Neurotop retard 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Prospect Neurotop retard 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Producator: LANNACHER HEILMITTEL Ges.m.b.H. Schlossplatz 1, 8502

Clasa ATC: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03AF01.

AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 8466/2016/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Neurotop retard 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat cu eliberare prelungită conţine carbamazepină 300 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită.

Comprimate rotunde, de culoare albă până la uşor gălbui, plate, cu linii de divizare în cruce pe una dintre

feţe.

Comprimatul poate fi divizat în 2 sau 4 jumătăţi egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Epilepsie

Crize parţiale, simple sau complexe (cu sau fără pierderea conştienţei), cu sau fără generalizări

secundare;

Crize generalizate cu o componentă tonico-clonică;

Crize cu forme mixte.

Neurotop retard se recomandă atât în monoterapie cât şi în politerapie.

De obicei, Neurotop retard nu este eficace în absenţe (petit mal) şi în tratamentul crizelor mioclonice

(vezi pct. 4.4).

Crize maniacale acute şi tratamentul de întreţinere al tulburărilor afective bipolare

Neurotop retard se recomandă pentru a preveni sau a atenua recurenţele.

Sindrom de sevraj la alcool

Nevralgie idiopatică de trigemen şi nevralgie de trigemen datorată sclerozei în plăci (tipică sau atipică)

Nevralgie idiopatică de glosofaringian

Neuropatie diabetică dureroasă

4.2 Doze şi mod de administrare

Comprimatele cu eliberare prelungită trebuie înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, în timpul mesei

sau după masă.

Comprimatele pot fi divizate fără a-și pierde efectul retard si pot fi dizolvate in diferite lichide (apa, ceai,

suc de portocale sau lapte dar nu suc de grepfruit; vezi sect. 5.2) Solutia trebuie bauta imediat dupa

preparare.

În cazul trecerii de la o formă de prezentare a carbamazepinei cu eliberare imediată la Neurotop retard,

trebuie avut în vedere să existe niveluri serice suficiente de carbamazepină.

Experienţa clinică a demonstrat faptul că poate fi necesară mărirea dozei în cazul comprimatelor cu

eliberare prelungită.

Datorită interacţiunilor medicamentoase şi a diferenţelor în farmacocinetica diferitelor medicamente

antiepileptice, doza de Neurotop retard trebuie stabilită cu precauţie la pacienţii vârstnici.

Doze

Pentru doze mai mari este disponibil Neurotop retard 600 mg comprimate cu eliberare prelungită.

Epilepsie

Când este posibil, Neurotop retard trebuie prescris ca monoterapie.

Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză zilnică mică, care va fi crescută treptat până la obţinerea unui efect

optim. Determinarea concentraţiilor plasmatice poate ajuta în stabilirea dozei optime (vezi pct. 4.4).

Când Neurotop retard este adăugat unei terapii antiepileptice existente, acest lucru trebuie făcut gradat

menţinând sau dacă este necesar adaptând doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).

Adulţi

Se recomandă iniţial o doză de 100-200 mg carbamazepină, o dată sau de două ori pe zi.

Doza se va creşte gradat, până la obţinerea unui răspuns optim care, în general, se observă la doza de 400

mg carbamazepină, de 2-3 ori pe zi.

La unii pacienţi, doza adecvată poate ajunge la 1600 mg carbamazepină sau chiar 2000 mg

carbamazepină pe zi.

Copii şi adolescenţi

Pentru copii cu vârsta sub 4 ani se recomandă o doză iniţială de 20-60 mg carbamazepină pe zi, crescând

cu 20-60 mg carbamazepină la fiecare a doua zi. Pentru copii cu vârsta peste 4 ani tratamentul se poate

începe cu 100 mg carbamazepină zi crescând doza săptămânal cu câte 100 mg carbamazepină zi.

Doza de întreţinere: 10-20 mg carbamazepină/kg şi zi în mai multe prize după cum urmează:

Până la 1 an 100-200 mg carbamazepină pe zi

Între 1-5 ani 200-400 mg carbamazepină pe zi

Doze recomandate pentru copii cu vârsta între 6-10 ani: 400-600 mg carbamazepină pe zi.

Doze recomandate pentru copii și adolescenți cu vârsta între 11-15 ani: 600-1000 mg carbamazepină pe

zi.

Crize maniacale acute şi tratamentul profilactic al tulburărilor bipolare afective

Dozele recomandate: aproximativ 400 până la 1600 mg carbamazepină pe zi.

Doza uzuală recomandată este de 400 până la 600 mg carbamazepină pe zi administrată divizat în 2-3

prize.

În mania acută doza trebuie crescută rapid, în timp ce creşteri reduse ale dozei sunt recomandate pentru

terapia de întreţinere în tulburările bipolare pentru a se obţine o tolerabilitate optimă.

Sindrom de sevraj la alcool

Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 3 ori pe zi.

În cazurile severe, doza poate fi crescută în primele zile (de exemplu, la 400 mg de 3 ori pe zi). La

iniţierea tratamentului pentru manifestările severe ale sevrajului, carbamayepina trebuie administrată în

asociere cu medicamente sedativ-hipnotice (de exemplu, clometiazol, clordiazepoxid).

După ce este depăşită etapa acută, se poate continua cu carbamazepina ca monoterapie.

Nevralgie de trigemen/ glosofaringiană

Doza iniţială recomandată este de 200 până la 400 mg carbamazepină pe zi.

Doza este crescută treptat zilnic, până la dispariţia durerii (în mod normal la 200 mg carbamazepină de 3

până la 4 ori pe zi).

Apoi se reduce treptat doza până la cea mai mică doză de întreţinere.

La pacienţii vârstnici se recomandă o doză iniţială de 100 mg de 2 ori zi.

Neuropatie diabetică dureroasă

Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 2 până la 4 ori pe zi

Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine tailandeză şi

chineză trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un

indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării

carbamazepinei.

Mod de administrare

Administrare orală

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţin lichid în timpul mesei sau după masă. Comprimatele pot

fi divizate fără modificarea efectului retard.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la carbamazepină sau la substanţe înrudite structural (de exemplu antidepresive

triciclice) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

• Pacienţi cu bloc atrioventricular;
• Pacienţi cu antecedente de deprimare medulară;
• Pacienţi cu antecedente de porfirii hepatice (de exemplu porfirie acută intermitentă, porfirie

variegate, porfirie cutanea tarda);

• Carbamazepina nu este recomandată în asociere cu inhibitori de monoaminooxidază IMAO (vezi

pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Neurotop retard trebuie utilizat numai sub supraveghere medicală.

Neurotop retard trebuie prescris numai după o estimare critică a raportului beneficiu-risc.

Se recomandă supravegherea strictă a pacienţilor cu antecedente de afecţiuni cardiace, hepatice sau

renale, a celor cu reacţii adverse hematologice la alte medicamente sau care au urmat tratament cu

Neurotop retard şi l-au întrerupt.

Consecinţe hematologice

Agranulocitoza şi anemia aplastică au fost asociate cu carbamazepina; cu toate acestea, riscul general

pentru populaţia netratată a fost estimat la 4,7 persoane la un milion per an pentru agranulocitoză, şi 2

persoane la un milion per an pentru anemia aplastică.

Scăderea temporară sau persistentă a plachetelor sau modificarea formulei leucocitare apar ocazional în

asociere cu carbamazepina.

Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, aceste efecte se dovedesc a fi tranzitorii şi nu par a semnala

instalarea fie a anemiei aplastice, fie a agranulocitozei.

De aceea, înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuată formula leucocitară şi determinat numărul

plachetelor (dacă e posibil reticulocitele şi fierul plasmatic) pentru a se determina concentraţia iniţială şi

se vor repeta periodic după aceea.

Dacă numărul de leucocite sau numărul de plachete sunt scăzute sau scad în timpul tratamentului, formula

leucocitară trebuie strict monitorizată. Neurotop retard trebuie întrerupt dacă apare orice semn

semnificativ al deprimării medulare.

Pacienţii trebuie să cunoască semnele şi simptomele toxice iniţiale ale potenţialelor probleme

hematologice, precum şi simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice. Dacă apar reacţii precum

febră, dureri în gât, erupţii cutanate, ulceraţii ale mucoasei bucale, învineţire uşoară, hemoragie peteşială

sau purpură, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului curant.

Reacţii dermatologice grave

Dacă semnele şi simptomele sugerează o reacţie adversă severă dermatologică (de exemplu sindromul

Stevens-Johnson, sindromul Lyell), Neurotop retard trebuie întrerupt imediat. Rar au fost raportate reacţii

dermatologice grave, inclusiv necroliza epidermică toxică (NET; cunoscută şi sub denumirea de

sindromul Lyell) şi sindromul Stevens-Johnson (SJS) la administrarea de carbamazepină. Pacienţii cu

reacţii dermatologice grave pot necesita spitalizare deoarece aceste condiţii pot periclita viaţa pacientului

şi pot fi fatale. Per total, aceste reacţii au fost foarte rare, totuşi, carbamazepina trebuie prescrisă cu

atenţie.

S-a observat o rată mai mare de raportare a SJS (rar mai degrabă decât foarte rar) în unele ţări din Asia

(de exemplu, Taiwan, Malaezia şi Filipine). Majoritatea cazurilor de SJS/TEN apar în primele câteva luni

de tratament cu carbamazepină. Dacă apar semnele şi simptomele care sugerează reacţii adverse cutanate

grave (de exemplu, SJS, sindromul Lyell/NET), administrarea Neurotop retard trebuie să fie întreruptă

imediat şi trebuie avute în vedere terapii alternative.

Există dovezi din ce în ce mai pregnante ale rolului diferitelor alele HLA în ce priveşte predispunerea

pacienţilor la reacţii adverse mediate de sistemul imunitar.

Asocierea cu HLA-A*3101

Antigenul leucocitar uman (HLA)-A*3101 poate reprezenta un factor de risc pentru apariţia reacţiilor

adverse cutanate la medicament, cum sunt SJS, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată maculopapulară.

Studii retrospective de genom la populaţii de origine japoneză şi nord europeană au raportat asocierea

dintre reacţiile cutanate adverse (SJS, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată maculopapulară) cu

administrarea carbamazepinei şi prezenţa alelei HLA-A*3101 la aceşti pacienţi.

Frecvenţa alelei HLA-A*3101 variază mult între populaţiile de diverse etnii. Frecvenţa acestei alele este

estimată la mai puţin de 5% din majoritatea populaţiilor europene, australiene, asiatice, africane şi nord

americane, cu unele excepţii în intervalul 5-12%. Prevalenţa de peste 15% a fost estimată la unele grupuri

etnice din America de Sud (Argentina şi Brazilia), America de Nord (Navajo şi Sioux din Statele Unite şi

Sonora Seri din Mexic) şi sudul Indiei (Tamil Nadu) şi între 10% şi 15% la alte etnii din regiunile

menţionate.

Testarea pentru depistarea alelei HLA-A*3101 trebuie avută în vedere la pacienţi originari din populaţiile

care genetic prezintă riscuri (de exemplu, pacienţi japonezi şi caucazieni, pacienţi care aparţin populaţiilor

indigene din India de sud şi persoane de origine arabă), înaintea iniţierii tratamentului cu carbamazepină

(vezi pct. 7 Informaţii pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii). Utilizarea Neurotop retard trebuie

evitată la pacienţii care sunt identificaţi pozitivi pentru HLA-A*3101, dacă beneficiile nu depăşesc în

mod clar riscurile. Selecţia nu este, în general, recomandată oricăror utilizatori de carbamazepină pentru

că riscul SJS/NET AGEP, DRESS şi erupţie cutanată maculopapulară este, în mare, limitat la primele

câteva luni de terapie indiferent de situaţia HLA- A*3101.

Asocierea cu HLA-B*1502

S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine tailandeză şi chineză,

există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de reacţii

cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ).

Ori de câte ori este posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie

testate în vederea depistării acestor alele. În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepina nu

trebuie început decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-B*

1502 este negativ prezintă risc mic de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.

Din cauza absenţei datelor, nu se cunoaşte cu claritate dacă toate persoanele de origine sud-est asiatică

prezintă acest risc.

S-a demonstrat, la populaţia caucaziană, faptul că prezenţa alelelor HLA-B* 1502 nu se asociază cu

apariţia SSJ.

Studii retrospective la pacienţii de origine chineză au identificat o puternică relaţie între reacţiile cutanate

aferente SJS/NET asociate cu carbamazepină şi prezenţa alelei antigenului leucocitar uman (HLA)-

B*1502 la aceşti pacienţi. Au fost raportate rate mai mari de raportare a SJS (rar mai degrabă decât foarte

rar) în unele ţări din Asia (de exemplu, Taiwan, Malaezia şi Filipine) în rândul cărora există o mai mare

prevalenţă a alelei HLA-B*1502 la nivelul populaţiei. Prevalenţa purtătorilor acestei alele la populaţia

asiatică este peste 15% în Filipine, Tailanda, Hong Kong şi Malaezia, în jur de 10% în Taiwan, în jur de

4% în China de Nord, în jur de 2 – 4% în Asia de Sud, inclusiv indieni, şi mai puţin de 1% în Japonia şi

Coreea. Prevalenţa alelei HLA-B*1502 este neglijabilă la populaţiile caucaziene, africane şi indigene din

Americi şi populaţiile hispanice.

Testarea pentru a depista prezenţa alelei HLA-B*1502 trebuie avută în vedere la pacienţi cu origine care

genetic prezintă riscuri, anterior iniţierii tratamentului cu carbamazepină (vezi pct. 7 Informaţii pentru

profesioniştii din domeniul medical). Administrarea carbamazepinei trebuie evitată la pacienţii testaţi care

au fost depistaţi pozitivi pentru HLA-B*1502 dacă beneficiile nu depăşesc clar riscurile. HLA-B*1502

poate fi un factor de risc pentru dezvoltarea SJS/NET la pacienţii chinezi care iau alte medicamente anti-

epileptice (MAE) asociate cu SJS/NET. Aşadar, trebuie avută în vedere utilizarea altor medicamente

asociate cu SJS/NET la pacienţii depistaţi pozitivi cu HLA-B*1502, când terapiile alternative sunt la fel

de acceptabile. Selecţia nu este, în general, recomandată la pacienţi din populaţii în care prevalenţa HLA-

B*1502 este redusă. Selecţia nu este, în general, recomandată oricăror utilizatori de carbamazepină pentru

că riscul SJS/NET este, în mare, limitat la primele câteva luni de terapie indiferent de situaţia HLA-

B*1502.

