doze orale unice între

100 şi 400 mg, la subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu o funcţie renală normală este nevoie de 4 până la 8 zile

pentru a ajunge la o stare de echilibru a concentraţiei plasmatice. Valoarea medie a Cmax în urma dozelor

orale repetate de 100 mg , administrate de două ori pe zi la subiecţi sănătoşi a fost de 6,76 μg/ml. După

administrarea de doze repetate de 50 mg şi 100 mg de topiramat de două ori pe zi, timpul mediu de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de ore.

Administrarea în doze repetate de topiramat, de la 100 până la 400 mg de două ori pe zi, concomitent cu

fenitoina sau carbamazepina arată creşteri proporţionale cu doza ale concentraţiilor plasmatice ale

topiramatului.

Clearance-ul plasmatic şi renal pentru topiramat sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală (CLCR ≤ 60

ml/min), şi clearance-ul plasmatic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal al bolii. În

consecinţă, sunt de aşteptat concentraţii plasmatice la starea de echilibru mai mari pentru o doză dată la

pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală. Topiramatul este eficace

eliminat din plasmă prin hemodializă.

Clearance-ul plasmatic al topiramatului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică de la moderată până

la severă.

Clearance-ul plasmatic al topiramatului este nemodificat la pacienţii vârstnici în absenţa afecţiunilor renale.

Copii şi adolescenţi (farmacocinetica, până la vârsta de 12 ani)

Farmacocinetica topiramatului la copii, la fel ca şi la adulţii la care se administrează un tratament adjuvant,

este lineară, cu clearance independent de doză şi concentraţii plasmatice la starea de echilibru care cresc

proporţional cu doza. Totuşi, copiii au un clearance mai rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare mai scurt. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale topiramatului pentru aceeaşi doză în mg/kg

pot fi mai scăzute la copii în comparaţie cu adulţii. Ca la adulţi, medicamentele antiepileptice cu rol inductor

pentru enzimele hepatice reduc concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor non-clinice de fertilitate, în ciuda toxicităţii materne şi paterne în cazul administrării unor

doze reduse de 8 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, la masculii sau femelele de

şobolan cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg/kg şi zi.

În cadrul studiilor preclinice, topiramatul a demonstrat că are efecte teratogene la speciile studiate (şoareci,

şobolani şi iepuri). La şoareci, s-a observat o reducere a greutăţii fetale şi a osificării scheletale în cazul

dozelor de 500 mg/kg şi zi, corelate cu toxicitate maternă. Numărul total de malformaţii fetale la şoareci a

crescut la toate grupurile cărora li s-a administrat medicamentul (20, 100 şi 500 mg/kg şi zi).

La şobolani a fost observată toxicitate maternă şi embrio/fetală în funcţie de doză (reducerea greutăţii fetale

şi/sau a osificării scheletale) chiar şi în cazul dozelor reduse de 20 mg/kg şi zi cu efecte teratogene (defecte

ale membrelor şi ale degetelor) la doze de 400 mg/kg şi zi sau mai mult. La iepuri, a fost observată toxicitate

maternă corelată cu doza chiar şi la 10 mg/kg şi zi cu toxicitate embrio/fetală (letalitate crescută) chiar şi în

cazul dozelor de 35 mg/kg şi zi, şi efecte teratogene (malformaţii vertebrale şi ale coastelor) la doze de 120

mg/kg şi zi.

Efectele teratogene observate la şobolani şi iepuri au fost similare celor observate în cazul inhibitorilor de

anhidrază carbonică, care nu au fost asociate cu malformaţii la om. Efectele asupra creşterii au fost exprimate

şi printr-o greutate scăzută la naştere şi pe perioada de alăptare în cazul puilor din femele de şobolan tratate

cu 20 sau 100 mg/kg şi zi pe perioada de gestaţie şi de alăptare. La şobolani, topiramatul traversează bariera

placentară.

La şobolanii tineri, administrarea zilnică pe cale orală de topiramat în doze de până la 300 mg/kg şi zi pe

perioada de dezvoltare corespunzătoare sugarului, copilăriei şi adolescenţei a avut ca rezultat toxicităţi

similare celor observate la animalele adulte (reducerea consumului de hrană cu reducerea creşterii în

greutate, hipertrofie centrolobulară hepatocelulară). Nu au existat efecte relevante asupra creşterii osului lung

(tibia) sau a densităţii minerale osoase (femurale), asupra dezvoltării reproductive şi din perioada anterioară

înţărcării, asupra dezvoltării neurologice (inclusiv evaluări ale memoriei şi procesului de învăţare), asupra

împerecherii şi fertilităţii sau a parametrilor histerotomiei.

În cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo cu privire la mutagenitate, topiramatul nu a demonstrat

potenţial genotoxic.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Manitol (E 421)

Amidon pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului de 25 mg:

Opadry II 85F18422, alb (alcol polivinilic, dioxid de titan (E 171), macrogol 3350, talc)

Filmul comprimatului de 50 mg;

Opadry II 85G32312, galben (alcool polivinilic, talc, dioxid de titan (E 171), macrogol 3350, lecitină (soia)

(E 322), oxid galben de fer (E 172)

Filmul comprimatului de 100 mg;

Opadry II 85G32313, galben (alcool polivinilic, talc, dioxid de titan (E 171), macrogol 3350, oxid galben de

fer (E 172), lecitină (soia) (E 322)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Topiramat Teva 25 mg, comprimate filmate

Cutie cu 1 blister din Al/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 7 comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 4 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 7 comprimate filmate

Cutie cu 3 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 4 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 5 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 8 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 7 comprimate filmate

Cutie cu 6 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 14 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 7 comprimate filmate

Cutie cu 10 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 10 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 14 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 20 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 28 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 30 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 40 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 50 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 56 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 60 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 100 comprimate filmate

Topiramat Teva 50 mg, comprimate filmate

Cutie cu 1 blister din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 4 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate

Cutie cu 3 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 4 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 5 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 8 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate

Cutie cu 6 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 14 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate

Cutie cu 10 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 10 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 14 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 20 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 28 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 30 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 40 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 50 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 56 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 60 comprimate filmate

Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 100 comprimate filmate

Topiramat Teva 100 mg, comprimate filmate

Cutie cu 1 blister din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 1 blister din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate