Prospect Zilfenan 500 mg comprimate filmate
Producator:
Clasa ATC: terapie endocrină, alți antagoniști hormonali și substanțe înrudite, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15884/2025/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA MEDICAMENTULUI
Zilfenan 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține abirateronă acetat 500 mg.
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 241 mg și sodiu 12 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat oval, de culoare violet, de aproximativ 19 mm lungime și 11 mm lățime), marcat cu
„A7TN” pe una dintre fețe și cu „500” pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Zilfenan este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în:
- tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic
hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbații adulți, în asociere cu
o terapie de deprivare androgenică (ADT) (vezi pct. 5.1)
- tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, rezistent la castrare (mCRPC, metastatic castration
resistant prostate cancer), la bărbații adulți asimptomatici sau ușor simptomatici, după eșecul terapiei
de deprivare androgenică și la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic (vezi
pct. 5.1)
- tratamentul mCRPC la bărbații adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei
scheme de tratament chimioterapic pe bază pe docetaxel.
4.2 Doze și mod de administrare
Acest medicament trebuie prescris de un profesionist din domeniul sănătății cu o specializare
corespunzătoare.
Doze
Doza recomandată este de 1000 mg (două comprimate de 500 mg) ca doză unică zilnică și nu trebuie
administrată cu alimente (vezi mai jos „Mod de administrare”). Administrarea comprimatelor împreună cu
alimentele crește expunerea sistemică la abirateronă (vezi pct. 4.5 și 5.2).
Dozele de prednison sau prednisolon
Pentru mHSPC, Zilfenan se administrează zilnic în asociere cu doze de 5 mg de prednison sau prednisolon.
Pentru mCRPC, Zilfenan se administrează zilnic în asociere cu doze de 10 mg de prednison sau prednisolon.
La pacienții la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu analogi ai hormonului
eliberator de hormon luiteinizant (LHRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.
Monitorizare recomandată
Concentrațiile serice ale transaminazelor trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului, la interval de
două săptămâni în primele trei luni de tratament și, ulterior, lunar. De asemenea, trebuie monitorizate lunar
tensiunea arterială, potasemia și retenția de lichide. Cu toate acestea, pacienții cu risc major de insuficiență
cardiacă congestivă trebuie monitorizați la fiecare 2 săptămâni în timpul primelor trei luni de tratament și
apoi lunar (vezi pct. 4.4).
La pacienții cu hipopotasemie pre-existentă sau la cei care dezvoltă hipopotasemie în timpul tratamentului cu
Zilfenan, trebuie avută în vedere menținerea nivelului de potasiu al pacientului la o valoare ≥ 4,0 mM.
La pacienții care dezvoltă toxicități de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme și alte
toxicități de tip non-mineralocorticoid, tratamentul trebuie întrerupt și se va institui abordarea terapeutică
adecvată. Tratamentul cu Zilfenan nu trebuie reinițiat până la remiterea simptomelor toxicității la Gradul 1
sau la nivelul inițial.
În cazul în care se omite o doză zilnică pentru oricare dintre Zilfenan, prednison sau prednisolon, tratamentul
trebuie reluat în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.
Hepatotoxicitate
La pacienții care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului (creșterea concentrațiilor
alaninaminotransferazei [ALT] sau creșterea concentrațiilor aspartataminotransferazei [AST] de peste 5 ori
față de limita superioară a valorilor normale [LSVN]), tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.4).
Reluarea tratamentului după revenirea testelor funcționale hepatice la valorile inițiale se poate face cu o doză
redusă de 500 mg (un comprimat de 500 mg) o dată pe zi. Pentru pacienții la care se reia tratamentul,
concentrațiile serice ale transaminazelor trebuie monitorizate cel puțin la interval de două săptămâni în
primele trei luni și, ulterior, lunar. În cazul în care hepatotoxicitatea reapare la doza redusă de 500 mg pe zi,
tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă, oricând în timpul tratamentului, pacienții dezvoltă hepatotoxicitate severă (concentrații ale ALT sau
ale AST de 20 ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt și nu trebuie reluat.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară preexistentă, conform Clasificării
Child-Pugh clasa A.
S-a dovedit că prezența insuficienței hepatice moderate (Clasificarea Child-Pugh clasa B) crește expunerea
sistemică la abirateronă de aproximativ 4 ori după administrarea pe cale orală de doze unice de 1000 mg
abirateronă (vezi pct. 5.2). Nu există date privind siguranța clinică și eficacitatea administrării de doze
multiple de abirateronă la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (Clasificarea Child-Pugh
clasa B sau C). Nu se pot face recomandări privind ajustarea dozei. La pacienții cu insuficiență hepatică
moderată, administrarea Zilfenan trebuie evaluată cu atenție, astfel ca beneficiile să depășească posibilele
riscuri (vezi pct. 4.2 și 5.2). Zilfenan nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi
pct. 4.3, 4.4 și 5.2).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, nu
există experiență clinică la pacienții cu cancer de prostată și insuficiență renală severă. Se recomandă
prudență la acești pacienți (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Nu există utilizare semnificativă a Zilfenan la copii și adolescenți.
Mod de administrare
Zilfenan este pentru utilizare orală.
Comprimatele trebuie administrate ca doză unică o dată pe zi, pe stomacul gol. Zilfenan trebuie administrat
la cel puțin două ore după masă, iar alimentele nu trebuie consumate timp de cel puțin o oră după ce ați luat
Zilfenan. Comprimatele de Zilfenan trebuie înghițite întregi, cu apă.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți enumerați la pct. 6.1
- Femei care sunt sau ar putea fi gravide (vezi pct. 4.6)
- Insuficiență hepatică severă [Clasificarea Child-Pugh clasa C (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2)]
- Zilfenan în asociere cu prednison sau prednisolon este contraindicat pentru administrare concomitentă
cu Ra-223.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Hipertensiune arterială, hipopotasemie, retenție de lichide și insuficiență cardiacă datorate excesului de
mineralocorticoizi
Zilfenan poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie și retenție de lichide (vezi pct. 4.8) ca urmare
a concentrației crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea CYP17 (vezi pct. 5.1). Administrarea
concomitentă a unui corticosteroid inhibă secreția hormonului adrenocorticotrop (ACTH), determinând
reducerea incidenței și severității acestor reacții adverse. Este necesară prudență în tratamentul pacienților cu
afecțiuni medicale preexistente care ar putea fi agravate prin creșterea tensiunii arteriale, hipopotasemiei (de
exemplu pacienții tratați cu glicozide cardiace), sau în caz de retenție de lichide (de exemplu pacienții cu
insuficiență cardiacă, angină pectorală instabilă sau severă, infarct miocardic recent sau aritmie ventriculară
și la cei cu insuficiență renală severă.
Zilfenan trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu istoric de boală cardiovasculară. Studiile de fază 3
efectuate cu abirateronă au exclus pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, cu afecțiuni
cardiace clinic semnificative cum sunt infarctul miocardic sau evenimentele trombotice arteriale în ultimele 6
luni, angina pectorală instabilă sau severă, sau insuficiența cardiacă clasificarea NYHA clasa III sau IV
(studiul 301) sau insuficiența cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și 302) sau cu valori ale fracției de
ejecție cardiacă < 50%. Pacienții cu fibrilație atrială sau alte aritmii cardiace care necesită tratament medical
au fost excluși din studiile 3011 și 302. Nu a fost stabilită siguranța la pacienții cu fracție de ejecție a
ventriculului stâng (FEVS) < 50% sau cu insuficiență cardiacă clasificarea NYHA clasa III sau IV (în studiul
301) sau cu insuficiență cardiacă clasificarea NYHA clasa II până la IV (în studiile 3011 și 302) (vezi pct.
4.8 și 5.1).
Înainte de a trata pacienți cu risc major de insuficință cardiacă congestivă (de exemplu pacienți cu istoric de
insuficiență cardiacă, hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, evenimente cardiace precum boala
cardiacă ischemică) luați în considerare evaluarea funcției cardiace (de exemplu ecocardiogramă). Înaintea
tratamentului cu Zilfenan, insuficiența cardiacă trebuie tratată iar funcția cardiacă optimizată. Hipertensiunea
arterială, hipopotasemia și retenția de lichide trebuie corectate și controlate. În timpul tratamentului,
tensiunea arterială, potasemia și retenția de lichide (creșterea greutății corporale, edeme periferice), și alte
semne și simptome de insuficiență cardiacă congestivă trebuie monitorizate la fiecare 2 săptămâni timp de 3
luni, după aceea lunar, iar modificările trebuie corectate. A fost observată prelungirea intervalului QT la
pacienții care dezvoltă hipopotasemie în asociere cu tratamentul cu abirateronă. Evaluați funcția cardiacă așa
cum este indicat clinic, instituiți abordarea terapeutică adecvată și luați în considerare întreruperea acestui
tratament dacă există o reducere semnificativă clinic a funcției cardiace. (vezi pct. 4.2).
