Timonil retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită

Prospect Timonil retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită

Producator: Desitin Arzneimittel GmbH

Clasa ATC: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03AF01.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12176/2019/01-02 Anexa 2

12177/2019/01-02

12178/2019/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Timonil retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită

Timonil retard 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Timonil retard 600 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Timonil retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită

Un comprimat cu eliberare prelungită conţine carbamazepină 150 mg.

Timonil retard 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Un comprimat cu eliberare prelungită conţine carbamazepină 300 mg.

Timonil retard 600 mg comprimate cu eliberare prelungită

Un comprimat cu eliberare prelungită conţine carbamazepină 600 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Timonil retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimate cu eliberare prelungită, rotunde, plate, de culoare albă, ștanțate cu „T 150” pe o parte şi

cu 2 linii perpendiculare care împart comprimatul în 4, pe cealaltă parte, cu diametrul de 9 mm şi

înalţimea de 2,8 – 3,4 mm. Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului pentru a

fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

Timonil retard 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimate cu eliberare prelungită, rotunde, plate, de culoare albă, ștanțate cu „T” pe o parte şi cu

2 linii perpendiculare care împart comprimatul în 4, pe cealaltă parte, cu diametrul de 11 mm şi

înălţimea de 3,6– 4,4 mm. Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului pentru a

fi înghițit ușor și nu de divizare în doze egale.

Timonil retard 600 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimate cu eliberare prelungită, oblongi, de culoare albă, ștanțate cu „T” pe o parte şi cu o linie

mediană pe cealaltă parte, cu diametrul de 18,8 x 9,2 mm şi înălţimea de 6,2 – 7,2 mm. Linia mediană

are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de divizare în doze

egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

• Epilepsie

• convulsii parţiale simple sau complexe (cu sau fără pierderea cunoştienţei), cu sau fără

generalizare secundară;

• convulsii generalizate tonico-clonice (crize de tip grand mal);

• Profilaxia tulburărilor bipolare la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu;

• Tratamentul crizelor maniacale;

• Prevenirea convulsiilor în sindromul de sevraj alcoolic (creşte pragul convulsivant, reducând

riscul convulsiilor). Avertizare: în indicaţia de prevenţie a convulsiilor în sindromul de sevraj

alcoolic, Timonil poate fi utilizat numai la pacienţii spitalizaţi.

• Tratamentul nevralgiei de trigemen (idiopatică sau din scleroza multiplă);

• Tratamentul nevralgiei de glosofaringian;

• Tratamentul neuropatiei diabetice dureroase;

Carbamazepina nu este eficace în micul rău epileptic (petit mal) şi convulsiile mioclonice. În plus,

unele evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacienţii cu absenţe atipice.

4.2 Doze şi mod de administrare

Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi

chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un

indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării

carbamazepinei (Vezi informaţiile despre testarea genetică şi reacţiile cutanate la pct. 4.4).

În cazul trecerii de la alte formulări orale (Timonil comprimate) la Timonil retard comprimate cu

eliberare prelungită, poate fi necesară creşterea dozei în cazul comprimatelor cu eliberare prelungită.

Doze

Epilepsie

În tratamentul epilepsiei, carbamazepina se poate folosi în monoterapie sau asociată cu alte

antiepileptice. Când este posibil, Timonil retard trebuie prescris ca monoterapie.

Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză iniţială mică, care va fi crescută treptat până la obţinerea unui

efect optim.

Doza terapeutică trebuie stabilită prin determinarea concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei

(vezi pct. 4.4).

Când carbamazepina este adăugată unui tratament antiepileptic existent, acest lucru trebuie realizat

treptat, menţinând sau, dacă este necesar, ajustând doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).

Adulţi

Se recomandă iniţierea tratamentului cu 100-200 mg carbamazepină, o dată sau de două ori pe zi.

Ulterior, doza se creşte treptat, până la obţinerea unui răspuns optim, care, în general, se observă la

doza de 400 mg carbamazepină, de 2-3 ori pe zi. Doza de întreţinere eficace este de 800-1200 mg

carbamazepină pe zi.

La unii pacienţi, doza eficace poate ajunge la 1600 mg carbamazepină sau chiar 2000 mg

carbamazepină pe zi.

În general, nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1600 mg carbamazepină, datorită riscului

crescut de apariţie a reacţiilor adverse în cazul administrării de doze mari.

Pacienţii vârstnici

Datorită posibilei interacţiuni cu alte medicamente, dozele de carbamazepină trebuie stabilite cu mare

atenţie la această grupă de vârstă.

Copii

Copii cu vârsta sub 6 ani: administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită nu este recomandată la

copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece nu sunt date clinice suficiente privind acest grup de vârstă.

Copii cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani: 400-600 mg carbamazepină pe zi

Copii cu vârsta cuprinsă între 11-15 ani: 600-1000 mg carbamazepină pe zi.

Tratamentul crizelor maniacale şi profilaxia tulburărilor bipolare în cazul pacienţilor care nu

răspund la tratamentul cu litiu

Doza uzuală recomandată este de 400 până la 600 mg carbamazepină pe zi, divizată în 2-3 prize.

În mania acută doza trebuie crescută rapid, în timp ce pentru terapia de întreţinere în tulburările

bipolare sunt recomandate creşteri reduse ale dozei pentru a se obţine o tolerabilitate optimă.

Prevenirea convulsiilor la pacienţii cu sindrom de sevraj alcoolic

Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 3 ori pe zi.

În cazurile severe, doza poate fi crescută în primele zile (de exemplu, la 400 mg de 3 ori pe zi).

La iniţierea tratamentului pentru manifestările severe ale sevrajului, Timonil retard trebuie administrat în

asociere cu medicamente sedativ-hipnotice (de exemplu, clometiazol, clordiazepoxid).

După ce este depăşită etapa acută, se poate continua cu Timonil retard ca monoterapie.

Asocierea carbamazepinei cu sedative sau hipnotice nu este recomandată.

Nevralgie de trigemen, nevralgia de glosofaringian

Doza iniţială recomandată este de 200 până la 400 mg carbamazepină pe zi.

Doza este crescută treptat zilnic, până la remisiunea durerii care, de regulă, se produce la 200 mg

carbamazepină de 2 până la 4 ori pe zi.

După remisiunea durerii, doza se reduce treptat până la doza de întreţinere minimă eficace.

La pacienţii vârstnici se recomandă o doză iniţială de 100 mg de 2 ori zi.

Neuropatie diabetică dureroasă

Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină administrată de 2-4 ori pe zi.

Populaţii speciale

La pacienţii cu boli cardiovasculare severe, cu disfuncţie hepatică sau renală, precum şi la vârstnici,

este indicată utilizarea unei doze mai scăzute.

Mod de administrare

Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de

divizare în doze egale

Comprimatele cu eliberare prelungită pot fi înghiţite fie întregi, în timpul mesei sau după masă, cu o

cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă), fie lăsate să se dizolve (să formeze o

suspensie) în apă. Dacă se optează pentru transformarea comprimatelor în suspensie apoasă, acest

lucru trebuie făcut chiar înainte de administrare.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la carbamazepină, la medicamente înrudite structural (de exemplu

antidepresive triciclice: amitriptilină, desipramină, imipramină, protriptilină, nortriptilină), sau

la oricare dintre excipienţi.

• Bloc atrioventricular.

• Antecedente de mielosupresie sau depresie existentă a măduvei osoase.

• Porfirii hepatice sau doar antecedente în acest sens (de exemplu porfirie acută intermitentă,

porfirie variegate, porfirie cutanea tarda).

• Tratamentul concomitent cu voriconazol, deoarece se poate cauza pierderea efectului terapeutic

al acestui medicament.

• Asocierea de antidepresive inhibitoare ale monoaminooxidazei (IMAO); este necesar un interval

de cel puţin 2 săptămâni între întreruperea administrării IMAO şi începerea tratamentului cu

carbamazepină.

