Prospect Tenox 5 mg comprimate
Producator: KRKA, d. d., Novo mesto,
Clasa ATC: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalelor de calciu, cu
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9086/2016/01-02 Anexa 2
9087/2016/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tenox 5 mg comprimate
Tenox 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine amlodipină 5 mg sau 10 mg, sub formă de maleat de amlodipină 6,42 mg sau
12,84 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Comprimate albe, rotunde, biconvexe, cu o linie mediană pe una din fețe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
Angină pectorală cronică stabilă.
Angina vasospastică Prinzmetal.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza zilnică iniţială recomandată atât în hipertensiunea arterială, cât şi în angina pectorală este de 5 mg
amlodipină, o dată pe zi, care poate fi crescută la maximum 10 mg, o dată pe zi, în funcţie de răspunsul
individual al fiecărui pacient.
La pacienţii hipertensivi, amlodipina a fost utilizată în asociere cu un diuretic tiazidic, alfa-blocant, beta-
blocant sau un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei.
În angina pectorală, amlodipina se poate administra ca monoterapie sau în asociere cu alte medicamente
antianginoase, mai ales la pacienţii cu angină pectorală care nu răspunde la administrarea nitraţilor şi/sau la
doze adecvate de beta-blocante.
În cazul administrării concomitente de diuretice tiazidice, beta-blocante şi inhibitori al enzimei de conversie
a angiotensinei, nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină.
Grupe speciale de populaţie
Vârstnici
Administrarea de doze similare de amlodipină la pacienţii vârstnici sau la pacienţii tineri este la fel de
bine tolerată. La vârstnici se recomandă schema de administrare uzuală, dar creşterea dozei trebuie
realizată cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu au fost încă stabilite recomandări de dozaj,
de aceea, amlodipina trebuie administrată cu precauţie la aceşti pacienţi, în doze iniţiale scăzute (vezi pct.
4.4. şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în cazul insuficienţei hepatice severe.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai scăzută doză
posibilă, iar creşterea dozei trebuie efectuată încet, în doze mici.
Insuficienţă renală
Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale, de
aceea se recomandă dozaj normal. Amlodipina nu este dializabilă.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani până la 17 ani, cu hipertensiune arterială
Doza iniţială recomandată de antihipertensiv oral la copiii şi adolescenţii cu vârsta de 6 ani până la 17 ani
este de 2,5 mg o dată pe zi, urmată de creşterea dozei la 5 mg o dată pe zi, dacă valorile ţintă ale tensiunii
arteriale nu sunt atinse după 4 săptămâni de tratament. La copii nu au fost studiate doze zilnice de peste 5 mg
(vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Doza de 2,5 mg poate fi obținută prin divizarea comprimatului de Tenox 5 mg în doze egale.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la derivatele
de dihidropiridină,
- Hipotensiune arterială severă,
- Șoc(inclusiv șoc cardiogen),
- Insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic după infarctul acut de miocard,
- Obstrucție a tractului emergent al ventriculului stâng (stenoză aortică severă cu semnificație clinică),
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Siguranţa şi eficacitatea administrării amlodipinei în timpul unei crize hipertensive nu au fost confirmate.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu pe o perioadă îndelungată,
placebo controlat, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA III şi IV), incidenţa raportată a
edemului pulmonar a fost mai mare la grupul tratat cu amlodipină decât la cel tratat cu placebo, fără a fi
asociată cu agravarea insuficienţei cardiace (vezi pct. 5.1).
Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul unor evenimente ulterioare cardiovasculare şi
mortalitatea cardiovasculară.
Disfuncţie hepatică
Timpul de înjumătăţire prin eliminare al amlodipinei este prelungit, iar valorile ASC sunt crescute la
pacienţii cu disfuncţie hepatică; nu au fost încă stabilite recomandări de dozaj, de aceea, amlodipina trebuie
administrată în doze iniţiale scăzute şi este necesară precauţie atât în timpul tratamentului iniţial, cât şi la
creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea înceată a dozelor şi
monitorizare atentă.
Vârstnici
La vârstnici, creşterea dozelor trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.2. şi 5.2).
Insuficienţă renală
La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doze normale. Modificările concentraţiilor plasmatice
de amlodipină nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitorii CYP3A4: la utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai enzimei
CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, macrolide, cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem), pot determina creşterea concentraţiile plasmatice ale amlodipinei,
ceea ce crește riscul de hipotensiune arterială. Aceste modificări farmacocinetice pot fi mai mari la vârstnici.
De aceea, pot fi necesare monitorizare clinică şi ajustarea dozelor.
Inductorii CYP3A4: nu există date despre efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Utilizarea
concomitentă de inductori CYP3A4 (cum sunt rifampicina, sunătoarea) pot determina scăderea concentraţiei
plasmatice a amlodipinei. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în administrare concomitentă cu
inductorii CYP3A4.
Administrarea amlodipinei concomitent cu frucntul sau sucul de grapefruit nu este recomandată, deoarece la
unii pacienţi poate creşte biodisponibilitatea amlodipinei, ceea ce determină creşterea efectelor hipotensive.
Dantrolen (injectabil): după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos la animale, au fost observate
fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperkaliemia. Datorită riscului de
hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante de calciu, cum este amlodipina,
la pacienţii susceptibili pentru hipertermie malignă şi în tratamentul hipertermiei maligne.
Efectele amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele hipotensive ale amlodipinei se sumează efectelor de reducere ale tensiunii arteriale ale altor
medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
Tacrolimus: există un risc de creștere a concentrațiile plasmatice de tacrolimus în cazul administrării
concomitente cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin
cunoscut. Pentru a evita apariția toxicității la un pacient tratat cu tacrolimus, administrarea concomitentă de
amlodipină necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei acestuia atunci
când este cazul.
Claritromicină
Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. La pacienții tratați cu claritromicină și amlodipină există un risc
crescut de hipotensiune arterială. La administrarea concomitentă de amlodipină și claritromicină se
recomandă monitorizarea atentă a pacienților.
Ciclosporină: nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea de
ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu
transplant renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie cu 0%
până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei la
pacientii cu transplant renal în tratament cu amlodipină, și reducerea dozei de ciclosporină, dacă este necesar.
Simvastatină: administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg în asociere cu simvastatină
80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiilor simvastatinei, comparativ cu monoterapia cu
simvastatină. La pacienţii în tratament cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe zi.
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinului,
digoxinei, sau warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii la om.
În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la administrarea unor doze
mari, (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai dacă nu există alternative mai sigure şi dacă boala
prezintă un risc crescut pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Nu se ştie dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a
continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină trebuie luată luând în considerare beneficiul alăptarii pentru
copil şi beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost observate modificări biochimice reversibile
în capul spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt
insuficiente. Într-un studiu la şobolan, au fost observate efecte adverse asupra fertilităţii masculine (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Amlodipina poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi a folosi
utilaje. Dacă la pacienţii care iau amlodipină apar ameţeli, cefalee, astenie sau greaţă, capacitatea de reacţie
poate fi afectată.. Se recomandă precauţie, mai ales la iniţierea tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Sumar al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cele mai frecvente raportate în timpul tartamentului sunt somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţi, bufeuri, durere abdominală, greaţă, tumefacţie a gleznei, edeme şi fatigabilitate.