Hepatotoxicitate și insuficiență hepatică
În cadrul studiilor clinice controlate au fost observate creșteri semnificative ale enzimelor hepatice care au
determinat întreruperea tratamentului sau modificarea dozei (vezi pct. 4.8). Nivelurile serice ale
transaminazelor hepatice trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului, la interval de două săptămâni
în primele trei luni de tratament și după aceea in fiecare lună. Dacă apar semne sau simptome clinice care
sugerează hepatotoxicitate, trebuie determinate imediat transaminazele hepatice serice. Oricând valorile ALT
sau AST depășesc de 5 ori LSVN, tratamentul trebuie întrerupt imediat iar funcția hepatică trebuie
monitorizată cu atenție. Reluarea tratamentului se poate face numai după revenirea testelor funcției hepatice
la valorile inițiale ale pacientului și numai cu o doză redusă (vezi pct. 4.2).
Dacă oricând în timpul tratamentului pacienții dezvoltă hepatotoxicitate severă (ALT sau AST de 20 de ori
mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt și nu trebuie reluat.
Pacienții cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluși din studiile clinice; ca urmare, nu există
date care să susțină utilizarea abirateronei la acești pacienți.
Nu există date privind siguranța clinică și eficacitatea dozelor multiple de abirateronă acetat administrate la
pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (Clasificarea Child-Pugh clasa B sau C). La pacienții
cu insuficiență hepatică moderată, administrarea abirateronei trebuie evaluată cu atenție, astfel încât
beneficiile să depășească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și 5.2). Zilfenan nu trebuie utilizat la pacienții cu
insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 și 5.2).
Au fost raportate rar după punerea pe piață cazuri de insuficiență hepatică acută și hepatită fulminantă, dintre
care unele cu evoluție letală (vezi pct. 4.8).
Întreruperea administrării corticosteroizilor și rezolvarea situațiilor stresante
Se recomandă prudență și monitorizare pentru insuficiența corticosuprarenală care ar trebui să apară dacă la
pacienții este oprit tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă tratamentul cu abirateronă continuă după
oprirea corticosteroizilor, pacienții trebuie monitorizați pentru simptome ale excesului de mineralocorticoizi
(vezi informațiile de mai sus).
La pacienții tratați cu prednison sau prednisolon, care sunt expuși unor situații de stres neobișnuite, poate fi
indicată creșterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul și după situația stresantă.
Densitate minerală osoasă
Reducerea densității minerale osoase poate apărea la bărbații cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu
avansat. Utilizarea abirateronei în asociere cu glucocorticoizi poate accentua acest efect.
Utilizare anterioară de ketoconazol
La pacienții tratați anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată pot fi anticipate rate de răspuns mai
mici.
Hiperglicemie
Utilizarea glucocorticoizilor poate determina hiperglicemie, prin urmare, glicemia trebuie măsurată frecvent
la pacienții cu diabet zaharat.
Hipoglicemie
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie atunci când abiraterona a fost administrată concomitent cu
prednison/prednisolon la pacienții cu diabet zaharat pre-existent la care s-a administrat pioglitazonă sau
repaglinidă (vezi pct. 4.5); prin urmare, glicemia trebuie monitorizată la pacienții cu diabet zaharat.
Utilizare împreună cu chimioterapia
Nu a fost stabilită siguranța și eficacitatea utilizării concomitente a abirateronei cu chimioterapie citotoxică
(vezi pct. 5.1).
Excipienți
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit
total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conține 24 mg sodiu (1,17 mmol ) per doză de două comprimate filmate de 500 mg,
echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Riscuri potențiale
Anemia și disfuncțiile sexuale pot apărea la bărbații cu neoplasm de prostată metastazat care include pacienții
aflați în tratament cu abirateronă.
Efecte asupra mușchilor scheletici
Au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză la pacienții tratați cu abirateronă. Majoritatea cazurilor
au apărut în primele 6 luni de tratament și s-au remis după întreruperea tratamentului cu abirateronă. Se
recomandă prudență la pacienții tratați concomitent cu medicamente cunoscute a fi asociate cu
miopatie/rabdomioliză.
Interacțiuni cu alte medicamente
În timpul tratamentului se recomandă evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu excepția cazului în care
nu există alternativă terapeutică, datorită riscului de scădere a expunerii la abirateronă (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de abirateronă și prednison/prednisolon cu Ra-223
Tratamentul cu abirateronă și prednison/prednisolon administrat concomitent cu Ra-223 este contraindicat
(vezi pct. 4.3), datorită riscului crescut de fracturi și a unei tendințe de creștere a mortalității în rândul
pacienților cu neoplasm de prostată asimptomatici sau cu simptome minore, așa cum a fost observat în
studiile clinice.
Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie inițiat pentru cel puțin 5 zile după ultima
administrare a abirateronei în asociere cu prednison/prednisolon.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul alimentelor asupra abirateronei
Administrarea împreună cu alimente crește în mod semnificativ absorbția abirateronei. Eficacitatea și
siguranța în contextul administrării împreună cu alimente nu au fost stabilite, prin urmare, acest medicament
nu trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Interacțiuni cu alte medicamente
Potențialul altor medicamente de a influența expunerile la abirateronă
Într-un studiu clinic de interacțiunne farmacocinetică la subiecți sănătoși tratați anterior cu rifampicina, un
inductor puternic al CYP3A4, în doză de 600 mg zilnic timp de 6 zile, urmată de o doză unică de acetat de
abirateronă 1000 mg, valoarea plasmatică medie a ASC∞ pentru abirateronă a scăzut cu 55%.
Inductorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină,
fenobarbital, sunătoare [Hypericum perforatum]) trebuie evitați în timpul tratamentului, cu excepția cazului
în care nu există alternativă terapeutică.
Într-un studiu clinic separat de interacțiune farmacocinetică la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă
de ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra
farmacocineticii abirateronei.
Potențialul de a influența expunerea la alte medicamente
Abiraterona este un inhibitor al enzimelor hepatice CYP2D6 și CYP2C8 cu rol în metabolizarea
medicamentelor.
Într-un studiu pentru stabilirea efectelor abirateronei acetat (în asociere cu prednison) cu o doză unică de
dextrometorfan, un substrat pentru CYP2D6, expunerea sistemică (ASC) la dextrometorfan a crescut de
aproximativ 2,9 ori. ASC pentru dextrorfan, metabolitul activ al dextrometorfanului, a crescut cu
aproximativ 33%.
Se recomandă prudență la administrarea în asociere cu medicamente care sunt activate sau metabolizate de
către CYP2D6, în special cu medicamente cu indice terapeutic îngust. Trebuie luată în considerare reducerea
dozei de medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de CYP2D6. Exemple de
medicamente metabolizate de CYP2D6 includ metoprolol, propranolol, desipramină, venlafaxină,
haloperidol, risperidonă, propafenonă, flecainidă, codeină, oxicodonă și tramadol (ultimele trei medicamente
necesită CYP2D6 pentru a forma metaboliții analgezici activi).
Într-un studiu efectuat la subiecți sănătoși pentru evaluarea interacțiunilor medicamentoase asupra CYP2C8,
ASC a pioglitazonei a crescut cu 46%, iar ASC pentru M-III și M-IV, metaboliții activi ai pioglitazonei, a
scăzut fiecare cu 10% atunci când pioglitazona a fost administrată împreună cu o doză unică de abirateronă
acetat de 1000 mg. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de toxicitate asociate unui substrat al
CYP2C8 cu un indice terapeutic îngust dacă sunt utilizate concomitent. Printre medicamentele metabolizate
de CYP2C8 se află pioglitazona și repaglinida (vezi pct. 4.4).
In vitro, s-a demonstrat că metaboliții principali abirateronă sulfat și N-oxidul abirateronei sulfat inhibă
transportorul recaptării hepatice OATP1B1 și ca o consecință poate crește concentrațile medicamentelor
eliminate de către OATP1B1. Nu există date clinice disponibile care să confirme interacțiunea pe baza
transportorului.