• Copii cu vârsta sub 6 ani.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În următoarele cazuri, administrarea Timonil retard se poate face numai după o evaluare atentă a

raportului risc/beneficiu şi după ce sunt luate măsuri adecvate de precauţie:

• boli hematologice anterioare sau existente, antecedente de reacţii hematologice la alte

medicamente;

• afectarea metabolismului sodiului;
• tulburări cardiace, hepatice sau renale severe;
• pacienţi cu distrofie miotonică, întrucât tulburările de conducere cardiacă sunt mai des întâlnite

la acest grup de pacienţi;

• tratamentul concomitent cu stiripentol (utilizat la tratarea epilepsiei mioclonice severe la copii

[SMEI]), vezi pct. 4.5.

Reacţii cutanate

La utilizarea carbamazepinei s-au raportat reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol, de tip

sindrom Stevens-Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET).

Pacienţii trebuie avertizaţi asupra semnelor şi simptomelor şi atent monitorizaţi pentru apariţia

reacţiilor cutanate. Cel mai mare risc de apariţie a SJS şi NET se înregistrează în primele săptămâni de

tratament.

La apariţia semnelor sau simptomelor de SJS şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită

adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor) tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt.

Cele mai bune rezultate în gestionarea SJS şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea

imediată a oricărui tratament suspectat. Prognosticul este cu atât mai bun cu cât oprirea tratamentului

este mai precoce.

Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau NET în cursul tratamentului cu carbamazepină, carbamazepina nu

trebuie să mai fie administrată niciodată acelui pacient.

Se estimează că riscul de apariţie a reacţiilor cutanate severe şi, uneori, letale, incluzând necroliza

epidermică toxică (NET) şi sindromul Stevens-Johnson (SJS), este de 1-6 din 10000 de noi utilizatori

în ţările cu populaţie majoritar caucaziană, dar în unele ţări asiatice riscul estimat este de aproximativ

10 ori mai mare.

Apar tot mai multe dovezi privind rolul diferitelor alele HLA în ceea ce priveşte predispoziţia

pacienţilor la reacţii adverse mediate imun (vezi pct. 4.2).

Alela HLA-B*1502 – La populaţiile chineză Han, Thai şi alte populaţii asiatice

S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză

Han, există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de

reacţii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Prevalenţa

transportorului HLA-B*1502 este de aproximativ 10% la populaţiile chineză Han şi Thai. Ori de câte

ori este posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în

vederea depistării acestor alele (vezi pct. 4.2). În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepină

nu trebuie început decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-

B* 1502 este negativ prezintă risc mic de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.

Există unele date care sugerează prezenţa unui risc crescut de reacţii severe de tipul NET/SJS asociate

cu carbamazepina la unele populaţii asiatice. Datorită prevalenţei acestei alele la alte populaţii asiatice

(de exemplu, mai mult de 15% în Filipine şi Malaezia), poate fi luată în considerare testarea genetică

pentru prezenţa HLA-B*1502 în cazul populaţiilor aflate la risc.

Prevalenţa alelei HLA-B*1502 este neglijabilă la populaţiile de origine europeană, africană şi

hispanică testate, precum şi la japonezi şi coreeni (< 1%).

Alela HLA-A*3101 – populaţii de origine europeană şi japoneză

Există unele date care sugerează faptul că HLA-A*3101 este asociată cu un risc crescut de reacţii

adverse cutanate induse de carbamazepină, incluzând SJS, NET, erupţii cutanate cu eozinofilie

(DRESS) sau pustuloză exantematoasă generalizată, mai puţin acută (AGEP) şi erupţii

maculopapulare (vezi pct. 4.8) la persoane de origine europeană şi japoneză.

Frecvenţa alela HLA-A*3101 variază în limite largi în funcţie de originea etnică a populaţiilor. Alela

HLA-A*3101 are o prevalenţă cuprinsă între 2 şi 5% în populaţiile de origine europeană şi de

aproximativ 10% în cele de origine japoneză.

Prezenţa alelei HLA-A*3101 poate creşte riscul de reacţii cutanate induse de carbamazepină (în cele

mai multe cazuri, mai puţin severe) de la 5,0% în populaţia generală până la 26,0% la subiecţii de

origine europeană, în timp ce absenţa acesteia poate reduce riscul de la 5,0% până la 3,8%.

Datele care susţin recomandarea pentru efectuarea unui screening pentru HLA-A*3101 înainte de

începerea tratamentului cu carbamazepină sunt insuficiente.

Dacă pacienţii de origine europeană sau japoneză sunt cunoscuţi ca fiind pozitivi pentru alela HLA-

A*3101, utilizarea carbamazepinei trebuie avută în vedere numai dacă se consideră că beneficiile

depăşesc riscurile.

Reacţii cutanate uşoare

Reacţii cutanate uşoare, de exemplu, exantem macular sau maculopapular izolat, în general, sunt

tranzitorii, nu prezintă risc. În general, dispar în câteva zile sau săptămâni, fie în condiţiile continuării

tratamentului sau după scăderea dozei. Întrucât poate fi dificilă diferenţierea primelor simptome ale

unei reacţii dermatologice severe de cele ale unor reacţii uşoare şi temporare, pacientul trebuie

menţinut sub supraveghere atentă. Tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt imediat în caz de

exacerbare a reacţiilor pe măsură ce tratamentul continuă.

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie

suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate

controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor

crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat

apariţia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca

carbamazepina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi

comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi

îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor

de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Efecte hematologice

Administrarea carbamazepinei a fost asociată cu agranulocitoză şi anemie aplastică; cu toate acestea,

în populaţia generală netratată, riscul global a fost estimat la 4,7 persoane la un milion per an pentru

agranulocitoză şi de 2 persoane la un milion per an pentru anemia aplastică.

Poate apărea scăderea tranzitorie sau persistentă a numărului trombocitelor sau a leucocitelor. Cu toate

acestea, în majoritatea cazurilor, aceste efecte se dovedesc a fi tranzitorii şi este puţin probabil să

indice apariţia anemiei aplastice sau a agranulocitozei.

De aceea, înainte de iniţierea tratamentului, trebuie efectuată hemoleucograma (incluzând

numărătoarea trombocitelor şi, dacă este posibil, a reticulocitelor şi sideremia); determinările se vor

repeta periodic după aceea, în prima lună de tratament săptămânal, ulterior, lunar. După primele 6 luni

de tratament, se recomandă 2-4 determinări pe an.

Dacă numărul leucocitelor sau numărul trombocitelor este scăzut sau scade în timpul tratamentului,

trebuie monitorizată strict formula leucocitară.

Carbamazepina trebuie întreruptă dacă apare orice semn semnificativ al deprimării medulare.

Pacienţii vor fi avertizaţi în legătură cu semnele şi simptomele iniţiale ale potenţialelor tulburări

hematologice, precum şi cu simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice. Dacă apar reacţii

adverse precum febră, dureri faringiene, erupţii cutanate, ulceraţii ale mucoasei bucale, apariţia cu

uşurinţă a echimozelor, hemoragie peteşială sau purpură hemoragică cu umflarea ganglionilor limfatici

şi/sau simptome de tip gripă, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului curant.

Anumite modificări ale formulei hemoleucocitare (în special leucopenia şi trombocitopenia), pot face

necesară întreruperea tratamentului cu carbamazepină; acest lucru este valabil întotdeauna atunci când

apar, în mod simultan, probleme cum sunt simptomele alergice, pirexia, durerea orofaringiană sau

hemoragia cutanată.

Dacă apar următoarele semne şi simptome, este necesar să fie consultat un medic sau să fie întrerupt

tratamentul cu carbamazepină:

1. Sunt necesare verificări urgente (în decurs de 1 săptămână) în cazul în care apare vreuna din

următoarele:

• pirexie, infecţie;
• exantem;
• astenie generală;
• durere orofaringiană, ulceraţie la nivel bucal;
• tendinţă crescută de apariţie a echimozelor;
• creşterea nivelurilor transaminazelor;
• scăderea numărului de leucocite sub 3.000/µl sau a numărului de granulocite sub 1.500/µl;
• scăderea numărului de trombocite sub 125.000/µl;
• scăderea numărului de reticulocite sub 0,3% = 20.000/µl;
• creştere a fierului seric peste valoarea de 150 µg/dl.

