TIMONIL 100 mg/5 ml suspensie orală

Prospect TIMONIL 100 mg/5 ml suspensie orală

Producator: DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH

Clasa ATC: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă , cod ATC: N03AF01.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7575/2015/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TIMONIL 100 mg/5 ml suspensie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

5 ml suspensie orală (o măsură dozatoare) conţin carbamazepină 100 mg.

Un ml suspensie orală conţine carbamazepină 20 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: parahidroxibenzoat de metil (E 218) 6 mg, parahidroxibenzoat de propil (E

216) 2,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie orală

Suspensie de culoare albă până la slab roşiatică, cu miros caracteristic de vanilie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

TIMONIL este indicat în:

• tratamentul epilepsiei:
• convulsii parţiale simple (convulsii focale), convulsii parţiale complexe (convulsii psihomotorii);
• convulsii generalizate tonico-clonice, epilepsie grand mal, cu origine focală (sleep grand mal, grand

mal difuză);

• forme mixte de epilepsie;
• Notă: TIMONIL nu este eficace în crizele akinetice (petit mal) şi convulsiile mioclonice. Mai

mult, unele evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacienţii cu

absenţe atipice.

• tratamentul nevralgiei de trigemen;
• tratamentul nevralgiei de glosofaringian;
• tratamentul neuropatiei diabetice dureroase;
• tratamentul convulsiilor non-epileptice din scleroza multiplă, cum sunt nevralgia de trigemen,

convulsiile tonice, disartria paroxistică şi ataxia, parestezia paroxistică şi atacurile de panică;

• prevenirea convulsiilor în sindromul de sevraj alcoolic; TIMONIL poate fi utilizat în prevenirea

convulsiilor asociate sindromului de sevraj din dezalcoolizare numai în condiţii de spitalizare;

• profilaxia tulburărilor maniaco-depresive la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu;
• tratamentul episoadelor maniacale.

4.2 Doze şi mod de administrare

Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi chineză

Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un indicator de

risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării carbamazepinei

(Consultaţi informaţiile despre testarea genetică şi reacţiile cutanate la pct. 4.4).

Doze

TIMONIL se administrează oral, cu o cantitate suficientă de lichid, indiferent de orarul meselor, uzual în 2-3

doze divizate.

Deoarece administrarea unei doze de carbamazepină în formă lichidă va determina o concentraţie plasmatică

maximă mai crescută decât administrarea aceleaşi doze sub formă de comprimate, tratamentul cu TIMONIL

se începe gradat, adaptat individual, cu o doză iniţială mică, unică, în funcţie de tipul şi severitatea tabloului

clinic. După aceea, doza este crescută lent până la doza de întreţinere cea mai eficientă, pentru a evita

apariţia reacţiilor adverse asupra SNC, cum sunt ameţelile şi letargia.

În general, doza zilnică se administrează în mai multe prize. În unele cazuri s-a dovedit eficientă împărţirea

dozei zilnice totale în 4-5 prize separate.

Schimbarea terapiei de la comprimate la forma lichidă se realizează prin administrarea aceleiaşi doze totale

divizată în mai multe doze mai scăzute.

Doza zilnică uzuală este de 400 – 1200 mg carbamazepină. De regulă, nu trebuie depăşită o doză totală

zilnică de 1600 mg carbamazepină, deoarece la doze mari reacţiile adverse apar mai frecvent.

Doza terapeutică trebuie ajustată, în special în terapia combinată, prin determinarea nivelurilor plasmatice şi

în funcţie de eficacitatea clinică. Experienţa a evidenţiat faptul că nivelul terapeutic al carbamazepinei este

cuprins între 4 şi 12 micrograme/ml.

În unele cazuri individuale, doza necesară poate fi diferită de doza iniţială recomandată şi de dozele de

întreţinere recomandate (de exemplu, când metabolismul medicamentului este accelerat datorită inducţiei

enzimatice sau datorită interacţiunilor medicamentoase în terapia combinată). Carbamazepina este de

preferat a fi folosită în monoterapie pentru tratamentul epilepsiei.

Tratamentul trebuie supravegheat de către un medic specialist, cu experienţă în tratamentul epilepsiei.

Dacă tratamentul se schimbă de la un alt antiepileptic pentru a folosi carbamazepină, doza medicamentului

antiepileptic care va fi întrerupt, se va reduce gradat.

Se recomandă următoarele doze:

Epilepsie:

Se recomandă o creştere treptată a dozelor cu ajustarea individuală a schemei de tratament în funcţie de

starea clinică a pacientului. Determinarea concentraţiei plasmatice a carbamazepinei poate fi utilă în

stabilirea dozei optime.

Adulţi:

Doza iniţială recomandată este de 200 – 400 mg pe zi (100-200 mg o dată sau de două ori pe zi, 5-10 ml

TIMONIL suspensie orală), care se măreşte treptat până la o doză zilnică de întreţinere de 800 -1200 mg pe

zi (40-60 ml TIMONIL suspensie orală), administrată în trei doze. În unele cazuri doze de 1600 mg sau chiar

2000 mg pot fi necesare.

La vârstnici: este necesară ajustarea dozelor, datorită potenţialelor interacţiuni medicamentoase, schema

terapeutică fiind atent selectată la această grupă de vârstă.

Copii:

În general, pentru copii doza medie de întreţinere este de 10 – 20 mg/kg greutate corporală şi zi, divizată în

mai multe prize.

Se recomandă următoarea schemă de dozare:

doză zilnică iniţială* doză zilnică de întreţinere*

până la 1 an 1 dată 100 mg o dată 100 – 200 mg (5-10 ml suspensie orală pe zi)

1 – 5 ani 1 – 2 ori câte 100 mg 2 ori câte 100 – 200 mg (10-20 ml suspensie orală pe zi)

6 – 10 ani 2 ori câte 100 mg 3 ori câte 100 – 200 mg (20-30 ml suspensie orală pe zi,

administraţi în doze divizate)

11 – 15 ani 2 – 3 ori câte 100 mg 3 ori câte 200 – 300 mg sau 3 – 5 ori câte 200 mg (30-50

ml pe zi, administraţi în doze divizate)

* o măsură dozatoare conţine 5 ml suspensie orală cu un conţinut de 100 mg carbamazepină.

La copiii cu vârsta sub 4 ani se recomandă, pe baza experienţei clinice, să se înceapă, de preferinţă, cu o doză

zilnică de 20 – 60 mg (1-3 ml TIMONIL suspensie orală). Această doză zilnică poate fi mărită o dată la două

zile cu 20 – 60 mg carbamazepină, până la atingerea dozei terapeutice necesare. Totuşi, nu trebuie să se

depăşească limitele de dozare indicate mai sus. Pe baza experienţei clinice, la copii cu vârsta peste 4 ani,

doza iniţială poate fi de 100 mg carbamazepină pe zi (5 ml TIMONIL suspensie orală). Această doză poate fi

crescută din două în două zile sau o dată pe săptămână cu până la 100 mg carbamazepină pe zi, până când

este atinsă doza terapeutică. Totuşi, nu trebuie să se depăşească limitele de dozare indicate mai sus.

Când este posibil TIMONIL este de preferat să fie administrat în monoterapie în tratamentul epilepsiei. În

cazul asocierii TIMONIL la alte antiepileptice existente în tratamentul unui pacient cu epilepsie, doza de

TIMONIL se creşte treptat în timp ce medicaţia concomitentă se menţine sau se ajustează în mod

corespunzător.

Nevralgia de trigemen, nevralgia de glosofaringian:

Se începe cu o doză iniţială recomandată de 200-400 mg carbamazepină (10-20 ml TIMONIL suspensie

orală), până la dispariţia durerii, apoi cu o doză medie de 400-800 mg carbamazepină (în 3-4 prize). În unele

cazuri este posibil să se continue tratamentul cu o doză de întreţinere mai scăzută de 400 mg carbamazepină

(în 1-2 prize).

La pacienţii vârstnici şi la cei sensibili este suficientă o doză iniţială de 200 mg carbamazepină/zi (10-20 ml

TIMONIL suspensie orală).

Neuropatia diabetică:

Doza medie zilnică este de 600 mg carbamazepină, în cazuri excepţionale poate fi mai mare de 1200 mg,

administrată în 3 prize.

Convulsii non-epileptice în scleroza multiplă:

Doza medie zilnică este de 400 –800 mg carbamazepină administrată în 2-4 prize.

Prevenirea crizelor la pacienţii cu sindrom de sevraj din dezalcoolizare:

Doza medie zilnică este de 600 mg carbamazepină în 3 prize. În cazuri severe, doza

poate fi mărită în primele zile până la 1200 mg carbamazepină, administrată în 3 prize.

Nu se recomandă asocierea medicamentului TIMONIL cu sedative/hipnotice.

Totuşi, în funcţie de nevoia pacientului, TIMONIL poate fi asociat cu alte medicamente utilizate în

tratamentul sindromului de sevraj alcoolic.

Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie să fie verificate periodic.

Având în vedere posibilele reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central şi

vegetativ, este recomandată monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.8).

Profilaxia tulburărilor maniaco-depresive la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu:

Doza iniţială este de 100-200 mg zilnic, divizată în mai multe prize, crescând treptat până la controlul

adecvat al simptomatologiei sau până la atingerea unei doze totale de 1600 mg/zi, administrată în mai multe

prize. Doza uzuală de întreţinere este de 400-600 mg carbamazepină/zi (20-30 ml TIMONIL suspensie

orală), administrată în 3-4 prize.

Tratamentul perioadelor maniacale:

De obicei este suficientă o doză iniţială de 900 mg carbamazepină. Se recomandă

împărţirea acesteia în două doze individuale diferite, doza mai mare fiind administrată

seara. Se recomandă ca tratamentul cu această doză să dureze mai multe săptămâni, înainte de a reduce doza.

În orice caz se recomandă ca doza să fie adaptată în funcţie de reacţia individuală a pacientului.

La pacienţii cu afecţiuni hepatice, renale, cardiovasculare severe: este necesară reducerea dozelor.

La pacienţii cu boli severe cardiovasculare, hepatice sau renale şi la pacienţii în vârstă se recomandă o doză

mai scăzută.

Mod de administrare

Suspensia orală trebuie bine agitată înainte de administrare pentru omogenizare.

Suspensia se administrează indiferent de orarul meselor, cu o cantitate suficientă de lichid (de ex. 1 pahar cu

apă).

Durata tratamentului depinde de indicaţia şi de reacţia de răspuns individuală a pacientului. Administrarea

medicamentului nu trebuie să fie oprită de către pacient din proprie iniţiativă. Durata tratamentului este

diferită de la caz la caz şi este stabilită de către medicul terapeut.

Tratamentul antiepileptic este un tratament de lungă durată. Se recomandă ca un medic specialist cu

experienţă în tratamentul epilepsiei să decidă, de la caz la caz, cu privire la începerea, durata şi întreruperea

administrării de TIMONIL. Ca urmare a unor examene amănunţite, în cazul pacienţilor care nu prezintă crize

epileptice, nu se recomandă schimbarea medicamentului fără indicaţii medicale prealabile, deoarece pot

apărea recidive ale crizelor sau intoxicaţii chiar şi în cazul oscilaţiilor mici ale nivelului plasmatic. În

general, reducerea dozei sau oprirea tratamentului nu trebuie luată în considerare decât atunci când crizele

epileptice nu au mai apărut de cel puţin 2-3 ani. Tratamentul trebuie întrerupt în mod treptat, prin reducerea

gradată a dozei timp de 1-2 ani. La copii, în perioada de întrerupere a tratamentului se poate păstra aceeaşi

doză zilnică (deoarece, prin creşterea în greutate, doza de carbamazepină/kg scade), atât timp cât pe

electroencefalogramă nu se observă modificări.

În tratamentul nevralgiei s-a dovedit eficace administrarea unei doze de întreţinere, doar până la dispariţia

durerii timp de câteva săptămâni. Doza trebuie apoi redusă treptat, cu atenţie pentru a ne asigura că o

remisiune spontană nu a apărut între timp.

Dacă durerea reapare, trebuie continuat cu doza de întreţinere iniţială.

Acelaşi lucru este valabil şi pentru durata tratamentului în crizele dureroase din neuropatia diabetică şi

convulsiile non-epileptice din scleroza multiplă.

În tratamentul sindromului de sevraj din dezalcoolizare, tratamentul cu TIMONIL trebuie oprit după 7-10

zile prin reducerea treptată a dozei.

Profilaxia tulburărilor maniaco-depresive este un tratament de lungă durată.

4.3 Contraindicaţii

• hipersensibilitate la substanţa activă, la parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil

sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

• hipersensibilitate la alte medicamente cu structură asemănătoare (de exemplu antidepresive triciclice

cum sunt amitriptilină, desipramină, protriptilină, nortriptilină);

• bloc atrioventricular;
• tulburare existentă a măduvei osoase, mielosupresie în antecedente;
• porfirie hepatică sau doar antecedente în acest sens (de exemplu porfirie acută intermitentă, porfirie

variegată, porfirie cutanea tarda);

• tratamentul concomitent cu voriconazol, deoarece se poate cauza pierderea efectului terapeutic al

acestui medicament;

• asocierea cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO); tratamentul cu IMAO trebuie să fie întrerupt cu

cel puţin două săptămâni înainte de începerea administrării TIMONIL.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În următoarele cazuri, administrarea TIMONIL se poate face numai după o evaluare atentă a raportului

risc/beneficiu şi după ce sunt luate măsuri de precauţie adecvate:

• boli hematologice anterioare sau existente, antecedente de reacţii hematologice la alte medicamente;
• afectarea metabolismului sodiului;
• tulburări cardiace, hepatice sau renale severe;
• pacienţi cu distrofie miotonică, întrucât tulburările de conducere cardiacă sunt mai des întâlnite la

acest grup de pacienţi;

• tratamentul concomitent cu stiripentol (utilizat la tratarea epilepsiei mioclonice severe la copii

[SMEI]), vezi pct. 4.5.

Reacţii cutanate

În cazul utilizării carbamazepinei au fost raportate următoarele reacţiile cutanate cu risc vital: sindrom

Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie să fie avertizaţi în privinţa

semnelor şi simptomelor şi monitorizaţi atent pentru a detecta reacţiile apărute pe piele. Riscul cel mai mare

de apariţie a SSJ sau NET este în primele săptămâni de tratament. Dacă sunt prezente simptomele sau

semnele de SSJ sau NET (de exemplu erupţii cutanate progresive, adeseori cu flictene sau leziuni ale

mucoaselor), tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt. Rezultatele cele mai bune în tratarea SSJ şi

NET se bazează pe diagnosticul precoce şi pe întreruperea imediată a administrării oricărui medicament

suspect. Retragerea precoce a tratamentului se asociază cu un pronostic mai bun. Dacă pacientul a dezvoltat

SSJ sau NET în urma utilizării carbamazepinei, acel pacient nu mai trebuie să primească niciodată

carbamazepină.

Se estimează că riscul de apariţie a reacţiilor cutanate severe şi, uneori, fatale, incluzând necroliza

epidermică toxică (NET) şi sindromul Stevens-Johnson (SSJ), este de 1-6 din 10000 de noi utilizatori în

ţările cu populaţie majoritar caucaziană, dar în unele ţări asiatice riscul estimat este de aproximativ 10 ori

mai mare.

Apar tot mai multe dovezi privind rolul diferitelor alele HLA în ceea ce priveşte predispoziţia pacienţilor la

reacţii adverse mediate imun (vezi pct. 4.2).

Alela HLA-B*1502 – La populaţiile chineză Han, Thai şi alte populaţii asiatice

S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză Han,

există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de reacţii

cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Prevalenţa transportorului HLA-

B*1502 este de aproximativ 10% la populaţiile chineză Han şi Thai. Ori de câte ori este posibil, înainte de

începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea depistării acestor alele

(vezi pct. 4.2). În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepină nu trebuie început decât dacă nu

există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-B* 1502 este negativ prezintă risc mic

de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.

Există unele date care sugerează prezenţa unui risc crescut de reacţii severe de tipul NET/SSJ asociate cu

carbamazepina la unele populaţii asiatice. Datorită prevalenţei acestei alele la alte populaţii asiatice (de

exemplu, mai mult de 15% în Filipine şi Malaezia), poate fi luată în considerare testarea genetică pentru

prezenţa HLA-B*1502 în cazul populaţiilor aflate la risc.

Prevalenţa alelei HLA-B*1502 este neglijabilă la populaţiile de origine europeană, africană şi hispanică

testate, precum şi la japonezi şi coreeni (< 1%).

Alela HLA-A*3101 – populaţii de origine europeană şi japoneză

Există unele date care sugerează faptul că HLA-A*3101 este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse

cutanate induse de carbamazepină, incluzând SSJ, NET, erupţii cutanate cu eozinofilie (DRESS) sau

pustuloză exantematoasă generalizată, mai puţin acută (AGEP) şi erupţii maculopapulare (vezi pct. 4.8) la

persoane de origine europeană şi japoneză.

Frecvenţa alelei HLA-A*3101 variază în limite largi în funcţie de originea etnică a populaţiilor. Alela HLA-

A*3101 are o prevalenţă cuprinsă între 2 şi 5% în populaţiile de origine europeană şi de aproximativ 10% în

cele de origine japoneză.

Prezenţa alelei HLA-A*3101 poate creşte riscul de reacţii cutanate induse de carbamazepină (în cele mai

multe cazuri, mai puţin severe) de la 5,0% în populaţia generală până la 26,0% la subiecţii de origine

europeană, în timp ce absenţa acesteia poate reduce riscul de la 5,0% până la 3,8%.

Datele care susţin recomandarea pentru efectuarea unui screening pentru HLA-A*3101 înainte de începerea

tratamentului cu carbamazepină sunt insuficiente.

Dacă pacienţii de origine europeană sau japoneză sunt cunoscuţi ca fiind pozitivi pentru alela HLA-A*3101,

utilizarea carbamazepinei trebuie avută în vedere numai dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile.

Reacţii cutanate uşoare

Reacţii cutanate uşoare, cum ar fi exantemul maculopapular sau macular izolat, sunt în majoritatea cazurilor

tranzitorii şi dispar în câteva zile sau săptămâni, fie la continuarea tratamentului după aceeaşi schemă, fie la

reducerea dozelor de carbamazepină. Pacientul trebuie atent monitorizat, orice agravarea a rash-ului sau a

simptomelor asociate impunând întreruperea tratamentului.

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi

comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în

care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei

suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut

iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca carbamazepina să prezinte un risc crescut de

apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi

comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor

acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară

şi comportament suicidar.

Trecerea pacienţilor pe un alt tratament

O retragere bruscă a tratamentului cu carbamazepină poate duce la convulsii. Prin urmare, retragerea

tratamentului cu carbamazepină trebuie să se facă treptat, pe o perioadă de 6 luni.Dacă este necesară trecerea

pacienţilor epileptici trataţi cu TIMONIL la un alt medicament antiepileptic, aceasta nu se va face brusc ci

gradat, cu retragerea treptată a TIMONIL şi introducerea progresivă a celuilalt medicament.

Dacă este necesar să se facă trecerea bruscă de la carbamazepină la un alt medicament antiepileptic, la

pacienţi cu epilepsie, aceasta trebuie să se facă sub acoperire cu un antiepileptic adecvat.

Convulsii

În cazul tratamentului epilepsiei, la pacienţii cu convulsii mixte, care includ şi absenţe tipice sau atipice,

TIMONIL se administrează cu precauţie. În cazul exacerbării acestor convulsii tratamentul cu TIMONIL

trebuie întrerupt. Carbamazepina poate provoca sau agrava crizele akinetice (absenţe), în consecinţă,

TIMONIL nu trebuie administrat pacienţilor care suferă de aceste forme de convulsii.

O creştere a frecvenţei convulsiilor a fost observată în cazul schimbării formei orale a carbamazepinei cu cea

sub formă de supozitoare.

Reacţii hematologice

Agranulocitoza şi anemia aplastică au fost asociate cu administrarea de carbamazepină; totuşi datorită

incidenţei foarte scăzute a acestor reacţii adverse, riscul estimat în cazul administrării de TIMONIL este

dificil de evaluat. Riscul total în cadrul populaţiei generale netratate este estimat la 4,7 persoane/ milion/ an

pentru agranulocitoză şi 2,0 persoane/milion pe an pentru anemia aplastică.

Poate avea loc o scădere tranzitorie sau persistentă a numărului trombocitelor sau leucocitelor. Totuşi, în

majoritatea cazurilor, aceste efecte se dovedesc a fi tranzitorii şi este puţin probabil să semnifice instalarea

unei anemii aplazice sau a unei agranulocitoze.

Cu toate acestea, trebuie obţinută formula hemoleucocitară completă (incluzând trombocitele şi, posibil,

reticulocitele şi fierul plasmatic) înainte de iniţierea tratamentului şi periodic după aceea: săptămânal în

prima lună şi apoi lunar. După primele 6 luni de tratament, sunt recomandate 2-4 determinări pe an.

Dacă numărul leucocitelor sau al trombocitelor este mic sau scade în cursul tratamentului, este nevoie de o

monitorizare strictă a hemoleucogramei complete.

Este necesar ca tratamentul cu carbamazepină să fie întrerupt dacă apare vreo dovadă de depresie

semnificativă a măduvei osoase.

Pacienţii trebuie să fie informaţi în legătură cu semnele şi simptomele toxice iniţiale ale potenţialelor

tulburări hematologice, precum şi în legătură cu simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice. Dacă în

timpul tratamentului cu carbamazepină apar febră, dureri în gât, ulceraţii bucale, reacţii alergice cutanate ca

rash, hematoame, hemoragii peteşiale sau purpurice, cu umflarea ganglionilor limfatici şi/sau simptoame de

tip gripă, pacientul trebuie să consulte medicul imediat şi să se facă control hematologic.

Întreruperea tratamentului cu TIMONIL poate fi necesară în caz de modificări ale numărului elementelor

figurate sanguine, în special în leucopenie şi trombocitopenie, dacă apar concomitent simptome alergice,

dermatologice, febră sau dureri în gât. De asemenea, tratamentul cu TIMONIL trebuie întrerupt în caz de

depresie semnificativă a măduvei osoase.

Dacă apar următoarele semne şi simptome, este necesar să fie consultat un medic sau să fie întrerupt

tratamentul cu carbamazepină:

Sunt necesare verificări urgente (în decurs de 1 săptămână) în următoarele cazuri:

• febră, infecţie;
• exantem;
• astenie generală;
• dureri în gât;
• ulcere la nivel oral;
• formarea rapidă a hematoamelor;
• creşterea nivelurilor transaminazelor;
• scăderea numărului de leucocite sub 3.000/µl sau a numărului de granulocite sub 1.500/µl;
• scăderea numărului de trombocite sub 125.000/µl;
• scăderea numărului de reticulocite sub 0,3% = 20.000/µl;
• creşterea fierului sanguin peste 150 µg/dl.

Întreruperea tratamentului cu carbamazepină este necesară în următoarele cazuri:

• hemoragie peteşială sau purpurică;
• scăderea numărului de eritrocite sub 4 milioane/µl;
• scăderea hematocritului sub 32%;
• scăderea hemoglobinei sub 11 g/dl;
• scăderea numărului de leucocite sub 2.000/µl, a numărului de granulocite sub 1.000/µl sau a

numărului de trombocite sub 80.000/µl;

• tulburări hematopoietice simptomatice.

Funcţia hepatică

Se recomandă efectuarea de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului cu

carbamazepină, apoi săptămânal în prima lună de tratament şi, ulterior, lunar. După încheierea a 6 luni de

tratament, este adecvată efectuarea a 2-4 controale pe an. Acest lucru este aplicabil în special la pacienţii cu

boli hepatice în antecedente şi la pacienţii vârstnici.

Dacă apar simptome de hepatită cum ar fi: oboseală, inapetenţă, greaţă, xantodermia, hepatomegalia,

pacientul trebuie sfătuit să se adreseze medicului fără întârziere. Apariţia semnelor şi simptomelor de

disfuncţie hepatică sau boală hepatică activă vor fi evaluate urgent, iar tratamentul cu carbamazepină va fi

întrerupt în aşteptarea rezultatului evaluării.

Unele teste ale funcţiei hepatice pot fi modificate în timpul tratamentului cu TIMONIL, dar nu este necesară

întreruperea tratamentului: creşterea gamma glutamil transferazei, a fosfatazei alcaline, datorită inducţiei

enzimatice hepatice.

Luând în considerare posibilele reacţii adverse mai sus menţionate şi reacţia de hipersensibilitate, este

esenţial, în special în cazul unei terapii de durată, să se efectueze regulat analizele de sânge

(hemoleucograma completă, inclusiv reticulocitele şi sideremia), testele hepatice şi renale. Nivelul

carbamazepinei şi, de asemenea, concentraţia plasmatică a celorlalte antiepileptice, în cazul terapiei

combinate, trebuie să fie monitorizate regulat şi dozele zilnice să se reducă dacă este necesar.

Monitorizarea nivelurilor plasmatice

Deşi corelaţiile între dozaj şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi

eficacitatea clinică sau tolerabilitate nu sunt foarte exacte, monitorizarea nivelelor plasmatice poate fi utilă în

următoarele situaţii:

• creşterea frecvenţei convulsiilor,
• în timpul sarcinii,
• în cazul administrării la copii şi adolescenţi,
• în cazuri de tulburări de absorbţie,
• în cazuri de suspiciune a toxicităţii când se administrează mai multe medicamente asociate.

Funcţia renală

Trebuie evaluate nivelurile plasmatice şi urinare ale ureei şi trebuie efectuate teste complete de urină înainte

de tratament şi periodic în cursul tratamentului.

Hiponatremie

Se ştie că hiponatremia apare la pacienţii care iau carbamazepină. La pacienţii cu tulburări renale

preexistente asociate cu concentraţii serice scăzute ale sodiului, precum şi la pacienţii trataţi concomitent cu

medicamente care scad concentraţiile sodiului (de exemplu diuretice, medicamente asociate cu secreţia

inadecvată de ADH), trebuie determinată concentraţia serică a sodiului înainte de tratament. După aceea,

concentraţiile serice ale sodiului trebuie determinate iniţial după aproximativ două săptămâni şi apoi, în

primele trei luni de tratament, la intervale lunare sau conform necesităţilor clinice. Factorii de risc menţionaţi

mai sus apar în special la pacienţii vârstnici. Dacă este detectată hiponatremia, restricţia aportului de lichide

este o contramăsură importantă, dacă este indicată din punct de vedere clinic.

Hipotiroidism

Carbamazepina poate reduce concentraţiile serice ale hormonilor tiroidieni prin inducţie enzimatică, făcând

astfel necesară o creştere a dozei tratamentului de substituţie cu hormon tiroidian la pacienţii cu

hipotiroidism. Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei tiroidiene pentru a ajusta doza tratamentului

de substituţie cu hormon tiroidian.

Efecte anticolinergice

Carbamazepina are o slabă activitate anticolinergică. Prin urmare, pacienţii cu glaucom şi retenţie urinară

trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în cursul tratamentului (vezi pct. 4.8, Reacţii adverse).

Fotosensibilitate

Datorită existenţei posibilităţii apariţiei fotosensibilităţii, se recomandă ca pacienţii să se protejeze de

radiaţiile solare puternice, pe durata tratamentului cu carbamazepină.

Reacţii de hipersensibilitate

Carbamazepina poate declanşa reacţii de hipersensibilitate, incluzând erupţii cutanate medicamentoase cu

eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), reacţii întârziate de hipersensibilitate multi-organ cu febră,

erupţii cutanate, vasculită, tumefierea nodulilor limfatici, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatomegalie şi

splenomegalie, alterarea rezultatelor testelor funcţiei hepatice şi sindromul dispariţiei ductelor biliare

(distrugerea şi pierderea ductelor biliare intrahepatice), care pot apărea în diferite combinaţii. Pot fi afectate

şi alte organe (de exemplu plămâni, rinichi, pancreas, muşchi cardiac, colon) (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital sau lamotrigină,

administrarea TIMONIL trebuie să se facă numai după o atentă evaluare a riscurilor posibile şi a beneficiilor

presupuse, întrucât aceşti pacienţi au un risc crescut de a dezvolta reacţii de hipersensibilitate şi la

carbamazepină. Pacienţii care manifestă reacţii de hipersensibilitate la carbamazepină trebuie informaţi că

aproximativ 25 până la 30% din acest grup de pacienţi pot prezenta reacţii de hipersensibilitate la

oxcarbazepină. Riscul de reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi fenobarbital sau

fenitoină este de aproximativ 75 %. În general, dacă apar semne şi simptome caracteristice reacţiilor alergice,

carbamazepina trebuie întreruptă imediat.

Fertilitatea masculină

În cazuri izolate s-a constatat afectarea fertilităţii masculine şi/sau tulburări ale spermatogenezei, fără a se

stabili o relaţie cauzală cu administrarea de carbamazepină.

Reacţii psihiatrice

Pacienţii cu afecţiuni psihiatrice în ancedente trebuie atent monitorizaţi în timpul tratamentului cu

TIMONIL, datorită posibilităţii de reactivare a unei psihoze latente. La pacienţii vârstnici apar frecvent

confuzie sau agitaţie.