Identificarea subiecţilor care au alela HLA-B*1502 şi evitarea tratamentului cu carbamazepină la aceşti

pacienţi au demonstrat reducerea incidenţei SJS/NET induse de carbamazepină.

Limitarea selecţiei genetice

Rezultatele selecţiei genetice nu trebuie să înlocuiască niciodată vigilenţa clinică adecvată şi

supravegherea pacienţilor. Mulţi pacienţi asiatici depistaţi pozitivi pentru HLA-B*1502 şi trataţi cu

carbamazepină nu vor dezvolta SJS/NET, iar pacienţii depistaţi negativi pentru HLA-B*1502 aparţinând

oricărei etnii pot dezvolta SJS/NET. În mod similar, numeroşi pacienţi pozitivi pentru HLA-A*3101 şi

trataţi cu Neurotop retard nu vor dezvolta SJS, NET, DRESS, AGEP sau erupţie cutanată

maculopapulară, iar pacienţii negativi pentru HLA-A*3101, de orice etnie, pot dezvolta aceste reacţii

cutanate adverse severe. Nu a fost studiat rolul celorlalţi factori posibili în apariţia şi morbiditatea din

cauza acestor reacţii cutanate adverse severe, precum dozele de MAE, complianţa, medicaţia

concomitentă, comorbidităţile şi nivelul monitorizării dermatologice.

Alte reacţii dermatologice

Reacţiile cutanate uşoare, cum ar fi exantem macular sau maculopapular izolat, sunt în general tranzitorii

şi nu sunt primejdioase. De obicei, ele dispar în câteva zile sau săptămâni, fie în timpul continuării

tratamentului sau după scăderea dozei; totuşi, deoarece poate fi dificil de diferenţiat primele semne ale

unor reacţii cutanate mai grave de reacţii moderate tranzitorii, pacientul trebuie menţinut sub

supraveghere atentă.

S-a descoperit că alela HLA-A*3101 este asociată cu reacţii adverse cutanate mai puţin severe, cauzate de

carbamazepină, şi poate preconiza riscul apariţiei acestor reacţii provocate de carbamazepină, cum sunt

sindromul hipersensibilităţii la anticonvulsivante sau erupţie cutanată non- gravă (erupţie

maculopapulară). Cu toate acestea, nu s-a descoperit că alela HLA-B*1502 să preconizeze riscul apariţiei

reacţiilor cutanate menţionate mai sus.

Hipersensibilitate

Carbamazepina poate declanşa reacţii de hipersensibilitate, incluzând reacţii de hipersensibilitate multi-

organ, care pot afecta pielea, ficatul (inclusiv căile biliare intrahepatice), organele hematopoetice şi

sistemul limfatic sau alte organe, fie individual, fie împreună, în contextul unei reacţii sistemice (vezi pct.

4.8).

S-a descoperit că alela HLA-A*3101 este asociată cu apariţia sindromului hipersensibilităţii, inclusiv

erupţie cutanată maculopapulară.

Pacienţii care manifestă reacţii de hipersensibilitate la carbamazepină trebuie informaţi că aproximativ 25

până la 30% din acest grup pot prezenta reacţii de hipersensibilitate la oxcarbazepină.

Pot apare reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi fenitoină.

În general, dacă apar semne şi simptome caracteristice reacţiilor alergice, Neurotop retard trebuie oprit

imediat.

Convulsii

Neurotop retard trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu convulsii mixte care includ absenţe tipice sau

atipice.

În toate aceste stări carbamazepina poate exacerba convulsiile. În cazul exacerbării convulsiilor Neurotop

retard trebuie întrerupt.

O creştere a frecvenţei convulsiilor poate apare la trecerea de la formele orale la supozitoare.

Funcţia hepatică

În timpul tratamentului cu Neurotop retard trebuie efectuate o evaluare iniţială şi evaluări periodice ale

funcţiei hepatice, în special la pacienţii cu antecedente de afectare hepatică şi la pacienţii vârstnici.

Medicamentul trebuie întrerupt imediat în cazul agravării disfuncţiei hepatice sau în cazul unei afecţiuni

hepatice active.

Funcţia renală

Se recomandă o analiză completă a urinei şi a bilanţului azotat, atât la începutul tratamentului, cât şi

periodic.

Reacţii anticolinergice

Neurotop retard are o slabă acţiune anticolinergică. De aceea pacienţii cu presiune intraoculară crescută

trebuie supravegheaţi cu atenţie în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8).

Reacţii psihice

Trebuie luată în considerare posibilitatea activării unei psihoze latente şi la pacienţii vârstnici apariţia

confuziei sau a agitaţiei.

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi

comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în

care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei

suicidare şi a comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este

cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca şi carbamazepina să prezinte un risc

crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi

comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (

persoanelor care îi îngrijesc) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei

semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Reacţii endocrine

S-au raportat mici sângerări la pacientele care au utilizat Neurotop retard concomitent cu contraceptive

orale. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată de către Neurotop retard şi pacientele aflate la

vârsta fertilă trebuie avertizate să ia în considerare utilizarea formelor contraceptive alternative pe durata

tratamentului cu carbamazepină.

Datorită inducţiei enzimatice, Neurotop retard poate determina eşecul terapiei cu medicamente conţinând

estrogen şi/sau progesteron (de exemplu eşecul contracepţiei).

Monitorizarea concentraţiilor plasmatice

Deşi corelaţia între doză şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi

eficacitatea clinică sau toleranţă este destul de slabă, determinarea concentraţiilor plasmatice poate fi

totuşi utilă în următoarele cazuri:

• creşterea bruscă şi semnificativă a frecvenţei crizelor(se recomandă verificarea complianţei

pacientului);

• în timpul sarcinii;
• la copii sau adolescenţi;
• când sunt suspectate tulburări de absorbţie;
• când este suspectată toxicitatea în cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5 ).

Reducerea dozelor şi întreruperea tratamentului

Întreruperea bruscă a tratamentului cu Neurotop retard poate precipita crizele.

Dacă tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt brusc la un pacient cu epilepsie, trecerea la un nou

antiepileptic trebuie făcută sub protecţia unui medicament adecvat (de exemplu, diazepam i.v., rectal sau

fenitoină i.v.).

Femei cu potențial de fertilizare

Carbamazepina poate provoca afectări fetale atunci când este administrată unei femei gravide. Expunerea

prenatală la carbamazepină poate crește riscurile de malformații congenitale majore și alte consecințe

nedorite de dezvoltare (vezi pct. 4.6).

Carbamazepina nu trebuie utilizată la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care se

consideră că beneficiul depășește riscurile în urma analizării atentă a opțiunilor alternative de tratament

adecvate.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie pe deplin informate cu privire la riscul potențial pentru făt

dacă iau carbamazepină în timpul sarcinii.