2. Întreruperea tratamentului cu carbamazepină este necesară în următoarele cazuri:

• hemoragie peteşială sau purpurică;
• scăderea numărului de eritrocite sub 4 milioane/µl;
• scăderea hematocritului sub 32%;
• scăderea hemoglobinei sub 11 g/dl;
• scăderea numărului de leucocite sub 2.000/µl, a numărului de granulocite sub 1.000/µl sau a

numărului de trombocite sub 80.000/µl sau

• anomalii simptomatice privind numărul elementelor figurate sanguine.

Reacţii de hipersensibilitate

Carbamazepina poate declanşa reacţii de hipersensibilitate, incluzând erupţii cutanate medicamentoase

cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), reacţii întârziate de hipersensibilitate multi-organ cu

febră, erupţii cutanate, vasculită, tumefierea nodulilor limfatici, artralgie, leucopenie, eozinofilie,

hepatomegalie şi splenomegalie, alterarea rezultatelor testelor funcţiei hepatice şi sindromul dispariţiei

ductelor biliare (distrugerea şi pierderea ductelor biliare intrahepatice), care pot apărea în diferite

combinaţii. Pot fi afectate şi alte organe (de exemplu plămâni, rinichi, pancreas, muşchi cardiac,

colon) (vezi pct. 4.8).

Alergie încrucişata

La pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital sau

lamotrigină, administrarea Timonil retard trebuie să se facă numai după o atentă evaluare a riscurilor

posibile şi a beneficiilor presupuse, întrucât aceşti pacienţi au un risc crescut de a dezvolta reacţii de

hipersensibilitate şi la carbamazepină. Pacienţii care manifestă reacţii de hipersensibilitate la

carbamazepină trebuie informaţi că aproximativ 25 până la 30% din acest grup de pacienţi pot

prezenta reacţii de hipersensibilitate la oxcarbazepină.

Riscul de reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi fenobarbital sau fenitoină este

de aproximativ 75 %.

În general, dacă apar semne şi simptome ale reacţiilor de hipersensibilitate, carbamazepina trebuie

întreruptă imediat.

Convulsii

Carbamazepina nu trebuie utilizată la pacienţii cu convulsii mixte care includ absenţe tipice sau

atipice.

În toate aceste stări carbamazepina poate exacerba convulsiile. În cazul agravării convulsiilor,

administrarea carbamazepinei trebuie întreruptă.

La trecerea de la formele orale la supozitoare poate apare o creştere a frecvenţei convulsiilor.

Funcţie hepatică

Se recomandă efectuarea de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului

cu carbamazepină, apoi săptămânal în prima lună de tratament şi, ulterior, lunar. După încheierea a 6

luni de tratament, este adecvată efectuarea a 2-4 controale pe an. Acest lucru este aplicabil în special la

pacienţii cu antecedente de afectare hepatică şi la pacienţii vârstnici. Pacientul trebuie instruit să îşi

consulte imediat medicul în cazul în care apar simptome de hepatită, cum sunt oboseala, scăderea

apetitului alimentar, greaţă, coloraţia galbenă a pielii sau hepatomegalie. Apariţia semnelor şi

simptomelor de disfuncţie hepatică sau boală hepatică activă trebuie evaluate imediat, iar tratamentul

cu carbamazepină trebuie întrerupt în aşteptarea rezultatului evaluării. Medicamentul trebuie întrerupt

imediat în cazul agravării disfuncţiei hepatice sau în cazul unei afecţiuni hepatice active.

La pacienţii cărora li se administrează carbamazepină, unele teste ale funcţiei hepatice pot fi anormale,

în special gama-glutamil transferaza (GGT).

Funcţie renală

Se recomandă să fie efectuate iniţial şi ulterior periodic examenul complet de urină şi determinări ale

ureei.

Hiponatremie

Se ştie că hiponatremia apare la pacienţii care iau carbamazepină. La pacienţii cu tulburări renale

preexistente asociate cu concentraţii serice scăzute ale sodiului, precum şi la pacienţii trataţi

concomitent cu medicamente care scad concentraţiile sodiului (de exemplu diuretice, medicamente

asociate cu secreţia inadecvată de ADH), trebuie determinată concentraţia serică a sodiului înainte de

tratament. După aceea, concentraţiile serice ale sodiului trebuie determinate iniţial după aproximativ

două săptămâni şi apoi, în primele trei luni de tratament, la intervale lunare sau conform necesităţilor

clinice. Factorii de risc menţionaţi mai sus apar în special la pacienţii vârstnici. Dacă este detectată

hiponatremia, restricţia aportului de lichide este o contramăsură importantă, dacă este indicată din

punct de vedere clinic.

Hipotiroidism

Carbamazepina poate reduce concentraţiile serice ale hormonilor tiroidieni prin inducţie enzimatică,

făcând astfel necesară o creştere a dozei tratamentului de substituţie cu hormon tiroidian la pacienţii cu

hipotiroidism. Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei tiroidiene pentru a ajusta doza

tratamentului de substituţie cu hormon tiroidian.

Efecte anticolinergice

Carbamazepina are o slabă activitate anticolinergică. Prin urmare, pacienţii cu glaucom şi retenţie

urinară trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în cursul tratamentului (vezi pct. 4.8, Reacţii adverse).

Reacţii psihice

Trebuie avută în vedere posibilitatea activării unei psihoze latente şi la pacienţii vârstnici apariţia

confuziei sau agitaţiei.

Reacţii endocrine

La pacientele cărora li s-a administrat carbamazepină concomitent cu contraceptive orale, au fost

raportate sângerări minore. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată de către carbamazepină

şi pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie avertizate să ia în considerare utilizarea metodelor

contraceptive alternative, non-hormonale pe durata tratamentului cu carbamazepină.

Datorită efectului inductor enzimatic, carbamazepina poate determina eşecul terapiei cu medicamente

conţinând estrogen şi/sau progesteron (de exemplu eşecul contracepţiei). Vezi pct. 4.6.

Fotosensibilitate

Datorită existenţei posibilităţii apariţiei fotosensibilităţii, se recomandă ca pacienţii să se protejeze de

radiaţiile solare puternice, pe durata tratamentului cu carbamazepină.

Sindrom de sevraj alcoolic

În cazul utilizării Timonil retard pentru prevenirea convulsiilor din sindromul de sevraj alcoolic,

tratamentul este recomandat numai pacienţilor spitalizaţi.

Trebuie cunoscut faptul că reacţiile adverse la carbamazepină care apar în cazul tratamentului

simptomelor sindromului de sevraj alcoolic pot fi similare cu simptomele sevrajului sau pot fi

confundate cu ele.

Litiu, neuroleptice

Dacă Timonil retard trebuie administrat, în cazuri excepţionale, împreună cu litiu, pentru profilaxia

episoadelor maniaco-depresive, în cazul eficienţei reduse a litiului în monoterapie, trebuie avut în

vedere, pentru a evita interacţiunile nedorite, că nu trebuie depăşită o anumită concentraţie plasmatică

a carbamazepinei (8 micrograme/ml), astfel ca nivelul litiului să fie menţinut într-un interval terapeutic

scăzut (0,3-0,8 mval/l).

Monitorizarea concentraţiilor plasmatice

Deşi corelaţia între doză şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi

eficacitatea clinică sau tolerabilitate este destul de slabă, monitorizarea concentraţiilor plasmatice

poate fi totuşi utilă în următoarele cazuri:

• creşterea bruscă şi semnificativă a frecvenţei crizelor sau verificarea complianţei pacientului;
• în timpul sarcinii;
• la copii sau adolescenţi;
• când sunt suspectate tulburări de absorbţie;
• când este suspectată toxicitatea în cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5).

Reducerea dozelor şi întreruperea tratamentului

Întreruperea bruscă a tratamentului cu carbamazepina poate precipita crizele. Prin urmare, retragerea

tratamentului cu carbamazepină trebuie să se facă treptat, pe o perioadă de 6 luni.

Dacă tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt brusc la un pacient cu epilepsie, trecerea la un alt

antiepileptic trebuie făcută sub protecţia unui medicament adecvat.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă care catalizează formarea metabolitului activ

10,11-epoxid carbamazepină.

Administrarea carbamazepinei în asociere cu inhibitori ai CYP3A4 poate determina o creştere a

concentraţiei plasmatice de carbamazepină, care ar putea determina reacţii adverse.