Utilizare împreună cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT
Deoarece tratamentul de deprivare de androgeni poate prelungi intervalul QT, se recomandă prudență în
cazul administrării abirateronei cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau cu medicamente ce
pot induce torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină,
disopiramidă) sau din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilida) sau metadona,
moxifloxacina, antipsihoticele, etc.
Utilizarea împreună cu spironolactona
Spironolactona se leagă de receptorul androgenic și poate crește nivelurile antigenului specific prostatei
(PSA). Nu este recomandată utilizarea împreună cu abirateronă (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Nu există date la om privind utilizarea abirateronei în timpul sarcinii iar acest medicament nu este destinat
utilizării la femei cu potențial fertil.
Contracepția la bărbați și femei
Nu se cunoaște dacă abiraterona sau metaboliții săi sunt prezenți în materialul seminal. Se recomandă
folosirea prezervativului dacă pacientul are contact sexual cu o femeie gravidă. Dacă pacientul are contact
sexual cu o femeie cu potențial fertil, este necesară folosirea prezervativului împreună cu o altă metodă
contraceptivă eficace. Studiile la animale au arătat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Zilfenan nu este pentru utilizare la femei și este contraindicat la femei care sunt gravide sau pot rămâne
însărcinate (vezi pct. 4.3 și 5.3).
Alăptarea
Zilfenan nu este pentru utilizare la femei.
Fertilitatea
Abiraterona acetat a afectat fertilitatea la masculii și femelele de șobolan, dar aceste efecte au fost complet
reversibile (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Zilfenan nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a
folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
În cadrul unei analize a reacțiilor adverse manifestate în studii compuse de fază 3 cu abirateronă acetat,
reacțiile adverse observate la ≥10% dintre pacienți au fost edeme periferice, hipopotasemie, hipertensiune
arterială, infecții ale tractului urinar și creșterea alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei.
Alte reacții adverse importante includ afecțiuni cardiace, hepatotoxicitate, fracturi și alveolită alergică.
Ca o consecință farmacodinamică a mecanismului său de acțiune, abiraterona poate provoca hipertensiune
arterială, hipopotasemie și retenție de lichide. În studiile de fază 3, reacțiile adverse de tip mineralocorticoid
anticipate au fost observate mai frecvent la pacienții tratați cu abirateronă acetat comparativ cu pacienții la
care s-a administrat placebo: hipopotasemie 18% comparativ cu 8%, hipertensiune arterială 22% comparativ
cu 16% și, respectiv retenție de lichide (edeme periferice) 23% comparativ cu 17%. În cazul pacienților
tratați cu abirateronă acetat comparativ cu placebo: s-au observat hipopotasemie gradele 3 și 4 conform
CTCAE (versiunea 4.0) la 6% comparativ cu 1%, dintre pacienți, hipertensiune arterială gradele 3 și 4
conform CTCAE (versiunea 4.0) la 7% comparativ cu 5% dintre pacienți și respectiv, retenție de lichide
(edeme periferice) gradele 3 și 4 la 1% comparativ cu 1%, dintre pacienți. În general, reacțiile de tip
mineralocorticoid au fost tratate medical cu succes. Utilizarea concomitentă a unui corticosteroid reduce
incidența și severitatea acestor reacții adverse (vezi pct. 4.4).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
În studiile efectuate la pacienți cu neoplasm de prostată metastazat, în stadiu avansat, care utilizau un analog
LHRH sau care au fost tratați anterior prin orhiectomie, abiraterona acetat a fost administrată în doză de
1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon (5 sau 10 mg pe zi, în funcție de
indicație).
Reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice și în experiența de după punerea pe piață sunt
enumerate mai jos pe categorii de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite după cum urmează: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1100); rare (≥ 1/10000 și
< 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 1: Reacții adverse identificate în studiile clinice și după punerea pe piață
Aparate, sisteme, organe Reacții adverse și frecvența
Infecții și infestări foarte frecvente: infecții ale tractului urinar
frecvente: sepsis
Tulburări ale sistemului imunitar cu frecvență necunoscută: reacții anafilactice
Tulburări endocrine mai puțin frecvente: insuficiență suprarenală
Tulburări metabolice și de nutriție foarte frecvente: hipopotasemie
frecvente: hipertrigliceridemie
Tulburări cardiace frecvente: insuficiență cardiacă*, angină
pectorală, fibrilație atrială, tahicardie
mai puțin frecvente: alte tipuri de aritmie
cu frecvență necunoscută: infarct miocardic,
prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și 4.5)
Tulburări vasculare foarte frecvente: hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale rare: alveolită alergicăa
Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente: diaree
frecvente: dispepsie
Tulburări hepatobiliare foarte frecvente: creșterea
alaninaminotransferazei și/sau
aspartataminotransferazeib
rare: hepatită fulminantă, insuficiență hepatică
acută
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat frecvente: erupții cutanate tranzitorii
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului mai puțin frecvente: miopatie, rabdomioliză
conjunctiv
Tulburări renale și ale căilor urinare frecvente: hematurie
Tulburări generale și la nivelul locului de foarte frecvente: edeme periferice
administrare
Leziuni, intoxicații și complicații legate de frecvente: fracturi**
manevre procedurale
* Insuficiența cardiacă include și insuficiența cardiacă congestivă, disfuncția ventriculară stânga și scăderea fracției
de ejecție a ventriculului stâng
** Fracturile includ osteoporoza și toate tipurile de fracturi cu excepția fracturii pe os patologic
a
Raportări spontane din experiența de după punerea pe piață
b
Creșterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei include creșterea ALT,
creșterea AST și disfuncție hepatică.
Următoarele reacții adverse de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la pacienții tratați cu
abirateronă acetat: hipopotasemie (5%); infecții ale tractului urinar (2%), valori serice crescute ale
alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei (4%), hipertensiune arterială (6%), fracturi (2%);
edeme periferice, insuficiență cardiacă și fibrilație atrială, fiecare câte 1%. Hipertrigliceridemia de gradul 3 și
angina pectorală conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienți.
Infecțiile tractului urinar, creșterea alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei, hipopotasemia,
insuficiența cardiacă, fibrilația atrială și fracturile de gradul 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut
la < 1% dintre pacienți.
O incidență mai mare a hipertensiunii arteriale și a hipopotasemiei a fost observată în cazul populației
sensibile la terapia hormonală (studiul 3011). Hipertensiunea arterială a fost raportată la 36,7% dintre
pacienți în cazul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 11,8% și 20,2% în
studiul 301 și, respectiv, 302.
Hipopotasemia a fost observată la 20,4% dintre pacienții în cazul populației sensibile la terapia hormonală
(studiul 3011) comparativ cu 19,2% și 14,9% în studiul 301 și, respectiv, 302.
Incidența și severitatea evenimentelor adverse au fost mai crescute în subgrupele de pacienți cu Gradul 2 al
statusului de performanță ECOG2 la momentul inițial și, de asemenea, în cazul pacienților vârstnici (≥75 de
ani).
Descrierea anumitor reacții adverse
Reacții cardiovasculare
Cele 3 studii de fază 3 au exclus pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, boli cardiace
clinic semnificative precum infarct miocardic, sau evenimente trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angină
pectorală instabilă sau severă, insuficiență cardiacă clasificarea NYHA clasa III sau IV (studiul 301) sau
insuficiență cardiacă clasa II până la IV (studiiile 3011 și 302) sau cu fracția de ejecție < 50%. Toți pacienții
incluși în studiu (atât pacienții tratați cu substanța activă cât și cei la care s-a administrat placebo) au fost
tratați concomitent cu terapie de deprivare androgenică, în principal prin utilizarea de analogi ai LHRH, care
a fost asociată cu diabet zaharat, infarct miocardic, accident vascular cerebral și moarte subită de cauză
cardiacă. În studiile de fază 3, incidența reacțiilor adverse cardiovasculare, la pacienții la care s-a administrat
abirateronă acetat în comparație cu pacienții la care s-a administrat placebo au fost după cum urmează:
fibrilație atrială 2,6% în comparație cu 2,0%, tahicardie 1,9% în comparație cu 1,0%, angină pectorală 1,7%
în comparație cu 0,8%, insuficiență cardiacă 0,7% în comparație cu 0,2%, și aritmii 0,7% în comparație cu
0,5%.
