Prospect Tatica 250 mg comprimate filmate
Producator:
Clasa ATC: terapie endocrină, alţi antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14016/2021/01-02-03-04 Anexa 2
14017/2021/01-02-03-04
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tatica 250 mg comprimate filmate
Tatica 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine abirateronă acetat 250 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine abirateronă acetat 500 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 32,3 mg (sub formă de lactoză monohidrat 34 mg).
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 64,6 mg (sub formă de lactoză monohidrat 68 mg).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Tatica 250 mg comprimate filmate: Comprimate filmate de culoare alb până la aproape alb, de formă ovală,
marcate cu ”250” pe una dintre fețe, având dimensiunile de 14,2 mm x 7,2 mm.
Tatica 500 mg comprimate filmate: Comprimate filmate de culoare violet, de formă ovală, marcate cu ”500” pe
una dintre fețe, cu dimensiunile de 18,9 mm x 9,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tatica este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în:
• tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic
hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbații adulți, în asociere cu o
terapie de deprivare androgenică (ADT, androgen deprivation therapy) (vezi pct. 5.1)
• tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, rezistent la castrare (mCRPC, metastatic castration
resistant prostate cancer), la bărbaţii adulţi asimptomatici sau uşor simptomatici, după eşecul terapiei de
deprivare androgenică şi la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic (vezi pct.
5.1)
• tratamentul mCRPC la bărbaţii adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei
scheme de tratament chimioterapic pe bază pe docetaxel
4.2 Doze și mod de administrare
Acest medicament trebuie prescris de un profesionist din domeniul sănătății cu o specializare corespunzătoare.
Doze
Doza recomandată este de 1000 mg (patru comprimate de 250 mg sau 2 comprimate de 500 mg) ca doză unică
zilnică şi nu trebuie administrată cu alimente (vezi mai jos „Mod de administrare”). Administrarea comprimatelor
împreună cu alimentele creşte expunerea sistemică la abirateronă (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Dozele de prednison sau prednisolon
Pentru mHSPC, abiraterona se administrează zilnic în asociere cu doze de 5 mg de prednison sau prednisolon.
Pentru mCRPC, abiraterona se administrează zilnic în asociere cu doze de 10 mg de prednison sau prednisolon.
La pacienţii la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu analogi ai hormonului eliberator de
hormon luiteinizant (LHRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.
Monitorizare recomandată
Concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la interval de două
săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. De asemenea, trebuie monitorizate lunar tensiunea
arterială, potasemia şi retenţia de lichide. Cu toate acestea, pacienţii cu risc major de insuficienţă cardiacă
congestivă trebuie monitorizaţi la fiecare 2 săptămâni în timpul primelor trei luni de tratament şi apoi lunar (vezi
pct. 4.4).
La pacienţii cu hipopotasemie pre-existentă sau la cei care dezvoltă hipopotasemie în timpul tratamentului cu
abirateronă, trebuie avută în vedere menţinerea nivelului de potasiu al pacientului la o valoare ≥ 4,0 mM. La
pacienţii care dezvoltă toxicităţi de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme şi alte
toxicităţi de tip non-mineralocorticoid, tratamentul trebuie întrerupt şi se va institui atitudinea medicală adecvată.
Tratamentul cu abirateronă nu trebuie reiniţiat până la remiterea simptomelor toxicităţii la Gradul 1 sau la nivelul
iniţial.
În cazul în care se omite o doză zilnică pentru oricare dintre Tatica, prednison sau sau prednisolon, tratamentul
trebuie reluat în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.
Hepatotoxicitate
La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului (creşterea concentraţiilor
alaninaminotransferazei [ALT] sau creşterea concentraţiilor aspartataminotransferazei [AST] de peste 5 ori faţă de
limita superioară a valorilor normale [LSVN]), tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.4). Reluarea
tratamentului după revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale se poate face cu o doză redusă de 500
mg (două comprimate de 250 mg sau un comprimat de 500 mg) o dată pe zi. Pentru pacienţii la care se reia
tratamentul, concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie monitorizate cel puţin la interval de două săptămâni
în primele trei luni şi, ulterior, lunar. În cazul în care hepatotoxicitatea reapare la doza redusă de 500 mg pe zi,
tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă, oricând în timpul tratamentului, pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (concentraţii ale ALT sau ale
AST de 20 ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă, Clasa A conform
clasificării Child-Pugh.
S-a dovedit că prezenţa insuficienţei hepatice moderate (Clasa B conform clasificării Child-Pugh) creşte
expunerea sistemică la abirateronă de aproximativ 4 ori după administrarea pe cale orală de doze unice de 1000
mg abirateronă (vezi pct. 5.2). Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze
multiple de abirateronă acetat la pacienţii cu insuficienţă hepatica moderată sau severă (clasa B sau C conform
clasificării Child-Pugh). Nu se pot face recomandări privind ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată, administrarea abirateronei trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca beneficiile să depăşească posibilele
riscuri (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Abiraterona nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.
4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, nu există
experienţă clinică la pacienţii cu neoplasm de prostată şi insuficienţă renală severă. Se recomandă prudenţă la
aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Nu există date relevante privind utilizarea abirateronei la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Tatica se administrează pe cale orală.
Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin o oră înainte sau la cel puțin două ore după masă. Acestea trebuie
înghiţite întregi, cu apă.
4.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la substanța sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Femei care sunt sau ar putea fi gravide (vezi pct. 4.6)
• Insuficienţă hepatică severă [Clasa C conform clasificării Child-Pugh (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2)]
• Abiraterona în asociere cu prednison sau prednisolon este contraindicată pentru administrare concomitentă cu
Ra-223.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Hipertensiune arterială, hipopotasemie, retenţie de lichide şi insuficienţă cardiacă apărută ca urmare a excesului
de mineralocorticoizi
Abiraterona poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide (vezi pct. 4.8) ca urmare a
concentraţiei crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea CYP17 (vezi pct. 5.1). Administrarea
concomitentă a unui corticosteroid inhibă secreţia hormonului adrenocorticotrop (ACTH), determinând reducerea
incidenţei şi severităţii acestor reacţii adverse. Este necesară prudenţă în tratamentul pacienţilor a căror afecţiuni
medicale preexistente ar putea fi agravate de creşterea tensiunii arteriale, hipopotasemiei (de exemplu pacienţii
trataţi cu glicozide cardiotonice) sau de retenţia de lichide (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă, angină
pectorală severă sau instabilă, infarct miocardic recent sau aritmie ventriculară şi cei cu insuficienţă renală
severă).
Abiraterona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni cardiovasculare. Studiile de fază
3 efectuate cu abirateronă au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, cu afecţiuni
cardiace clinic semnificative cum sunt infarctul miocardic sau evenimentele trombotice arteriale în ultimele 6
luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart
Association (NYHA) (studiul 301) sau insuficienţa cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și 302) sau cu valori
ale fracţiei de ejecţie cardiacă < 50%. Pacienţii cu fibrilaţie atrială sau cu alte aritmii cardiace care necesită
tratament medical au fost excluşi din studiile 3011 și 302. Nu a fost stabilită siguranţa la pacienţii cu fracţia de
ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 50% sau cu insuficienţă cardiacă clasa III sau IV conform NYHA (în
studiul 301) sau cu insuficienţă cardiacă clasa II până la IV conform NYHA (în studiile 3011 și 302) (vezi pct. 4.8
şi 5.1).
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie luată în considerare obţinerea unei evaluări a funcţiei cardiace (de exemplu
ecocardiogramă) la pacienţii cu risc major de insuficienţă cardiacă congestivă (de exemplu pacienţi cu istoric de
insuficinţă cardiacă, hipertensiune arterială necontrolată, evenimente cardiace cum sunt afecţiunile cardiace
ischemice). Înaintea tratamentului cu abirateronă, insuficienţa cardiacă trebuie tratată şi funcţia cardiacă
optimizată. Hipertensiunea arterială, hipopotasemia şi retenţia de lichide trebuie corectate şi controlate. În timpul
tratamentului, tensiunea arterială, potasemia şi retenţia de lichide (creşterea greutăţii corporale, edeme periferice),
dar şi semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive trebuie monitorizate cel puţin la fiecare 2
săptămâni timp de 3 luni, apoi lunar ulterior, iar eventualele anomalii trebuie corectate. La pacienții care dezvoltă
hipopotasemie în urma tratamentului cu abirateronă a fost observată prelungirea intervalului QT. În cazul în care
se observă o reducere a funcției cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic, evaluați funcția cardiacă așa
cum este indicat din punct de vedere clinic, instituiți atitudinea medicală adecvată și luați în considerare
întreruperea acestui tratament (vezi pct. 4.2).
Hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică
În cadrul studiilor clinice controlate au fost observate creşteri semnificative ale enzimelor hepatice care au
determinat întreruperea tratamentului sau modificarea dozei (vezi pct. 4.8). Concentraţiile serice ale
transaminazelor hepatice trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la interval de două săptămâni în
primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. Dacă apar semne sau simptome clinice care sugerează
hepatotoxicitate, trebuie determinate imediat concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice. În cazul în
care, în orice moment, valorile ALT sau AST cresc de peste 5 ori faţă de LSVN, tratamentul trebuie întrerupt
imediat şi funcţia hepatică trebuie monitorizată cu atenţie. Reluarea tratamentului se poate face numai după
revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale ale pacientului şi numai cu o doză redusă (vezi pct. 4.2).
Dacă oricând în timpul tratamentului pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (ALT sau AST de 20 de ori mai
mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.
Pacienţii cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluşi din studiile clinice; ca urmare, nu există date
care să susţină utilizarea abirateronei la aceşti pacienţi.
Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de abirateronă acetat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh). La
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, administrarea abirateronei trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca
beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Abiraterona nu trebuie utilizată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Au fost raportate rareori, după punerea pe piaţă, cazuri de insuficienţă hepatică acută şi hepatită fulminantă, unele
dintre acestea cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).
Întreruperea administrării corticosteroizilor şi abordarea terapeutică a situaţiilor de stres
Se recomandă prudenţă şi monitorizarea insuficienţei corticosuprarenale care ar putea să apară la pacienţii la care
se întrerupe tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă tratamentul cu abirateronă este continuat după
întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de
mineralocorticoizi (vezi informaţiile de mai sus).
La pacienţii trataţi cu prednison sau prednisolon, care sunt expuşi unor situaţii de stres neobişnuite, poate fi
indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă.
Densitate minerală osoasă
Reducerea densităţii minerale osoase poate apărea la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat.
Utilizarea abirateronei în asociere cu glucocorticoizi poate accentua acest efect.
Utilizare anterioară de ketoconazol
La pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată pot fi anticipate rate de răspuns mai mici.
Hiperglicemie
Utilizarea glucocorticoizilor poate determina hiperglicemie, prin urmare, glicemia trebuie măsurată frecvent la
pacienţii cu diabet.
Hipoglicemie
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie atunci când abiraterona a fost administrată concomitent cu
prednison/prednisolon la pacienții cu diabet zaharat pre-existent la care s-a administrat pioglitazonă sau
repaglinidă (vezi pct. 4.5); prin urmare, glicemia trebuie monitorizată la pacienții cu diabet zaharat.
Utilizare împreună cu chimioterapia
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării concomitente a abirateronei cu chimioterapie citotoxică (vezi
pct. 5.1).
Intoleranţă la excipienţi
Acest medicament conţine lactoză monohidrat.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie
la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic ”nu conține sodiu”.
Riscuri potenţiale
Anemia şi disfuncţii sexuale pot apare la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic, inclusiv cei aflaţi în
tratament cu abirateronă.
Efecte asupra muşchilor scheletici
Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la pacienţii trataţi cu abirateronă. Majoritatea cazurilor au
apărut în perioada primelor 6 luni de tratament şi s-au remis după întreruperea tratamentului cu abirateronă. Se
recomandă atenţie la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cunoscute a fi asociate cu
miopatie/rabdomioliză.
Interacţiuni cu alte medicamente
În timpul tratamentului se recomandă evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu excepţia cazului în care nu
există o altă alternativă terapeutică, din cauza riscului de scădere a expunerii la abirateronă (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de abirateronă şi prednison/prednisolon cu Ra-223
Tratamentul cu abirateronă şi prednison/prednisolon administrat concomitent cu Ra-223 este contraindicat (vezi
pct. 4.3), din cauza unui risc crescut de fracturi şi a unei tendinţe de creştere a mortalităţii în rândul pacienţilor cu
neoplasm de prostată asimptomatici sau cu simptome minore, aşa cum a fost observat în studiile clinice.
Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie iniţiat pentru cel puţin 5 zile după ultima administrare
a abirateronei în asociere cu prednison/prednisolon.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul alimentelor asupra abirateronei acetat
Administrarea împreună cu alimente creşte în mod semnificativ absorbţia abirateronei acetat.
Eficacitatea şi siguranţa în contextul administrării împreună cu alimente nu au fost stabilite, prin urmare, acest
medicament nu trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Potenţialul altor medicamente de a influenţa expunerile abirateronei
În cadrul unui studiu clinic privind interacţiunile farmacocinetice la subiecţi sănătoşi trataţi anterior cu un
inductor puternic al izoenzimei CYP3A4, rifampicina, administrată în doză de 600 mg zilnic timp de 6 zile,
urmată de o doză unică de acetat de abirateronă 1000 mg, valoarea plasmatică medie a ASC pentru abirateronă a
∞
scăzut cu 55%.
În timpul tratamentului, se recomandă evitarea inductorilor puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu
fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital, sunătoare [Hypericum perforatum]),
cu excepţia cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică.
În cadrul unui studiu clinic separat privind interacţiunile farmacocinetice, efectuat la subiecţi sănătoşi,
administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 nu a avut niciun efect
clinic semnificativ asupra farmacocineticii abirateronei.
Potenţialul de influenţare a expunerii altor medicamente
Abiraterona este un inhibitor al enzimelor hepatice CYP2D6 şi CYP2C8 cu rol în metabolizarea medicamentelor.
Într-un studiu pentru stabilirea efectelor abirateronei acetat (în asociere cu prednison) cu o doză unică de
dextrometorfan, un substrat pentru CYP2D6, expunerea sistemică (ASC) la dextrometorfan a crescut de
aproximativ 2,9 ori. ASC pentru dextrorfan, metabolitul activ al dextrometorfanului, a crescut cu aproximativ
24ore
33%.
Se recomandă prudenţă la administrarea în asociere cu medicamente care sunt activate sau metabolizate de către
CYP2D6, în special cu medicamente cu indice terapeutic îngust. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de
medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de CYP2D6. Exemple de medicamente
metabolizate de izoenzima CYP2D6 includ metoprolol, propranolol, desipramină, venlafaxină, haloperidol,
risperidonă, propafenonă, flecainidă, codeină, oxicodonă şi tramadol (ultimele trei medicamente necesită
CYP2D6 pentru a forma metaboliţii analgezici activi).
Într-un studiu efectuat la subiecți sănătoși pentru evaluarea interacțiunilor medicamentoase asupra CYP2C8,
ASC-ul pioglitazonei a crescut cu 46%, iar ASC-ul pentru M-III și M-IV, metaboliții activi ai pioglitazonei, a
scăzut fiecare cu 10% atunci când pioglitazona a fost administrată împreună cu o doză unică de abirateronă acetat
1000 mg. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de toxicitate asociate unui substrat al izoenzimei CYP2C8
cu un indice terapeutic îngust dacă se utilizează concomitent. Printre medicamentele metabolizate de CYP2C8 se
află pioglitazona și repaglinida (vezi pct. 4.4).
In vitro, s-a demonstrat că metaboliţii principali abirateronă sulfat şi N-oxidul abirateronei sulfat inhibă
transportorul recaptării hepatice OATP1B1 şi astfel poate rezulta o creştere a concentraţiei medicamentelor
eliminate de către OATP1B1. Nu sunt disponibile date clinice care să confirme interacţiunea pe baza
transportorului.
Utilizarea împreună cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT
Deoarece tratamentul de deprivare de androgeni poate prelungi intervalul QT, se recomandă prudență în cazul
administrării abirateronei cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau cu medicamente ce pot induce
torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină, disopiramidă) sau
din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă) sau metadona, moxifloxacina, antipsihoticele,
etc.
Utilizarea împreună cu spironolactona
Spironolactona se leagă de receptorul androgenic şi poate creşte valorile antigenului specific al prostatei (PSA).
Nu este recomandată utilizarea împreună cu abiraterona (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Nu există date la om privind utilizarea abirateronei în timpul sarcinii şi acest medicament nu este destinate
utilizării la femeile aflate la vârsta fertilă.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Nu se cunoaşte dacă abiraterona sau metaboliţii săi sunt prezenţi în materialul seminal. Se recomandă folosirea
prezervativului dacă pacientul are contact sexual cu o gravidă. Dacă pacientul are contact sexual cu o femeie
aflată la vârsta fertilă, este necesară folosirea prezervativului împreună cu o altă metodă contraceptivă eficace.
Studiile la animale au arătat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Abiraterona nu este destinată utilizării la femei şi este contraindicată la gravide sau femeile care pot fi gravide
(vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Abiraterona nu este destinată utilizării la femei.
Fertilitatea
Abiraterona a afectat fertilitatea la masculii şi femelele de şobolani, dar aceste efecte au fost complet reversibile
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Abiraterona nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În cadrul unei analize a reacțiilor adverse manifestate în studii agregate de fază 3 cu abirateronă, reacțiile adverse
observate la ≥10% dintre pacienți au fost edeme periferice, hipopotasemie, hipertensiune arterială, infecţii ale
tractului urinar și creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei.
Alte reacţii adverse importante includ afecţiuni cardiace, hepatotoxicitate, fracturi şi alveolită alergică.
Ca o consecinţă farmacodinamică a mecanismului său de acţiune, abiraterona poate provoca hipertensiune
arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide. În studiile de fază 3, reacţiile adverse de tip mineralocorticoid
anticipate au fost observate mai frecvent la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat comparativ cu pacienţii la care s-
a administrat placebo: hipopotasemie 18% comparativ cu 8%, hipertensiune arterială 22% comparativ cu 16% şi,
respectiv retenţie de lichide (edeme periferice) 23% comparativ cu 17%. În cazul pacienților trataţi cu abirateronă
acetat comparativ cu pacienți tratați cu placebo: s-au observat hipopotasemie gradele 3 şi 4 conform CTCAE
(versiunea 4.0) la 6% comparativ cu 1%, dintre pacienți, hipertensiune arterială gradele 3 şi 4 conform CTCAE
(versiunea 4.0) la 7% comparativ cu 5% dintre pacienţi și respectiv, retenție de lichide (edeme periferice) gradele
3 și 4 la 1% comparativ cu 1% dintre pacienți. În general, reacţiile de tip mineralocorticoid au fost tratate medical
cu succes. Utilizarea concomitentă a unui corticosteroid reduce incidenţa şi severitatea acestor reacţii adverse
(vezi pct. 4.4).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În studiile efectuate la pacienţi cu neoplasm de prostată metastazat, în stadiu avansat, care utilizau un analog
LHRH sau care au fost trataţi anterior prin orhiectomie, abiraterona a fost administrată în doză de 1000 mg pe zi
în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon (5 sau 10 mg pe zi, în funcție de indicaţie).
Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă sunt enumerate
mai jos pe categorii de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥
1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte
rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse identificate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă
Aparate, sisteme, organe Reacții adverse și frecvența
Infecții și infestări foarte frecvente: infecţii ale tractului urinar
frecvente: sepsis
Tulburări ale sistemului imunitar cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice
Tulburări endocrine mai puțin frecvente: insuficiență suprarenală
Tulburări metabolice și de nutriție foarte frecvente: hipopotasemie
frecvente: hipertrigliceridemie
Tulburări cardiace frecvente: insuficiență cardiacă*, angina pectorală,
fibrilație atrială, tahicardie
mai puțin frecvente: alte tipuri de aritmie
Fiarte frecvente: cu frecvență necunoscută: infarct
miocardic*, prelungirea intervalului QT (vezi pct.
4.4 și 4.5)
Tulburări vasculare foarte frecvente: hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale rare: alveolită alergicăa
Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente: diaree
frecvente: dispepsie
Tulburări hepatobiliare foarte frecvente: creştere a valorilor serice ale
alaninaminotransferazei și/sau creştere a valorilor
serice ale aspartataminotransferazeib
rare: hepatită fulminantă, insuficienţă hepatică
acută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente: erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului mai puţin frecvente: miopatie, rabdomioliză
conjunctiv
Tulburări renale şi ale căilor urinare frecvente: hematurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de foarte frecvente: edeme periferice
administrare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de frecvente: fracturi**
manevre procedurale
* Insuficienţa cardiacă include şi insuficienţa cardiacă congestivă, disfuncţia ventriculară stânga şi scăderea fracţiei de ejecţie a
ventriculului stâng
** Fracturile includ osteoporoza și toate tipurile de fracturi cu excepţia fracturilor pe os patologic
a Raportări spontane din experienţa de după punerea pe piaţă
b Creșterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei include creșterea ALT, creșterea AST și disfuncție
hepatică.
Următoarele reacţii adverse de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la pacienţii trataţi cu
abirateronă acetat: hipopotasemie (5%), infecţii ale tractului urinar (2%), valori serice crescute ale
alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei (4%), hipertensiune arterială (6%), fracturi (2%); edeme
periferice, insuficienţă cardiacă şi fibrilaţie atrială, fiecare câte 1%. Hipertrigliceridemia de gradul 3 și angina
pectorală conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienţi. Infecţiile tractului urinar, valori
serice crescute ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei, hipopotasemia, insuficienţa cardiacă,
fibrilaţia atrială şi fracturile de gradul 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienţi.
O incidență mai mare a hipertensiunii arteriale și a hipopotasemiei a fost observată în cazul populației sensibile la
terapia hormonală (studiul 3011). Hipertensiunea arterială a fost raportată la 36,7% dintre pacienți în cazul
populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 11,8% și 20,2% în studiul 301 şi, respectiv,
302. Hipopotasemia a fost observată la 20,4% dintre pacienţii din cadrul populației sensibile la terapia hormonală
(studiul 3011) comparativ cu 19,2% și 14,9% în studiul 301 şi, respectiv, 302.
Incidența și severitatea evenimentelor adverse au fost mai crescute în subgrupul de pacienți cu Gradul 2 al
statusului de performanță ECOG la momentul inițial și, de asemenea, în cazul pacienților vârstnici (≥75 de ani).
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reacţii cardiovasculare
Cele trei studii de fază 3 au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, afecţiuni cardiace
clinic semnificative, precum infarct miocardic, sau evenimente trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angină
pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţă cardiacă clasa III sau IV conform NYHA (studiul 301) sau
insuficienţă cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și 302) sau cu fracţia de ejecţie < 50%. Toţi pacienţii
incluşi în studiu (atât pacienţii trataţi cu substanţa activă cât şi cei la care s-a administrat placebo) au fost trataţi
concomitent cu terapie de deprivare androgenică, în principal prin utilizarea de analogi ai LHRH, care a fost
asociată cu diabet zaharat, infarct miocardic, accident vascular cerebral şi moarte subită de cauză cardiacă. În
studiile de fază 3, incidenţa reacţiilor adverse cardiovasculare, la pacienţii la care s-a administrat abirateronă
acetat în comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat placebo au fost după cum urmează: fibrilaţie atrială 2,6%
în comparaţie cu 2,0%, tahicardie 1,9% în comparaţie cu 1,0%, angină pectorală 1,7% în comparaţie cu 0,8%,
insuficienţă cardiacă 0,7% în comparaţie cu 0,2%, şi aritmii 0,7% în comparaţie cu 0,5%.
Hepatotoxicitate
La pacienţii trataţi cu abirateronă acetat a fost raportată hepatotoxicitate manifestată prin concentraţii crescute ale
ALT, AST şi bilirubinei totale. La nivelul studiilor clinice de fază 3, la aproximativ 6% dintre pacienţii la care s-a
administrat abirateronă acetat a fost raportată hepatoxicitate de gradul 3 și 4 (de exemplu, creşterea ALT sau AST
de > 5 x LSVN sau creşteri ale bilirubinemiei de > 1,5 x LSVN), în mod caracteristic în primele 3 luni după
iniţierea tratamentului. În cadrul studiului 3011, la 8,4% dintre pacienții tratați cu abirateronă s-a observat o
hepatotoxicitate de grad 3 sau 4. Zece pacienți cărora li s-a administrat abirateronă au întrerupt tratamentul ca
urmare a hepatotoxicității; doi au prezentat hepatotoxicitate de grad 2, șase au prezentat hepatotoxicitate de grad
3, iar alți doi hepatotoxicitate de grad 4. În cadrul studiului 3011 nu a decedat niciun pacient din cauza
hepatotoxicității. În cadrul studiilor de fază 3, pacienţii care aveau valori iniţiale crescute ale ALT sau AST au
fost mai predispuşi să prezinte creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice comparativ cu pacienţii care
aveau initial valori normale. Atunci când au fost observate creşteri ale concentraţiilor ALT sau AST > 5 x LSVN,
sau creşteri ale bilirubinemiei > 3 x LSVN, tratamentul cu abirateronă acetat a fost întrerupt sau oprit. În două
cazuri s-au produs creşteri semnificative ale valorilor testelor funcţionale hepatice (vezi pct. 4.4). Aceşti doi
pacienţi cu funcţie hepatică iniţial normală au prezentat creşteri ale ALT sau AST de 15 pînă la 40 x LSVN şi
creşteri ale bilirubinemiei de 2 până la 6 x LSVN. După întreruperea tratamentului, la ambii pacienţi s-a
înregistrat normalizarea valorilor testelor funcţionale hepatice şi la un pacient s-a reluat tratamentul fără reapariţia
acestor creşteri. În studiul 302, creşteri de gradul 3 sau 4 ale concentraţiilor ALT sau AST au fost observate la 35
(6,5%) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat. Creşterile concentraţiilor aminotransferazelor s-au remis la toţi
pacienţii cu excepţia a 3 cazuri (2 cu metastaze hepatice multiple de novo şi 1 cu creşterea concentraţiei AST la
aproximativ 3 săptămâni după administrarea ultimei doze de abirateronă acetat). În cadrul studiilor clinice de fază
3, întreruperile tratamentului din cauza creşterii concentraţiilor ALT şi AST sau a tulburărilor funcției hepatice au
fost raportate la 1,1% din pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi 0,6% din pacienţii trataţi cu placebo; nu s-au
raportat decese cauzate de evenimentele de hepatotoxicitate.
În studiile clinice, riscul de hepatotoxicitate a fost atenuat prin excluderea pacienţilor cu hepatită sau cu anomalii
semnificative ale valorilor testelor funcţiei hepatice la momentul iniţial. Din studiul 3011 au fost excluși pacienții
cu valori inițiale ale ALT şi AST > 2,5 x LSVN și ale bilirubinei > 1,5 x LSVN sau cei cu hepatită virală activă
sau simptomatică sau cu afecțiuni hepatice cronice, care prezintă ascită sau tulburări hemoragice secundare
disfuncției hepatice. Pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN în absenţa metastazelor hepatice şi
> 5 x LSVN în prezenţa metastazelor hepatice au fost excluşi din studiul 301. Pacienţii cu metastaze hepatice care
nu au fost eligibili şi pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN au fost excluşi din studiul 302.
Apariţia valorilor modificate ale testelor funcţionale hepatice la pacienţii care au participat în studiile clinice a fost
gestionată prompt prin solicitarea întreruperii tratamentului și permiterea reluării acestuia numai după revenirea la
valorile iniţiale ale testelor funcţionale hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul nu a fost reluat la pacienţii cu creşteri
ale ALT sau AST > 20 x LSVN. Siguranţa reluării tratamentului la aceşti pacienţi nu este cunoscută. Mecanismul
de apariţie al hepatotoxicităţii nu este înţeles.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Experienţa cu privire la cazurile de supradozaj cu abirateronă la om este limitată.
Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj administrarea trebuie întreruptă şi se vor institui măsuri
suportive generale, inclusiv monitorizare pentru apariţia aritmiilor, hipopotasemiei şi a semnelor şi simptomelor
retenţiei de lichide. De asemenea, trebuie evaluată funcţia hepatică.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, alţi antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, codul ATC:
L02BX03
Mecanism de acțiune
Abiraterona acetat este convertită in vivo în abirateronă, un inhibitor al biosintezei androgenilor. Concret,
abiraterona inhibă selectiv enzima 17α-hidroxilază/C17,20-liaza (CYP17).
Această enzimă este exprimată şi este necesară pentru biosinteza hormonilor androgeni în testicule, suprarenale şi
țesuturile tumorale de la nivelul prostatei. CYP17 catalizează conversia pregnenolonei şi progesteronului la
precursorii testosteronului, DHEA şi androstenediona, respectiv prin 17α-hidroxilarea şi clivajul legăturii C17,20.
De asemenea, inhibarea CYP17 determină creşterea producţiei de mineralocorticoizi de către glandele suprarenale
(vezi pct. 4.4).
Carcinoamele de prostată sensibile la androgeni răspund la tratamentul care scade concentraţiile de androgeni.
Terapiile de deprivare androgenică, precum tratamentul cu analogi ai LHRH sau orhiectomia, scad producţia
testiculară de androgen, dar nu influenţează producţia de androgeni de către glandele suprarenale sau la nivelul
tumorii. Tratamentul cu abirateronă scade concentraţiile serice de testosteron la valori nedetectabile (folosind teste
comerciale), atunci când se administrează în asociere cu analogi ai LHRH (sau orhiectomie).
Efecte farmacodinamice
Abiraterona scade concentraţia serică a testosteronului şi a altor androgeni sub valorile obţinute prin utilizarea de
analogi ai LHRH în monoterapie sau prin orhiectomie. Acest efect rezultă din inhibarea selectivă a enzimei
CYP17 necesară pentru biosinteza de androgeni. PSA are rol de biomarker la pacienţii cu neoplasm de prostată. În
cadrul unui studiu clinic de fază 3 la pacienţi la care chimioterapia anterioară cu taxani a eşuat, 38% dintre
pacienţii trataţi cu abirateronă acetat au înregistrat o scădere de minimum 50% din valoarea iniţială a valorilor
PSA comparativ cu 10% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea a fost stabilită în trei studii clinice de fază 3, randomizate, controlate cu placebo, multicentrice
(studiile 3011, 302 şi 301) care au inclus pacienţi cu mHSPC și mCRPC. Studiul 3011 a înrolat pacienți
diagnosticați recent (în primele 3 luni de la randomizare) cu mHSPC, care prezentau factori de prognostic cu risc
crescut. Prognosticul cu risc rcrescut a fost definit ca prezenţa a cel puțin 2 dintre următorii 3 factori de risc: (1)
scor Gleason ≥ 8; (2) prezența a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă; (3) prezența unei metastaze
viscerale cuantificabile (excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici). În brațul de studiu cu tratament
activ, abiraterona a fost administrată în doze zilnice de 1000 mg, în asociere cu doze zilnice scăzute de 5 mg de
prednison, pe lângă ADT (agonist al LHRH sau orhiectomie), ca standard terapeutic. Pacienților din grupul
martor li s-au administrat ADT și placebo, atât pentru abirateronă, cât și pentru prednison. Studiul 302 a inclus
pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel, în timp ce studiul 301 a inclus pacienţi care au fost trataţi
anterior cu docetaxel. Pacienţii au utilizat un analog al LHRH sau au fost trataţi anterior prin orhiectomie. În
braţul de tratament activ, abiraterona a fost administrată la o doză de 1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de
prednison sau prednisolon, de 5 mg de două ori pe zi. Pacienţilor din grupul de control li s-a administrat placebo
şi doze mici de prednison sau prednisolon, de 5 mg de două ori pe zi.
Modificările concentraţiei serice de PSA luate independent nu oferă o predicţie de beneficiu clinic. Prin urmare, în
toate studiile s-a recomandat ca pacienţii să fie trataţi în continuare cu medicamentele din studiu până la întrunirea
criteriilor de întrerupere a tratamentului, după cum este menţionat mai jos pentru fiecare studiu.
În toate studiile, utilizarea spironolactonei nu a fost permisă, din moment ce spironolactona se leagă de receptorul
androgenic şi poate creşte valorile PSA.
Studiul 3011 (pacienți diagnosticați recent cu mHSPC cu risc ridicat)
Valoarea mediană a vârstei pacienților înrolați în studiul 3011 (n=1199) a fost de 67 ani. Numărul de pacienţi
trataţi cu abirateronă în funcţie de rasă a fost de 832 caucazieni (69,4%), 246 asiatici (20,5%), 25 negri sau afro-
americani (2,1%), 80 (6,7%) de altă rasă, 13 (1,1%) de rasă necunoscută/neraportată şi 3 (0,3%) amerindieni sau
nativi din Alaska. Statusul de performanță ECOG a fost 0 sau 1 pentru g97% dintre pacienți. Au fost excluși
pacienții cu metastaze cerebrale diagnosticate, hipertensiune arterială necontrolată, cardiopatie semnificativă sau
insuficiență cardiacă clasele II-IV NYHA. Pacienţii care au beneficiat anterior de tratament farmacologic,
radioterapie sau tratament chirurgical pentru neoplasmul de prostată au fost excluşi din studiu, cu excepţia
administrării de ADT timp de până la 3 luni sau 1 cură de radioterapie paliativă sau tratament chirurgical pentru a
trata simptomele care apar ca urmare a bolii metastatice. Criteriile finale principale coroborate de evaluare a
eficacității au fost supravieţuirea globală (SG) şi supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică
(SFPr). Valoarea mediană a scorului pentru durere la momentul inițial, cuantificat cu ajutorul formei abreviate a
Inventarului Prescurtat pentru Durere (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) a fost 2,0, atât în grupul cu
tratament activ, cât și în grupul la care s-a administrat placebo. În plus faţă de parametrii de cuantificare a
criteriilor finale principale de evaluare coroborate, beneficiul a fost estimat și din punct de vedere al intervalului
de timp până la producerea evenimentului asociat sistemului osos (SRE, skeletal-related event), al intervalului de
timp până la inițierea terapiei subsecvente pentru neoplasmul de prostată, al intervalului de timp până la iniţierea
chimioterapiei, al intervalului de timp până la progresia durerii și al intervalului de timp până la progresia PSA.
Tratamentul a continuat până la progresia bolii, retragerea consimțământului, atingerea unui nivel de toxicitate
inacceptabil sau deces.
Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost definită ca intervalul de timp de la
randomizare și până la producerea progresiei radiologice sau a decesului din orice cauză. Progresia radiologică a
inclus progresia potrivit scintigrafiei osoase (în conformitate cu criteriile PCWG2 – Prostate Cancer Working
Group-2 modificate) sau progresia leziunilor de țesuturi moi potrivit TC sau IRM (în conformitate cu criteriile
RECIST 1.1).
A fost observată o diferență semnificativă între grupurile de tratament din perspectiva SFPr (vezi Tabelul 2 și
Figura 1).
Tabelul 2: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică – analiză stratificată;
Populația în Intenție de Tratament (Studiul PCR3011)
AA-P Placebo
Subiecți randomizați 597 602
Eveniment 239 (40,0%) 354 (58,8%)
Cenzurat 358 (30,0%) 248 (41,2%)
Intervalul de timp până la eveniment (luni
Mediana (IÎ 95%) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27)
Interval (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+)
Valoarea pa < 0,0001
Indice de risc (IÎ 95%)b 0,466 (0,394, 0,550)
Notă: + = observație cenzurată, NE = nu s-a estimat. Progresia radiologică și decesul sunt luate în considerare în definirea evenimentului
SFPr. AA-P = subiecți cărora li s-a administrat abirateronă acetat și prednison.
a Valoarea p este obţinută în cadrul unui test log-rank stratificat în funcţie de scorul PS ECOG (0/1 sau 2) și cel al leziunilor viscerale
(absent sau prezent).
b Indicele de risc (HR) provine dintr-un model stratificat al riscului proporţional. Indice de risc <1 favorizează AA-P.
Figura 1: Curba Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică; Populația în Intenție de Tratament
(Studiul PCR3011)
O îmbunătățirea semnificativă statistic a supraviețuirii globale, în favoarea AA-P plus ADT, a fost observată în
condițiile unei reduceri cu 34% a riscului de deces comparativ cu placebo plus ADT (HR = 0,66; IÎ 95%: 0,56,
0,78; p < 0,0001), (vezi Tabelul 3 și Figura 2).
Tabelul 3: Supraviețuirea globală a pacienților tratați cu Abirateronă sau Placebo în Studiul
PCR3011 (analiză în Intenție de Tratament)
Supraviețuirea globală Abirateronă cu Placebo
Prednison (N=602)
(N=597)
Decese (%) 275 (46%) 343 (57%)
Supravieţuirea mediană (luni) 53,3 36,5
(IÎ 95%) (48,2, NE) (33,5, 40,0)
Indice de risc (IÎ 95%)1 0,66 (0,56, 0,78)
NE= nu s-a estimat
1 Indicele de risc provine dintr-un model stratificat al riscului proporţional. Indice de risc <1 este în favoarea abirateronei cu prednison.
Figura 2: Curba Kaplan Meier privind supravieţuirea globală; Populația în Intenție de tratament
(din analiza Studiului PCR3011)
Analizele subgrupelor favorizează în mod constant tratamentul cu abirateronă. Efectul tratamentului AA-P asupra
SFPr și a supraviețuirii globale, la nivelul subgrupelor prespecificate, a fost favorabil pentru și în concordanță cu
populația totală inclusă în studiu, cu excepția subgrupului cu scor ECOG egal cu 2, în care nu s-a observat nicio
tendință către beneficiu terapeutic; totuși, dimensiunea redusă a eșantionului (n=40) restricționează obținerea unei
concluzii relevante.
Pe lângă îmbunătățirile observate în supraviețuirea globală și SFPr, s-a demonstrat existența unui beneficiu
terapeutic aferent tratamentului cu abirateronă, comparativ cu administrarea de placebo, din perspectiva tuturor
parametrilor de cuantificare a criteriului secundar de evaluare definit prospectiv.
Studiul 302 (pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie)
Acest studiu a inclus pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie şi care au fost asimptomatici sau
uşor simptomatici şi la care chimioterapia nu a fost indicată din punct de vedere clinic. Un scor de 0-1 în Brief
Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) de agravare a durerii în ultimele 24 de ore a fost considerat asimptomatic, iar
un scor de 2-3 a fost considerat uşor simptomatic.
În studiul 302 (n=1088), vârsta mediană a pacienţilor incluşi a fost de 71 de ani pentru pacienţii trataţi cu
abirateronă plus prednison sau prednisolon şi de 70 de ani pentru pacienţii la care s-a administrat placebo plus
prednison sau prednisolon. Numărul de pacienţi trataţi cu abirateronă în funcţie de grupul rasial a fost de 520
(95,4%) caucazieni, 15 (2,8%) negrii, 4 (0,7%) asiatici şi 6 (1,1%) altă rasă.
Statusul de performanţă al Grupului Estic de Cooperare în Oncologie (ECOG) a fost 0 pentru 76% dintre pacienţi
şi 1 pentru 24% dintre pacienţii din ambele braţe de tratament. Cincizeci la sută dintre pacienţi prezentau numai
metastaze osoase, un procent suplimentar de 31% dintre pacienţi prezentau metastaze osoase şi ale ţesuturilor moi
sau ale ganglionilor limfatici, iar 19% dintre pacienţi aveau doar metastaze ale ţesuturilor moi sau ale ganglionilor
limfatici. Pacienţii cu metastaze viscerale au fost excluşi. Obiectivele finale co-principale cu privire la eficacitate
au fost supravieţuirea globală şi supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică (SFPr). În plus faţă
de evaluarea obiectivelor finale co-principale, beneficiul a fost de asemenea evaluat din punct de vedere al
intervalului de timp până la utilizarea opioidelor pentru durerea din cancer, al intervalului de timp până la iniţierea
chimioterapiei citotoxice, al intervalului de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct
şi al intervalului de timp până la progresia PSA pe baza criteriilor Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2).
Tratamentele din studiu au fost întrerupte la momentul progresiei clinice confirmate. De asemenea, tratamentele
puteau fi întrerupte la momentul progresiei radiologice confirmate, la discreţia investigatorului.
Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost evaluată utilizând studii de imagistică
secvenţială după cum sunt definite de criteriile PCWG2 (pentru leziuni osoase) şi criteriile modificate RECIST
(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (pentru leziuni ale ţesuturilor moi). Analiza SFPr a utilizat
evaluarea radiologică a progresiei revizuită central.
La analiza planificată a SFPr au existat 401 evenimente, 150 (28%) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă şi 251
(46%) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo prezentau dovezi radiologice ale progresiei sau decedaseră.
S-a observat o diferenţă semnificativă între grupurile de tratament în ceea ce priveşte SFPr (vezi Tabelul 4 şi
Figura 3).
Tabelul 4: Studiul 302: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică la pacienţii
la care s-a administrat fie abirateronă fie placebo în asociere cu prednison sau
prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară
ABIRATERONĂ Placebo
(N=546) (N=542)
Supraviețuirea în absența
semnelor de progresie radiologică (SFPr)
Progresie sau deces 150 (28%) 251 (46%)
Mediana SFPr exprimată în luni Nu s-a atins 8,3
(IÎ 95%) (11,66; NE) (8,12; 8,54)
Valoarea p* < 0,0001
Indice de risc** (IÎ 95%) 0,425 (0,347; 0,522)
NE= Nu s-a estimat
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 este în favoarea abirateronei
Figura 3: Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă, fie placebo, în asociere
cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie
anterioară
AA = abirateronă
Cu toate acestea, datele subiecţilor s-au colectat în continuare până la data celei de-a doua analize interimare
privind supravieţuirea globală (SG). Analiza radiologică a SFPr efectuată de investigator ca analiză de urmărire a
sensibilităţii este prezentată în Tabelul 5 şi Figura 4.
Şase sute şapte (607) subiecţi prezentau progresie radiologică sau decedaseră: 271 (50%) din grupul de tratament
cu abirateronă acetat şi 336 (62%) din grupul placebo. Tratamentul cu abirateronă acetat a redus riscul de
progresie radiologică sau deces cu 47% în comparaţie cu placebo (HR=0,530; IÎ 95%: [0,451; 0,623], p<0,0001).
Mediana SFPr a fost de 16,5 luni în grupul de tratament cu abirateronă acetat şi de 8,3 luni la grupul placebo.
Tabelul 5: Studiul 302: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică la pacienţii
la care s-a administrat fie abirateronă fie placebo în asociere cu prednison sau
prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară (la a doua
analiză interimară a SG- Analiza Investigatorului)
ABIRATERONĂ Placebo
(N=546) (N=542)
Supraviețuirea în absența
semnelor de progresie radiologică (SFPr)
Progresie sau deces 2710 (50%) 336 (62%)
Mediana SFPr exprimată în luni 16,5 8,3
(IÎ 95%) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43)
Valoarea p* < 0,0001
Indice de risc** (IÎ 95%) 0,530 (0,451; 0,623)
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 este în favoarea abirateronei
Figura 4: Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă, fie placebo, în asociere cu
prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie
anterioară (la a doua analiză interimară a SG – Analiza Investigatorului)
AA = abirateronă
O analiză interimară (AI) planificată privind SG s-a efectuat după ce au fost observate 333 de decese. S-a renunţat
la caracterul orb al studiului pe baza magnitudinii beneficiului clinic observat, iar pacienţilor din grupul placebo li
s-a administrat tratament cu abirateronă. Supravieţuirea globală a fost mai mare pentru abirateronă decât pentru
placebo, cu o reducere de 25% a riscului de deces (Rata de risc = 0,752; IÎ 95%: [0,606; 0,934], p=0.0097), dar
SG nu a fost matură şi rezultatele interimare nu au întrunit valoarea pre-specificată de oprire pentru semnificaţie
statistică (vezi Tabelul 4). A continuat să fie urmărită supravieţuirea şi după această AI.
Analiza finală planificată pentru SG s-a efectuat după ce au fost observate 741 decese (urmărirea mediană a fost
de 49 luni). Au decedat 65% (354 din 546) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă comparativ cu 71% (387 din 542)
dintre pacienţii trataţi cu placebo. A fost demonstrat un beneficiu semnificativ statistic al SG în favoarea grupului
tratat cu abirateronă printr-o reducere cu 19,4% a riscului de deces (Rata de risc=0,806; IÎ 95%; [0,697; 0,931],
p=0,0033) şi o îmbunătăţire a SG mediane de 4,4 luni (34,7 luni pentru abirateronă şi 30,3 luni pentru placebo)
(vezi Tabelul 6 şi Figura 5). Această îmbunătăţire a fost demonstrată chiar dacă la 44% dintre pacienţii din braţul
placebo au primit abirateronă ca tratament ulterior.
Tabelul 6: Studiul 302: Supravieţuirea globală la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă,
fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus analogi ai
LHRH sau cu orhiectomie anterioară
ABIRATERONĂ Placebo
(N=546) (N=542)
Analiza interimară a supravieţuirii
Decese (%) 147 (27%) 186 (34%)
Mediana supravieţuirii (luni) Nu s-a atins 27,2
(IÎ 95%) (NE; NE) (25,95; NE)
Valoarea p* 0.0097
Indice de risc** (IÎ 95%) 0,752 (0,606; 0,934)
Analiza finală a supravieţuirii
Decese 354 (65%) 387 (71%)
Supravieţuirea globală mediană
în luni (IÎ 95%) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
Valoare p* 0,0033
Indice de risc** (IÎ 95%) 0,806 (0,697; 0,931)
NE=Nu s-a estimat
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 în favoarea abirateronei
Figura 5: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea la pacienţii la care s-a administrat fie
abirateronă, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu
analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară, analiza finală
AA = abirateronă
În plus faţă de îmbunătăţirile observate în ceea ce priveşte supravieţuirea globală şi SFPr, beneficiul abirateronei a
fost demonstrat în comparaţie cu tratamentul cu placebo pentru toate măsurile obiectivelor finale secundare, după
cum urmează:
Durata de timp până la progresia PSA pe baza criteriilor PCWG2: Mediana intervalului de timp până la progresia
PSA a fost de 11,1 luni pentru pacienţii la care a fost administrată abirateronă şi de 5,6 luni pentru pacienţii la
care a fost administrat placebo (HR=0,488; IÎ 95%: [0,420; 0,568], p < 0,0001).
Durata de timp până la progresia PSA a fost aproximativ dublă în cazul tratamentului cu abirateronă (HR=0,488).
Proporţia subiecţilor cu un răspuns confirmat PSA a fost mai mare în grupul abirateronei în comparaţie cu grupul
placebo (62% comparativ cu 24%; p < 0,0001). La subiecţii cu boală măsurabilă a ţesuturilor moi, valori
semnificativ crescute ale răspunsurilor tumorale complete şi parţiale au fost observate în cazul tratamentului cu
abirateronă.
Intervalul de timp până la utilizarea opiaceelor pentru durerea din cancer: Mediana intervalului de timp până la
utilizarea opiaceelor pentru durerea asociată neoplasmului de prostată la momentul analizei finale a fost de 33,4
luni pentru pacienţii la care s-a administrat abirateronă şi a fost de 23,4 luni pentru pacienţii la care s-a administrat
placebo (HR=0,721; IÎ 95%: [0,614; 0,846], p<0,0001).
Intervalul de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice: Mediana intervalului de timp până la iniţierea
chimioterapiei citotoxice a fost de 25,2 luni pentru pacienţii la care s-a administrat abirateronă şi de 16,8 luni
pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR=0,580; IÎ 95%: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Intervalul de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct: Mediana intervalului de timp
până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct a fost de 12,3 luni pentru pacienţii la care s-a
administrat abirateronă şi de 10,9 pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR=0,821; IÎ 95%: [0,714;
0,943], p=0,0053).
Următoarele obiective finale ale studiului au demonstrat un avantaj statistic semnificativ în favoarea tratamentului
cu abirateronă:
Răspuns obiectiv: Răspunsul obiectiv a fost definit ca procentul de subiecţi cu boală măsurabilă care au obţinut un
răspuns complet sau parţial în conformitate cu criteriile RECIST (dimensiunea nodulilor limfatici la momentul
iniţial trebuia să fie ≥ 2 cm pentru a fi consideraţi o leziune ţintă). Procentul de subiecţi cu boală măsurabilă la
momentul iniţial care au înregistrat un răspuns obiectiv a fost de 36% în grupul abirateronei şi de 16% în grupul
placebo (p < 0,0001).
Durere: Tratamentul cu abirateronă a redus semnificativ riscul de progresie a mediei intensităţii durerii cu 18% în
comparaţie cu placebo (p=0,0490). Mediana intervalului de timp până la progresie a fost de 26,7 luni în grupul
abirateronei şi de 18,4 luni în grupul placebo.
Intervalul de timp până la scăderea scorului FACT-P (Scor total): Tratamentul cu abirateronă a redus riscul de
scădere a scorului FACT-P (Scor total) cu 22% în comparţie cu placebo (p=0,0028). Mediana intervalului de timp
până la scăderea scorului FACT-P (Scor total) a fost de 12,7 luni în grupul abirateronei şi de 8,3 luni în grupul
placebo.
Studiul 301 (pacienţi care au primit anterior chimioterapie)
Studiul 301 a inclus pacienţi la care a fost administrat anterior docetaxel. Nu a fost necesară demonstrarea
progresiei bolii sub docetaxel, deoarece toxicitatea apărută în urma acestei chimioterapii ar fi putut determina
întreruperea tratamentului.
Pacienţii au continuat tratamentele din studiu până la înregistrarea unei progresii a valorilor PSA (creştere
confirmată de 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului/limita inferioară), împreună cu progresia radiologică şi
progresia simptomatică sau clinică definite prin protocol. Pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru neoplasm
de prostată au fost excluşi din acest studiu. Obiectivul final principal de evaluare a eficacității a fost supravieţuirea
generală.
Vârsta mediană a pacienţilor incluşi în studiu a fost de 69 de ani (interval 39-95 ani). Numărul pacienţilor trataţi
cu abirateronă pe distribuţia rasială a fost de 737 (93,2%) de pacienţi caucazieni, 28 (3,5%) de pacienţi de culoare,
11 (1,4%) pacienţi asiatici şi 14 (1,8%) pacienţi aparţinând altor rase.
Unsprezece la sută dintre pacienţii incluşi în studiu au avut un scor de performanţă ECOG de 2; 70% au avut
dovezi radiologice de progresie a bolii, cu sau fără progresie a PSA; la 70% s-a administrat anterior un singur
regim de chimioterapie citotoxică iar la 30% s-au administrat două astfel de regimuri chimioterapice. Metastazele
hepatice au fost prezente la 11% dintre pacienţii trataţi cu abirateronă.
Într-o analiză planificată efectuată după ce au fost constatate 552 de decese, 42% (333 din 797) dintre pacienţii
trataţi cu abirateronă decedaseră, comparativ cu 55% (219 din 398) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
La pacienţii trataţi cu abirateronă s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale
mediane (vezi Tabelul 7).
Tabelul 7:
Supravieţuirea generală la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă, fie placebo, în
asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie
anterioară
ABIRATERONĂ Placebo
(N=797) (N=398)
Analiza principală privind supravieţuirea
Decese (%) 333 (42%) 219 (55%)
Mediana supravieţuirii (luni) 14,8 (4,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
(IÎ 95%) (NE; NE) (25,95; NE)
Valoarea pa 0.0001
Indice de risc** (IÎ 95%)b 0,646 (0,543; 0,768)
Analiza actualizată privind supravieţuirea
Decese (%) 501 (63%) 274 (69%)
Supravieţuirea mediană (luni)
(IÎ 95%) 15,8 142,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
Indice de risc** (IÎ 95%)b 0,740 (0,638; 0,859)
a Valoarea p provine dintr-un test logaritmic stratificat în funcţie de scorul statusului de performanţă conform ECOG (0-
1 faţă de 2), scorul pentru durere (absentă faţă de prezentă), numărul de tratamente chimioterapice anterioare (1 faţă de
2), şi tipul de progresie a bolii (numai PSA faţă de radiografică).
b Indicele de risc provine dintr-un model de riscuri proporţionale stratificate. indice de risc 1 este în favoarea abirateronei
La toate punctele din timp la care s-a realizat evaluarea după primele câteva luni de la iniţierea tratamentului, un
procent mai mare de pacienţi trataţi cu abirateronă au rămas în viaţă, comparativ cu procentul de pacienţi la care
s-a administrat placebo (vezi Figura 6).
Figura 6: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea pacienţilor la care s-a administrat fie
abirateronă, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu
analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară
AA = abirateronă
Analizele privind supravieţuirea pe subgrupe au demonstrat un beneficiu semnificativ privind supravieţuirea
pentru tratatmentul cu abirateronă (vezi Figura 7).
Figura 7: Supravieţuirea generală pe subgrupe: indice de risc şi interval de încredere 95%
AA = ABIRATERONA; BPI = brief pain inventory (formularul de evaluare a durerii); IÎ = interval de
încredere; ECOG = scor de performanţă conform Eastern Cooperative Oncology Group; HR=indice de
risc; NE = neevaluabil.
AA = abirateronă; BPI = brief pain inventory (formularul de evaluare a durerii); IÎ = interval de încredere; ECOG = scor de performanţă
conform Eastern Cooperative Oncology Group; HR=indice de risc; NE = neevaluabil.
În plus faţă de îmbunătăţirea observată în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, toate criteriile de evaluare finale
secundare ale studiului au favorizat abiraterona şi au fost semnificative statistic după ajustarea pentru teste
multiple, după cum urmează:
Pacienţii cărora li s-a administrat abirateronă au demonstrat o rată totală de răspuns a PSA (definită ca o reducere
de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială) semnificativ mai mare comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo,
38% faţă de 10%, p < 0,0001.
Durata mediană de progresie a PSA a fost de 10,2 luni pentru pacienţii trataţi cu abirateronă şi de 6,6 luni pentru
pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,580; IÎ 95%: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
Supravietuirea mediană fără progresie radiologică a fost de 5,6 luni pentru pacienţii trataţi cu abirateronă şi de 3,6
luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,673; IÎ 95%: [0,585; 0,776], p < 0,0001).
Durerea
Procentul de pacienţi care au resimţit ameliorarea durerii a fost semnificativ statistic mai mare în grupul tratat cu
abirateronă comparativ cu grupul placebo (44% faţă de 27%, p = 0,0002). Pacienţii care au răspuns la tratament,
adică la care durerea s-a ameliorat au fost definiţi ca pacienţi care au înregistrat în ultimele 24 ore o reducere de
minimum 30% faţă de valoarea iniţială a celui mai mare scor BPI-SF de evaluare a intensităţii durerii, fără nicio
creştere a scorului de utilizare a analgezicelor,
observată la două evaluări consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. Numai pacienţii cu un scor de
durere iniţial ≥ 4 şi cei cu cel puţin încă un scor de evaluare a durerii după valoarea iniţială (N = 512) au fost
evaluaţi în ceea ce priveşte ameliorarea durerii.
La 6 luni (22% faţă de 28%), 12 luni (30% faţă de 38%) şi 18 luni (35% faţă de 46%) un procent mai mic de
pacienţi trataţi cu abirateronă au înregistrat o progresie a durerii comparativ cu pacienţii la care s-a administrat
placebo. Progresia durerii a fost definită ca o creştere în ultimele 24 ore a celui mai mare scor BPI-SF de evaluare
a intensităţii durerii ≥ 30% faţă de valoarea iniţială, fără nicio scădere a scorului de utilizare a analgezicelor,
observată la două evaluări consecutive, sau o creştere ≥ 30% a scorului de utilizare a analgezicelor observată la
două vizite consecutive. Timpul până la progresia durerii la percentila 25 a fost de 7,4 luni în grupul tratat cu
abirateronă, comparativ cu 4,7 luni în grupul placebo.
Evenimente osoase asociate
La un procent mai mic de pacienţi din grupul tratat cu abirateronă s-au înregistrat evenimente osoase, comparativ
cu grupul placebo la 6 luni (18% faţă de 28%), 12 luni (30% faţă de 40%) şi la 18 luni (35% faţă de 40%). Timpul
până la primul eveniment musculo-scheletic la percentila 25 din grupul tratat cu abirateronă a fost dublu faţă de
grupul de control, şi anume 9,9 luni comparativ cu 4,9 luni. Un eveniment osos a fost definit ca fiind o fractură
patologică, compresie medulară, radioterapie paleativă la nivelul osului, sau intervenţii chirurgicale la nivel osos.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu abirateronă la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu neoplasm de prostată în stadiu avansat.Vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
După administrarea de abirateronă acetat, farmacocinetica abirateronei şi abirateronei acetat a fost studiată la
subiecţi sănătoşi, la pacienţi cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat şi la subiecţi fără neoplazii dar
cu insuficienţă hepatică sau renală. Abiraterona acetat este rapid convertită in vivo la abirateronă, un inhibitor al
biosintezei de androgeni (vezi pct. 5.1).
Absorbție
După administrarea orală de abirateronă acetat în condiţii de repaus alimentar, timpul până la atingerea
concentraţiei plasmatice maxime de abirateronă este de aproximativ 2 ore.
Administrarea de abirateronă acetat împreună cu alimente, în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus
alimentar, are ca rezultat o creştere de până la de 10 ori (ASC) şi de până la de 17 ori (C ) a expunerii sistemice
max
medii la abirateronă, în funcţie de conţinutul în grăsimi al alimentelor. Având în vedere variaţia normală a
conţinutului şi compoziţiei alimentelor la o masă, administrarea de abirateronă în timpul mesei poate determina
expuneri foarte variabile. Prin urmare, abiraterona nu trebuie administrată împreună cu alimente. Aceasta trebuie
administrată cu cel puțin o oră înainte sau la cu cel puţin două ore după masă. Comprimatele trebuie înghiţite
întregi, cu apă (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
La om, legarea abirateronei marcată cu 14C de proteinele plasmatice este de 99,8%. Volumul aparent de distribuţie
este de aproximativ 5630 l, sugerând că abiraterona se distribuie în proporţie mare în ţesuturile periferice.
Metabolizare
După administrarea orală de abirateronă acetat marcată cu 14C, sub formă de capsule, abiraterone acetat este
hidrolizată la abirateronă, care este supusă ulterior metabolizării, incluzând sulfatare, hidroxilare şi oxidare, în
principal la nivel hepatic. Majoritatea radioactivităţii circulante (aproximativ 92%) se găseşte sub formă de
metaboliţi ai abirateronei. Din 15 metaboliţi detectabili, doi metaboliţi principali, abiraterona sulfat şi N-oxidul
abirateronei sulfat, fiecare reprezintă aproximativ 43% din radioactivitatea totală.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a abirateronei este de aproximativ 15 ore pe baza datelor
provenite de la subiecţi sănătoşi. După administrarea orală a 1000 mg abirateronă acetat marcată cu 14C,
aproximativ 88% din doza radioactivă se regăseşte în materiile fecale şi aproximativ 5% în urină. Principalii
compuşi prezenţi în materiile fecale sunt abiraterona acetat şi abiraterona nemodificată (aproximativ 55% şi,
respectiv 22% din doza administrată).
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica abirateronei acetat a fost studiată la subiecţi cu insuficienţă hepatică, uşoară sau moderată (Clasa
A şi respectiv B conform clasificării Child-Pugh) preexistentă şi la subiecţii sănătoşi încluşi în grupul de control.
Expunerea sistemică la abirateronă după administrarea unei doze orale unice de 1000 mg a crescut cu aproximativ
11% şi 260% la subiecţii cu insuficienţă hepatică preexistentă uşoară şi, respectiv, moderată. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a abirateronei este prelungit la aproximativ 18 ore la subiecţii cu
insuficienţă hepatică uşoară şi la aproximativ 19 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată.
În cadrul unui alt studiu clinic a fost evaluat profilul farmacocinetic al abirateronei la subiecţii cu insuficienţă
hepatică severă preexistentă (n=8) (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) şi la 8 subiecţi sănătoşi, martori cu
funcţie hepatică normală. ASC la abirateronă a crescut cu aproximativ 600%, iar fracţia liberă a medicamentului a
crescut cu 80% la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă comparativ cu subiecţii care au prezentat funcţie
hepatică normală.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă. Utilizarea abirateronei
acetat trebuie evaluată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată astfel ca beneficiile să depăşească
posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Abiraterona acetat nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului, poate fi necesară întreruperea tratamentului şi
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
Farmacocinetica abirateronei acetat a fost comparată la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal incluşi într-un
program stabil de hemodializă cu farmacocinetica la subiecţii cu funcţie renală normală, incluşi în grupul de
control. După administrarea unei doze orale unice de 1000 mg, expunerea sistemică la abirateronă nu a crescut la
subiecţii cu boală renală în stadiu terminal care efectuează şedinţe de dializă. Administrarea la pacienţii cu
insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală severă, nu necesită reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Cu toate
acestea, nu există experienţă clinică la pacienţii cu neoplasm de prostată şi insuficienţă renală severă. Se
recomandă prudenţă la aceşti pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranță
În toate studiile privind evaluarea toxicităţii la animale, concentraţiile de testosteron circulant au fost reduse
semnificativ. Ca urmare, s-a observat scăderea în greutate a organelor şi modificări morfologice şi/sau
histopatologice la nivelul organelor de reproducere şi al glandelor suprarenale, hipofizei şi glandei mamare. Toate
modificările au demonstrat reversibilitate completă sau parţială.
Modificările la nivelul organelor de reproducere şi organelor sensibile la androgeni sunt în concordanţă cu
farmacologia abirateronei. Toate modificările hormonale asociate tratamentului au dispărut ori s-au rezolvat după
o perioadă de recuperare de 4 săptămâni.
În cadrul studiilor pentru evaluarea fertilităţii atât la masculi cât şi la femele de şobolan, abiraterona acetat a avut
un efect de reducere a fertilităţii, care a fost complet reversibil după 4 – 16 săptămâni de la oprirea tratamentului
cu abiraterona acetat.
În cadrul unui studiu privind evaluarea toxicităţii asupra dezvoltării la şobolan, abiraterona acetat a afectat
sarcina, inclusiv a redus greutatea fetală şi supravieţuirea. Cu toate că au fost observate efecte asupra organelor
genitale externe, abiraterona acetat nu a fost teratogenă.
În toate aceste studii privind toxicitatea asupra fertilităţii şi dezvoltării efectuate la şobolan, toate efectele au fost
corelate cu activitatea farmacologică a abirateronei.
Cu excepţia modificărilor la nivelul organelor de reproducere observate în toate studiile privind evaluarea
toxicităţii la animale, datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii și a
potențialului carcinogen. Abiraterona acetat nu a prezentat un potential carcinogenic într-un studiu cu durata de 6
luni la şoareci transgenici (Tg.rasH2). Într-un studiu privind carcinogenicitatea cu durata de 24 luni la şobolan,
abiraterona acetat a crescut incidenţa neoplasmelor celulelor interstiţiale de la nivelul testiculelor. Se consideră că
acest rezultat este asociat cu acţiunea farmacologică a abirateronei şi specifică şobolanului. Abiraterona acetat nu
a fost carcinogenetică la femelele şobolan.
Substanța activă, abiraterona, prezintă un risc pentru mediul acvatic, în special pentru pești.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleu
Croscarmeloză sodică
Laurilsulfat de sodiu
Povidonă (E1201)
Celuloză microcristalină (E460)
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)
Stearat de magneziu (E470b)
Film
Alcool polivinilic (E1203)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol (E1521)
Talc (E553b)
Tatica 500 mg
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Tatica 250 mg comprimate filmate:
Cutie de carton cu blistere Al-OPA/Al/PVC sau Al-PVC/PE/PVDC cu 112 sau 120 comprimate filmate.
Tatica 500 mg comprimate filmate:
Cutie de carton cu blistere Al-OPA/Al/PVC sau Al-PVC/PE/PVDC cu 56 sau 60 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
14016/2021/01-04
14017/2021/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Iulie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2022