Administrarea în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate creşte viteza de metabolizare a

carbamazepinei, ceea ce determină o potenţială scădere a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi

a efectului terapeutic.

Similar, întreruperea unui inductor enzimatic al CYP3A4 poate reduce viteza de metabolizare a

carbamazepinei, determinând o creştere a concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei.

Carbamazepina este un inductor puternic al CYP3A4 şi ale altor sisteme enzimatice hepatice de fază I

şi fază II şi din această cauză, poate scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate

în principal de către CYP3A4 administrate în asociere, prin inducerea metabolizării acestora. Efectul

inductor al carbamazepinei poate persista timp de aproximativ două săptămâni după oprirea

tratamentului.

La om, epoxid hidrolaza microzomală a fost identificată ca fiind enzima responsabilă de formarea

metabolitului 10,11- transdiol din 10,11-epoxid carbamazepină. La om, administrarea concomitentă de

inhibitori de epoxid hidrolază microzomală poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice

ale 10,11-epoxid carbamazepinei.

Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei

Deoarece concentraţiile plasmatice mari ale carbamazepinei pot determina reacţii adverse (de exemplu

ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie ajustat corespunzător

şi/sau monitorizate concentraţiile plasmatice, când este administrată concomitent cu substanţele

enumerate mai jos:

• Medicamente analgezice, antiinflamatoare: dextropropoxifen/propoxifen – combinaţia cu

dextropropoxifen poate conduce la toxicitatea carbamazepinei, ibuprofen;

• Steroizi androgeni: danazol;
• Antibiotice: ciprofloxacină, macrolide (de exemplu eritromicină, troleandomicină, josamicină,

claritromicină);

• Antidepresive: desipramină, fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, nefazodonă, trazodonă,

viloxazină;

• Antiepileptice: stiripentol, vigabatrină;
• Antifungice: azoli (de exemplu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). În cazul

pacienţilor trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se recomandă utilizarea unor anticonvulsivante

alternative.

• Antihistaminice: loratadină, terfenadină;
• Antipsihotice: loxapină, olanzapină, quetiapină;
• Antituberculoase: izoniazidă;
• Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu ritronavir);
• Inhibitori ai anhidrazei carbonice: acetazolamidă;
• Medicamente care acţionează la nivel cardiovascular: diltiazem, verapamil;
• Medicamente care acţionează la nivel gastro-intestinal: cimetidină, omeprazol;
• Relaxante musculare: oxbutinină, dantrolenă;
• Inhibitori ai agregării plachetare: ticlopidină;
• Alte interacţiuni: suc de grepfrut, nicotinamidă (numai în doze mari).

Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a metabolitului activ 10,11-epoxid

carbamazepină

Deoarece concentraţiile plasmatice mari ale 10,11-epoxid carbamazepinei pot determina reacţii

adverse (de exemplu ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie

ajustat corespunzător şi/sau trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat

concomitent cu substanţele enumerate mai jos:

• Antipsihotice: loxapină, quetiapină;
• Antiepileptice: primidonă, progabidă, acid valproic, valnoctamidă, valpromidă.

Medicamente care pot să scadă concentraţia plasmatică a carbamazepinei

Scăderea nivelurilor plasmatice ale carbamazepinei poate cauza o agravare a bolii, de exemplu

recurenţa crizelor epileptice sau crize apărute în condiţiile sclerozei multiple ori senzaţie de durere la

nivelul feţei, gurii sau gâtului.

Este posibil ca doza de carbamazepină să fie ajustată atunci când este administrat concomitent cu

substanţele enumerate mai jos:

• Antiepileptice: felbamat, metsuximidă, fenobarbital, fensuximidă, fenitoină şi

fosfenitoină, primidonă, progabidă şi deşi datele sunt parţial contradictorii, posibil şi

clonazepam sau oxcarbazepină, acid valproic sau valpromidă. Pentru a evita intoxicarea cu

fenitoină şi concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea

concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei la 13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul

adjuvant cu carbamazepină.

• Medicamente antimalarice: mefloquina poate antagoniza efectul antiepileptic al

carbamazepinei.

• Antineoplazice: cisplatină sau doxorubicină;
• Antituberculoase: rifampicină;
• Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină, aminofilină;
• Medicamente cu administrare cutanată: s-a raportat că isotretinoinul modifică

biodisponibilitatea şi/sau clearance-ul carbamazepinei şi al 10,11-epoxid carbamazepinei;

concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitorizate.

• Alte interacţiuni: preparate vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum).

Administrarea concomitentă de felbamat determină scăderea concentraţiei plasmatice a

carbamazepinei şi creşterea concentraţiei 10, 11-epoxid carbamazepinei; concomitent scade şi

concentraţia plasmatică a felbamatului.

Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate

concomitent

Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor

medicamente.

Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustări în funcţie de situaţia clinică:

• Medicamente analgezice, antiinflamatoare nesteroidiene: metadonă, buprenorfină, paracetamol

(utilizarea pe termen lung a carbamazepinei şi paracetamolului (acetaminofen) poate conduce la

hepatotoxicitate), fenazonă (antipirină), tramadol, fentanil;

• Antibiotice: doxiciclină;
• Anticoagulante: anticoagulante administrate oral (de exemplu warfarină, fenprocumonă,

dicumarol şi acenocumarol);

• Antidepresive: bupropionă, citalopram, trazodonă (totuşi, pare să crească efectul antidepresiv al

trazodonei), mianserină, mirtazapină, sertralină, antidepresive triciclice (de exemplu

imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină);

• Antiepileptice: clobazam, clonazepam, etosuximidă, felbamat, lamotrigină, oxcarbazepină,

primidonă, tiagabină, topiramat, acid valproic, zonisamidă. S-au raportat atât creşteri cât şi

scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei de către carbamazepină, ceea ce poate

conduce în cazuri excepţionale la stare confuzională sau chiar comă, şi au existat rare raportări

ale creşterilor concentraţiilor plasmatice ale mefenitoinei. Pentru a evita intoxicarea cu fenitoină

şi concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor

plasmatice ale fenitoinei la 13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul adjuvant cu

carbamazepină.

• Antiemetice: aprepitant, ondansetron;
• Antifungice: caspofungin, antifungice derivaţi de azol, cum ar fi itraconazol, voriconazol. În

cazul pacienţilor trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se recomandă utilizarea unor

anticonvulsivante alternative.

• Antihelmintice: albendazol, praziquantel;
• Antineoplazice: ciclofosfamidă, imatinib, lapatinib, temsirolimus, toremifen;
• Antipsihotice: clozapină, haloperidol şi bromperidol, olanzapină, paliperidonă, quetiapină,

risperidonă, ziprasidonă, aripiprazol;

• Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu, indinavir, ritonavir,

saquinavir);

• Anxiolitice: alprazolam, midazolam – cu rezultatul că pacienţii pot să nu mai răspundă la

midazolam);

• Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină;
• Contraceptive hormonale: există un risc de eşec al contracepţiei, trebuie avute în vedere metode

contraceptive alternative;

• Medicamente care acţionează la nivel cardiovascular: digoxină, blocante ale canalelor de calciu

(dihidropiridine, cum sunt felodipină, isradipină, nimodipină), simvastatină, atorvastatină,

lovastatină, cerivastatină, ivabradină;

• Steroizi: corticosteroizi (de exemplu prednisolon, dexametazonă), gestrinonă, tibolonă.
• Imunosupresoare: ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus;
• Medicamente tiroidiene: levotiroxină;
• Alte interacţiuni cu medicamente: metilfenidat, flunarizină, medicamente care conţin estrogen

şi/sau progesteron, quinidină, propranolol, tadalafil, rifabutin.

Administrarea carbamazepinei poate determina accelerarea metabolizării zotepinei.

Carbamazepina poate să scadă concentraţia plasmatică a bupropionului şi să crească concentraţia

plasmatică a metabolitului său hidroxibupropion şi astfel să determine reducerea eficacităţii clinice şi a

siguranţei bupropionului.

Asocieri care trebuie luate în considerare

S-a raportat că utilizarea concomitentă de carbamazepină şi levetiracetam creşte toxicitatea indusă de

carbamazepină.