Reacţiile adverse ce pot apărea în cursul tratamentului cu amlodipină se clasifică în următoarele grupe, în
funcţie de frecvenţă:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 și <1>
- Mai puţin frecvente (1/1000 și <1>
- Rare (1/10000 și <1>
- Foarte rare (<1>
- Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
Sisteme de organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucocitopenie,
trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Insomnie, modificări ale
dispoziţiei (incluzând
anxietate), depresie
Rare Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Somnolenţă, ameţeli,
cefalee (în special la
iniţierea tratamentului)
Mai puţin frecvente Tremor, disgeuzie,
sincopă, hipoestezie,
parestezie
Foarte rare Hipertonie, neuropatie
periferică
Frecvenţă necunoscută Tulburări
extrapiramidale
Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări vizuale
(incluzând diplopie)
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Mai puţin frecvente Aritmie (incluzând
bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie
atrială)
Foarte rare Infarct de miocard,
Tulburări vasculare Frecvente Eritem
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi Frecvente Dispnee
mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse, rinită
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Durere abdominală,
greaţă, dispepsie,
tulburări ale defecaţiei
(incluzând diaree şi
constipaţie),
Mai puţin frecvente Vărsături, xerostomie
Foarte rare Pancreatită, gastrită,
hiperplazie gingivală
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Hepatită, icter, creşterea
concentraţiilor enzimelor
hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Mai puţin frecvente Alopecie, purpură,
subcutanat decolorarea pielii,
hiperhidroză, prurit,
erupţie cutanată
tranzitorie, exantem,
urticarie
Foarte rare Angioedem, eritem
polimorf, dermatită
exfoliativă, sindrom
Stevens-Johnson, edem
Quincke,
fotosensibilitate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului Frecvente Tumefactie a gleznei,
conjunctiv crampe musculare
Mai puţin frecvente Artralgie, mialgie, durere
de spate
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Tulburări ale micţiunii,
nicturie, creşterea
frecvenţei urinare
Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente Impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de Foarte frecvente Edeme,
administrare
Frecvente Fatigabilitate, astenie
Mai puţin frecvente Durere toracică, durere,
indispoziţie
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Creşterea greutăţii
corporale, scăderea
greutăţii corporale
*cel mai adesea în asociere cu colestaza.
Au fost raportate excepţional cazuri de sindrom extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La om, experienţa privind supradozajul voluntar este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul poate determina o vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil,
tahicardie reflexă. A mai fost raportată o hipotensiune arterială sistemică marcată şi, probabil, prelungită,
care poate ajunge/determina şoc cu risc vital.
Tratament
Hipotensiunea arterială clinic semnificativă necesită suport cardiovascular activ, incluzând monitorizarea
frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi echilibrarea volumului circulator şi a
volumului urinar.
Pentru restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, dacă nu există contraindicaţii, se poate utiliza un
vasoconstrictor. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi utilă pentru contracararea
efectelor blocării canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în anumite cazuri de supradozaj. La voluntarii sănătoşi s-a observat că utilizarea
cărbunelui activat într-o perioadă de până la 2 ore de la ingestia amlodipinei în doză de 10 mg, reduce viteza
de absorbţie a amlodipinei.
Amlodipina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare, de aceea nu poate fi eliminată prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalelor de calciu, cu
efecte preponderent vasculare, codul ATC: C08CA01.
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinei (blocant al canalelor
lente sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu în fibrele
musculare netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul principal de acţiune antihipertensivă se datorează unui efect direct relaxant asupra musculaturii
netede vasculare. Mecanismul exact al acţiunii antianginoase a amlodipinei nu este cunoscut pe deplin, însă
sunt recunoscute următoarele două efecte antiischemice:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, scade rezistenţa periferică totală (postsarcina),
împotriva căreia acţionează inima. Deoarece frecvenţa cardiacă nu se modifică, scăderea sarcinii
cardiace reduce consumul miocardic de energie şi necesarul de oxigen.
2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor coronare principale şi arteriolelor
coronare atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Dilatarea determină şi creşterea aportului de
oxigen către miocard la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină Prinzmetal).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea o dată pe zi asigură reduceri semnificative clinic ale
tensiunii arteriale (atât în poziţie culcată, cât şi în poziţie şezând) pentru o perioadă de 24 ore. Datorită
acţiunii lente, la administrarea amlodipinei nu apare hipotensiune arterială.
La pacienţii cu angină pectorală, o administrare zilnică unică a amlodipinei prelungeşte timpul total de efort
şi întârzie apariţia crizei de angină pectorală şi a subdenivelării segmentului ST cu 1mm şi scade atât
frecvenţa crizelor anginoase cât şi consumul de comprimate de nitroglicerină.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect advers metabolic sau modificări ale lipidemiei şi se poate
utiliza la pacienţii cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană (BC)
Eficacitatea amlodipinei în prevenţia evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fost evaluată
într-un studiu clinic independent, multi-centric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat la 1997 pacienţi
»Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis« (CAMELOT). 663 dintre
pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 dintre pacienţi su fost trataţi cu enalapril 10-20 mg iar
655 dintre pacienţi au fost trataţi cu placebo, în plus faţă de tratamentul standard cu statine, beta-blocante,
diuretice şi aspirină, timp de 2 ani. Reyultatele principale privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 1.
Rezultatele inducă faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu mai puţine spitalizări pentru angină
pectorală şi proceduri de revascularizare la pacienţii cu BC.
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinice semnificative din studiul CAMELOT
Proporţia evenimentelor
cardiovasculare, Amlopidina vs. Placebo
Nr. (%)
Amlopidin Placeb Hazard Ratio P
Rezultate Enalapril
ă o (95% IÎ) Valoare
Obiectiv primar
Evenimente adverse 151
110 (16,6) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003
cardiovasculare (23,1)
Obiective individuale
Revascularizare coronariană 103
78 (11,8) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03
(15,7)
Spitalizare pentru angină
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002
pectorală
IM nonfatal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37
AVC sau AIT 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15
Deces de cauză cardiovasculară 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46
Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04
Debut nou de boală vasculară
5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24
periferică
Abrevieri: ICC=insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ= interval de încredere; IM= infarct de miocard; AIT=
Atac ischemic tranzitoriu.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate privitoare la efortul fizic la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă de clasă NYHA II-IV, au arătat că, având drept criterii toleranţa la efort, fracţia de ejecţie
ventriculară stângă şi simpatomatologia clinică, amlodipina nu a condus la agravarea clinică a bolii de bază.
Un studiu clinic placebo controlat (PRAISE) de evaluare a pacienţilor cu insuficienţă cardiacă de clasă
NYHA III-IV care au facut tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ECA, a arătat că amlodipina nu a
dus la creşterea riscului de mortalitate sau riscului asociat de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu tip follow-up, pe o perioadă îndelungată, placebo controlat (PRAISE 2) de utilizare a
amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă cardiacă de clasă NYHA III şi IV fără simptome clinice sau semne
sugestive de boală ischemică concomitentă, în tratament de întreţinere cu inhibitori ECA, digitală şi
diuretice, amlodipina nu a prezentat vreun efect asupra mortalităţii totale sau celei cardiovasculare. În cadrul
aceluiaşi grup de populaţie, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului rapoartelor de edem pulmonar.
Studiul ALLHAT
Studiul ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial),
randomizat, dublu orb, a evaluat morbiditatea şi mortalitatea, comparând tratamente medicamentoase mai
noi: amlodipină 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg pe zi (inhibitor ECA)
ca medicamente de primă linie, în comparaţie cu diureticul tiazidic clortalidonă 12,5-25 mg pe zi în
hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.”
Un număr de 33.357 pacienţi hipertensivi cu vîrsta de 55 ani sau mai mult au fost repartizaţi randomizat şi
urmăriţi o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţi au prezentat cel puţin un factor de risc coronarian, incluzând:
infact miocardic anterior sau accident vascular cerebral (>6 luni înainte de participarea la studiu) sau
diagnostic documentat al altor boli cardiovasculare aterosclerotice (total 51,5%), diabet zaharat tip 2
(36,1%), HDL colesterol <35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin
electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), fumător activ de ţigări (21,9%).
Obiectivul primar compozit a cuprins boala coronariană fatală sau infarctul miocardic non-fatal. Nu a existat
nicio diferenţă semnificativă între obiectivele primare ale tratamentului cu amlodipină şi celui cu
clortalidonă: RR 0,98 95% CI (0.90-1.07) p=0,65. Dintre obiectivele secundare, incidenţa insuficienţei
cardiace (componentă a unui obiectiv compozit cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în
grupul pacienţilor trataţi cu amlodipină, comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% vs. 7,7%, RR
1,38, 95% IÎ [1,25-1,52] p<0,001). Totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă în mortalitatea generală între
tratamentul cu amlodipină şi cel cu clortalidonă (RR 0,96 95% IÎ [0,89-1,02] p=0,20.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu la 268 copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, cu hipertensiune arterială predominant
secundară, a fost comparată utilizarea dozei de 2,5 mg amlodipină şi 5,0 mg amlodipină, comparativ cu
placebo, care a arătat că ambele doze reduc semnificativ tensiunea arterială sistolică, comparativ cu placebo.
Diferenţa dintre eficacitatea celor două doze nu a fost statistic semnificativă.
Efectele pe termen îndelungat ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale nu au fost
studiate. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen îndelungat a tratamentului cu amlodipină din
perioada copilăriei şi adolescenţei asupra reducerii morbidităţii şi mortalităţii din perioada adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice
După administrarea orală a unor doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu valori maxime ale
concentraţiei plasmatice la 6-12 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată la 64 până
la 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg greutate corporală. Studiile in vitro studies au
arătat că amlodipina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de până la 97,5%.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingestia de alimente.
Metabolizare/EliminareTimpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore,
corespunzător administrării zilnice unice. La nivel hepatic, amlodipina este metabolizată extensiv în
metaboliţi inactivi şi este eliminată pe cale renală sub formă nemodificată (10%) şi sub formă de metaboliţi
(60%).
Insuficienţă hepatică
Datele clinice privind administrarea amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă o scădere a clearance-ului amlodipinei, ceea ce determină
prelungirea timpului de înjumătăţire şi creşterea ASC cu aproximativ 40-60%.
Vârstnici
Timpul de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime al amlodipinei este similar la pacienţii vârstnici şi
pacienţii mai tineri.
La pacienţii vârstnici clearance-ul amlodipinei tinde să fie mai scăzut decât la pacienţii mai tineri. ceea ce
determină creşterea ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) şi a timpului de înjumătăţire
prin eliminare.
În studiul efectuat, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă congestivă au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă respectivă.
Copii şi adolescenţi
Un studiu populaţional de tip PK a fost efectuat la 74 copii cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între
12 luni până la 17 ani (34 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 până la 12 ani şi 28 pacienţi cu vârsta cuprinsă
între 13 până la 17 ani) care au facut tratament cu amlodipină în doze de 1,25 şi 20 mg administrate o dată
sau de două ori pe zi. La copiii cu vârsta de 6 până la 12 ani şi la adolescenţi cu vârsta de 13-17 ani,
clearance-ul oral tipic (CL/F) a fost de 22,5 şi, respectiv, 27,4 l pe oră, la cei de sexul masculin, şi de 16,4 şi,
respectiv, 21,3 l pe oră la cei de sex feminin. A fost observată o variabilitate interindividuală crescută la
expunere. Datele raportate pentru copiii sub vârsta de 6 ani sunt limitate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea fătării, prelungirea
travaliului şi scăderea viabilităţii puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, calculată la mg pe kg greutate corporală.
Afectarea fertilităţii
Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii timp de 64 zile şi
femelele, timp de 14 zile înainte de coit) la doze de până la 10 mg kg greutate corporală şi zi (de 8 ori* mai
mult decât doza maximă recomandată la om de 10 mg, calculată la mg pe m2 suprafaţă corporală). Într-un alt
studiu la şobolani în care masculii au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de 30 zile, cu o doză comparabilă
cu doza terapeutică la om, calculată la mg pe kg greutate corporală, a fost observată scăderea concentraţiilor
hormonului foliculo-stimulant şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de
spermii adulte şi a celulelor Sertoli.
Carcinogeneza, mutageneza
Şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină administrată în alimente pentru o perioadă de 2 ani, la concentraţii
calculate pentru valori zilnice ale dozelor de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg pe kg greutate corporală şi zi, nu au
evidenţiat apariţia vreunui efect carcinogen. Doza cea mai mare administrată (la şoareci similară, iar la
şobolani de două ori mai mare * decât doza maximă recomandată la om de 10 mg, calculată la mg pe m2
suprafaţă corporală) a fost apropiată de doza maximă tolerată de şoareci, dar nu şi de şobolani.
Studiile de evaluare a mutagenităţii nu au evidenţiat efecte care depind de medicament la nivel de gene sau
cromozomi.
*în funcţie de greutatea pacientului de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 9 blistere OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d. d., Novo mesto,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9086/2016/01-02
9087/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2016