Sindrom de sevraj alcoolic

În cazul utilizării TIMONIL pentru prevenirea convulsiilor din sindromul de sevraj alcoolic, tratamentul este

recomandat numai pacienţilor spitalizaţi.

Trebuie cunoscut faptul că reacţiile adverse la carbamazepină care apar în cazul tratamentului simptomelor

sindromului de sevraj alcoolic pot fi similare cu simptomele sevrajului sau pot fi confundate cu ele.

Litiu, neuroleptice

Dacă TIMONIL trebuie administrat, în cazuri excepţionale, împreună cu litiu, pentru profilaxia episoadelor

maniaco-depresive, în cazul eficienţei reduse a litiului în monoterapie, trebuie avut în vedere, pentru a evita

interacţiunile nedorite, că nu trebuie depăşită o anumită concentraţie plasmatică a carbamazepinei (8

micrograme/ml), astfel ca nivelul litiului să fie menţinut într-un interval terapeutic scăzut (0,3-0,8 mval/l).

Tratamentul cu neuroleptice trebuie să fie încheiat cu mai mult de 8 săptămâni înainte de administrarea

TIMONIL şi nu va fi efectuat concomitent.

Tratamentul cu IMAO trebuie terminat cu cel puţin 2 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu

TIMONIL.

Reacţii endocrine

Au fost raportate sângerări minore la femei care au luat carbamazepină în timp ce foloseau contraceptive

orale. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată în mod negativ de carbamazepină iar femeile cu

potenţial fertil trebuie sfătuite să ia în considerare metode contraceptive alternative, non-hormonale pe

perioada cât iau carbamazepină.

Datorită efectului de inducţie enzimatică, carbamazepina poate cauza anularea efectului terapeutic al

medicamentelor care conţin estrogen şi/sau progesteron (de exemplu, eşecul contracepţiei). Vezi pct. 4.6.

Deoarece conţine parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil, TIMONIL poate provoca

reacţii alergice (chiar întârziate).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente

Carbamazepina induce sistemul citocromului P450, predominant izoenzima CYP 3A4, astfel încât

concentraţiile plasmatice ale substanţelor degradate pe calea sistemului citocromului P 450, folosind

izoenzima CYP 3A4, pot fi reduse şi doza acestora este posibil să fie mai mică faţă de necesităţile clinice,

necesitând ajustare corespunzătoare. Efectul inductor al carbamazepinei poate persista timp de aproximativ

două săptămâni după oprirea tratamentului.

Aceasta se aplică pentru următoarele medicamente ce se metabolizează prin hidroxilare microzomială

folosind citocromul P450:

• analgezice (buprenorfin, fentanil, metadonă, paracetamol, fenazonă, tramadol);
• antihelmintice (albendazol, praziquantel);
• alte anticonvulsivante (clonazepam, etosuximidă, felbamat, fenitoină, primidonă, lamotrigină,

tiagabin, topiramat, acid valproic, oxcarbazepină, zonisamid). Pentru a evita intoxicarea cu fenitoină şi

concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor plasmatice ale

fenitoinei la 13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul adjuvant cu carbamazepină.

• benzodiazepine (alprazolam, clobazam, midazolam – cu rezultatul că pacienţii pot să nu mai răspundă

la midazolam);

• antiemetice (aprepitant, ondansetron);
• bronhodilatatoare, antiastmatice (teofilină);
• neuroleptice tipice (haloperidol, bromperidol, tioridazină) şi neuroleptice atipice (clozapină,

olanzapină, paliperidonă, risperidonă, quetiapină, aripiprazol, ziprasidonă);

• antidepresive (bupropionă, citalopram, mianserină, mirtazapină, nefazodonă, sertralină,

trazodonă),antidepresive triciclice, de ex. imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramin);

• tetracicline (de ex. doxiciclina);
• hormoni tiroidieni (levotiroxină);
• antimicotice (de exemplu caspofungină, derivaţi de azole cum sunt voriconazolul, itraconazolul, cu

rezultatul că pacienţii pot să nu mai răspundă la antimicotice). În cazul pacienţilor trataţi cu

voriconazol sau itraconazol, se recomandă utilizarea unor anticonvulsivante alternative.

• antineoplazice: ciclofosfamidă, imatinib, lapatinib, temsirolimus toremifen;
• inhibitori de protează folosiţi în tratamentul infecţiei HIV (de ex. indinavir, saquinavir, ritonavir);
• medicamente cardiovasculare: blocanţi de canale de calciu (de tip dihidropiridinic, de exemplu

felodipină, isradipină, nimodipină), digoxin, simvastatină, atorvastatină, lovastatină, cerivastatină,

ivabradină;

• corticosteroizi (prednisolon, dexametazonă);
• anticoagulante (warfarina, fenprocumon, dicumarol, acenocumarol);
• contraceptive hormonale; dacă se administrează pilula anticoncepţională pot să apară sângerări bruşte

intermenstruale şi atenuarea acţiunii contraceptivelor hormonale (de exemplu, eşecul contracepţiei).

Trebuie să fie recomandate alte metode contraceptive, nehormonale.

• imunosupresoare (ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus);
• altele (flunarizină, gestrinonă, metilfenidat, propranolol, quinidină,.
• terapie de înlocuire hormonală (estrogeni şi progesteroni) tadalafil, tibolonă, rifabutin.

La administrarea concomitentă cu carbamazepină, concentraţia plasmatică a fenitoinei poată să crească sau

să scadă, determinând în cazul creşterii concentraţiei plasmatice stări de confuzie care, în cazuri

excepţionale, pot ajunge până la comă. Nivelul plasmatic al mefenitoinei este crescut în rare cazuri de

asocierea cu carbamazepină.

În administrarea concomitentă, carbamazepina poate să scadă concentraţia plasmatică a bupropionului şi să

crească concentraţia plasmatică a metabolitului său hidroxibupropion şi astfel să determine reducerea

eficacităţii clinice şi a siguranţei bupropionului.

La administrarea concomitentă, carbamazepina poate să scadă concentraţia plasmatică a trazodonului; totuşi

se pare că potenţează efectul antidepresiv al trazodonului.

Administrarea carbamazepinei poate determina accelerarea metabolizării zotepinei.

Asocieri care determină creşterea concentraţie plasmatice a carbamazepinei

Carbamazepina este metabolizată de sistemul citocromului P 450 (predominant de izoenzima CYP 3A4).

Asocierea cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4, a citocromului P 450 determină creşterea concentraţiei

plasmatice, cu risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse (de exemplu ameţeli, ataxie, oboseală, diplopie). În

mod similar întreruperea administrării unui inductor al izoenzimei CYP3A4 duce la scăderea ratei de

metabolism a carbamazepinei, cu creşterea nivelului său plasmatic. Din acest motiv, concentraţia plasmatică

de carbamazepină trebuie monitorizată pentru a preveni apariţia acestor simptome, iar doza trebuie redusă

dacă este necesar.

Medicamentele care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei sunt:

• analgezice: ibuprofen, dextropropoxifen/propoxifen – combinaţia cu dextropropoxifen poate conduce

la toxicitatea carbamazepinei;

• antiepileptice: stiripentol, vigabatrin;
• antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină, troleandomicină, josamicină, claritromicină),

ciprofloxacină;

• antimicotice derivaţi de azole (cum ar fi itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). ; În cazul

pacienţilor trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se recomandă utilizarea unor anticonvulsivante

alternative

• antagonişti de calciu (de exemplu verapamil, diltiazem);
• antituberculoase (isoniazida);
• inhibitori de protează folosiţi în tratamentul infecţiei HIV (de exemplu ritonavir);
• antihistaminice (terfenadin, loratadina);
• antidepresive (fluoxetină, desipramină, paroxetină, trazodonă, nefazodonă, viloxazină şi

fluvoxamină);

• nicotinamida (în doze crescute);
• ticlopidină;
• acetazolamidă, danazol, cimetidină, omeprazol, oxibutinină, dantrolen, olanzapină).
• sucul de grepfruit. S-au raportat creşteri ale biodisponibilităţii carbamazepinei şi a concentraţiilor

plasmatice în urma consumului de suc de grepfruit.

Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a metabolitului activ 10,11-epoxid carbamazepină

Deoarece concentraţiile plasmatice ridicate ale 10,11-epoxid carbamazepinei pot determina reacţii adverse

(de exemplu ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie ajustat

corespunzător şi/sau trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat concomitent

cu substanţele enumerate mai jos:

• antipsihotice: loxapină, quetiapină;
• antiepileptice: primidonă, progabidă, acid valproic, valnoctamidă, valpromidă.

Epoxid hidrolaza microzomală umană a fost identificată ca fiind enzima responsabilă de formarea derivatului

10,11- transdiol din 10,11-epoxid carbamazepină. Administrarea concomitentă de inhibitori de epoxid

hidrolază microzomală umană poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice de 10,11-epoxid

carbamazepină.

Asocieri care determină scăderea concentraţie plasmatice a carbamazepinei

Asocierea cu inductori ai izoenzimei CYP3A4, a citocromului P 450 determină scăderea concentraţiei

plasmatice, necesitând ajustarea corespunzătoare de TIMONIL. Din acest motiv, concentraţia plasmatică de

carbamazepină trebuie monitorizată pentru a preveni scăderea efectului terapeutic.

De asemenea carbamazepina îşi induce şi propriul său metabolism, izoenzima CYP 3A4 fiind principala

enzimă ce catalizează formarea de 10, 11-epoxid carbamazepină.

Medicamentele inductoare enzimatice sunt:

• alte anticonvulsivante (fenobarbital, fenitoină, primidonă, progabid, acid valproic, valpromid,

clonazepam, oxcarbazepină, metsuximid, fensuximid). Pe de altă parte, concentraţia plasmatică a

metabolitului activ farmaceutic, 10, 11-epoxid carbamazepină, poate creşte în urma administrării

acidului valproic şi primidonei. Pentru a evita intoxicarea cu fenitoină şi concentraţiile subterapeutice

de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei la 13

micrograme/ml înainte de a institui tratamentul adjuvant cu carbamazepină.