S-a raportat că utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a izoniazidei determină creşterea

hepatotoxicităţii induse de izoniazidă.

Asocierea carbamazepinei şi a litiului poate determina neurotoxicitate crescută, chiar dacă

concentraţiile plasmatice ale litiului sunt în limitele terapeutice.

Administrarea carbamazepinei în asociere cu metoclopramid, litiu sau tranchilizante majore, cum sunt

haloperidol, tioridazină pot, de asemenea, determina creşterea reacţiilor adverse neurologice.

La pacienţii trataţi cu neuroleptice, trebuie avut în vedere efectul de reducere a nivelurilor plasmatice

ale acestor medicamente de către carbamazepină, putând astfel cauza o deteriorare a tabloului clinic.

Poate fi necesară o ajustare a dozei respectivului medicament neuroleptic. Trebuie acordată atenţie

următoarelor semne neurotoxice: mers nesigur, ataxie, nistagmus orizontal, reflexe musculare

intrinseci crescute, fasciculaţii musculare. Date din literatură demonstrează că administrarea

carbamazepinei adiţional tratamentului preexistent cu neuroleptice, creşte riscul apariţiei sindromului

neuroleptic major sau a sindromului Stevens-Johnson.

Se pare că administrarea carbamazepinei creşte eliminarea hormonilor tiroidieni şi creşte necesarul

administrării lor la pacienţii cu hipotiroidism. Din acest motiv, la începutul şi la sfârşitul tratamentului

cu carbamazepină, la pacienţii care primesc tratament de substituţie, parametrii tiroidieni trebuie

monitorizaţi. Dacă este necesar, doza preparatelor hormonale tiroidiene trebuie ajustată. În unele

cazuri, administrarea tratamentului cu carbamazepină concomitent cu anticonvulsivante (de ex.

fenobarbital), poate afecta funcţia tiroidei.

Administrarea concomitentă de antidepresive de tipul inhibitorilor de readministrare ai serotoninei (de

exemplu fluoxetină) poate determina sindrom serotoninergic toxic.

Nu se recomandă administrarea concomitentă de carbamazepină şi nefazodonă (antidepresiv),

deoarece carbamazepina poate determina o reducere marcantă a concentraţiei plasmatice a

nefazodonei, ce progresează spre pierderea acţiunii terapeutice. În plus, în cursul administrării

concomitente a nefazodonei şi carbamazepinei, nivelul plasmatic al carbamazepinei va fi crescut iar

cel al metabolitului său activ, carbamazepină-10,11-epoxid, va fi redus.

Deoarece carbamazepina este înrudită structural cu antidepresivele triciclice, administrarea acesteia în

asociere cu inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) este contraindicată; se recomandă ca la iniţierea

tratamentului cu carbamazepină, administrarea de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) să fie

întreruptă de minimum 2 săptămâni, dacă starea clinică permite acest lucru (vezi pct. 4.3).

Asocierea carbamazepinei cu unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemidă) poate determina

hiponatremie simptomatică.

Carbamazepina poate antagoniza efectele curarizantelor antidepolarizante (de exemplu pancuroniu); ar

putea fi necesară o creştere a dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie având în

vedere posibilitatea recuperării mai rapide din blocul neuromuscular.

În cazul în care carbamazepina şi acetatul de eslicarbazepină se administrează concomitent, au fost

raportate mai frecvent diplopie, coordonare anormală şi ameţeli decât în timpul asocierii acetatului de

eslicarbazepină cu alte anticonvulsive. Administrarea concomitentă cu carbamazepină poate creşte

toxicitatea acetatului de eslicarbazepină.

Administrarea concomitentă a carbamazepinei şi oxcarbazepinei a scăzut concentraţia plasmatică a

carbamazepinei cu 0–22%, în timp ce concentraţia plasmatică a epoxid carbamazepinei a crescut cu

30%.

Administrarea concomitentă a carbamazepinei şi agenţilor antiaritmici, antidepresivelor ciclice sau

eritromicinei creşte riscul apariţiei tulburărilor de conducere.

Carbamazepina, similar altor medicamente psihoactive, poate reduce toleranţa la alcoolul etilic; prin

urmare se recomandă pacienţilor să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului.

Influenţarea testelor serologice

Datorită influenţării analizei HPLC, carbamazepina poate conduce la obţinerea unor rezultate fals

pozitive pentru concentraţiile perfenazinei. Carbamazepina şi metabolitul său 10, 11-epoxidic pot

conduce la obţinerea unor rezultate fals pozitive pentru concentraţiile antidepresivelor triciclice, în

cadrul testelor imunologice prin fluorescenţă de polarizare.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la femeile cu potenţial fertil

Carbamazepina deteriorează efectul contraceptivelor orale care conţin derivate de estrogen şi/sau

progesteron. Prin urmare, în cursul tratamentului cu carbamazepină trebuie utilizată o metodă

contraceptivă alternativă, eficientă şi sigură.

Sarcina

La animale (şoarece, şobolan, iepure) administrarea orală a carbamazepinei în timpul organogenezei a

determinat o creştere a mortalităţii embrionului, la doze zilnice toxice pentru animalul gestant (peste

200 mg/kg şi zi, adică de 10 până la 20 ori mai mult decât doza obişnuită la om).

La şobolan, la o doză de 300 mg/kg şi zi s-a observat avort. În cazul administrării de doze toxice la

femela gestantă, fătul de şobolan la termen prezenta o întârziere a creşterii.

Nu s-a evidenţiat potenţial teratogen la cele 3 specii testate, dar în cursul unui studiu efectuat la

şoarece, administrarea orală a carbamazepinei (40 până la 240 mg/kg şi zi) a determinat anomalii (în

principal o dilatare a ventriculilor cerebrali) la 4,7% dintre feţii expuşi comparativ cu 1,3% în lotul

martor.

Se ştie că nou-născuţii mamelor cu epilepsie sunt predispuşi la tulburări de dezvoltare, incluzând

malformaţii.

A fost raportată posibilitatea creşterii acestui risc de către carbamazepină, similar majorităţii

antiepilepticelor, deşi lipsesc dovezi concludente obţinute din studii controlate cu carbamazepină în

monoterapie.

Totuşi, au fost raportate cazuri de tulburări în dezvoltare şi malformaţii, inclusiv spina bifida; de

asemenea, au fost raportate în asociere cu carbamazepina şi alte anomalii congenitale, de exemplu

defecte craniofaciale, malformaţii cardiovasculare, hipoplazia unghiilor de la degetele mâinilor,

hipospadias şi anomalii care implică diverse sisteme ale organismului (cunoscute şi ca sindrom

anticonvulsivant fetal). Studiile epidemiologice au indicat o creştere de până la 1% a riscului de

apariţie a spina bifida, adică de aproximativ 10 ori mai mare decât nivelul normal.

Luând aceste date în considerare, se fac următoarele recomandări:

• Femeile gravide cu epilepsie trebuie strict monitorizate;
• Dacă în timpul tratamentului cu carbamazepină apare sarcina sau dacă se are în vedere

începerea tratamentului cu carbamazepină în timpul sarcinii, trebuie evaluat atent raportul

beneficiu matern/risc potenţial la făt, în special în primele 3 luni de sarcină;

• La femeile aflate la vârsta fertilă, carbamazepina trebuie prescrisă, când este posibil, în

monoterapie, deoarece incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii mamelor tratate cu o

asociere de antiepileptice este mai mare decât în cazul celor tratate cu un singur antiepileptic.

Riscul de malformaţii după expunerea la carbamazepină în cadrul unei politerapii variază în

funcţie de medicaţiile individuale utilizate şi poate fi mai înalt în special în cazul politerapiei cu

valproat.

• În timpul primelor trei luni de sarcină, în care fătul este deosebit de sensibil la apariţia

malformaţiilor, şi în special între ziua a 20-a şi ziua a 40-a după concepţie, trebuie administrate

dozele minime eficiente deoarece malformaţiile sunt, probabil, cauzate de concentraţiile

plasmatice înalte. Se recomandă supravegherea nivelurilor plasmatice. Nivelul trebuie să se

încadreze în partea de jos a intervalului terapeutic (3–7 mg/l). La o doză <400 mg de

carbamazepină pe zi, ratele de apariţie a malformaţiilor sunt mai mici decât în cazul dozelor

înalte.