Hepatotoxicitate
La pacienții tratați cu abirateronă acetat a fost raportată hepatotoxicitate manifestată prin ALT, AST și
bilirubină totală crescute. În cadrul studiilor de fază 3, la aproximativ 6% dintre pacienții la care s-a
administrat abirateronă acetat a fost raportată hepatoxicitate de gradul 3 și 4 (de exemplu, creșterea ALT sau
AST de > 5 x LSVN sau creșteri ale bilirubinemiei de > 1,5 x LSVN), de obicei în primele 3 luni după
inițierea tratamentului. În cadrul studiului 3011, la 8,4% dintre pacienții tratați cu abirateronă acetat s-a
observat hepatotoxicitate de grad 3 sau 4. Zece pacienți cărora li s-a administrat abirateronă acetat au
întrerupt tratamentul ca urmare a hepatotoxicității; doi au prezentat hepatotoxicitate de Gradul 2, șase au
prezentat hepatotoxicitate de Gradul 3, iar alți doi hepatotoxicitate de Gradul 4. În cadrul studiului 3011 nu a
decedat niciun pacient din cauza hepatotoxicității. În cadrul studiilor de fază 3, pacienții care aveau ALT sau
AST inițial crescute au fost mai predispuși să prezinte creșteri ale testelor funcției hepatice comparativ cu
pacienții care aveau inițial valori normale la început. Atunci când au fost observate creșterea ALT sau AST >
5 x LSVN, sau creșteri ale bilirubinemiei > 3 x LSVN, tratamentul cu abirateronă acetat a fost întrerupt sau
oprit. În două cazuri s-au produs creșteri semnificative ale testelor funcției hepatice (vezi pct. 4.4). Acești doi
pacienți cu funcție hepatică inițial normală au prezentat creșteri ale ALT sau AST de 15 pînă la 40 x LSVN
și creșteri ale bilirubinemiei de 2 până la 6 x LSVN. După întreruperea tratamentului, la ambii pacienți s-a
înregistrat normalizarea testelor funcției hepatice și un pacient a reluat tratamentul fără reapariția acestor
creșteri. În studiul 302, creșteri de Gradul 3 sau 4 ale ALT sau AST au fost observate la 35 (6,5%) dintre
pacienții tratați cu abirateronă acetat. Creșterile aminotransferazelor s-au remis la toți pacienții cu excepția a
3 pacienți (2 cu metastaze hepatice multiple de novo și 1 cu creșterea AST la aproximativ 3 săptămâni după
administrarea ultimei doze de abirateronă acetat). În cadrul studiilor clinice de fază 3, întreruperile
tratamentului din cauza creșterii ALT și AST sau a tulburărilor funcției hepatice au fost raportate la 1,1% din
pacienții tratați cu abirateronă acetat și 0,6% din pacienții tratați cu placebo; nu s-au raportat decese datorate
evenimentelor de hepatotoxicitate.
În studiile clinice, riscul de hepatotoxicitate a fost atenuat prin excluderea pacienților cu hepatită la
momentul inițial sau cu anomalii semnificative ale testelor funcției hepatice. Din studiul 3011 au fost excluși
pacienții cu valori inițiale ale ALT și AST > 2,5 x LSVN și ale bilirubinei > 1,5 x LSVN sau cei cu hepatitiă
virală activă sau simptomatică sau cu boală hepatică cronică; ascita sau tulburările hemoragice secundare
disfuncției hepatice au fost excluse. Pacienții cu valori inițiale ale ALT și AST ≥ 2,5 x LSVN în absența
metastazelor hepatice și > 5 x LSVN în prezența metastazelor hepatice au fost excluși din studiul 301.
Pacienții cu metastaze hepatice care nu au fost eligibili și pacienții cu valori inițiale ale ALT și AST ≥ 2,5 x
LSVN au fost excluși din studiul 302. Apariția testelor funcției hepatice modificate la pacienții din studiile
clinice a fost gestionată prompt prin solicitarea întreruperii tratamentului și permiterea reluării acestuia
numai după revenirea la valorile inițiale ale testelor funcției hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul nu a fost
reluat la pacienții cu creșteri ale ALT sau AST > 20 x LSVN. Siguranța reluării tratamentului la acești
pacienți nu este cunoscută. Mecanismul hepatotoxicității nu este înțeles.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experiența cu privire la cazurile de supradozaj cu abirateronă acetat la om este limitată.
Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj, administrarea trebuie întreruptă și se vor institui măsuri
suportive generale, care includ monitorizare pentru apariția aritmiilor, hipopotasemiei și a semnelor și
simptomelor retenției de lichide. Funcția hepatică trebuie de asemenea evaluată.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, alți antagoniști hormonali și substanțe înrudite, codul ATC:
L02BX03.
Mecanism de acțiune
Abiraterona acetat este convertită in vivo la abirateronă, un inhibitor al biosintezei androgenilor. Mai exact,
abiraterona inhibă selectiv enzima 17α-hidroxilază/C17,20-liaza (CYP17). Această enzimă este exprimată în,
și este necesară la biosinteza hormonilor androgeni în testicule, suprarenale și țesuturile tumorale de la
nivelul prostatei. CYP17 catalizează conversia pregnenolonei și progesteronului la precursori ai
testosteronului, DHEA și respectiv androstenediona, prin 17α-hidroxilare și clivajul legăturii C17,20. De
asemenea, inhibarea CYP17 determină creșterea producției de mineralocorticoizi de către glandele
suprarenale (vezi pct. 4.4).
Carcinoamele de prostată sensibile la androgeni răspund la tratamentul care scade nivelurile de androgeni.
Terapiile de deprivare androgenică, precum tratamentul cu analogi ai LHRH sau orhiectomia, scad producția
testiculară de androgen dar nu influențează producția de androgeni din glandele suprarenale sau din tumoră.
Tratamentul cu abirateronă scade testosteronul seric la niveluri nedetectabile (folosind teste comerciale),
atunci când se administrează în asociere cu analogi ai LHRH (sau orhiectomie).
Efecte farmacodinamice
Abiraterona scade testosteronul seric și alți androgeni la niveluri mai mici decât cele atinse prin utilizarea
analogilor de LHRH în monoterapie sau prin orhiectomie. Acest efect rezultă din inhibarea selectivă a
enzimei CYP17 necesară pentru biosinteza de androgeni. PSA are rol de biomarker la pacienții cu neoplasm
de prostată. În cadrul unui studiu clinic de fază 3, la pacienții la care chimioterapia anterioară cu taxani a
eșuat, 38% dintre pacienții tratați cu abirateronă acetat au înregistrat o reducere cu cel puțin 50% a PSA la
momentul inițial comparativ cu o reducere cu 10% la acei pacienți tratați cu placebo.
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea a fost stabilită în trei studii clinicede fază 3, randomizate, controlate cu placebo, multicentrice
(studiile 3011, 302 și 301) care au inclus pacienți cu mHSPC și mCRPC. Studiul 3011 a înrolat pacienți
diagnosticați recent (în primele 3 luni de la randomizare) cu mHSPC, care prezentau factori de prognostic cu
risc crescut. Prognosticul cu risc crescut a fost definit ca prezența a cel puțin 2 dintre următorii 3 factori de
risc: (1) scor Gleason ≥ 8; (2) prezența a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă; (3) prezența unei
metastaze viscerale cuantificabile excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici). În brațul de studiu
cu tratament activ, abiraterona acetat a fost administrată în doze zilnice de 1000 mg, în asociere cu doze
zilnice scăzute de 5 mg de prednison, pe lângă ADT (agonist al LHRH sau orhiectomie), ca standard
terapeutic. Pacienților din grupul martor li s-au administrat ADT și placebo, atât pentru abirateronă acetat,
cât și pentru prednison. Studiul 302 a inclus pacienți care nu au fost tratați anterior cu docetaxel, în timp ce
studiul 301 a inclus pacienți care au fost tratați anterior cu docetaxel. Pacienții au utilizat un analog al LHRH
sau au fost tratați anterior prin orhiectomie. În brațul de tratament activ, abiraterona acetat a fost administrată
la o doză de 1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon, de 5 mg de două ori pe zi.
Pacienților din grupul de control li s-a administrat placebo și doze mici de prednison sau prednisolon, de 5
mg de două ori pe zi.
Modificările concentrației serice de PSA luate independent nu oferă o predicție de beneficiu clinic. Prin
urmare, în toate studiile s-a recomandat ca pacienții să fie tratați în continuare cu medicamentele din studiu
până la întrunirea criteriilor de întrerupere a tratamentului, după cum este menționat mai jos pentru fiecare
studiu.
În toate studiile, utilizarea spironolactonei nu a fost permisă, din moment ce spironolactona se leagă de
receptorul androgenic și poate crește valorile PSA.
Studiul 3011 (pacienți diagnosticați recent cu mHSPC cu risc ridicat)
Valoarea mediană a vârstei pacienților înrolați în studiul 3011 (n = 1199) a fost de 67 ani. Numărul de
pacienți tratați cu abirateronă acetat în funcție de rasă a fost de 832 caucazieni (69,4%), 246 asiatici (20,5%),
25 negri sau afro-americani (2,1%), 80 (6,7%) de altă rasă, 13 (1,1%) de rasă necunoscută/neraportată și 3
(0,3%) amerindieni sau nativi din Alaska. Statusul de performanță ECOG a fost 0 sau 1 pentru 97% dintre
pacienți. Au fost excluși pacienții cu metastaze cerebrale diagnosticate, hipertensiune arterială necontrolată,
cardiopatie semnificativă sau insuficiență cardiacă clasificarea NYHA clasele II-IV. Pacienții care au
beneficiat anterior de tratament farmacologic, radioterapie sau tratament chirurgical pentru neoplasmul de
prostată au fost excluși din studiu, cu excepția administrării de ADT timp de până la 3 luni sau 1 cură de
radioterapie paliativă sau tratament chirurgical pentru a trata simptomele care apar ca urmare a bolii
metastatice. Criteriile finale principale coroborate de evaluare a eficacității au fost supraviețuirea globală
(SG) și supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică (SFPr). Valoarea mediană a scorului
pentru durere la momentul inițial, cuantificat cu ajutorul Chestionarului pentru durere – forma scurtă (Brief
Pain Inventory Short Form, BPI-SF) a fost 2,0, atât în grupul cu tratament activ, cât și în grupul cu placebo.
În plus față de parametrii de cuantificare a criteriilor finale de evaluare coroborate, beneficiul a fost estimat
și din punct de vedere al intervalului de timp până la producerea evenimentului asociat sistemului osos (SRE,
skeletal-related event), al intervalului de timp până la inițierea terapiei subsecvente pentru neoplasmul de
prostată, al intervalului de timp până la inițierea chimioterapiei, al intervalului de timp până la progresia
durerii și al intervalului de timp până la progresia PSA. Tratamentul a continuat până la progresia bolii,
retragerea consimțământului, atingerea unui nivel de toxicitate inacceptabil sau deces.
Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost definită ca intervalul de timp de la
randomizare și până la producerea progresiei radiologice sau a decesului din orice cauză.
Progresia radiologică a inclus progresia conform scintigrafiei osoase (în conformitate cu criteriile PCWG2 –
Prostate Cancer Working Group-2 modificate) sau progresia leziunilor de țesuturi moi la TC sau IRM (în
conformitate cu criteriile RECIST 1.1).
A fost observată o diferență semnificativă între grupurile de tratament din perspectiva SFPr (vezi Tabelul 2 și
Figura 1).
Tabelul 2: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică – analiză stratificată; Populația
în Intenție de Tratament (Studiul PCR3011)
Abirateronă acetat cu Placebo
Prednisone
AA-P
Subiecți randomizați 597 602
Eveniment 239 (40,0%) 354 (58,8%)
Cenzurat 358 (60,0%) 248 (41,2%)
Intervalul de timp până la eveniment (luni)
Mediana (IÎ 95%) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27)
Interval (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+)
Valoarea pa < 0,0001
Indice de risc (IÎ 95%)b 0,466 (0,394, 0,550)
Notă: + = observație cenzurată, NE = nu s-a estimat. Progresia radiologică și decesul sunt luate în considerare în
definirea evenimentului SFPr. AA-P = subiecți cărora li s-a administrat abirateronă acetat și prednison.
a Valoarea p este obținută în cadrul unui test log-rank stratificat în funcție de scorul PS ECOG (0/1 sau 2) și cel al
leziunilor viscerale (absent sau prezent).
b Indice de risc (HR) provine dintr-un model stratificat al riscului proporțional. Indicele de risc <1 favorizează AA-P.
Figura 1: Curba Kaplan-Meier de supraviețuire în absența semnelor de progresie radiologică;
Populația în Intenție de Tratament (Studiul PCR3011)
A fost observată ameliorarea semnificativă statistic a SG în favoarea AA-P plus ADT, și scăderea cu 34% a
riscului de deces comparativ cu placebo plus ADT (HR= 0,66; IÎ 95%: 0,56, 0,78; p < 0,0001), ( (vezi
Tabelul 3 și Figura 2).
Tabelul 3: Supraviețuirea globală a pacienților tratați cu Abirateronă acetat sau Placebo în Studiul
PCR3011 (analiză în Intenție de Tratament)
Supraviețuirea globală Abirateronă acetat cu Prednisone Placebo
(N=597) (N=602)
Decese (%) 275 (46%) 343 (57%)
Supraviețuirea mediană (luni) 53,3 36,5
(IÎ 95%) (48,2, NE) (33,5, 40,0)
Indice de risc (IÎ 95%)1 0,66 (0,56, 0,78)
NE= nu s-a estimat
1 Indicele de risc provine dintr-un model stratificat al riscului proporțional. Indice de risc <1 este în favoarea
abirateronei acetat cu prednison.
Figura 2: Curba Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală; Populația în Intenție de Tratament
(din analiza Studiului PCR3011)
Analizele subgrupurilor favorizează în mod constant tratamentul cu abirateronă acetat. Efectul tratamentului
AA-P asupra SFPr și a supraviețuirii globale, la nivelul subgrupurilor prespecificate, a fost favorabil pentru
și în concordanță cu populația totală inclusă în studiu, cu excepția subgrupului cu scor ECOG egal cu 2, în
care nu s-a observat nicio tendință către beneficiu terapeutic; totuși, dimensiunea redusă a eșantionului (n =
40) restricționează obținerea unei concluzii relevante.
Pe lângă ameliorările observate în supraviețuirea globală și SFPr, s-a demonstrat existența unui beneficiu
terapeutic aferent tratamentului cu abirateronă acetat comparativ cu administrarea de placebo, în toate
criteriile finale secundare definite prospectiv.
Studiul 302 (pacienți care nu au fost tratați anterior cu chimioterapie)
Acest studiu a inclus pacienți care nu au fost tratați anterior cu chimioterapie și care au fost asimptomatici
sau ușor simptomatici și la care chimioterapia nu a fost indicată din punct de vedere clinic. Un scor de 0-1
pentru cea mai intensă durere, scor obținut la aplicarea Chestionarului pentru durere – forma scurtă (BPI-SF)
în ultimele 24 de ore a fost considerat asimptomatic, iar un scor de 2-3 a fost considerat ușor simptomatic.
În studiul 302 (n=1088), vârsta mediană a pacienților incluși a fost de 71 de ani pentru pacienții tratați cu
abirateronă acetat plus prednison sau prednisolon și de 70 de ani pentru pacienții la care s-a administrat
placebo plus prednison sau prednisolon. Numărul de pacienți tratați cu abirateronă acetat în funcție de grupul
etnic a fost de 520 (95,4%) caucazieni, 15 (2,8%) rasa neagră, 4 (0,7%) asiatici și 6 (1,1%) altă rasă.
Statusul de performanță al Grupului Estic de Cooperare în Oncologie (ECOG) a fost 0 pentru 76% dintre
pacienți și 1 pentru 24% dintre pacienții din ambele brațe de tratament. Cincizeci la sută dintre pacienți
prezentau numai metastaze osoase, un procent suplimentar de 31% dintre pacienți prezentau metastaze
osoase și ale țesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici, iar 19% dintre pacienți aveau doar metastaze ale
țesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici. Pacienții cu metastaze viscerale au fost excluși. Obiectivele
finale co-principale cu privire la eficacitate au fost supraviețuirea globală și supraviețuirea în absența
semnelor de progresie radiologică (SFPr). În plus față de evaluarea obiectivelor finale co-principale,
beneficiul a fost de asemenea evaluat din punct de vedere al intervalului de timp până la utilizarea opioidelor
pentru durerea din cancer, al intervalului de timp până la inițierea chimioterapiei citotoxice, al intervalului de
timp până la deteriorarea scorului de performanță ECOG cu ≥ 1 punct și al intervalului de timp până la
progresia PSA pe baza criteriilor Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Tratamentele din studiu au
fost întrerupte la momentul progresiei clinice confirmate. De asemenea, tratamentele puteau fi întrerupte la
momentul progresiei radiologice confirmate, la discreția investigatorului.
Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost evaluată utilizând studii de
imagistică secvențială după cum sunt definite de criteriile PCWG2 (pentru leziuni osoase) și criteriile
modificate RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (pentru leziuni ale țesuturilor moi).
Analiza SFPr a utilizat evaluarea radiologică a progresiei revizuită central.
La analiza planificată a SFPr au existat 401 evenimente, 150 (28%) dintre pacienții tratați cu abirateronă
acetat și 251 (46%) dintre pacienții la care s-a administrat cu placebo prezentau dovezi radiologice ale
progresiei sau decedaseră. S-a observat o diferență semnificativă între grupurile de tratament în ceea ce
privește SFPr (vezi Tabelul 4 și Figura 3).
Tabelul 4: Studiul 302: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică la pacienții la
care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau
prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară
Abirateronă acetat Placebo
(N=546) (N=542)
Supraviețuirea în absența
semnelor de progresie
radiologică (SFPr)
Progresie sau deces 150 (28%) 251 (46%)
Mediana SFPr exprimată Nu s-a atins 8,3
în luni (11,66; NE) (8,12; 8,54)
(IÎ 95%)
Valoarea p* < 0,0001
Indice de risc** (IÎ 95%) 0,425 (0,347; 0,522)
NE= Nu s-a estimat
* Valoarea p este obținută dintr-un test log-rank stratificat în funcție de scorul ECOG la momentul inițial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 este în favoarea abirateronei acetat
Figura 3: Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire în absența semnelor de progresie radiologică la
pacienții la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu
prednison sau prednisolon, plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie
anterioară
AA = Abirateronă acetat
Cu toate acestea, datele subiecților s-au colectat în continuare până la data celei de-a doua analize interimare
privind supraviețuirea globală (SG). Analiza radiologică a SFPr efectuată de investigator ca analiză de
urmărire a sensibilității este prezentată în Tabelul 5 și Figura 4.
Șase sute șapte (607) subiecți prezentau progresie radiologică sau decedaseră: 271 (50%) din grupul de
tratament cu abirateronă acetat și 336 (62%) din grupul placebo. Tratamentul cu abirateronă acetat a redus
riscul de progresie radiologică sau deces cu 47% în comparație cu placebo (HR=0,530; IÎ 95%: [0,451;
0,623], p<0,0001). Mediana SFPr a fost de 16,5 luni în grupul de tratament cu abirateronă acetat și de 8,3
luni la grupul placebo.
Tabelul 5: Studiul 302: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică la pacienții la
care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau
prednisolon, plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară (la a doua analiză
interimară a SG – Analiza Investigatorului)
Abirateronă acetat Placebo
(N=546) (N=542)
Supraviețuirea în absența 271 (50%) 336 (62%)
semnelor de progresie 16,5 8,3
radiologică (SFPr) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43)
Progresie sau deces
Mediana SFPr exprimată în luni (IÎ
95%)
Valoarea p* < 0,0001
Indice de risc** (IÎ 95%) 0,530 (0,451; 0,623)
* Valoarea p este obținută dintr-un test log-rank stratificat în funcție de scorul ECOG la momentul inițial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 este în favoarea abirateronei acetat
Figura 4: Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică
la pacienții la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu
prednison sau prednisolon, plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie
anterioară (la a doua analiză interimară a SG – Analiza Investigatorului)
AA = abirateronă acetat
O analiză interimară (AI) planificată privind SG s-a efectuat după ce au fost observate 333 de decese. S-a
renunțat la caracterul orb al studiului pe baza magnitudinii beneficiului clinic observat, iar pacienților din
grupul placebo li s-a administrat tratament cu abirateronă acetat. Supraviețuirea globală a fost mai mare
pentru abirateronă acetat decât pentru placebo, cu o reducere de 25% a riscului de deces (Rata de risc =
0,752; IÎ 95%: [0,606; 0,934], p=0.0097), dar SG nu a fost matură și rezultatele interimare nu au întrunit
valoarea pre-specificată de oprire pentru semnificație statistică (vezi Tabelul 4). A continuat să fie urmărită
supraviețuirea și după această AI.
Analiza finală planificată pentru SG s-a efectuat după ce au fost observate 741 decese (urmărirea mediană a
fost de 49 luni). Au decedat 65% (354 din 546) dintre pacienții tratați cu abirateronă acetat comparativ cu
71% (387 din 542) dintre pacienții tratați cu placebo. A fost demonstrat un beneficiu semnificativ statistic al
SG în favoarea grupului tratat cu abirateronă acetat printr-o reducere cu 19,4% a riscului de deces (Rata de
risc=0,806; IÎ 95%; [0,697; 0,931], p=0,0033) și o îmbunătățire a SG mediane de 4,4 luni (34,7 luni pentru
abirateronă acetat și 30,3 luni pentru placebo) (vezi Tabelul 6 și Figura 5). Această îmbunătățire a fost
demonstrată chiar dacă la 44% dintre pacienții din brațul placebo au primit abirateronă acetat ca tratament
ulterior.
Tabelul 6: Studiul 302: Supraviețuirea globală la pacienții la care s-a administrat fie abirateronă
acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon, plus analogi ai LHRH sau cu
orhiectomie anterioară
Abirateronă acetat Placebo (N=542)
(N=546)
Analiza interimară a
supraviețuirii
Decese (%) 147 (27%) 186 (34%)
Mediana supraviețuirii (luni) Nu s-a atins 27,2
(IÎ 95%) (NE; NE) (25,95; NE)
Valoarea p* 0.0097
Indice de risc** 0,752
(IÎ 95%) (0,606; 0,934)
Analiza finală a supraviețuirii
Decese 354 (65%) 387 (71%)
Supraviețuirea globală mediană
în luni (IÎ 95%) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
Valoarea p* 0,0033
Indice de risc** (95% CI) 0,806 (0,697; 0,931)
NE=Nu s-a estimat
* Valoarea p este obținută dintr-un test log-rank stratificat în funcție de scorul ECOG la momentul inițial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 în favoarea abirateronei acetat
Figura 5: Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea la pacienții la care s-a administrat fie
abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon, plus tratament
cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară, analiza finală
AA = abirateronă acetat
În plus față de ameliorările observate în ceea ce privește supraviețuirea globală și SFPr, beneficiul
abirateronă acetat a fost demonstrat în comparație cu tratamentul cu placebo pentru toate măsurile
obiectivelor finale secundare, după cum urmează:
Durata de timp până la progresia PSA pe baza criteriilor PCWG2: Mediana intervalului de timp până la
progresia PSA a fost de 11,1 luni pentru pacienții la care a fost administrat abirateronă acetat și de 5,6 luni
pentru pacienții la care a fost administrat placebo (HR=0,488; IÎ 95%: [0,420; 0,568], p < 0,0001).
Durata de timp până la progresia PSA a fost aproximativ dublă în cazul tratamentului cu abirateronă acetat
(HR=0,488). Proporția subiecților cu un răspuns confirmat PSA a fost mai mare în grupul abirateronă acetat
în comparație cu grupul placebo (62% comparativ cu 24%; p < 0.0001). La subiecții cu boală măsurabilă a
țesuturilor moi, valori semnificativ crescute ale răspunsurilor tumorale complete și parțiale au fost observate
în cazul tratamentului cu abirateronă acetat.
Intervalul de timp până la utilizarea opiaceelor pentru durerea din cancer: Mediana intervalului de timp până
utilizarea opiaceelor pentru durerea asociată neoplasmului de prostată la momentul analizei finale a fost de
33,4 luni pentru pacienții la care s-a administrat abirateronă acetat și a fost de 23,4 luni pentru pacienții la
care s-a administrat placebo (HR=0,721; IÎ 95%: [0,614; 0,846], p<0,0001).
Intervalul de timp până la inițierea chimioterapiei citotoxice: Mediana intervalului de timp până la inițierea
chimioterapiei citotoxice a fost de 25,2 luni pentru pacienții la care s-a administrat abirateronă acetat și de
16,8 luni pentru pacienții la care s-a administrat placebo (HR=0,580; IÎ 95%: [0,487; 0,691],
p < 0,0001).
Intervalul de timp până la deteriorarea scorului de performanță ECOG cu ≥ 1 punct: Mediana intervalului de
timp până la deteriorarea scorului de performanță ECOG cu ≥ 1 punct a fost de 12,3 luni pentru pacienții la
care s-a administrat abirateronă acetat și de 10,9 luni pentru pacienții la care s-a administrat placebo
(HR=0,821; IÎ 95%: [0,714; 0,943], p=0,0053).
Următoarele obiective finale ale studiului au demonstrat un avantaj statistic semnificativ în favoarea
tratamentului cu abirateronă acetat:
Răspuns obiectiv: Răspunsul obiectiv a fost definit ca procentul de subiecți cu boală măsurabilă care au
obținut un răspuns complet sau parțial în conformitate cu criteriile RECIST (dimensiunea nodulilor limfatici
la momentul inițial trebuia să fie ≥ 2 cm pentru a fi considerați o leziune țintă). Procentul de subiecți cu boală
măsurabilă la momentul inițial care au înregistrat un răspuns obiectiv a fost de 36% în grupul cu abirateronă
acetat și de 16% în grupul cu placebo (p < 0,0001).
Durere: Tratamentul cu abirateronă acetat a redus semnificativ riscul de progresie a mediei intensității durerii
cu 18% în comparație cu placebo (p = 0,0490). Mediana intervalului de timp până la progresie a fost de
26,7 luni în grupul cu abirateronă acetat și de 18,4 luni în grupul cu placebo.
Intervalul de timp până la scăderea scorului FACT-P (Scor total): Tratamentul cu abirateronă acetat a redus
riscul de scădere a scorului FACT-P (Scor total) cu 22% în comparție cu placebo (p=0,0028). Mediana
intervalului de timp până la scăderea scorului FACT-P (Scor total) a fost de 12,7 luni în grupul cu
abirateronă acetat și de 8,3 luni în grupul cu placebo.
Studiul 301 (pacienți care au primit anterior chimioterapie)
Studiul 301 a inclus pacienți la care a fost administrat anterior docetaxel. Nu a fost necesară demonstrarea
progresiei bolii sub docetaxel, deoarece toxicitatea apărută în urma acestei chimioterapii ar fi putut determina
întreruperea tratamentului. Pacienții au continuat tratamentele din studiu până la înregistrarea unei progresii
a valorilor PSA (creștere confirmată de 25% față de valoarea inițială a pacientului/limita inferioară),
împreună cu progresia radiologică și progresia simptomatică sau clinică definite prin protocol. Pacienții
tratați anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată au fost excluși din acest studiu.Obiectivul final
principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea generală.
Vârsta mediană a pacienților incluși în studiu a fost de 69 de ani (interval 39-95 ani). Numărul pacienților
tratați cu abirateronă acetat pe distribuția rasială a fost de 737 (93,2%) de pacienți caucazieni, 28 (3,5%) de
pacienți de culoare, 11 (1,4%) pacienți asiatici și 14 (1,8%) pacienți aparținând altor rase. Unsprezece la sută
dintre pacienții incluși în studiu au avut un scor de performanță ECOG de 2; 70% au avut dovezi radiologice
de progresie a bolii, cu sau fără progresie a PSA; la 70% s-a administrat anterior un singur regim de
chimioterapie citotoxică iar la 30% s-au administrat două astfel de regimuri chimioterapice. Metastazele
hepatice au fost prezente la 11% dintre pacienții tratați cu abirateronă acetat.
Într-o analiză planificată efectuată după ce au fost constatate 552 de decese, 42% (333 din 797) dintre
pacienții tratați cu abirateronă acetat decedaseră, comparativ cu 55% (219 din 398) dintre pacienții la care s-a
administrat placebo. La pacienții tratați cu abirateronă acetat s-a observat o îmbunătățire semnificativă
statistic a supraviețuirii globale mediane (vezi Tabelul 7).
Tabelul 7: Supraviețuirea generală la pacienții la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie
placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon, plus tratament cu analogi ai LHRH sau
cu orhiectomie anterioară
Abirateronă acetat (N = Placebo
797) (N = 398)
Analiza principală privind
supraviețuirea
Decese (%) 333 (42%) 219 (55%)
Supraviețuirea mediană (luni) 14,8 10,9
(IÎ 95%) (14,1; 15,4) (10,2; 12,0)
Valoarea pa < 0,0001
Indice de risc (IÎ 95%)b 0,646 (0,543; 0,768)
Analiza actualizată privind
supraviețuirea
Decese (%) 501 (63%) 274 (69%)
Supraviețuirea mediană (luni) 15,8 11,2
(IÎ 95%) (14,8; 17,0) (10,4; 13,1)
Indice de risc (IÎ 95%)b 0,740 (0,638, 0,859)
a Valoarea p provine dintr-un test logaritmic stratificat în funcție de scorul statusului de performanță conform ECOG
(0- 1 față de 2), scorul pentru durere (absentă față de prezentă), numărul de tratamente chimioterapice anterioare (1
față de 2), și tipul de progresie a bolii (numai PSA față de radiografică).
b Indicele de risc provine dintr-un model de riscuri proporționale stratificate. indice de risc < 1 este în favoarea
abirateronei acetat
La toate punctele din timp la care s-a realizat evaluarea după primele câteva luni de la inițierea tratamentului,
un procent mai mare de pacienți tratați cu abirateronă acetat au rămas în viață, comparativ cu procentul de
pacienți la care s-a administrat placebo (vezi Figura 6).
Figura 6: Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea pacienților la care s-a administrat fie
abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon, plus tratament
cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară
AA = abirateronă acetat
Analizele privind supraviețuirea pe subgrupe au demonstrat un beneficiu semnificativ privind supraviețuirea
pentru tratatmentul cu abirateronă acetat (vezi Figura 7).
Figura 7: Supraviețuirea generală pe subgrupe: indice de risc și interval de încredere 95%
HR IÎ 95%
AA = abirateronă acetat; BPI = brief pain inventory (formularul de evaluare a durerii); IÎ = interval de încredere; ECOG
= scor de performanță conform Eastern Cooperative Oncology Group; HR=indice de risc; NE = neevaluabil.
În plus față de ameliorarea observată în ceea ce privește supraviețuirea globală, toate criteriile de evaluare
finale secundare ale studiului au favorizat abiraterona acetat și au fost semnificative statistic după ajustarea
pentru teste multiple, după cum urmează:
Pacienții cărora li s-a administrat abirateronă acetat au demonstrat o rată totală de răspuns a PSA (definită ca
o reducere de ≥ 50% față de valoarea inițială) semnificativ mai mare comparativ cu pacienții la care s-a
administrat placebo, 38% față de 10%, p < 0,0001.
Durata mediană de progresie a PSA a fost de 10,2 luni pentru pacienții tratați cu abirateronă acetat și de 6,6
luni pentru pacienții la care s-a administrat placebo (HR = 0,580; IÎ 95%: [0,462;0,728],
p < 0,0001).
Supravietuirea mediană fără progresie radiologică a fost de 5,6 luni pentru pacienții tratați cu abirateronă
acetat și de 3,6 luni pentru pacienții la care s-a administrat placebo (HR = 0,673; IÎ 95%: [0,585; 0,776],
p < 0,0001).
Durerea
Procentul de pacienți care au resimțit ameliorarea durerii a fost semnificativ statistic mai mare în grupul
tratat cu abirateronă acetat comparativ cu grupul placebo (44% față de 27%, p = 0,0002). Pacienții care au
răspuns la tratament, adică la care durerea s-a ameliorat au fost definiți ca pacienți care au înregistrat în
ultimele 24 ore o reducere de minimum 30% față de valoarea inițială a celui mai mare scor BPI-SF de
evaluare a intensității durerii, fără nicio creștere a scorului de utilizare a analgezicelor, observată la două
evaluări consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. Numai pacienții cu un scor de durere inițial ≥ 4
și cei cu cel puțin încă un scor de evaluare a durerii după valoarea inițială (N = 512) au fost evaluați în ceea
ce privește ameliorarea paliativă a durerii.
La 6 luni (22% față de 28%), 12 luni (30% față de 38%) și 18 luni (35% față de 46%) un procent mai mic de
pacienți tratați cu abirateronă acetat au înregistrat o progresie a durerii comparativ cu pacienții la care s- a
administrat placebo. Progresia durerii a fost definită ca o creștere în ultimele 24 ore a celui mai mare scor
BPI-SF de evaluare a intensității durerii ≥ 30% față de valoarea inițială, fără nicio scădere a scorului de
utilizare a analgezicelor, observată la două evaluări consecutive, sau o creștere ≥ 30% a scorului de utilizare
a analgezicelor observată la două vizite consecutive. Timpul până la progresia durerii la percentila 25 a fost
de 7,4 luni în grupul tratat cu abirateronă acetat, comparativ cu 4,7 luni în grupul cu placebo.
Evenimente osoase asociate
La un procent mai mic de pacienți din grupul tratat cu abirateronă acetat s-au înregistrat evenimente osoase,
comparativ cu grupul placebo la 6 luni (18% față de 28%), 12 luni (30% față de 40%) și la 18 luni (35% față
de 40%). Timpul până la primul eveniment musculo-scheletic la percentila 25 din grupul tratat cu
abirateronă acetat fost dublu față de grupul de control, și anume 9,9 luni comparativ cu 4,9 luni. Un
eveniment osos a fost definit ca fiind o fractură patologică, compresie medulară, radioterapie paleativă la
nivelul osului, sau intervenții chirurgicale la nivel osos.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referință conținând abirateronă acetat la toate subgrupele de copii și
adolescenți în neoplasmul de prostată în stadiu avansat.Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la
copii și adolescenți.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
După administrarea de abirateronă acetat, farmacocinetica abirateronei a fost studiată la subiecți sănătoși, la
pacienți cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat și la subiecți fără neoplazii dar cu insuficiență
hepatică sau renală. Abiraterona acetat este rapid convertită in vivo în abirateronă, un inhibitor al biosintezei
de androgeni (vezi pct. 5.1).
Absorbție
După administrarea orală de abirateronă acetat în condiții de repaus alimentar, timpul până la atingerea
concentrației plasmatice maxime de abirateronă este de aproximativ 2 ore.
Administrarea de abirateronă acetat împreună cu alimente, în comparație cu administrarea în condiții de
repaus alimentar, are ca rezultat o creștere de până la de 10 ori (ASC) și de până la de 17 ori (C ) a
max
expunerii sistemice medii la abirateronă, în funcție de conținutul în grăsimi al alimentelor. Având în vedere
variația normală a conținutului și compoziției alimentelor la o masă, administrarea de abirateronă acetat în
timpul mesei poate determina expuneri foarte variabile. Prin urmare, Zilfenan nu trebuie administrat
împreună cu alimente. Zilfenan comprimate trebuie administrat ca doză unică o dată pe zi, pe stomacul gol.
Zilfenan trebuie administrat la cel puțin două ore după masă, iar alimentele nu trebuie consumate timp de cel
puțin o oră după administrarea Zilfenan. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă (vezi pct. 4.2).
Distribuție
La om, legarea abirateronei marcată cu izotopul 14C al carbonului de proteinele plasmatice este de 99,8%.
Volumul aparent de distribuție este de aproximativ 5630 l, sugerând că abiraterona se distribuie în proporție
mare în țesuturile periferice.
Metabolizare
După administrarea orală de abirateronă acetat, marcată cu izotopul 14C al carbonului, sub formă de capsule,
aceasta este hidrolizată la abirateronă și supusă ulterior metabolizării, care include sulfatare, hidroxilare și
oxidare, în principal la nivel hepatic. Majoritatea radioactivității circulante (aproximativ 92%) se găsește sub
formă de metaboliți ai abirateronei. Din 15 metaboliți detectabili, doi metaboliți principali, abiraterona sulfat
și N-oxidul abirateronei sulfat, fiecare reprezintă aproximativ 43% din radioactivitatea totală.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a abirateronei este de aproximativ 15 ore pe baza
datelor provenite de la subiecți sănătoși. După administrarea orală a 1000 mg abirateronă acetat, marcată cu
izotopul 14C al carbonului , aproximativ 88% din doza radioactivă se regăsește în materiile fecale și
aproximativ 5% în urină. Principalii compuși prezenți în materiile fecale sunt abiraterona acetat și
abiraterona nemodificate (aproximativ 55% și, respectiv 22% din doza administrată).
Insuficiență hepatică
Farmacocinetica abirateronei acetat a fost studiată la subiecți cu insuficiență hepatică, ușoară sau moderată
(clasificarea Child-Pugh clasa A și B) preexistentă și la subiecții sănătoși încluși în grupul de control.
Expunerea sistemică la abirateronă după administrarea unei doze orale unice de 1000 mg a crescut cu
aproximativ 11% și 260% la subiecții cu insuficiență hepatică preexistentă ușoară și, respectiv, moderată.
Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a abirateronei este prelungit la aproximativ 18 ore la
subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și la aproximativ 19 ore la subiecții cu insuficiență hepatică
moderată.
În cadrul unui alt studiu clinic a fost evaluat profilul farmacocinetic al abirateronei la subiecții cu insuficiență
hepatică severă preexistentă (n=8) (clasificarea Child-Pugh clasa C) și la 8 subiecți sănătoși, martori cu
funcție hepatică normală. ASC la abirateronă a crescut cu aproximativ 600%, iar fracția liberă a
medicamentului a crescut cu 80% la subiecții cu insuficiență hepatică severă comparativ cu subiecții care au
prezentat funcție hepatică normală.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară preexistentă. Utilizarea
abirateronei acetat trebuie evaluată cu atenție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată astfel ca
beneficiile să depășească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și 4.4). Abiraterona acetat nu trebuie utilizată la
pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.4).
La pacienții care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului, poate fi necesară întreruperea
tratamentului și ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Insuficiență renală
Farmacocinetica abirateronei acetat a fost comparată la pacienții cu boală renală în stadiu terminal incluși
într-un program stabil de hemodializă cu farmacocinetica la subiecții cu funcție renală normală, incluși în
grupul de control. După administrarea unei doze orale unice de 1000 mg, expunerea sistemică la abirateronă
nu a crescut la subiecții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează ședințe de dializă. Administrarea la
pacienții cu insuficiență renală, inclusiv insuficiență renală severă, nu necesită reducerea dozei (vezi pct.
4.2). Cu toate acestea, nu există experiență clinică la pacienții cu neoplasm de prostată și insuficiență renală
severă. Se recomandă prudență la acești pacienți.
5.3 Date preclinice de siguranță
În toate studiile privind evaluarea toxicității la animale, concentrațiile de testosteron circulant au fost reduse
semnificativ. Ca urmare, s-a observat scăderea în greutate a organelor și modificări morfologice și/sau
histopatologice la nivelul organelor de reproducere și al glandelor suprarenale, hipofizei și glandei mamare.
Toate modificările au demonstrat reversibilitate completă sau parțială. Modificările la nivelul organelor de
reproducere și organelor sensibile la androgeni sunt în concordanță cu farmacologia abirateronei. Toate
modificările hormonale asociate tratamentului au dispărut ori s-au rezolvat după o perioadă de recuperare de
4 săptămâni.
În studii de evaluare a fertilității la masculi și femele de șobolan, abiraterona acetat a redus fertilitatea, efect
complet reversibil după 4 – 16 săptămâni de la oprirea tratamentului cu abiraterona acetat.
Într-un studiu de evaluare a toxicității asupra dezvoltării la șobolan, abiraterona acetat a afectat sarcina, și a
redus inclusiv greutatea fetală și supraviețuirea. Efectele abirateronă acetat observate asupra organelor
genitale externe nu au fost teratogene.
În toate aceste studii privind toxicitatea asupra fertilității și dezvoltării efectuate la șobolan, toate efectele au
fost corelate cu activitatea farmacologică a abirateronei.
Cu excepția modificărilor la nivelul organelor de reproducere observate în toate studiile privind evaluarea
toxicității la animale, datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
farmacologice convenționale privind evaluarea siguranței, toxicității după doze repetate, genotoxicității și a
potențialului carcinogen. Abiraterona acetat nu a prezentat un potențial carcinogenic într-un studiu cu durata
de 6 luni la șoareci transgenici (Tg.rasH2). Într-un studiu privind carcinogenicitatea cu durata de 24 luni la
șobolan, abiraterona acetat a crescut incidența neoplasmelor celulelor interstițiale de la nivelul testiculelor.
Se consideră că acest rezultat este asociat cu acțiunea farmacologică a abirateronei și specifică șobolanului.
Abiraterona acetat nu a fost carcinogenetică la femelele șobolan.
Evaluarea riscului de mediu (ERM)
Substanța activă, abiraterona, prezintă un risc pentru mediul înconjurător acvatic, în special pentru pești.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleul comprimatului
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Învelișul comprimatului
Polivinil alcool
Dioxid de titan (E171)
Macrogol
Talc
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Cutie cu blistere cu doze unitare din PVC/PVdC/aluminiu a câte 60×1 comprimate filmate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul acvatic (vezi pct. 5.3)
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Alkaloid – INT d.o.o.,
Šlandrova ulica 4, 1231 Ljubljana – Črnuče,
Slovenia
Tel.: + 386 1 300 42 90
Fax: + 386 1 300 42 91
email: [email protected]
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
15884/2025/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Martie 2025
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2025