• teofilina, aminofilină;
• rifampicina;
• doxorubicina;
• cisplatinul;
• isotretinoin;
• mefloquina;
• sunătoare (Hypericum perforatum).

Administrarea concomitentă de felbamat determină scăderea concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi

creşterea concentraţiei 10, 11-epoxid carbamazepinei; concomitent scade şi concentraţia plasmatică a

felbamatului.

Isotretinoin a fost raportat a altera biodisponibilitatea şi/sau clearance-ul carbamazepinei şi al 10,11-epoxid

carbamazepinei; concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitorizate.

Datorită influenţei reciproce, în special la administrarea concomitentă cu unele antiepileptice, este necesară

monitorizarea concentraţiei plasmatice şi ajustarea dozei dacă este necesar.

Nivelurile prea scăzute ale carbamazepinei pot cauza o agravare a bolii, de exemplu recurenţa epilepsiei,

convulsii la pacienţi cu scleroză multiplă sau recurenţa durerii faciale sau orofaringiene.

Alte asocieri care trebuie luate în considerare

Administrarea concomitentă de carbamazepină şi neuroleptice sau metoclopramid facilitează apariţia

reacţiilor adverse neurologice, fiind necesară ajustarea dozei neurolepticului folosit. La pacienţii trataţi cu

neuroleptice, trebuie avut în vedere efectul de reducere a nivelurilor plasmatice ale acestor medicamente de

către carbamazepină, putând astfel cauza o deteriorare a tabloului clinic.

Tratamentul anterior cu neuroleptice trebuie întrerupt cu cel puţin 8 săptămâni înainte de administrarea

carbamazepinei şi nu trebuie urmat concomitent. Trebuie acordată atenţie următoarelor semne neurotoxice:

mers nesigur, ataxie, nistagmus orizontal, reflexe musculare intrinseci crescute, fasciculaţii musculare.

Date din literatură demonstrează că administrarea carbamazepinei adiţional tratamentului preexistent cu

neuroleptice, creşte riscul apariţiei sindromului neuroleptic major sau a sindromului Stevens-Johnson.

De subliniat faptul că, mai ales, administrarea concomitentă a litiului şi carbamazepinei poate potenţa efectul

neurotoxic al celor două substanţe. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiilor sanguine

ale celor două substanţe.

S-a raportat că utilizarea concomitentă de carbamazepină şi levetiracetam creşte toxicitatea indusă de

carbamazepină.

Hepatotoxicitatea izoniazidei poate creşte datorită administrării de carbamazepină.

Administrarea concomitentă de carbamazepină şi unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemid) poate

determina apariţia simptomelor de hiponatremie.

Eficacitatea relaxantelor musculare (de exemplu pancuronium) poate fi redusă datorită administrării

concomitente de carbamazepină. Pacienţii trataţi cu relaxante musculare trebuie monitorizaţi în această

privinţă, iar doza agenţilor de relaxare musculară crescută, dacă este necesar.

Asocierea carbamazepinei cu paracetamol poate reduce biodisponibilitatea paracetamolului.

Utilizarea pe termen lung a carbamazepinei şi paracetamolului (acetaminofen) poate conduce la

hepatotoxicitate.

Se pare că administrarea carbamazepinei creşte eliminarea hormonilor tiroidieni şi creşte necesarul

administrării lor la pacienţii cu hipotiroidism. Din acest motiv, la începutul şi la sfârşitul tratamentului cu

carbamazepină, la pacienţii care primesc tratament de substituţie, parametrii tiroidieni trebuie monitorizaţi.

Dacă este necesar, doza preparatelor hormonale tiroidiene trebuie ajustată. În unele cazuri, administrarea

tratamentului cu carbamazepină concomitent cu anticonvulsivante (de ex. fenobarbital), poate afecta funcţia

tiroidei.

Administrarea concomitentă de antidepresive de tipul inhibitorilor de readministrare ai serotoninei (de

exemplu fluoxetină) poate determina sindrom serotoninergic toxic.

Nu se recomandă administrarea concomitentă de carbamazepină şi nefazodonă (antidepresiv), deoarece

carbamazepina poate determina o reducere marcantă a concentraţiei plasmatice a nefazodonei, ce

progresează spre pierderea acţiunii terapeutice. În plus, în cursul administrării concomitente a nefazodonei şi

carbamazepinei, nivelul plasmatic al carbamazepinei va fi crescut iar cel al metabolitului său activ,

carbamazepină-10,11-epoxid, va fi redus.

Datorită asemănării structurale a carbamazepinei cu antidepresivele triciclice, administrarea TIMONIL în

asociere cu inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO) este contraindicată. Tratamentul cu IMAO trebuie să fie

întrerupt cu cel puţin două săptămâni înainte de începerea administrării TIMONIL.

În cazul în care carbamazepina şi acetatul de eslicarbazepină se administrează concomitent, diplopia,

coordonare anormală şi ameţeală au fost raportate mai des decât în timpul combinării acetatului de

eslicarbazepină cu alte anticonvulsive. Administrarea concomitentă cu carbamazepină poate creşte

toxicitatea acetatului de eslicarbazepină.

Administrarea concomitentă a carbamazepinei şi oxcarbazepinei a redus concentraţia plasmatică a

carbamazepinei cu 0–22% în timp ce epoxid carbamazepina a fost crescută cu 30%.

Administrarea concomitentă a carbamazepinei şi agenţilor antiaritmici, antidepresivelor ciclice sau

eritromicinei creşte riscul apariţiei tulburărilor de conducere.

Ca şi alte substanţe psihoactive, carbamazepina poate reduce toleranţa pacienţilor la alcool. De aceea nu

trebuie consumat alcool în timpul tratamentului.

Influenţarea testelor serologice

Datorită influenţării analizei HPLC, carbamazepina poate conduce la obţinerea unor rezultate fals pozitive

pentru concentraţiile perfenazinei. Carbamazepina şi metabolitul său 10, 11-epoxidic pot conduce la

obţinerea unor rezultate fals pozitive pentru concentraţiile antidepresivelor triciclice, în cadrul testelor

imunologice prin fluorescenţă de polarizare.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la femeile cu potenţial fertil

Carbamazepina deteriorează efectul contraceptivelor orale care conţin derivate de estrogen şi/sau

progesteron. Prin urmare, în cursul tratamentului cu carbamazepină trebuie utilizată o metodă contraceptivă

alternativă, eficientă şi sigură.

Sarcina

Carbamazepina are efecte farmacologice dăunătoare asupra sarcinii şi/sau a dezvoltării embrionare/fetale.

Riscul apariţiei malformaţiilor congenitale creşte la administrarea de doze crescute mai ales în primele trei

luni de sarcină. Dacă este posibil, carbamazepina trebuie utilizată în monoterapie de către femeile cu

potenţial fertil, în special în cursul sarcinii, deoarece riscul de malformaţii este crescut în cazul terapiei

combinate cu alte medicamente antiepileptice. Riscul de malformaţii după expunerea la carbamazepină în

cadrul unei politerapii variază în funcţie de medicaţiile individuale utilizate şi poate fi mai înalt în special în

cazul politerapiei cu valproat.

Studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de

reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Date fiind circumstanţele, TIMONIL trebuie administrat la femeile gravide numai dacă este absolut necesar

şi dacă beneficiul terapeutic pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt şi pentru nou-născut. Femeile

aflate la vârsta fertilă trebuie informate despre necesitatea planificării şi monitorizării sarcinii. Dacă sarcina

apare pe perioada administrării tratamentului cu carbamazepină sau dacă tratamentul cu carbamazepină

trebuie administrat pe perioada sarcinii, necesitatea controlului crizelor trebuie atent evaluată faţă de

posibilul risc al terapiei pentru făt.

Pe parcursul primelor 3 luni de sarcină, când există o mare probabilitate de inducere a malformaţiilor şi în

special între zilele 20 şi 40 după concepţie, trebuie administrată cea mai mică doză efectivă. Se recomandă

monitorizarea concentraţiilor plasmatice care trebuie să fie la nivelul cel mai scăzut al curbei terapeutice (3-

7μg/ml). La o doză <400 mg de carbamazepine pe zi, ratele de apariţie a malformaţiilor sunt mai mici decât

în cazul dozelor înalte. Trebuie reţinut faptul că atât sarcina în sine cât şi întreruperea bruscă a tratamentului

pot determina agravarea epilepsiei. În nicio situaţie, tratamentul nu poate fi întrerupt fără consultarea unui

medic deoarece crizele epileptice pot fi nocive pentru făt, reprezentând în acelaşi timp un risc pentru mamă.

Se ştie că nou-născuţii mamelor cu epilepsie sunt predispuşi la tulburări de dezvoltare, incluzând

malformaţii. A fost raportată posibilitatea creşterii acestui risc de către carbamazepină, similar majorităţii

antiepilepticelor, deşi lipsesc dovezi concludente obţinute din studii controlate cu carbamazepină în

monoterapie. Totuşi, au fost raportate cazuri de tulburări în dezvoltare şi malformaţii, inclusiv spina bifida;

de asemenea, au fost raportate în asociere cu carbamazepina şi alte anomalii congenitale, de exemplu defecte

craniofaciale, malformaţii cardiovasculare, hipospadias, hipoplazia unghiilor de la degetele mâinilor şi

anomalii care implică diverse sisteme ale organismului (cunoscute/descrise şi ca sindrom anticonvulsivant

fetal). Studiile epidemiologice au indicat o creştere de până la 1% a riscului de apariţie a spina bifida, adică

de aproximativ 10 ori mai mare decât nivelul normal.

Pacientele trebuie informate despre riscul crescut de apariţie a malformaţiilor şi de oportunitatea

screeningului prenatal.

Deficitul de acid folic, accentuat de efectul de inducere-enzimatică al carbamazepinei, poate fi un factor

adiţional pentru dezvoltarea malformaţiilor. Din această cauză administrarea acidului folic poate fi utilă

înainte şi în timpul sarcinii.

Pentru a fi evitate tulburările de coagulare este recomandată administrarea profilactică a vitaminei K , în

ultimele săptămâni de sarcină sau la nou-născut după naştere.

Au fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau depresie respiratorie la nou-născuţi, aflate în legătură cu

administrarea carbamazepinei sau altor medicamente antiepileptice, precum şi câteva cazuri de vărsături,

diaree şi/sau reducerea aportului alimentar. Acestea pot reprezenta semne de sevraj la nou-născuţi.

Alăptarea

Carbamazepina şi metaboliţii săi activi trec în laptele matern, în cantităţi mici (raportul concentraţiilor

lapte/plasmă este de 0,24-0,69). Cu toate acestea, beneficiile alăptării trebuie evaluate în raport cu riscul de

apariţie a reacţiilor adverse la copil.

Sugarul trebuie supravegheat pentru a se observa posibilele efecte adverse ale carbamazepinei (scăderea

câştigului în greutate, sedarea, reacţii alergice cutanate). Dacă apar astfel de efecte ale substanţei, alăptarea

trebuie întreruptă.

Au fost raportate câteva cazuri de hepatită colestatică la nou-născuţi expuşi la carbamazepină prenatal sau cu

ocazia alăptării. Prin urmare, copiii alăptaţi ale căror mame sunt tratate cu carbamazepină trebuie să fie

monitorizate cu atenţie pentru a detecta eventuale reacţii adverse hepatobiliare.

Fertilitatea

Au fost raportate cazuri foarte rare de disfuncţie sexuală, de exemplu disfuncţie erectilă sau scăderea

libidoului, deteriorare a fertilităţii masculine şi/sau spermatogeneză anormală.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Întrucât reacţiile adverse care implică sistemul nervos central, cum sunt ameţeala, somnolenţă, oboseala,

ataxia, diplopia, tulburările de acomodare şi vederea înceţoşată, apar în special la începutul tratamentului, în

cazurile de ajustare a dozei sau la doze mai înalte şi/sau în prezenţa unui tratament concomitent cu alte

medicamente care afectează, la rândul lor, sistemul nervos central, TIMONIL poate reduce viteza de reacţie

şi capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, sau de a lucra în situaţii în care nu există o

susţinere stabilă. Aceste efecte pot fi potenţate de consumul de alcool. Chiar şi atunci când simptomatologia

afecţiunii de bază care trebuie tratată este controlată adecvat sub tratament cu TIMONIL, acesta poate reduce

capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

De aceea, conducerea de vehicule, folosirea utilajelor sau alte activităţi periculoase trebuie evitate pe toată

durata sau cel puţin în primele câteva zile de tratament. Decizia asupra acestei probleme va fi luată de către

medic şi trebuie să se bazeze pe răspunsul pacientului la tratament şi pe doza utilizată.

4.8 Reacţii adverse

La administrarea carbamazepinei în monoterapie riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai scăzut decât la

administrarea concomitentă cu alte antiepileptice (terapie combinată).

Majoritatea reacţiilor adverse apar în funcţie de doză, în special la iniţierea tratamentului şi sunt tranzitorii,

dispărând spontan după 8-14 zile sau după reducerea dozei. În mod particular la începutul tratamentului cu

TIMONIL, sau în cazul administrării unei doze iniţiale crescute, precum şi în cazul administrării la vârstnici

anumite reacţii adverse apar mai frecvent, cum sunt reacţiile adverse asupra sistemului nervos central

(ameţeli, cefalee, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate, diplopie), tulburări gastro-intestinale (greaţă, vărsături)

precum şi reacţiile alergice. De aceea, se recomandă ca dozele de TIMONIL să fie ajustate şi individualizate.

Tulburările sistemului nervos pot fi un semn de supradoză relativă sau de variaţii mari ale nivelurilor

plasmatice. În aceste cazuri, se recomandă să se verifice nivelul plasmatic.

În funcţie de frecvenţa de apariţie reacţiile adverse au fost clasificate astfel:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 şi <1>

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1>

Rare (≥1/10000 şi <1>

Foarte rare (<1>

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Infecţii şi infestări

Cu frecvenţă necunoscută:

• reactivarea infecţiei cu virus herpetic 6 uman.

Tulburări ale sistemului nervos:

Foarte frecvente:

• ameţeli, ataxie, moleşeală, somnolenţă, fatigabilitate;

Frecvente:

• cefalee, diplopie, tulburări de acomodare (înceţoşarea vederii);

Mai puţin frecvente:

• mişcări anormale involuntare cum ar fi tremor, flapping tremor, distonie, ticuri;
• nistagmus;

Rare:

• tulburări diskinetice cum ar fi diskinezie oro-facială şi coreoatetoză (mişcări involuntare în aria

orofacială, cum ar fi grimasele), tulburări oculomotorii, tulburări de vorbire (disartrie sau vorbire

încetinită), nevrite periferice, neuropatie periferică, parestezii, polineuropatie şi pareză;

• sindrom neuroleptic malign, în special în asociere cu neuroleptice;

Foarte rare:

• disgeuzie, sindrom neuroleptic malign.

Cu frecvenţă necunoscută:

• Tulburări de memorie;
• Există dovezi că administrarea de TIMONIL agravează simptomele în scleroza multiplă.
• Ca şi în cazul administrării altor antiepileptice, frecvenţa crizelor poate creşte sub tratamentul cu

carbamazepină; în particular pot apărea sau se pot agrava pierderile de scurtă durată a cunoştinţei (crize

de absenţă), în special la iniţierea terapiei sau la creşterea dozei.

Tulburări oculare:

Foarte rare:

• presiune intraoculară crescută, conjunctivitele, opacifieri ale cristalinului;

Cu frecvenţă necunoscută:

• Apariţia retinotoxicităţii, care s-a diminuat în urma întreruperii tratamentului cu carbamazepină, a fost

raportată la 2 pacienţi care au urmat tratament cu carbamazepină pe termen lung.

Tulburări acustice şi vestibulare:

Foarte rare:

• tulburări de auz: hiperacuzie şi hipoacuzie, tinitus, tulburări de percepţie a sunetelor.

Tulburări psihice:

Frecvente:

• la pacienţii vârstnici confuzie şi nelinişte (agitaţie);

Rare:

• halucinaţii (vizuale sau acustice), depresie, manie, anorexie, lipsa energiei şi a motivaţiei, comportament

agresiv, agitaţie, confuzie, sedare, vertij;

Foarte rare:

• activarea psihozelor latente, schimbări de dispoziţie cum sunt fobie, deteriorarea proceselor de gândire,

apatie.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Apar tot mai multe dovezi privind asocierea dintre markerii genetici şi apariţia reacţiilor adverse cutanate

cum sunt SSJ, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată maculopapulară. La pacienţii de origine japoneză şi

europeană, s-a raportat că aceste reacţii sunt asociate cu utilizarea carbamazepinei şi prezenţa alelei HLA-

A*3101. S-a constatat că un alt marker, HLA-B*1502, este puternic asociat cu SSJ şi NET la persoanele de

origine chineză Han, Thai şi alte câteva origini asiatice (pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.2. şi 4.4).

Foarte frecvente:

• reacţii alergice cutanate, cu sau fără febră, urticarie, care pot fi severe;

Mai puţin frecvente:

• dermatită exfoliativă, eritrodermie;

Rare:

• lupus eritematos sistemic, prurit;

Foarte rare:

• reacţii adverse cutanate severe (RACS): sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroză epidermică toxică

(NET), fotosensibilitate, eritem polimorf şi nodos, pigmentări tegumentare patologice, purpură, acnee,

alopecie, hiperhidroză, hirsutism.

Cu frecvenţă necunoscută:

• erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS), pustuloză

exantematoasă acută generalizată (PEAG), keratoză lichenoidă, onicomadesis, vitiligo.

Tulburări hematologice şi limfatice:

Foarte frecvente:

• leucopenie; leucopenia benignă are caracter tranzitor în 10% din cazuri şi persistentă în 2% din cazuri şi

apare mai ales în primele 4 luni de terapie;

Frecvente:

• trombocitopenia, eozinofilia;

Rare:

• leucocitoză, limfadenopatie, deficienţă de acid folic;

Foarte rare:

• agranulocitoză, anemia şi anemia aplastică, alte forme de anemie (hemolitică, megaloblastică),

pancitopenie, porfirie acută intermitentă, porfirie variegate, porfirie cutanea tarda, reticulocitoză, aplazie

eritrocitară, splenomegalie.

Cu frecvenţă necunoscută:

• deprimarea măduvei osoase.

Tulburări gastro-intestinale:

Foarte frecvente:

• greaţă, vărsături;

Frecvente:

• xerostomie, pierderea apetitului;

Mai puţin frecvente:

• diareea sau constipaţia;

Rare:

• dureri abdominale;

Foarte rare:

• inflamaţii ale mucoaselor în regiunea orofaringiană (stomatită, gingivită, glosită), pancreatită.

Cu frecvenţă necunoscută:

• colită.

Tulburări hepatobiliare:

Foarte frecvente:

• creşterea gamma-GT (datorită inducţiei enzimatice hepatice), care de obicei nu este evidentă clinic;

Frecvente:

• creşterea fosfatazei alcaline;

Mai puţin frecvente:

• creşterea transaminazelor;

Rare:

• icter, hepatită (colestatică, hepatocelulară sau mixtă), sindromul de dispariţie a ductului biliar, hepatită

acută cu potenţial ameninţător de viaţă, mai ales în timpul primelor luni de tratament;

Foarte rare:

• boală hepatică granulomatoasă, insuficienţă hepatică ce apare de obicei pe un teren alergic şi poate pune

viaţa pacientului în pericol, mai ales în primele luni de terapie.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Foarte rare:

• artralgie, mialgie şi crampe musculare. Aceste simptome au dispărut după întreruperea administrării de

carbamazepină;

• Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la

pacienţi la care s-a administrat tratament pe termen lung cu TIMONIL. Mecanismul prin care TIMONIL

afectează metabolismul osos nu a fost identificat.

Rare:

• slăbiciune musculară.

Cu frecvenţă necunoscută:

• fracturi.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Foarte rare:

• reacţii de hipersensibilitate pulmonară cu pirexie, dispnee şi pneumonită sau pneumonie (alveolită) şi

fibroză pulmonară.

Tulburări cardiace:

Rare:

• tulburări de conducere cardiacă, hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială;

Foarte rare:

• bradicardie, aritmii şi agravarea afecţiunilor cardiace preexistente, mai ales la pacienţii vârstnici, bloc

atrioventricular, fiind asociat în cazuri izolate cu sincope, colaps, insuficienţă cardiacă congestivă;

• tromboflebită, trombembolism (de exemplu embolism pulmonar).

Tulburări vasculare:

Mai puţin frecvente:

• vasculită.

Tulburări endocrine:

Frecvente:

• edem, retenţie hidrică, creştere în greutate

Foarte rare:

• creşterea prolactinei cu sau fără manifestări clinice, cum ar fi ginecomastie, galactoree;
• teste ale funcţiei tiroidiene modificate: scăderea L-tiroxinei (FT4, T4, T3) şi creşterea TSH, în general

fără manifestări clinice;

• scăderea calciului plasmatic şi a 25-OH-colecalciferolului determinând osteomalacie;
• creşterea concentraţiilor plasmatice de colesterol, incluzând HDL colesterolul şi trigliceridele, creşterea

cortizolului liber;

Cu frecvenţă necunoscută:

• Există o oarecare incidenţă a cazurilor cu niveluri reduse de vitamină B12 şi creşterea nivelurilor

homocisteinei serice.

Tulburări metabolice şi de nutriţie:

Frecvente:

• hiponatremie şi reducerea osmolarităţii plasmatice datorită efectului similar cu hormonul antidiuretic

(ADH), ducând în rare cazuri la intoxicaţie cu apă, însoţită de letargie, vărsături, cefalee, confuzie şi alte

tulburări neurologice.

Tulburări renale şi ale căilor urinare:

Foarte rare:

• nefrite tubulointerstiţiale, insuficienţă renală, alte disfuncţii renale (albuminurie, hematurie, oligurie şi

creşterea ureei sanguine/azotemie, polakiurie, retenţie urinară, disurie).

Tulburări ale aparatului genital şi sânului:

Foarte rare:

• disfuncţii sexuale cum ar fi disfuncţie erectilă, reducerea libidoului, reducerea fertilităţii masculine şi/sau

spermatogeneză anormală (cu scăderea numărului de spermatozoizi şi/sau a motilităţii).

Tulburări ale sistemului imunitar:

Rare:

• reacţii de hipersensibilitate întârziată, asociate cu febră, exantem, vasculită, limfadenopatie,

pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepato- şi splenomegalie, valori modificate ale funcţiei

hepatice sau sindromul de dispariţie a ductului biliar (distrugerea şi dispariţia ductelor intrahepatice).

Aceste simptome pot să apară în diferite combinaţii şi afectează şi alte organe, cum sunt plămânii,

rinichii, pancreasul, miocardul şi colonul;

Foarte rare:

• reacţii anafilactice, edem angioneurotic;
• meningită aseptică cu mioclonii şi eozinofilie;

În cazul apariţiei acestor reacţii de hipersensibilitate tratamentul cu TIMONIL trebuie întrerupt imediat.

Cu frecvenţă necunoscută:

• reacţii alergice încrucişate cu alte medicamente antiepileptice

Investigaţii diagnostice

Foarte rare:

• hipogamaglobulinemie.

Deoarece conţine parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil, TIMONIL poate provoca

reacţii alergice (chiar întârziate).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de

raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .

4.9 Supradozaj

La evaluarea unei intoxicaţii, trebuie luată în considerare posibilitatea unei eventuale intoxicaţii multiple, de

exemplu dacă au fost administrate mai multe medicamente cu intenţia de suicid.

În cea mai mare parte, intoxicaţiile cu carbamazepină apar la doze foarte ridicate (4-20 g), concentraţia

plasmatică situându-se întotdeauna peste 20 µg/ml. Administrările accidentale sau cu intenţie de suicid, cu

concentraţii plasmatice de 38 µg/ml, nu sunt letale.

Au fost raportate însă cazuri letale în urma supradozării (după administrarea carbamazepinei cu intenţie de

suicid sau accidentală).

Simptome

Simptomele descrise la pct. 4.8 pot fi intensificate de supradozajul cu carbamazepină.

În caz de supradozaj cu TIMONIL, principalele semne şi simptome prezente implică sistemul nervos central,

sistemul cardiovascular şi respirator.

SNC: deprimarea sistemului nervos central, dezorientare, stare de confuzie, somnolenţă, ameţeală, agitaţie,

stare de nelinişte, halucinaţii, stupoare, comă, tulburări de vedere, dificultăţi de vorbire, disartrie, nistagmus,

ataxie, diskinezie, hiperreflexie iniţială, urmată apoi de hiporeflexie, convulsii, opistotonus, tulburări

psihomotorii, tremor, mioclonii, hipotermie, midriază, electroencefalogramă anormală.

Tulburări respiratorii: deprimare respiratorie, stop respirator, edem pulmonar, cianoză ;

Tulburări cardiovasculare: tahicardie, hipotensiune şi uneori hipertensiune, modificări pe EKG (aritmii,

tulburări de conducere cu lărgirea complexelor QRS), bloc AV, sincope asociate stopului cardiac, bufeuri ;

Tulburări gastro-intestinale:greaţă, vărsături, stază gastrică, reducerea motilităţii intestinale ;

Tulburări renale: retenţie urinară, oligurie sau anurie, retenţie hidrică, intoxicaţie cu apă datorită efectului

asemănător hormonului antidiuretic (ADH) ;

Modificări paraclinice: hiponatremie, acidoză metabolică, hiperglicemie, creşterea creatinfosfokinazei

musculare, leucocitoză, leucopenie, neutropenie, glicozurie, acetonurie.

Au existat câteva cazuri în care rabdomioliza a fost raportată în asociere cu toxicitatea carbamazepinei.

Tratament

Nu există un antidot specific.

Tratamentul este simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului şi se realizează în spital sub atenta

supraveghere a medicului, într-o secţie de terapie intensivă. Pentru menţinerea funcţiilor vitale este necesară

o monitorizare atentă a funcţiei cardiace şi respiratorii, a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei, precum

şi corectarea dezechilibrelor electrolitice.

Evacuarea conţinutului gastric pentru înlăturarea substanţei neabsorbite se realizează cât mai repede posibil

(inducerea vărsăturii, lavaj gastric), precum şi reducerea absorbţiei (prin administrarea de cărbune activat sau

laxativ). Întârzierea evacuării gastrice determinată de carbamazepină determină o întârziere a absorbţiei,

ducând la recăderi în cursul revenirii din intoxicaţie. Recăderi şi agravări ale simptomatologiei pot fi

anticipate în ziua a doua şi a treia de la intoxicaţie.

Recomandări speciale:

În cazul apariţiei convulsiilor se vor administra anticonvulsivante potrivite. Nu se recomandă folosirea

barbituricelor deoarece pot induce deprimare respiratorie, mai ales la copii.

Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune activat. Hemodializa este o opţiune eficientă pentru tratarea

supradozajului cu carbamazepină.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă , cod ATC: N03AF01.

Carbamazepina este un anticonvulsivant, derivat N-carbamil al iminostilbenului, înrudit chimic cu

imipramina şi alte antidepresive triciclice. Efectul anticonvulsivant demonstrat experimental la animale este

prezent atât în convulsiile induse prin electroşoc, cât şi prin administrarea de pentetrazol, ceea ce indică

eficacitatea carbamazepinei atât în convulsiile tonice, cât şi clonice.

Carbamazepina are şi un efect sedativ, observat mai ales la începutul tratamentului. Efectul sedativ devine

minim în cazul tratamentului cronic şi reprezintă un avantaj în tratamentul epilepsiilor complicate cu

tulburări psihice.

Este în principal indicată în tratamentul epilepsiei (crize parţiale, simple sau complexe, cu sau fără

generalizare secundară, convulsii tonico-clonice generalizate şi forme mixte ale acestor tipuri), dar şi durerea

de tip nervos, cum sunt nevralgiile de trigemen şi glosofaringian.

Mecanismul de acţiune al carbamazepinei este numai parţial cunoscut. Carbamazepina stabilizează

hiperexcitabilitatea membranei neuronale, inhibând descărcările neuronale repetitive şi reduce transmiterea

sinaptică a impulsurilor excitatorii, blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente fiind principalul mecanism

de acţiune.

Reducerea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranei neuronale contribuie suplimentar la efectul

antiepileptic. Alte acţiuni a căror semnificaţie pentru efectul antiepileptic nu a fost precizată, sunt inhibarea

eliberării şi recaptării neuronale a noradrenalinei, antagonizarea acţiunii adenozinei la nivelul receptorilor

specifici.

Inhibarea tournover-ului dopaminei şi noradrenalinei poate fi responsabilă de proprietăţile antimaniacale ale

carbamazepinei.

Ameliorarea durerii în nevralgia de trigemen se realizează, probabil, prin inhibarea transmiterii impulsurilor

la nucleul spinal al nervului trigemen.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

În funcţie de forma farmaceutică, după administrarea orală, absorbţia carbamazepinei este aproape completă,

dar viteza absorbţiei este relativ scăzută mai ales în cazul comprimatelor. Pentru diferite forme orale ale

carbamazepinei biodisponibilitatea, variază între 85-100%. Pentru a evita reapariţia convulsiilor sau

reacţiilor adverse este mai prudent să se evite schimbarea diferitelor forme farmaceutice. Ingestia de alimente

nu are nicio influenţă asupra absorbţiei de carbamazepină.

Timpul de înjumătăţire plasmatică este în medie de 8,5 ore, dar poate prezenta variaţii mari intraindividuale

şi interindividuale (1,72-12 ore).

În funcţie de forma farmaceutică, concentraţiile plasmatice maxime se ating în 12 ore ( 6 ore pentru

comprimatele masticabile şi 2 ore pentru suspensie) după administrarea unei doze unice orale de

carbamazepină la adulţi şi după aproximativ 4-6 ore la copii. Nivelul plasmatic maxim este atins mai repede

după administrarea suspensiei decât după administrarea comprimatelor normale sau cu eliberare prelungită.

Concentraţia plasmatică nu variază liniar cu doza şi are un traseu plat al curbei în limitele unor doze ridicate.

După administrarea unei doze unice de 400 mg carbamazepină, sub formă de comprimate, concentraţia

plasmatică maximă este de aproximativ 4,5 µg/ml.

Concentraţia plasmatică este mai scăzută după administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită în

comparaţie cu comprimatele cu cedare standard.

Concentraţia plasmatică de echilibru este atinsă după 2-8 zile, în funcţie de autoinducţia individuală

determinată de carbamazepină şi heteroinducţia determinată de alte medicamente inductoare enzimatice

asociate, precum şi de statusul anterior începerii tratamentului, a dozei şi duratei de tratament. Nu există o

corelaţie strânsă între doza de carbamazepină şi concentraţia plasmatică în starea de echilibru.

La un interval de 8-12 ore după atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi a

metaboliţilor săi (carbamazepină-10, 11-epoxid) prezintă fluctuaţii mai mici la dozare.

În rapoartele din literatură se evidenţiază, cu privire la concentraţiile plasmatice terapeutice şi toxice, că

efectul antiepileptic se obţine la concentraţii plasmatice de 4-12 µg/ml.

Depăşirea concentraţiei plasmatice de 20 µg /ml a determinat agravarea tabloului clinic.

La concentraţii plasmatice de 5-18 µg/ml, se obţine ameliorarea durerii în nevralgia de trigemen.

Reacţiile adverse pot să apară începând de la concentraţia plasmatică de aproximativ 8-9 µg/ml.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie la om este între 0,8 şi 1,9 l/kg.

Legarea carbamazepinei de proteinele plasmatice este între 70 şi 80%.

Proporţia de carbamazepină liberă este constantă până la concentraţie de 50 µg/ml. Metabolitul farmacologic

activ carbamazepină-10, 11-epoxid se leagă în proporţie de 48-53% (aproximativ 0,74 l/kg) de proteinele

plasmatice.

Forma liberă plasmatică pătrunde rapid în creier, concentraţia carbamazepinei în lichidul cefalo-rahidian

atingând aproximativ 33% din concentraţia plasmatică.

Concentraţia carbamazepinei în salivă este similară concentraţiei carbamazepinei nelegată de proteinele

plasmatice şi se află în corelaţie cu concentraţia plasmatică (aproximativ 20-30%). Se poate folosi în scop

terapeutic pentru estimarea concentraţiei plasmatice (prin multiplicare cu 4).

Carbamazepina traversează bariera placentară şi este excretată în laptele matern (cu o concentraţie de

aproximativ 58% faţă de cea din plasmă).

La sugar, acest lucru poate determina concentraţii plasmatice corespunzătoare celor din laptele matern.

Metabolism

Metabolizarea carbamazepinei se realizează la nivelul ficatului prin oxidare enzimatică implicând sistemul

microzomial al citocromului P 450, în principal izoenzima P450 3A4, cu formarea mai multor metaboliţi,

dintre care unul este activ farmacologic (10, 11 epoxid –carbamazepina). În continuare metaboliţii sunt

glucuronoconjugaţi şi eliminaţi urinar. În urina umană au fost identificaţi până în prezent 7 metaboliţi ai

carbamazepinei. Printre aceştia, metabolitul inactiv farmacologic trans-10, 11-dihidroxi-10, 11-

dihidrocarbamazepină a avut cel mai mare procentaj cantitativ; metabolitul 10, 11- epoxid – carbamazepină

se observă în procent de aproximativ 0,1-2%. Alte căi de biotransformare a carbamazepinei duc la formarea

de variaţi compuşi monohidroxilaţi precum şi la formarea de N-glucuronid carbamazepină.

Fiind un inductor enzimatic, carbamazepina poate să-şi inducă propriul metabolism, acest fenomen fiind

responsabil de reducerea timpului de înjumătăţire la administrarea dozelor repetate.

Excreţie

După administrarea orală a unei doze unice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al carbamazepinei este

de aproximativ 36 ore (18-65 ore), în timp ce după administrarea de doze repetate în tratamentul cronic,

timpul de înjumătăţire scade cu circa 50% (16-24 de ore), datorită autoinducţiei enzimatice, în funcţie de

durata tratamentului.

Timpul de înjumătăţire scade în cazul unei terapii asociate cu alte antiepileptice inductoare enzimatice

(fenitoină, fenobarbital) la 6-10 ore. Este mai redus la copii decât la adulţi şi mai mare la nou-născuţi decât la

copiii mici.

Timpul de înjumătăţire al metabolitului activ (10, 11 epoxid-carbamazepinei) este de 6 ore.

Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 19,8 ± 2,7ml/h/kg la persoanele sănătoase, aproximativ 54,6 ±

6,7 ml/h/kg la pacienţii cu monoterapie şi aproximativ 113,3 ± 33,4 ml/h/kg la pacienţii cu tratament

combinat.

După o singură administrare orală, aproximativ 72% din doză este excretată urinar sub formă de metaboliţi.

Restul de aproximativ 28% este excretat prin fecale, parţial în formă neschimbată. Numai 2-3% din substanţa

excretată în urină este prezentă sub formă de carbamazepină nemodificată.

Farmacocinetica în situaţii clinice speciale

Concentraţiile plasmatice de echilibru ale carbamazepinei, considerate ca nivel terapeutic variază

considerabil interindividual; pentru majoritatea pacienţilor nivelul terapeutic al carbamazepinei este între 4-

12 µg/ml, ceea ce corespunde cu 17-50 µmol/l, iar concentraţia metabolitului activ (10,11 epoxid-

carbamazepină) este 30% din nivelul plasmatic al carbamazepinei.

Datorită intensificării eliminării carbamazepinei la copii, sunt necesare doze mai crescute la copii (mg/kg

greutate corporală) decât la adulţi pentru a menţine concentraţia plasmatică în intervalul terapeutic.

La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.

La pacienţii cu afectarea funcţiei hepatice şi renale nu sunt date disponibile privind farmacocinetica

carbamazepinei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice privind toxicitatea acută a carbamazepinei au indicat valori ale DL , după administrarea

orală, de 1957 mg/kg la şobolani, 2680 mg/kg la iepuri, 529 mg/kg la şoareci şi de 5620 mg/kg la câini.

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind toxicitatea după doze unice şi repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.

Totuşi, studiile la animale au fost insuficiente pentru a exclude existenţa unui efect teratogenic al

carbamazepinei.

Carcinogenitate

Un studiu de carcinogenitate cu carbamazepină, efectuat la şobolani pe o perioadă de 2 ani, a relevat

incidenţe crescute ale tumorilor hepatocelulare la femele şi tumori testiculare benigne la masculi. Totuşi, nu

există indicaţii că aceste observaţii sunt importante pentru uzul terapeutic la om.

Genotoxicitate

Diversele studii standard de mutagenitate, desfăşurate la bacterii şi la mamifere, nu au relevat niciun indiciu

de genotoxicitate pentru carbamazepină.

Legătura dintre tumorile asociate cu administrarea de carbamazepină la şobolani şi posibilitatea apariţiei la

om nu este precizată, dar trebuie luată în considerare la evaluarea raportului beneficiu-risc atunci când se

prescrie carbamazepină, cu supravegherea atentă a pacienţilor aflaţi sub tratament.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri au

demonstrat faptul că administrarea orală în doze crescute (peste 200 mg/kg zilnic, de aproximativ 20 de ori

mai mari decât doza administrată la om) a carbamazepinei în timpul organogenezei duce la creşterea

mortalităţii embrionare . La şobolani există date ce evidenţiază prezenţa avortului la doze de 300 mg/kg

zilnic şi o scădere a greutăţii fătului în apropiere de termen.

Nu există o evidenţă a potenţialului teratogen la cele trei specii în studiile anterioare, dar într-un studiu

efectuat la şoareci administrarea carbamazepinei oral în doze de 40-240 mg/kg, zilnic, produce defecte, în

principal dilatarea ventriculilor cerebrali la 4,7% la fetuşi expuşi, comparativ cu 1,3% la grupul de control.

În studiile de reproducere desfăşurate la şobolani, puii alăptaţi au prezentat o creştere redusă în greutate în

cazul unei doze materne de 192 mg/kg/zi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Parahidroxibenzoat de metil (E 218)

Parahidroxibenzoat de propil (E 216)

Ciclamat de sodiu

Docusat de sodiu

Gumă Xantan

Hidrogenofosfat de disodiu dodecahidrat

Dihidrogenofosfat de potasiu

Aromă de vanilie *)

Apă purificată.

*) Conţine: guaiacol, parametoxibenzaldehidă, 2-metoxi-4-metilfenol, diacetil, heliotropină, vanilină,

propilenglicol.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

A se utiliza în maxim 12 săptămâni după prima deschidere a flaconului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticlă brună conţinând 250 ml suspensie orală şi o seringă pentru administrare orală,

cu gradaţii pentru măsurarea volumelor cuprinse între 0,5 ml şi 5 ml.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH

Weg Beim Jäger 214, D-22335 Hamburg

Germania

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7575/2015/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizației – Aprilie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2015