• Pacientele trebuie sfătuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor

şi trebuie să li se dea posibilitatea unui screening prenatal;

• În timpul sarcinii, nu trebuie întrerupt un tratament antiepileptic eficace, deoarece agravarea

bolii este atât în detrimentul mamei cât şi al fătului.

Monitorizare şi profilaxie

Se cunoaşte că, în timpul sarcinii, apare deficit de acid folic. S-a raportat că antiepilepticele agravează

deficitul de acid folic. Este posibil ca, la nou-născuţii ale căror mame au urmat tratament cu

antiepileptice, acest deficit să contribuie la creşterea incidenţei malformaţiilor observate la naştere.

Prin urmare, înainte şi în timpul sarcinii se recomandă o suplimentare a acidului folic.

De asemenea, se recomandă administrarea vitaminei K , atât în ultimele săptămâni de sarcină cât şi la

nou născut, pentru a evita apariţia hemoragiei.

La nou născut, au fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau deprimare respiratorie, asociate cu

administrarea la mamă a carbamazepinei concomitent cu alte anticonvulsivante.

S-au raportat câteva cazuri de vărsături, diaree şi/sau scădere a apetitului alimentar la nou născut,

asociate cu utilizarea carbamazepinei de către mamă. Aceste reacţii pot reprezenta un sindrom de

abstinenţă la nou născut.

Alăptarea

Carbamazepina şi metabolitul său activ se excretă în lapte (aproximativ 25 până la 60% din

concentraţia plasmatică).

Trebuie evaluate avantajele unei alăptări la sân comparativ cu probabilitatea de apariţie a reacţiilor

adverse la sugar.

În timpul tratamentului cu carbamazepină alăptarea este posibilă, cu condiţia de a se supraveghea

apariţia unor eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu: scăderea câştigului în greutate,

somnolenţă excesivă, reacţii cutanate alergice). Dacă apar reacţii adverse, alăptarea trebuie întreruptă.

Au fost raportate câteva cazuri de hepatită colestatică la nou-născuţi expuşi la carbamazepină prenatal

sau cu ocazia alăptării. Prin urmare, copiii alăptaţi ale căror mame sunt tratate cu carbamazepină

trebuie să fie monitorizate cu atenţie pentru a detecta eventuale reacţii adverse hepatobiliare.

Fertilitatea

Foarte rar s-au raportat cazuri de disfuncţie sexuală, de exemplu disfuncţie erectilă sau scăderea

libidoului, afectare a fertilităţii masculine şi/sau spermatogenezei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de reacţie a pacientului poate fi afectată de reacţiile adverse care implică sistemul nervos

central, cum sunt ameţeala, somnolenţă, oboseala, ataxia, diplopia, tulburările de acomodare şi vederea

înceţoşată, cauzate de carbamazepină, în special la începutul tratamentului sau cu ocazia ajustării

dozei, chiar şi atunci când utilizarea medicamentului se face conform indicaţiilor şi independent de

patologia subiacentă. De aceea, pacienţii trebuie să manifeste precauţie în ceea ce priveşte conducerea

vehiculelor, folosirea utilajelor sau lucrul în situaţii în care nu există o susţinere stabilă. Acest lucru

este valabil în special atunci când se consumă şi alcool.

4.8 Reacţii adverse

Anumite tipuri de reacţii adverse apar foarte frecvent sau frecvent, mai ales la începutul tratamentului

cu carbamazepină sau dacă se administrează doze iniţiale prea mari.

La vârstnici apar, mai ales, reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (ameţeli, cefalee,

ataxie, somnolenţă, fatigabilitate, diplopie).

Reacţiile adverse legate de doza administrată se ameliorează, de obicei, în câteva zile, fie în mod

spontan, fie după reducerea tranzitorie a dozei.

Reacţiile adverse la nivelul SNC pot indica un supradozaj sau o fluctuaţie semnificativă a

concentraţiilor plasmatice. În aceste cazuri se recomandă supravegherea concentraţiilor plasmatice.

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, utilizând

următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥ 1/10)

frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

rare (≥1/10000 şi < 1/1000)

foarte rare (< 1/10000)

cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări

Cu frecvenţă necunoscută: reactivarea infecţiei cu virus herpetic 6 uman.

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: leucopenie.

Frecvente: eozinofilie, trombocitopenie.

Rare: leucocitoză, limfoadenopatie, deficit de acid folic.

Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică, anemie, anemie megaloblastică, pancitopenie, aplazie

eritrocitară pură, porfirie acută intermitentă, porfirie mixtă hepatică, porfirie cutanată tardivă,

reticulocitoză, splenomegalie şi anemie hemolitică.

Cu frecvenţă necunoscută: depresia măduvei osoase.

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare: tulburări de hipersensibilitate multisistemică însoţite de febră, erupţie cutanată, vasculite,

limfoadenopatie, tulburări asemănătoare limfomului, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepato-

splenomegalie şi modificări ale testelor funcţiei hepatice, sindromul ductului biliar dispărut

(distrugerea şi dispariţia căilor biliare intrahepatice).

De asemenea, pot fi afectate şi alte organe (de exemplu plămâni, rinichi, pancreas, miocard, colon).

Foarte rare: meningită aseptică, cu mioclonie şi eozinofilie periferică; reacţii anafilactice, angioedem.

Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice încrucişate cu alte medicamente antiepileptice.

Tulburări endocrine

Frecvente: edeme, retenţie hidrică, creştere în greutate, hiponatremie şi reducerea osmolarităţii plasmei

datorită unui efect de tip hormon antidiuretic, care a determinat în cazuri rare intoxicaţie cu apă

însoţită de letargie, vărsături, cefalee, confuzie mintală, tulburări neurologice.

Foarte rare: creşterea prolactinei cu sau fără manifestări clinice, cum sunt galactoree, ginecomastie,

modificări ale testelor funcţiei tiroidiene – scăderea L-tiroxinei (FT4, T4, T3) şi creşterea TSH, de

obicei fără manifestări clinice, tulburări ale metabolismului osos (scăderea calciului plasmatic şi a 25-

OH-colecalciferolului) determinând osteomalacie/osteoporoză (a se vedea de asemenea „Tulburări

musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv”), creşterea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,

incluzând HDL colesterolul şi trigliceridele, creşterea cortizolului liber.

Cu frecvenţă necunoscută: valori serice scăzute de vitamină B12 şi valori serice crescute ale

homocisteinei.

Tulburări psihice

Rare: halucinaţii (vizuale sau acustice), depresie, manie, pierderea apetitului alimentar, agitaţie,

neliniște, comportament agresiv, confuzie, sedare, vertij.

Foarte rare: activarea psihozelor, schimbări de dispoziţie cum ar fi fobie, deteriorarea proceselor de

gândire, apatie.

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: ameţeli, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate.

Frecvente: cefalee, diplopie, tulburări de acomodare (de exemplu, înceţoşarea vederii).

Mai puţin frecvente: mişcări involuntare anormale (de exemplu, tremor, asterixis, distonie, ticuri)

nistagmus.

Rare: diskinezie orofacială, tulburări oculomotorii, tulburări de vorbire (de exemplu, disartrie, vorbire

neclară), tulburări coreoatetozice (mişcări involuntare în aria orofacială, cum ar fi grimase, mișcări

contorsionate), polineuropatie, neuropatie periferică, parestezie, nevrită periferică şi paralizie.

Foarte rare: tulburări ale gustului, sindrom neuroleptic malign.

Cu frecvenţă necunoscută: tulburări de memorie. Carbamazepina poate determina agravarea

simptomelor de scleroză multiplă. Similar administrării altor antiepileptice, în timpul tratamentului cu

carbamazepină poate creşte frecvenţa convulsiilor; în special absenţele pot fi reactivate sau pot apărea

pentru prima dată, mai ales la iniţierea terapiei sau la creşterea dozei.

Tulburări oculare

Foarte rare: opacifieri ale cristalinului, conjunctivită, presiune intraoculară crescută.

Cu frecvenţă necunoscută: În tratamentul de lungă durată cu carbamazepină, la doi pacienţi, a fost

observată toxicitate retiniană. Toxicitatea retiniană a fost reversibilă după întreruperea tratamentului

cu carbamazepină.