Înainte de inițierea tratamentului cu carbamazepină la o femeie aflată la vârsta fertilă, trebuie luată în

considerare testarea prezenței sarcinii.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului

și timp de două săptămâni după întreruperea tratamentului. Datorită inducției enzimatice, carbamazepina

poate duce la eșecul efectului terapeutic al contraceptivelor hormonale, prin urmare, femeile aflate la

vârsta fertilă trebuie sfătuite cu privire la utilizarea altor metode contraceptive eficiente (vezi pct. 4.5 și

4.6).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite cu privire la necesitatea de a-și consulta medicul de îndată

ce intenționează să rămână gravidă, pentru a discuta despre trecerea la tratamente alternative înainte de

concepție și înainte de întreruperea contracepției (vezi pct. 4.6).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să-și contacteze imediat medicul dacă rămâne gravidă sau

crede că ar putea fi însărcinată și primesc tratament cu carbamazepină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă ce catalizează formarea metabolitului activ

10,11-epoxid carbamazepină.

Administrarea carbamazepinei în asociere cu inhibitori ai CYP3A4 poate determina o creştere a

concentraţiei plasmatice de carbamazepină, care ar putea determina reacţii adverse.

Administrarea în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate creşte rata de metabolizare a carbamazepinei,

ceea ce determină o scădere potenţială a concentraţiei plasmatice de carbamazepină şi a efectului

terapeutic.

Similar, întreruperea unui inductor CYP3A4 poate reduce rata de metabolizare a carbamazepinei

determinând o creştere a concentraţiilor plasmatice de carbamazepină.

A fost identificată hidrolaza microzomal epoxidică umană ca fiind enzima responsabilă cu formarea

derivatului 10,11-transdiol din 10,11-epoxidic carbamazepină. Administrarea concomitentă de inhibitori

ai hidrolazei microzomal epoxidice umane poate conduce la concentraţii plasmatice crescute de 10,11-

epoxidică carbamazepină.

Carbamazepina este un puternic inductor al CYP3A4 şi ale altor sisteme enzimatice hepatice de fază I şi

fază II şi din această cauză, poate scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate în

principal de către CYP3A4 administrate în asociere, prin inducerea metabolismului acestora.

Agenţi care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei

Deoarece concentraţiile plasmatice ridicate de carbamazepină pot determina reacţii adverse (de exemplu

ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie ajustat corespunzător şi/sau

trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat concomitent cu substanţele

enumerate mai jos:

• Medicamente analgezice, antiinflamatoare: dextropropoxifen, ibuprofen;
• Androgeni: danazol;
• Antibiotice: antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină, troleandomicină, josamicină,

claritromicină, ciprofloxacină);

• Antidepresive: posibil desipramină, fluoxetină, fluvoxamină, paroxetine, nefazodon, trazodon,

viloxazin;

• Antiepileptice: stiripentol, vigabatrin;
• Antifungice: azoli (de exemplu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol);
• Antihistaminice: loratadină, terfenadină;
• Antipsihotice: olanzapin,
• Antituberculoase: izoniazidă;
• Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu, ritronavir);
• Inhibitori ai anhidrazei carbonice: acetazolamidă;
• Medicamente cardiovasculare: diltiazem, verapamil;
• Medicamente gastrointestinale: posibil cimetidină, omeprazol;
• Relaxante musculare: oxbutinin, dantrolen;
• Inhibitori ai agregării plachetare: ticlopidina;
• Alte interacţiuni: suc de grepfrut, nicotinamidă (la adulţi, numai în doze mari). Agenţi care pot

creşte nivelul plasmatic al metabolitului activ 10,11- epoxid carbamazepine.

Deoarece nivelul plasmatic crescut al 10,11-epoxid carbamazepinei poate determina reacţii adverse ( ex.

ameţeală, somnolenţă, ataxie, diplopie ), doza de Neurotop retard trebuie să fie ajustată

corespunzător, şi/sau nivelul plasmatic dozat când sunt folosite concomitent substanţele descrise mai jos:

loxapine, quetiapine, primidona, progabide, acid valproic, valnoctamide şi valpromide.

Agenţi care pot scădea concentraţia plasmatică a carbamazepinei

Este posibil ca doza de Neurotop retard să fie ajustată atunci când este administrat concomitent cu

substanţele enumerate mai jos:

• Antiepileptice: felbamat, metsuximid, oxcarbazepină, fenobarbital, fensuximid, fenitoină şi

fosfenitoină, primidon, brivaracetam şi deşi datele sunt parţial contradictorii, posibil şi

clonazepam;

• Antineoplazice: cisplatin sau doxorubicin;
• Antituberculoase: rifampicină;
• Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină, aminofilină;
• Medicamente dermatologice: isotretinoin;
• Alte interacţiuni: preparate vegetale conţinând sunătoare (Hipericum Perforatum).

Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate concomitent

Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor

medicamente.

Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustarea la cerinţele clinice:

• Medicamente analgezice, antiinflamatoare: buprenorfină, metadonă, paracetamol, fenazonă

(antipirină), tramadol;

• Antibiotice: doxiciclină;
• Anticoagulante: anticoagulante administrate oral (de exemplu warfarină, fenprocumon, dicumarol

şi acenocumarol);

• Antidepresive: bupropion, citalopram, nefazodone, mianserin, trazodone, sertralin, antidepresive

triciclice (de exemplu imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină. Nu este recomandată

utilizarea carbamazepinei în asociere cu inhibitori de monoamonoxidază (IMAO); înaintea

administrării carbamazepinei, tratamentul cu IMAO trebuie oprit cu cel puţin 2 săptămâni înainte

sau mai mult, dacă situaţia clinică permite (vezi pct. 4.3);

• Antiemetice: aprepitant;
• Antiepileptice: clobazam, clonazepam, etosuximid, felbamat, lamotrigin, oxcarbazepină,

primidon, tiagabin, topiramat, acid valproic, zonisamid. S-au raportat atât creşteri cât şi scăderi ale

concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei, produse de carbamazepină şi au existat rare raportări ale

creşterilor concentraţiilor plasmatice ale mefenitoinei.

• Antifungice: itraconazol;
• Antihelmintice: praziquantel, albendazol;
• Antineoplazice: imatinib, ciclofosfamidă, lapatinib, temsirolimus;
• Antipsihotice: clozapină, haloperidol şi bromperidol, olanzapină, quetiaprin, risperidon,

ziprasidon, aripiprazol, paliperidonă;

• Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu, indinavir, ritonavir,

saquinavir);

• Anxiolitice: alprazolam, midazolam;
• Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină;
• Contraceptive: contraceptive hormonale (trebuie avute în vedere metode contraceptive

alternative);

• Medicamente cardiovasculare: digoxin, blocante ale canalelor de calciu (grupa dihidropiridinei, de

exemplu felodipină);

• Corticosteroizi: corticosteroizi (de exemplu prednisolon, dexametazonă).
• Medicamente utilizare pentru tratarea disfuncţiei erectile: tadalafil;
• Imunosupresoare: ciclosporină, everolimus, tacrolimus, sirolimus;
• Medicamente tiroidiene: levotiroxină;
• Alte interacţiuni cu medicamente: medicamente care conţin estrogen şi/sau progesteron.

Asocieri care pot fi luate în considerare

Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a levetiracetamului a fost raportată ca determinând creşterea

toxicităţii induse de carbamazepină.

Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a isoniazidei a fost raportată ca determinând creşterea

hepatotoxicităţii induse de isoniazidă.

Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a litiului sau metroclopramidei pe de-o parte, a

carbamazepinei şi neurolepticelor (haloperidol, tioridazină) pe de altă parte, poate duce la creşterea

reacţiilor adverse neuronale (în cazul ultimei asocieri chiar la apariţia „concentraţiilor plasmatice toxice”).

Asocierea Neurotop retard cu unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemid) poate determina hiponatremie

simptomatică.

Carbamazepina poate antagoniza efectele miorelaxantelor nedepolarizante (de exemplu, pancuroniu); ar

putea fi necesar o creştere a dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru o

recuperare mai rapidă din blocajul neuromuscular.

Carbamazepina, ca şi alte medicamente psihoactive, poate reduce toleranţa la alcoolul etilic; prin urmare

se recomandă pacienţilor să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

La animale (şoarece, şobolan, iepure) administrarea orală a carbamazepinei în cursul organogenezei a

determinat o creştere a embrioletalităţii, la doze zilnice toxice pentru animalul gestant (peste 200 mg/kg şi

zi, adică de 10 până la 20 ori mai mult decât doza obişnuită la om).

La şobolan, s-a observat avort, la o doză de 300 mg/kg şi zi. Fătul de şobolan aproape de termen prezenta

o întârziere a creşterii, la doze toxice administrate la femela gestantă.

Nu s-a evidenţiat niciun potenţial teratogen la cele 3 specii testate, dar în cursul unui studiu la şoarece,

administrarea orală de carbamazepină (40 până la 240 mg/kg şi zi) a determinat anomalii (în principal o

dilatare a ventriculilor cerebrali) la 4,7% dintre feţii expuşi comparativ cu 1,3% în lotul martor.

Se ştie că nou născuţii din mame epileptice sunt predispuşi la tulburări de dezvoltare incluzând

malformaţii.

A fost raportată posibilitatea creşterii acestui risc de către carbamazepină, ca marea majoritate a

antiepilepticelor, deşi lipsesc dovezi concludente obţinute din studii controlate cu carbamazepină în

monoterapie.

Cu toate acestea, s-au raportat tulburări de dezvoltare şi malformaţii, incluzând spina bifida şi de

asemenea alte anomalii implicând defecte craniofaciale, malformaţii cardiovasculare, hipospadias şi

anomalii care implică diferite organe şi sisteme în asociere cu administrarea Neurotop retard .

Risc legat de medicamentele antiepileptice în general

Tuturor femeilor aflate la vârsta fertilă care urmează tratament antiepileptic și, în special, femeilor care își

planifică o sarcină și femeilor însărcinate trebuie acordate sfaturi medicale de specialitate cu privire la

riscurile potențiale pentru un făt cauzate atât de convulsii, cât și de tratamentul antiepileptic.

Întreruperea bruscă a terapiei cu medicamente antiepileptice dibenozo-azepinice (AED) trebuie evitată,

deoarece aceasta poate duce la convulsii care ar putea avea consecințe grave atât pentru femeie, cât și

pentru copilul nenăscut.

Ori de câte ori este posibil, monoterapia este preferată pentru tratarea epilepsiei în timpul sarcinii,

deoarece terapia cu multiple antiepileptice dibenozo-azepinice (AED) ar putea fi asociată cu un risc mai

mare de malformații congenitale decât monoterapia, în funcție de antiepilepticele dibenozo-azepinice

(AED) asociate.

Riscuri legate de carbamazepină

Neurotop retard traversează placenta la om. Expunerea prenatală la carbamazepină poate crește riscul de

malformații congenitale și alte consecințe nedorite ale dezvoltării. La om, expunerea la carbamazepină în

timpul sarcinii este asociată cu o frecvență a malformațiilor majore de 2 până la 3 ori mai mare decât cea

a populației generale, care are o frecvență de 2-3%. La descendenții femeilor care au utilizat

carbamazepină în timpul sarcinii, au fost raportate malformații precum: defecte ale tubului neural (spina

bifida), defecte cranio-faciale, cum ar fi: cheilo-palato-schizis (buza/palatul moale despicat/ă),

malformații cardiovasculare, hipospadias, hipoplazia degetelor și alte anomalii care implică diferite

sisteme ale corpului. Se recomandă supravegherea prenatală de specialitate pentru aceste malformații.

Tulburări de neuro-dezvoltare au fost raportate în rândul copiilor născuți din femei cu epilepsie care au

utilizat carbamazepină în monoterapie sau în asociere cu alte antiepileptice dibenozo-azepinice (AED) în

timpul sarcinii. Studiile legate de riscul de tulburări de neuro-dezvoltare la copiii expuși la carbamazepină

în timpul sarcinii sunt contradictorii și nu poate fi exclus niciun risc.

Carbamazepina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care se consideră că

beneficiul depășește riscurile în urma analizării atente a opțiunilor alternative de tratament adecvate.

Femeia trebuie să fie pe deplin informată și să înțeleagă riscurile consumului de carbamazepină în timpul

sarcinii.

Dovezile sugerează că riscul de malformație cu carbamazepină poate fi dependent de doză. Dacă pe baza

unei evaluări atente a riscurilor și beneficiilor, nu este potrivită nici o opțiune de tratament alternativă și

tratamentul cu carbamazepină este continuat, trebuie utilizată monoterapia și cea mai mică doză eficientă

de carbamazepină și se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice. Concentrația plasmatică ar

putea fi menținută în partea inferioară a intervalului terapeutic de la 4 la 12 micrograme/ml, cu condiția să

se mențină controlul crizelor.

S-a raportat că unele medicamente antiepileptice, cum ar fi carbamazepina, scad nivelurile serice de folat.

Această deficiență poate contribui la creșterea incidenței malformațiilor congenitale la descendenții

femeilor epileptice tratate. Suplimentarea cu acid folic este recomandată înainte și în timpul sarcinii.

Pentru a preveni tulburările de sângerare la descendenți, s-a mai recomandat ca vitamina K1 să fie

administrată mamei în ultimele săptămâni de sarcină, precum și nou-născutului.

Dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, trebuie depuse toate eforturile pentru a trece la un

tratament alternativ adecvat înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției. Dacă o femeie

rămâne însărcinată în timp ce ia carbamazepină, ar trebui să fie îndrumată la un specialist pentru a

reevalua tratamentul cu carbamazepină și a lua în considerare opțiuni alternative de tratament.

Luând aceste date în considerare, se fac următoarele recomandări:

• Femeile însărcinate care au epilepsie trebuie strict monitorizate;
• Dacă în timpul tratamentului cu Neurotop retard apare sarcina sau dacă se are în vedere începerea

tratamentului cu Neurotop retard în timpul sarcinii, trebuie atent evaluat raportul beneficiu

matern/risc potenţial fetal în cursul primelor 3 luni de sarcină;

• La femeile aflate la vârsta fertilă, Neurotop retard trebuie prescris, când este posibil, ca

monoterapie, deoarece incidenţa anomaliilor congenitale la nou născuţii femeilor care beneficiază

de un tratament care asociază mai multe antiepileptice este mai mare decât la cele care beneficiază

de unul singur dintre aceste medicamente, în monoterapie;

• Trebuie administrată doza minimă eficace şi se recomandă supravegherea concentraţiilor

plasmatice;

• Pacientele trebuie sfătuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor

şi trebuie să li se dea posibilitatea unui screening antenatal;

• În timpul sarcinii, un tratament antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt deoarece agravarea bolii

este atât în detrimentul mamei cât şi al fătului.

Monitorizare şi profilaxie

Se cunoaşte că deficienţa de acid folic apare în timpul sarcinii. S-a raportat faptul că antiepilepticele

agravează carenţa de acid folic. Este posibil ca această carenţă să contribuie la creşterea incidenţei

malformaţiilor observate la naştere, în cazul nou născuţilor ale căror mame au urmat tratament cu

antiepileptice. Prin urmare, se recomandă o suplimentare a acidului folic, înainte şi în timpul

sarcinii.

Nou-născuţi

De asemenea, se recomandă administrarea vitaminei K1, atât în ultimele săptămâni de sarcină cât şi

la nou născut, pentru a evita apariţia hemoragiei.

Au fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau depresie respiratorie la nou născut asociate cu

utilizarea de către mamă de Neurotop retard şi a altor medicamente anticonvulsivante administrate

concomitent. S-au raportat câteva cazuri de vărsături, diaree şi/sau scădere a apetitului alimentar la

nou născut, asociate cu utilizarea Neurotop retard de către mamă. Aceste reacţii pot reprezenta un

sindrom de abstinenţă la nou născut.

Alăptarea

Carbamazepina se excretă în lapte (aproximativ 25 până la 60% din concentraţia plasmatică). Trebuie

evaluate avantajele unei alăptări la sân în comparaţie cu probabilitatea mică de apariţie a reacţiilor

adverse la sugar.

Alăptarea în timpul tratamentului cu Neurotop retard este posibilă, cu condiţia de a se supraveghea

apariţia unor eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu somnolenţă excesivă, reacţii cutanate

alergice).

Femei cu potențial fertil

Carbamazepina nu trebuie utilizată la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care se

consideră că beneficiul potențial depășește riscurile în urma analizării atentă a opțiunilor alternative de

tratament adecvate. Femeia trebuie să fie pe deplin informată și să înțeleagă riscul potențialului de

afectare a fătului dacă ia carbamazepină în timpul sarcinii și, prin urmare, importanța planificării oricărei

sarcini. Testele de sarcină la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie luate în considerare înainte de inițierea

tratamentului cu carbamazepină.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului

și timp de două săptămâni după întreruperea tratamentului. Datorită inducției enzimatice, carbamazepina

poate duce la eșecul efectului terapeutic al contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5), prin urmare,

femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite cu privire la utilizarea altor metode contraceptive eficiente.

Trebuie utilizată cel puțin o metodă eficientă de contracepție (cum ar fi un dispozitiv intrauterin) sau două

forme complementare de contracepție, inclusiv o metodă de barieră. Circumstanțele individuale trebuie

evaluate în fiecare caz, implicând pacientul în discuție, la alegerea metodei de contracepție

Fertilitatea

Foarte rar s-au raportat cazuri de afectare a fertilităţii la bărbat şi/ sau anomalii ale spermatogenezei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea pacienţilor de a reacţiona poate fi micşorată de Neurotop retard, determinând ameţeli sau

somnolenţă, mai ales la începutul tratamentului sau la modificarea dozei.

Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Anumite tipuri de reacţii adverse apar foarte frecvent sau frecvent, mai ales la începutul

tratamentului cu Neurotop retard sau dacă se administrează doze iniţiale prea mari.

La vârstnici apar, mai ales, reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (ameţeli, cefalee,

ataxie, somnolentă, fatigabilitate, diplopie).

Reacţiile adverse legate de doza administrată se ameliorează, de obicei, în câteva zile, fie în mod

spontan, fie după reducerea tranzitorie a dozei.

Reacţiile adverse la nivelul SNC pot indica un supradozaj sau o fluctuaţie semnificativă a

concentraţiilor plasmatice. În aceste cazuri se recomandă supravegherea concentraţiilor plasmatice.

Reacţiile adverse sunt clasificate după frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la

<1>

(<1>

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: leucopenie.

Frecvente: trombocitopenie, eozinofilie.

Rare: leucocitoză, limfadenopatie, deficit de acid folic.

Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică, pancitopenie, eritroblatopenie, anemie megaloblastică, ,

reticulocitoză şi posibil anemie hemolitică.

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare: hipersensibilitate multisistemică întârziată asociată cu febră, erupţii cutanate tranzitorii, vasculită,

limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatosplenomegalie, alterarea testelor

funcţiei hepatice şi sindrom de dispariţie a ductului biliar (distugerea şi dispariţia ductului biliar

intrahepatic). De asemenea, pot fi afectate alte organe (de exemplu ficatul, plămânii, rinichii, pancreasul,

miocardul, colonul).

Foarte rare: meningită aseptică cu mioclonie şi eozinofilie periferică, reacţii anafilactice, edem

angioneurotic.

Tulburări endocrine

Frecvente: edem, retenţie de lichide, creşterea greutăţii, hiponatremie şi osmolaritate serică scăzută

datorită efectului hormonului antidiuretic (ADH), asociată în cazuri rare cu intoxicaţie hidrică însoţită de

letargie, vărsături, cefalee, confuzie, tulburări neurologice.

Foarte rare: creşterea prolactinemiei cu sau fără simptome clinice cum sunt galactoree, ginecomastie,

rezultate modificate ale testelor funcţiei tiroidiene, valori scăzute ale L-tiroxinei (tiroxină liberă, tiroxină,

triiodotironină) şi valori crescute ale hormonului de stimulare tiroidiană, de obicei fără manifestări

clinice, tulburări ale metabolismului osos (scăderea calciului plasmatic şi a 25-hidroxicolecalciferol), care

conduc la osteomalacie/osteoporoză, creşterea colesterolului, inclusiv a HDL-colesterolului şi a

trigliceridelor.

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte rare: porfirie intermitentă acută, porfirie variegata, porfirie cutanată tardivă.

Cu frecvență necunoscută: hiperamoniemia

Tulburări psihice

Rare: halucinaţii (vizuale sau auditive), depresie, anorexie, comportament agresiv, agitaţie, confuzie,

sedare, vertij.

Foarte rare: activarea psihozelor.

Cu frecvenţă necunoscută: ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: ameţeli, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate.

Frecvente:cefalee, diplopie.

Mai puţin frecvente: mişcări involuntare anormale (de exemplu tremurături, asterixis, distonie, ticuri),

nistagmus.

Rare: dischinezie orofacială, tulburări oculomotorii, tulburări de vorbire (de exemplu dizartrie sau vorbire

nedesluşită), tulburări coreoatetozice, neuropatie periferică, parestezie şi pareză.

Foarte rare: tulburări de gust, sindrom neuroleptic malign.

În timpul tratamentului cu carbamazepină s-au raportat cazuri de meningite aseptice.

Ca şi în cazul administrării altor antiepileptice, frecvenţa crizelor poate creşte sub tratamentul cu

carbamazepină; în cazuri particulare poate să apară pierderea de scurtă durată a cunoştinţei, la iniţierea

terapiei sau la creşterea dozei.

Tulburări oculare

Foarte rare: opacitate lenticulară, conjunctivită, creştere a presiunii intraoculare.

Tulburări acustice şi vestibulare

Foarte rare: tulburări auditive, de exemplu tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie, modificări în perceperea

tonalităţii sunetelor.

Tulburări cardiace

Rare: tulburări de conducere cardiacă, hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială.

Foarte rare: bradicardie, aritmie, bloc atrioventricular cu sincopă, colaps circulator, insuficienţă cardiacă

congestivă, agravare a bolii coronariene, tromboflebită, tromboembolism (de exemplu embolie

pulmonară).

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare: hipersensibilitate pulmonară caracterizată prin febră, dispnee, pneumonită sau pneumonie.

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente: greaţă,vărsături.

Frecvente: xerostomie.

Mai puţin frecvente: diaree, constipaţie.

Rare: dureri abdominale.

Foarte rare: glosită, stomatită, pancreatită.

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente: creşterea gamma-GT (datorită inducţiei enzimelor hepatice), care, în general, nu este

clinic semnificativă.

Frecvente: creşterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline.

Mai puţin frecvente: creşterea valorilor serice ale transaminazelor.

Rare: hepatită colestatică de tip parenchimatos (hepatocelular) sau mixt, sindrom de dispariţie a ductului

biliar, icter.

Foarte rare: hepatită granulomatoasă, insuficienţă hepatică.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente: dermatită alergică, urticarie care poate fi gravă.

Mai puţin frecvente: dermatită exfoliativă şi eritrodermie.

Rare: lupus eritematos sistemic, prurit.

Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell, , reacţii de fotosensibilitate, eritem polimorf şi

nodular, depigmentare, purpură, acnee, hiperhidroză, pierderea părului, hirsutism.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Rare: slăbiciune musculară.

Foarte rare: artralgie, mialgie, spasme musculare.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte rare: nefrită interstiţială, disfuncţie renală (de exemplu albuminurie, hematurie, oligurie şi creştere

a uremiei/azotemiei), micţiuni frecvente, retenţie urinară.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte rare: tulburări sexuale/impotenţă, spermatogeneză anormală (cu scădere a numărului de

spermatozoizi şi/sau a motilităţii).

Investigaţii diagnostice

Foarte rare: hipogamaglobulinemie.

În timpul sau la scurt timp după încetarea tratamentului cu Neurotop retard, s-au raportat cazuri de ideaţie

suicidară şi comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse la medicament din raportări spontane şi cazuri din literatura de specialitate

(frecvenţa necunoscută)

Următoarele reacţii adverse au fost derivate din experienţa de după punerea pe piaţă a carbamazepinei

prin intermediul raportărilor şi cazurilor din literatura de specialitate. Din cauză că aceste reacţii sunt

raportate în mod voluntar de o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea precisă a

frecvenţei lor care este, prin urmare, clasificată drept necunoscută. Reacţiile adverse la medicament sunt

enumerate conform claselor de organe, sisteme şi aparate din MedDRA. În cadrul fiecăreia din aceste

clase, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS).

Tulburări cutanate şi subcutanate

Pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de

raportare, la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected].

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

Semnele şi simptomele supradozajului se dezvoltă în intervalul de 1 până la 3 ore de la ingestie şi implică

de obicei SNC, sistemul cardiovascular şi sistemul respirator.

Sistemul nervos central

• deprimarea SNC, dezorientare, somnolenţă, agitaţie, halucinaţii, comă, vedere înceţoşată, vorbire

neclară, disartrie, nistagmus, ataxie, diskinezie, iniţial hiperreflexie apoi hiporeflexie, convulsii,

tulburări psihomotorii, mioclonie, hipotermie, midriază, vertij.

Sistemul respirator

• deprimare respiratorie, edem pulmonar.

Sistemul cardiovascular

• tahicardie, hipotensiune arterială, uneori hipertensiune arterială, tulburări de conducere cu lărgirea

complexului QRS, sincopă asociată cu stop cardiac.

Tractul gastro-intestinal

• vărsături, întârzierea golirii stomacului, scăderea motilităţii intestinale.

Funcţia renală

• retenţie urinară, oligurie sau anurie; retenţie de lichid, intoxicaţie cu apă datorată efectului de tip

ADH al carbamazepinei.

Teste de laborator

• Hiponatremie, posibil acidoză metabolică, posibil hiperglicemie, creşteri ale creatinin fosfokinazei

musculare.

Tratament

Nu există antidot specific.

Tratamentul trebuie început în funcţie de starea clinică a pacientului: internare în spital, determinări

ale concentraţiei plasmatice pentru a confirma intoxicaţia cu carbamazepină şi pentru a determina

mărimea supradozei, golirea stomacului, spălătură gastrică şi administrarea de cărbune activ;

întârzierea golirii stomacului poate determina întârzierea absorbţiei ceea ce duce la o recădere în

timpul tratării intoxicaţiei

Se recomandă îngrijiri medicale într-o unitate de terapie intensivă cu monitorizare cardiacă şi

corectarea atentă a dezechilibrului electrolitic.

Recomandări speciale

Hipotensiune arterială: administrare de dopamină sau dobutamină i.v.

Tulburări ale ritmului cardiac: se corectează individual.

Convulsii: administrarea unei benzodiazepine (de exemplu, diazepam) sau unui alt antiepileptic, de

exemplu, fenobarbital (cu precauţie datorită riscului de agravare a deprimării respiratorii) sau

paraldehidă.

Hiponatremie (intoxicaţie cu apa): restricţie la consumul de lichide şi administrare lentă şi cu

precauţie a NaCl 0,9% în perfuzie i.v..

Aceste măsuri pot fi utile pentru a preveni afectarea cerebrală. Se recomandă hemoperfuzia cu

cărbune.

Au fost raportate ca fiind insuficiente diureza forţată, hemodializa şi dializa peritoneală

deoarece carbamazepina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Trebuie anticipată recăderea şi agravarea simptomatologiei în ziua a doua şi a treia după supradozaj

datorată întârzierii absorbţiei.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03AF01.

Ca agent antiepileptic spectrul său de activitate cuprinde: crizele parţiale (cu simptomatologie elementară

şi complexă), generalizate sau secundare, crizele tonico-clonice generalizate cât şi formele mixte ale

acestor tipuri de crize.

În studiile clinice, mai ales în cazul copiilor şi adolescenţilor epileptici, care beneficiază de tratament cu

Neurotop retard în monoterapie, s-a constatat o acţiune psihotropă a medicamentului incluzând atât un

efect pozitiv asupra anxietăţii şi depresiei cât şi o diminuare a iritabilităţii şi agresivităţii. În ceea ce

priveşte performanţele cognitive şi psihomotorii, în unele studii s-au raportat efecte ambigue sau negative,

în funcţie şi de doza folosită. În alte studii s-a observat un efect favorabil asupra atenţiei, performanţelor

cognitive/memoriei.

Ca agent neurotrop Neurotop retard este eficace în unele tulburări neurologice, de exemplu în prevenirea

acceselor dureroase paroxistice în nevralgia idiopatică şi secundară de trigemen; în plus este utilizat

pentru ameliorarea durerii neurogene în diferite afecţiuni incluzând tabes dorsal, parestezii posttraumatice

şi nevralgie postherpetică; în sindromul de servaj alcoolic, creşte pragul eliptogen scăzut şi atenuează

simptomele de sevraj (de exemplu hiperexcitabilitatea, tremorul şi mersul ezitant).

Ca psihotrop, Neurotop retard este eficace clinic în tulburările afective, de exemplu în tratamentul maniei

acute cât şi în tratamentul de întreţinere al tulburărilor afective bipolare (maniaco-depresive) când este

administrat în monoterapie sau în asociere cu neuroleptice, antidepresive sau litiu, în tulburările schizo-

afective şi episoade de manie în asociere cu alte antiepileptice, în episoadele ciclice rapide. În diabetul

insipid, Neurotop retard scade volumul urinar şi ameliorează senzaţia de sete.

Mecanismul de acţiune al carbamazepinei, substanţa activă din Neurotop retard, nu a fost elucidat decât

parţial.

Carbamazepina stabilizează membranele nervoase hiperexcitabile, inhibă descărcările neuronale

repetitive şi scade propagarea impulsurilor excitatoare la nivelul sinapselor.

Este probabil ca reducerea descărcărilor repetitive sodiu-dependente la neuronii depolarizaţi prin

utilizarea blocajului canalelor de sodiu voltaj-dependente să fie principalul mecanism de acţiune al său.

În timp ce scăderea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta în

principal o explicaţie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de încetinire a procesului de

refacere a dopaminei şi a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietăţile antimaniacale ale

carbamazepinei.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Absorbţia carbamazepinei din comprimatele cu eliberare prelungită este aproape completă, dar relativ

lentă.

În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice maxime medii de substanţă

activă nemodificată sunt atinse în 12 ore după o doză orală unică.

În ceea ce priveşte cantitatea de substanţă absorbită, nu se constată nici o diferenţă semnificativă din

punct de vedere clinic între diversele forme de administrare orală.

După o doză orală unică de 400 mg carbamazepină concentraţia plasmatică maximă medie de

carbamazepină este de aproximativ 4,5 micrograme/ml.

În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, după doze unitare şi repetate, concentraţiile plasmatice

maxime de substanţă activă sunt cu aproximativ 25% mai mici în comparaţie cu cele obţinute atunci când

se administrează comprimate non retard. Concentraţiile maxime sunt atinse în 24 de ore.

Comprimatele cu eliberare prelungită prezintă un index de fluctuaţie scăzut semnificativ statistic, dar nu o

scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru.

Fluctuaţia concentraţiilor plasmatice în cazul unei administrări de 2 ori pe zi este mică.

Biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelungită este mai mică cu aproximativ 15% decât cea a

altor forme farmaceutice orale.

Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei este atinsă în aproximativ 1 până la 2

săptămâni, în funcţie de pacient şi de autoinducţia enzimatică a carbamazepinei sau de influenţa altor

medicamente inductoare enzimatic, dar şi de starea dinaintea tratamentului, de doză şi durata medicaţiei.

Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei la starea de echilibru considerate a fi „intervalul terapeutic”

variază foarte mult interindividual: pentru majoritatea pacienţilor s-a raportat un interval între 4 şi 12

micrograme/ml, care corespunde la 17 până la 50 micromoli/l.

Concentraţiile 10,11-epoxid carbamazepinei (metabolitul farmacologic activ): aproximativ 30% din

concentraţia carbamazepinei.

Ingestia de alimente nu influenţează semnificativ viteza şi durata absorbţiei, indiferent de forma

farmaceutică a Neurotop retard.

Distribuţie

Admiţând că absorbţia carbamazepinei este completă, volumul aparent de distribuţie este între 0,8 şi

1,91/kg.

Carbamazepina traversează bariera placentară.

Carbamazepina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 70-80%.

Concentraţia de substanţă nemetabolizată în lichidul cefalorahidian şi în salivă reflectă procentul

plasmatic nelegat de proteine (20-30%).

Concentraţiile în lapte matern sunt echivalente cu 25 până la 60% din concentraţia plasmatică

corespunzătoare.

Metabolizare

Carbamazepina este metabolizată în ficat, unde calea de metabolizare a epoxidului este cea mai

importantă, rezultând metabolitul 10,11-transdiol şi derivatul său glucuronidat, ca metaboliţi principali.

S-a identificat că citocromul P450_3A4 este principala enzimă izoformă responsabilă de obţinerea

metabolitului farmacologic activ 10,11-epoxid carbamazepină din carbamazepină. A fost identificată

hidrolaza microzomal epoxidică umană ca fiind enzima responsabilă cu formarea derivatului 10,11-

transdiol din 10,11-epoxid carbamazepină.

Un metabolit minor asociat acestei căi de metabolizare este 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan. După

administrarea orală a unei doze unice de carbamazepină, aproximativ 30% se elimină urinar ca şi

metaboliţi finali ai căii epoxid.

Alte căi importante de metabolizare a carbamazepinei conduc la formarea de diferiţi compuşi

monohidroxilaţi, precum şi la N-glucuronida carbamazepinei, produsă de UGT2B7.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a carbamazepinei nemetabolizate este de aproximativ 36

ore după o doză orală unică, în timp ce după administrarea repetată este de numai 16 până la 24 ore

(autoinducţia sistemului enzimatic al monooxigenazei hepatice), în funcţie de durata tratamentului.

La pacienţii care au beneficiat de un tratament concomitent cu alte medicamente inductoare enzimatic (de

exemplu fenitoină, fenobarbital) timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 9 până la 10

ore.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a metabolitului epoxi-10,11 este de aproximativ

6 ore, după o doză orală unică de carbamazepină.

După administrarea pe care orală a unei doze unice de 400 mg carbamazepină, 72% se excretă în urină şi

28% în fecale. Un procent de aproximativ 2% se regăseşte în urină sub formă nemetabolizată şi

aproximativ 1% sub formă de epoxi-10,11, activ din punct de vedere farmacologic.

Caracteristici la pacienţi

Copii

Datorită eliminării crescute a carbamazepinei, la copii poate fi necesară creşterea dozei (în mg/kg) faţă de

adulţi.

Vârstnici

Nu există dovezi de modificare a farmacocineticii carbamazepinei la pacienţii vârstnici comparativ cu

pacienţii mai tineri.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală

Nu există date disponibile privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienţii cu insuficienţă renală sau

hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La şobolanii trataţi cu carbamazepină timp de 2 ani, s-a observat creşterea incidenţei tumorilor hepatice.

La om, asocierea acestora cu utilizarea de carbamazepină nu este până în prezent cunoscută. Studiile de

genotoxicitate pe celule bacteriene şi de mamifere nu au dovedit potenţial mutagen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Copolimer metacrilat de amoniu tip B

Copolimer acrilat de etil : acid metacrilic (1:1) sub formă de dispersie 30% (Eudragit L 30 D)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Talc

Amidon glicolat de sodiu tip A

Celuloză microcristalină

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 5 blistere Al/PVDC-PVC a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

LANNACHER HEILMITTEL Ges.m.b.H. Schlossplatz 1, 8502

Lannach, Austria

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8466/2016/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2016.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2024