Tulburări acustice şi vestibulare

Foarte rare: tulburări ale auzului, de exemplu tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie, modificări în percepţia

sunetelor.

Tulburări cardiace

Rare: tulburări de conducere; hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială.

Foarte rare: bradicardie, aritmie, bloc atrioventricular cu sincopă, colaps circulator, insuficienţă

cardiacă congestivă, agravarea unor coronaropatii, tromboflebită, tromboembolie (de exemplu

embolie pulmonară).

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente: vasculită.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare: hipersensibilitate pulmonară, manifestată prin febră, dispnee, pneumonită sau pneumonie

(alveolită). În datele din literatură a fost descrisă fibroză pulmonară.

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: greaţă, vărsături.

Frecvente: xerostomie, pierderea apetitului.

Mai puţin frecvente: diaree, constipaţie.

Rare: dureri abdominale.

Foarte rare: glosite, gingivite, stomatite, pancreatite.

Cu frecvenţă necunoscută: colită.

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente: creşterea gama-GT (datorită efectului inductor enzimatic hepatic), de obicei fără

importanţă clinică.

Frecvente: creşterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline.

Mai puţin frecvente: creşterea valorilor serice ale transaminazelor.

Rare: hepatită colestatică de tip parenchimatos (hepatocelulară) sau mixt, icter, sindromul de

dispariţie a ductului biliar, hepatită acută cu potenţial letal, în special în primele luni de tratament.

Foarte rare: boală hepatică granulomatoasă, insuficienţă hepatică.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Apar tot mai multe dovezi privind asocierea dintre markerii genetici şi apariţia reacţiilor adverse

cutanate cum sunt SJS, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată maculopapulară. La pacienţii de

origine japoneză şi europeană, s-a raportat că aceste reacţii sunt asociate cu utilizarea carbamazepinei

şi prezenţa alelei HLA-A*3101. S-a constatat că un alt marker, HLA-B*1502, este puternic asociat cu

SJS şi NET la persoanele de origine chineză Han, Thai şi alte câteva origini asiatice (pentru informaţii

suplimentare, vezi pct. 4.2. şi 4.4).

Foarte frecvente: dermatită alergică, cu sau fără febră, urticarie care poate fi severă.

Mai puţin frecvente: dermatită exfoliativă şi eritrodermie.

Rare: sindrom eritematos asemănător lupusului eritematos, prurit.

Foarte rare: S-au raportat, de asemenea, reacţii adverse cutanate severe (RACS) de tip sindrom

Stevens-Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET) (vezi pct.4.4). Fotosensibilitate, eritem

polimorf şi nodular, modificări ale pigmentaţiei cutanate, purpură, acnee, hiperhidroză, alopecie; s-au

raportat cazuri de hirsutism, dar nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate.

Cu frecvenţă necunoscută: erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice

(sindromul DRESS), pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG), keratoză lichenoidă,

onicomadesis, vitiligo.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Rare: slăbiciune musculară.

Foarte rare: artralgie, durere musculară, spasme musculare.

Cu frecvenţă necunoscută: fracturi.

Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la

pacienţi la care s-a administrat tratament pe termen lung cu Timonil retard. Mecanismul prin care

Timonil retard afectează metabolismul osos nu a fost identificat.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte rare: nefrite tubulointerstiţiale, insuficienţă renală, disfuncţie renală (de exemplu, albuminurie,

hematurie, disurie, oligurie şi creşterea uremiei/azotemiei), micţiuni frecvente, retenţie urinară.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte rare: tulburări sexuale/disfuncţie erectilă, scăderea libidoului, diminuarea fertilităţii masculine

şi/sau spermatogeneză anormală (cu scăderea numărului de spermatozoizi şi/sau a motilităţii).

Investigaţii diagnostice

Foarte rare: hipogamaglobulinemie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

În caz de intoxicaţie, trebuie întotdeauna luată în considerare posibilitatea otrăvirii multiple, prin

ingerarea mai multor medicamente, cu intenţie suicidară.

Intoxicaţia cu carbamazepină apare, în general, în cazuri de administrare a unor doze foarte înalte (4 –

20 g), în care nivelul plasmatic este întotdeauna mai mare de 20 µg/ml. Au existat cazuri de

supravieţuire după ingestie, accidentală sau cu scop suicidar, soldată cu concentraţii plasmatice de

38 µg/ml.

Literatura de specialitate conţine raportări de cazuri de intoxicaţie (după administrarea carbamazepinei

cu intenţie suicidară sau în mod accidental), dintre care unele au avut deznodământ fatal.

Semne şi simptome

Simptomele descrise la pct. 4.8 pot fi intensificate de supradozajul cu carbamazepină.

Semnele şi simptomele supradozajului implică de obicei SNC, sistemul cardiovascular şi sistemul

respirator.

Sistemul nervos central

• deprimarea SNC, dezorientare, stare de confuzie, somnolenţă, ameţeală, agitaţie, nelinişte,

halucinaţii, stupoare, comă, vedere înceţoşată, vorbire neclară, disartrie, nistagmus, ataxie,

diskinezie, iniţial hiperreflexie apoi hiporeflexie, convulsii, opistotonus, tulburări psihomotorii,

tremor, mioclonie, hipotermie, midriază, vertij, electroencefalogramă anormală.

Sistemul respirator

• deprimare respiratorie, stop respirator, edem pulmonar, cianoză.

Sistemul cardiovascular

• tahicardie, hipotensiune arterială, uneori hipertensiune arterială, modificări pe EKG (aritmii,

tulburări de conducere cu lărgirea complexului QRS), bloc AV, sincopă asociată cu stop

cardiac, bufeuri.

Tractul gastro-intestinal

• greață, vărsături, întârzierea golirii stomacului, scăderea motilităţii intestinale.

Funcţia renală

• retenţie urinară, oligurie sau anurie; retenţie de lichid, intoxicaţie cu apă datorată efectului de tip

antidiuretic al carbamazepinei.

Teste de laborator

• hiponatremie, posibil acidoză metabolică, posibil hiperglicemie, creşteri ale creatinin

fosfokinazei musculare, leucocitoză, leucopenie, neutropenie, glicozurie, acetonurie.

Au existat câteva cazuri în care rabdomioliza a fost raportată în asociere cu toxicitatea

carbamazepinei.

Tratament

Nu există antidot specific.

Tratamentul trebuie început în funcţie de starea clinică a pacientului: internare în spital, determinări

ale concentraţiei plasmatice pentru a confirma intoxicaţia cu carbamazepină şi pentru a determina

mărimea supradozajului, golirea stomacului, spălătură gastrică şi administrarea de cărbune activat sau

laxativ; întârzierea golirii stomacului poate determina întârzierea absorbţiei, ceea ce duce la o recădere

în timpul tratării intoxicaţiei.

Se recomandă îngrijiri medicale într-o unitate de terapie intensivă, cu monitorizare cardiacă şi

corectarea atentă a dezechilibrului electrolitic.

Recomandări speciale

Convulsii: administraţi anticonvulsivante adecvate. Utilizarea barbituricelor nu este recomandată în

literatura de specialitate din cauza riscului de inducţie a depresiei respiratorii, în special la copii.

Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune. Hemodializa este o opţiune eficientă pentru tratarea

supradozajului cu carbamazepină.

Trebuie anticipată recăderea şi agravarea simptomatologiei în ziua a doua şi a treia după supradozaj,

datorată întârzierii absorbţiei.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03AF01.

Ca medicament antiepileptic spectrul său de activitate cuprinde: crizele parţiale (simple şi complexe),

cu sau fără generalizare secundară, crizele tonico-clonice generalizate, precum şi formele mixte ale

acestor tipuri de crize.

În cadrul studiilor clinice, în special la copii şi adolescenţi cu epilepsie, care beneficiază de tratament

cu carbamazepină în monoterapie, s-a constatat o acţiune psihotropă a medicamentului, incluzând atât

un efect pozitiv asupra anxietăţii şi depresiei precum şi o diminuare a iritabilităţii şi agresivităţii. În

ceea ce priveşte performanţele cognitive şi psihomotorii, în unele studii s-au raportat efecte ambigue

sau negative, în funcţie şi de doza folosită. În alte studii s-a observat un efect favorabil asupra atenţiei,

performanţelor cognitive/memoriei.

Ca medicament neurotrop carbamazepina este eficace în unele tulburări neurologice, de exemplu în

prevenirea acceselor dureroase paroxistice în nevralgia idiopatică şi secundară de trigemen; în plus

este utilizat pentru ameliorarea durerii neurogene în diferite afecţiuni incluzând tabes dorsal, parestezii

posttraumatice şi nevralgie postherpetică; în sindromul de servaj alcoolic, creşte pragul eliptogen

scăzut şi atenuează simptomele sindromului de sevraj (de exemplu hiperexcitabilitatea, tremorul şi

mersul ezitant).

Ca psihotrop, carbamazepina este eficace în tulburările afective, de exemplu în tratamentul maniei

acute cât şi în tratamentul de întreţinere al tulburărilor afective bipolare (maniaco-depresive) când este

administrat în monoterapie sau în asociere cu neuroleptice, antidepresive sau litiu, în tulburările

schizo-afective şi episoade de manie în asociere cu alte antiepileptice, în episoadele ciclice rapide.

Mecanismul de acţiune al carbamazepinei, nu a fost elucidat decât parţial.

Carbamazepina stabilizează membranele nervoase hiperexcitabile, inhibă descărcările neuronale

repetitive şi scade propagarea impulsurilor excitatoare la nivelul sinapselor.

Este probabil ca reducerea descărcărilor repetitive sodiu-dependente la nivelul neuronilor depolarizaţi

prin blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente să fie principalul mecanism de acţiune al său.

În timp ce scăderea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta în

principal o explicaţie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de încetinire a procesului de

refacere a dopaminei şi a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietăţile antimaniacale ale

carbamazepinei.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Absorbţia carbamazepinei din comprimatele cu eliberare prelungită este aproape completă, dar relativ

lentă.

În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, media concentraţiilor plasmatice maxime ale

carbamazepinei nemetabolizate este atinsă în 12 ore după o doză orală unică.

În ceea ce priveşte cantitatea de substanţă absorbită, nu se constată nici o diferenţă semnificativă din

punct de vedere clinic între diversele forme de administrare orală.

După o doză orală unică de 400 mg carbamazepină media concentraţiilor plasmatice maxime ale

carbamazepinei este de aproximativ 4,5 micrograme/ml.

În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, după doze unice şi repetate, concentraţiile plasmatice

maxime ale carbamazepinei sunt cu aproximativ 25% mai mici comparativ cu cele obţinute atunci

când se administrează comprimate non retard. Concentraţiile maxime sunt atinse în 24 de ore.

Comprimatele cu eliberare prelungită prezintă un index de fluctuaţie scăzut semnificativ, dar nu o

scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru.

Fluctuaţia concentraţiilor plasmatice în cazul unei administrări de 2 ori pe zi este mică.

Biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelungită este mai mică cu aproximativ 15% decât

cea a altor forme farmaceutice orale.

Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei este atinsă în aproximativ 1 până la 2

săptămâni, în funcţie de pacient şi de autoinducţia enzimatică a carbamazepinei sau de influenţa altor

medicamente inductoare enzimatic, dar şi de starea dinaintea tratamentului, de doză şi durata

medicaţiei.

Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei la starea de echilibru considerate a fi „intervalul

terapeutic” variază foarte mult interindividual: pentru majoritatea pacienţilor s-a raportat un interval

între 4 şi 12 micrograme/ml, care corespunde la 17 până la 50 micromoli/l.

Concentraţiile 10,11-epoxid carbamazepinei (metabolitul farmacologic activ): aproximativ 30% din

concentraţia carbamazepinei.

Ingestia de alimente nu influenţează semnificativ viteza şi durata absorbţiei, indiferent de forma

farmaceutică a carbamazepinei.

Distribuţie

Admiţând că absorbţia carbamazepinei este completă, volumul aparent de distribuţie este cuprins între

0,8 şi 1,91/kg.

Carbamazepina traversează bariera feto-placentară.

Carbamazepina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 70-80%.

Concentraţia de substanţă nemetabolizată în lichidul cefalorahidian şi în salivă reflectă procentul

plasmatic nelegat de proteine (20-30%).

Concentraţiile în lapte sunt echivalente cu 25 până la 60% din concentraţia plasmatică

corespunzătoare.

Metabolizare

Carbamazepina este metabolizată în ficat, unde calea de metabolizare a epoxidului este cea mai

importantă, rezultând metabolitul 10,11-transdiol şi derivatul său glucuronidat, ca metaboliţi

principali.

S-a identificat că citocromul P450 3A4 este principala enzimă izoformă responsabilă de obţinerea

metabolitului farmacologic activ 10,11-epoxid carbamazepină din carbamazepină.

Un metabolit minor asociat acestei căi de metabolizare este 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan.

După administrarea orală a unei doze unice de carbamazepină, aproximativ 30% se elimină urinar ca şi

metaboliţi finali ai căii epoxid.

Alte căi importante de metabolizare a carbamazepinei conduc la formarea de diferiţi compuşi

monohidroxilaţi, precum şi la N-glucuronida carbamazepinei, produsă de UGT2B7.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carbamazepinei nemetabolizate este de

aproximativ 36 ore după o doză orală unică, în timp ce după administrarea repetată este de numai 16

până la 24 ore (autoinducţia sistemului enzimatic al monooxigenazei hepatice), în funcţie de durata

tratamentului.

La pacienţii care au beneficiat de un tratament concomitent cu alte medicamente inductoare enzimatic

(de exemplu fenitoină, fenobarbital) timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 9 până

la 10 ore.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a metabolitului epoxi-10,11 este de

aproximativ 6 ore, după o doză orală unică de carbamazepină.

După administrarea pe care orală a unei doze unice de 400 mg carbamazepină, 72% se excretă în urină

şi 28% în fecale. Un procent de aproximativ 2% se regăseşte în urină sub formă nemetabolizată şi

aproximativ 1% sub formă de epoxi-10,11, activ din punct de vedere farmacologic.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Datorită eliminării crescute de carbamazepină, copiii pot necesita doze mai mari (în mg/kg) decât

adulţii.

Vârstnici

Nu există dovezi de modificare a farmacocineticii carbamazepinei la pacienţii vârstnici comparativ cu

pacienţii mai tineri.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală

Nu există date disponibile privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienţii cu insuficienţă renală

sau hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind toxicitatea după doze unice şi repetate, genotoxicitatea şi potenţialul

carcinogen. Totuşi, studiile la animale au fost insuficiente pentru a exclude existenţa unui efect

teratogenic al carbamazepinei.

Carcinogenitate

Un studiu de carcinogenitate cu carbamazepină, efectuat la şobolani pe o perioadă de 2 ani, a relevat

incidenţe crescute ale tumorilor hepatocelulare la femele şi tumori testiculare benigne la masculi.

Totuşi, nu există indicaţii că aceste observaţii sunt importante pentru uzul terapeutic la om.

Genotoxicitate

Diversele studii standard de mutagenitate, desfăşurate la bacterii şi la mamifere, nu au relevat niciun

indiciu de genotoxicitate pentru carbamazepină.

Toxicitate pentru funcţia de reproducere

Dovezile cumulative din diversele studii la animale, efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri, au

demonstrat că administrarea carbamazepinei în doze de 10 până la 20 de ori mai mari decât doza

recomandată la om, în perioada de organogeneză, au crescut letalitatea embrionilor şi au accentuat

retardul de creştere. La şoareci, a fost observată afectarea embrionilor (în special la nivelul

ventriculelor cerebrali).

În studiile de reproducere desfăşurate la şobolani, puii alăptaţi au prezentat o creştere redusă în

greutate în cazul unei doze materne de 192 mg/kg/zi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Celuloză microcristalină

Amidonoglicolat de sodiu

Copolimer acid metacrilic – acrilatului de etil

Copolimer metacrilat de amoniu

Talc

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită

Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Desitin Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214

D-22335 Hamburg

Germania

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

12176/2019/01-02

12177/2019/01-02

12178/2019/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – Iunie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August, 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .