Prospect Sildenafil Hemofarm 25 mg comprimate filmate
Producator: STADA HEMOFARM SRL
Clasa ATC: : Urologice medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, codul
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6643/2014/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2
NR. 6644/2014/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
NR. 6645/2014/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sildenafil Hemofarm 25 mg comprimate filmate
Sildenafil Hemofarm 50 mg comprimate filmate
Sildenafil Hemofarm 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat de 25 mg conţine sildenafil 25 mg (sub formă de citrat).
Fiecare comprimat filmat de 50 mg conţine sildenafil 50 mg (sub formă de citrat).
Fiecare comprimat filmat de 100 mg conţine sildenafil 100 mg (sub formă de citrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 25 mg conţine lactoză monohidrat 72,888 mg, 0,207 mg glucoză, lac de
aluminiu Ponceau 4R 0,0039 mg, lecitină din soia 0,1125 mg 0,660 mg de glucoză și 0,270 mg de
sodiu.
Fiecare comprimat filmat de 50 mg conţine lactoză monohidrat 145,775 mg, 0,415 mg glucoză lac de
aluminiu Ponceau 4R 0,0078 mg ,lecitină din soia 0,2250 mg ,1,320 mg de glucoză și 0,54 0 mg de
sodiu.
Fiecare comprimat filmat de 100 mg conţine lactoză monohidrat 291,550 mg, 0,829 mg glucoză, lac
de aluminiu Ponceau 4R 0,0156 mg, lecitină din soia 0,450 mg 2,640 mg de glucoză și 1,081 mg de
sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Sildenafil Hemofarm 25 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate de culoare albastru deschis
sidefiu, rotunde, biconvexe, cu diametrul de aproximativ 8 mm.
Sildenafil Hemofarm 50 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate de culoare albastru deschis
sidefiu, rotunde, biconvexe, cu diametrul de aproximativ 10 mm.
Sildenafil Hemofarm 100 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate de culoare albastru deschis
sidefiu, rotunde, biconvexe, cu diametrul de aproximativ 12 mm.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Sildenafil Hemofarm este indicat la bărbaţii adulţi cu disfuncţie erectilă, care reprezintă incapacitatea
de a obţine sau de a menţine o erecţie peniană suficientă pentru un act sexual satisfăcător.
Pentru ca medicamentul Sildenafil Hemofarm să fie eficace este necesară stimularea sexuală.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi:
Doza recomandată este de 50 mg administrată cu aproximativ o oră înainte de activitatea sexuală. În
funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 100 mg sau poate fi scăzută la 25 mg.
Doza maximă recomandată este de 100 mg. Frecvenţa maximă de administrare recomandată este o
dată pe zi. Dacă sildenafilul se administrează în timpul mesei, instalarea efectului se face mai lent
decât atunci când se administrează în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici:
Nu este necesară modificarea dozei la vârstnici(≥ 65 de ani)
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei = 30 – 80 ml/min) sunt
valabile recomandările privind dozele prezentate în paragraful. „Utilizarea la adulţi”.
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) clearance-ul
sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză iniţială de 25 mg. În funcţie de eficacitate
şi tolerabilitate, doza poate fi crescută gradual la 50 mg sau 100 mg dacă este necesar .
Insuficienţă hepatică:
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică (de exemplu ciroză) clearance-ul sildenafilului este
scăzut, trebuie luată în considerare o doză iniţială de 25 mg sildenafil. În funcţie de eficacitate şi
tolerabilitate, doza poate fi crescută gradual la 50 mg sildenafil până la 100 mg sildenafil, dacă este
necesar.
Copii şi adolescenţi
Sildenafilul nu este indicat la persoanele cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea la pacienţii trataţi cu alte medicamente
Cu excepţia ritonavirului, situaţie în care nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului
( vezi pct. 4.4), la pacienţii care utilizează concomitent inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) trebuie
luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 25 mg sildenafil.
Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale la pacienții care
utilizează medicamente alfa-blocante, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub terapia cu
alfa-blocante înainte de a începe tratamentul cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere iniţierea
tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sildenafil Hemofarm conține lecitină de soia și nu trebuie utilizat la pacienții care prezintă
hipersensibilitate la arahide sau soia.
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/guanozin monofosfat
ciclic (GMPc) (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor
şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric
(cum este nitritul de amil) sau cu orice formă de nitraţi.
Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, cu stimulatori ai
guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina
hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5).
Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie administrate la
bărbaţii la care activitatea sexuală nu este indicată (de exemplu pacienţi cu tulburări severe
cardiovasculare, cum sunt angina pectorală instabilă sau insuficienţa cardiacă severă).
Sildenafilul este contraindicat la pacienţii care prezintă cecitate la un ochi determinată de neuropatia
optică anterioară ischemică non-arteritică (NOAIN), indiferent dacă acest episod a fost sau nu corelat
cu expunerea anterioară la inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4).
Siguranţa tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi, de aceea,
utilizarea sa este contraindicată în aceste cazuri: insuficienţă hepatică severă, hipotensiune arterială
(tensiunea arterială < 90/50 mmHg), antecedente personale recente de accident vascular cerebral sau
de infarct miocardic, boli ereditare degenerative cunoscute ale retinei cum este retinita pigmentară (un
procent mic dintre aceşti pacienţi prezintă tulburări genetice ale fosfodiesterazelor retiniene).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de a recomanda un tratament farmacologic pentru disfuncţia erectilă, trebuie evaluate
antecedentele personale şi efectuat un examen fizic, pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a stabili
potenţialele etiologii preexistente.
Factori de risc cardiovasculari
Înaintea iniţierii oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicii trebuie să evalueze statusul
cardiovascular al pacienţilor, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală.
Sildenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderea uşoară şi tranzitorie a tensiunii
arteriale (vezi pct. 5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medicii trebuie să investigheze cu atenţie în ce
mod pacienţii cu anumite boli preexistente pot fi afectaţi de aceste efecte vasodilatatoare, în special în
asociere cu activitatea sexuală. În categoria pacienţilor cu sensibilitate crescută la medicamentele
vasodilatatoare sunt incluşi pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu
stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) sau cei cu sindrom rar de atrofie sistemică
multiplă, manifestat prin afectare severă a controlului autonom al tensiunii arteriale.
Sildenafilul potenţează efectul hipotensor al nitraţilor (vezi pct. 4.3).
După punerea pe piaţă, în asociere temporală cu administrarea de sildenafil, au fost raportate
evenimente cardio-vasculare grave, incluzând infarct miocardic, angină pectorală instabilă, moarte
subită de etiologie cardiacă, aritmie ventriculară, hemoragie cerebro-vasculară, accident ischemic
tranzitoriu, hipertensiune arterială şi hipotensiune arterială.
Majoritatea, dar nu toţi, dintre aceşti pacienţi prezentau factori de risc cardiovascular preexistenţi.
Multe evenimente au fost raportate ca având loc în timpul sau la scurt timp după actul sexual, câteva
fiind raportate ca instalându-se la scurt timp după administrarea de sildenafil şi fără desfăşurarea
actului sexual. Este imposibil de stabilit dacă aceste evenimente sunt în relaţie directă cu aceşti factori
sau dacă sunt determinate de alţi factori.
Priapism
Medicamentele indicate în tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie utilizate cu
prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului
cavernos sau boala Peyronie) sau la cei cu afecţiuni predispozante la priapism (cum sunt siclemia,
mielomul multiplu sau leucemia).
În cadrul experienţei cu sildenafil după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de erecţie prelungită
şi priapism. În eventualitatea în care o erecţie persistă mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite
asistenţă medicală de urgenţă. Dacă priapismul nu este tratat imediat, există riscul deteriorării ţesutului
penian şi apariţiei impotenţei permanente
Utilizarea concomitentă a altor inhibitori de PDE5 cu alte tratamente pentru disfuncția erectilă
Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alţi inhibitori de PDE5 sau cu
alte tratamente pentru hipertensiunea arterială pulmonară (HAP) care conţin sildenafil (REVATIO)
sau alte tratamente pentru disfuncţia erectilă. De aceea, nu se recomandă folosirea unor astfel de
asocieri.
Efecte asupra vederii
Cazuri de defecte vizuale au fost raportate spontan în legătură cu administrarea sildenafilului și a altor
inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). În legătură cu administrarea sildenafilului și a altor inhibitori ai
PDE5, au fost raportate spontan și într-un studiu observational cazuri de neuropatie optică ischemică
anterioară non-arteritică, o afecţiune rară (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie avertizați că, în cazul
apariției unui defect vizual brusc, trebuie să întrerupă administrarea de sildenafil și să consulte imediat
un medic (vezi pct. 4.3).
Utilizarea concomitentă cu ritonavir
Nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului cu ritonavir (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă cu alfa-blocante
Se recomandă prudenţă când se administrează sildenafil la pacienţi trataţi cu blocante alfaadrenergice,
deoarece la unii pacienţi administrarea concomitentă poate determina hipotensiune arterială
simptomatică (vezi pct. 4.5). Aceasta este mai probabilă în primele 4 ore de la administrarea dozei de
sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale, pacienţii
trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a iniţia tratamentul
cu sildenafil. Trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct.
4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în cazul apariţiei simptomelor de
hipotensiune arterială posturală.
Efectul asupra sângerării
Studiile efectuate pe plachetele umane au evidenţiat că in vitro sildenafilul potenţează efectul
antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există nici o informaţie privind siguranţa administrării
sildenafilului la pacienţii cu tulburări hemoragice sau ulcer gastro-duodenal activ. De aceea,
sildenafilul trebuie administrat la aceşti pacienţi numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu
terapeutic/risc potenţial.
Femei
Sildenafil Hemofarm nu este indicat pentru utilizare la femei.
Excipienți
Sildenafil Hemofarm conţine lactoză. Bărbaţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază totală sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
Sildenafil Hemofarm conţine lac de aluminiu Ponceau 4R, acesta putând provoca reacţii alergice.
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe unitate de doză, în esenţă este „fără
sodiu”.
Sildenafil Hemofarm conține glucoză. Pacienții cu malabsorbție rară de glucoză galactoză nu trebuie
să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra sildenafilului:
Studii in vitro:
Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de citocromul P450 (CYP), prin izoenzimele
3A4 (calea principală) şi izoenzimele 2C9 (calea secundară). Ca urmare, inhibitorii acestor izoenzime
pot reduce clearance-ul sildenafilului iar inductorii acestor izoenzime pot creşte cleareance-ul
sildenafilului.
Studii in vivo:
Datele farmacocinetice populaţionale din studiile clinice au evidenţiat o reducere a clearance-ului
sildenafilului atunci când acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4
(cum sunt ketoconazol, eritromicină, cimetidină). Deşi nu s-a înregistrat o creştere a incidenţei
evenimentelor adverse la aceşti pacienţi, în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai
izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze iniţiale de sildenafil 25 mg.
La starea de echilibru, administrarea concomitentă de ritonavir (în doză de 500 mg de două ori pe zi),
un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor puternic al citocromului P450, cu sildenafil (în
doză unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 300% (de 4 ori) a Cmax a sildenafilului şi creşterea cu
1000% (de 11 ori) a ASC (aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp) pentru sildenafil. La 24
ore, concentraţia plasmatică de sildenafil a fost încă de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu
concentraţia plasmatică de 5 ng/ml observată în cazul în care sildenafilul a fost administrat în
monoterapie. Această constatare este în concordanţă cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui
spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica
ritonavirului. Pe baza acestor date farmacocinetice rezultă că administrarea concomitentă de sildenafil
şi ritonavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4) şi că în nici un caz doza maximă de sildenafil nu
trebuie să depăşească 25 mg într-un interval de 48 ore.
La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi),
un alt inhibitor al proteazei HIV şi al izoenzimei CYP3A4 cu sildenafil (în doză unică de 100 mg) a
determinat creşterea cu 140% a Cmax a sildenafilului şi cu 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul
nu a influenţat farmacocinetica saquinavirului (vezi pct. 4.2). Este posibil ca inhibitori mai puternici ai
CYP3A4 cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul să aibă efecte mai importante.
La starea de echilibru, atunci când sildenafilul a fost administrat în doza unică de 100 mg concomitent
cu eritromicină (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor moderat al CYP3A4,
s-a înregistrat o creştere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sănătoşi de
sex masculin nu s-a înregistrat niciun efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile)
asupra ASC, Cmax, Tmax, constantei vitezei de eliminare sau timpului consecutiv de înjumătăţire
plasmatică ale sildenafilului sau al principalilor metaboliţi circulanţi. La voluntari sănătoşi, cimetidina
(800 mg), care este un inhibitor nespecific al CYP3A4, atunci când a fost administrată concomitent cu
sildenafil (50 mg) a deteminat o creştere cu 56% a concentraţiei plasmatice de sildenafil.
Sucul de grapefruit este un inhibitor slab al CYP3A4, implicat în metabolizarea de la nivelul peretelui
intestinal şi poate duce la o creştere mică a concentraţiei plasmatice de sildenafil.
Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influenţat
biodisponibilitatea sildenafilului.
Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune cu toate medicamentele, studiile de
farmacocinetică populaţionale au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenţată de
administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina),
inhibitori ai CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele
triciclice), tiazide şi diuretice înrudite, diuretice de ansă sau diuretice care economisesc potasiul,
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, antagonişti
ai receptorilor beta-adrenergici sau activatori ai metabolizării prin intermediul CYP450 (cum sunt
rifampicina şi barbituricele). Într-un studiu efectuat la voluntari bărbaţi sănătoşi, administrarea
concomitentă a antagonistului de endotelină, bosentan (inductor al CYP3A4[moderat], CYP2C9 şi
posibil al CYP2C19), la starea de echilibru (125 mg de două ori pe zi) şi sildenafil la starea de
echilibru (80 mg de 3 ori pe zi) a determinat scăderi de 62,6% şi 55,4% ale ASC şi respectiv Cmax
pentru sildenafil. Astfel, este de aşteptat ca administrarea concomitentă de inductori puternici ai
CYP3A4, precum rifampicină, să determine scăderi mai mari ale concentraţiilor plasmatice de
sildenafil.
Nicorandil este un hibrid între un activator al canalelor de potasiu şi nitrat. Datorită prezenţei nitratului
în compoziţie, este posibil să determine interacţiunea puternică cu sildenafilul.
Efectele sildenafilului asupra altor medicamente
Studii in vitro:
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI > 150 µM)
ale citocromului P450. Luând în considerare concentraţiile plasmatice maxime de sildenafil de
aproximativ 1 µM realizate după administrarea dozelor recomandate, este puţin probabil ca
sildenafilul să modifice clearance-ul substraturilor acestor izoenzime.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunile medicamentoase dintre sildenafil şi inhibitorii
nespecifici de fosfodiesteraze, cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo:
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a
demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată
administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu orice forme de nitraţi (vezi
pct. 4.3).
Riociguat
Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul
administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice,
riociguat a determinat o creștere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul
populației studiate nu s-a evidențiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări
concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv
sildenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu blocante alfa-adrenergice poate
determina la unii pacienţi susceptibili hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este mai probabil
să apară în primele 4 ore după administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În 3 studii de
interacţiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafilul (25 mg,
50 mg sau 100 mg) au fost administrate concomitent pacienţilor cu hipertrofie benignă de prostată
(HBP), stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu doxazosin.
La aceste grupe de pacienţi incluşi în studiu au fost observate reduceri suplimentare medii ale tensiunii
arteriale în clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv 8/4 mmHg precum şi reduceri
suplimentare medii ale tensiunii arteriale în ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv 4/5
mmHg. În cazul administrării concomitente de sildenafil şi doxazosin la pacienţii stabilizaţi
hemodinamic prin tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune
arterială simptomatică. Aceste raportări au inclus ameţeli şi stare de confuzie, dar nu şi sincopă.
Nu a fost observată nicio interacţiune semnificativă atunci când sildenafilul (50 mg) a fost administrat
concomitent cu tolbutamidă (250 mg) sau warfarină (40 mg), ambele fiind metabolizate de către
CYP2C9.
Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat acţiunea acidului acetilsalicilic (150 mg) de creştere a timpului de
sângerare.
Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii sănătoşi, cu
media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.
S-a demonstrat că profilul reacţiilor adverse în cazul în care se administrează sildenafil la pacienţii
trataţi cu un medicament antihipertensiv aparţinând uneia din următoarele clase – diuretice,
beta-blocante, IECA, antagonişti ai angiotensinei II, antihipertensive cu acţiune vasodilatatoare
periferică sau centrală, blocante ale neuronilor adrenergici, blocante ale canalelor de calciu, blocante
ale receptorilor alfa-adrenergici – este similar cu profilul reacţiilor adverse observat la pacienţii la care
s-a administrat placebo. Într-un studiu de interacţiune specifică, în care au fost incluşi pacienţi
hipertensivi trataţi cu amlodipină cărora li s-a administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat
o reducere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Scăderea
suplimentară a tensiunii arteriale diastolice a fost de 7 mmHg. Aceste reduceri suplimentare ale
tensiunii arteriale au fost similare cu cele observate în cazul administrării de sildenafil în monoterapie,
la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1).
La starea de echilibru, sildenafilul (100 mg) nu a influenţat farmacocinetica inhibitorilor proteazei
HIV, saquinavirul şi ritonavirul, ambele fiind substraturi ale CYP3A4.
La voluntari bărbaţi sănătoşi, sildenafil la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi.) a determinat o
creştere de 49,8% a ASC a bosentanului şi o creştere de 42% a Cmax a bosentanului (125 mg de două
ori pe zi).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sildenafilul nu este indicat pentru utilizare la femei.
Nu există studii adecvate și bine controlate la gravide sau femei care alăptează.
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi iepure, după
administrarea orală de sildenafil nu au fost evidenţiate reacţii adverse semnificative.
Nu a existat niciun efect asupra motilității sau morfologiei spermatozoizilor după administrarea de
doze orale unice de sildenafil 100 mg la voluntarii sănătoși (vezi pct. 5.1).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Sildenafilul poate avea o influență minoră i asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
Deoarece în studiile clinice, după administrarea de sildenafil, au fost raportate ameţeli şi tulburări de
vedere, pacienţii trebuie să fie atenţi la reacţiile care pot să apară, înainte de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Profilul de siguranţă al sildenafilului este bazat pe datele obţinute de la 9570 de pacienţi în cadrul a 74
de studii dublu orb controlate cu placebo. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în studiile
clinice la pacienţii trataţi cu sildenafil au fost cefaleea, hiperemia facială, dispepsiacongestia nazală,
ameţeala, greață, bufeuri, tulburări vizuale, cianopsie şi vederea Reacţiile adverse în cadrul
supravegherii după punerea pe piaţă au fost obţinute pe o perioadă estimată mai mare de 9 ani.
Deoarece nu toate reacţiile adverse sunt raportate Deţinătorului Autorizaţiei de Punere pe Piaţă şi
incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele de apariţia a acestor reacţii nu pot fi determinate cu
precizie.
Lista tabelară a reacțiilor adverse
În tabelul de mai jos toate reacţiile adverse importante din punct de vedere medical care au apărut în
studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo sunt prezentate pe
aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabeul 1Reacţiile adverse cu importanţă medicală raportate în studiile clinice cu o incidenţă mai
mare decât în cazul administrării de placebo şi reacţiile adverse cu importanţă medicală
raportate în cadrul experienţei după punerea pe piaţă
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare
sisteme şi frecvente frecvente
organe
Infecţii şi Rinită
infestări
Tulburări ale Hipersensibilitate
sistemului
imunitar
Tulburări ale Cefalee Ameţeală Somnolenţă, Accident vascular cerebral,
sistemului Hipoestezie Accident ischemic
nervos tranzitoriu, Crize
convulsive*, Recurenţa
crizelor convulsive*,
Sincopă
Tulburări Perturbări ale Tulburări de Neuropatie optică
oculare percepţiei lăcrimare***, anterioară ischemică non-
culorilor**, Dureri oculare, arteritică (NOAIN) *,
Tulburări Fotofobie, Ocluzie vasculară
vizuale, Fotopsie, retiniană*, Hemoragie
Vedere Hiperemie retiniană, Retinopatie
înceţoşată oculară, aterosclerotică, Afecţiuni
Luminozitate retiniene, Glaucom,
vizuală, Defecte de câmp vizual,
Conjunctivită Diplopie, Reducerea
acuităţii vizuale, Miopie,
Astenopie, Flocoane
vitroase, Tulburări ale
irisului, Midriază, Halouri,
Edem ocular, Umflarea
ochilor, Tulburări ale
ochilor, Hiperemie
conjunctivală, Iritarea
ochilor, Senzaţie anormală
în ochi, Edem al
pleoapelor, Modificări de
culoare ale sclerei
Tulburări Vertij, Surditate
acustice şi Tinitus
vestibulare
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare
sisteme şi frecvente frecvente
organe
Tulburări Tahicardie, Moarte cardiacă subită*,
cardiace Palpitaţii Infarct miocardic, Aritmie
ventriculară*, Fibrilaţie
atrială, Angină instabilă
Tulburări Hiperemie Hipertensiune
vasculare facială arterială,
tranzitorie, Hipotensiune
Bufeuri arterială
Tulburări Congestie Epistaxis, Senzaţie de constricţie în
respiratorii, nazală Congestia gât, Edem nazal,
toracice şi sinusurilor Uscăciunea mucoasei
mediastinale nazale
Tulburări Greaţă, Boală de reflux Hipoestezie orală
gastro- Dispepsie gastro-esofagian,
intestinale Vărsături, Dureri
în etajul
abdominal
superior,
Uscăciunea
mucoasei bucale
Afecţiuni Erupţie cutanată Sindrom Stevens-Johnson
cutanate şi ale tranzitorie (SSJ)*, Necroliză
ţesutului epidermică toxică (NET)*
subcutanat
Tulburări Mialgie, Dureri
musculo- ale extremităţilor
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Tulburări renale Hematurie
şi ale căilor
urinare
Tulburări ale Hemoragie peniană,
aparatului Priapism*, Hematospermie,
genital şi Erecţie prelungită
sânului
Tulburări Durere toracică, Iritabilitate
generale şi la Oboseală,
nivelul locului Senzaţie de
de administrare căldură
Investigaţii Creşterea
diagnostice frecvenţei
cardiace
*Raportate numai în timpul supravegherii după punerea pe piaţă
**Perturbări ale percepţiei culorilor: Cloropsie, Cromatopsie, Cianopsie, Eritropsie, Xantopsie
***Tulburări de lăcrimare: Ochi uscat, Tulburări lacrimale, Hiperlacrimaţie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Simptome
În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, cu doze unice de până la 800 mg sildenafil, reacţiile adverse
au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidenţa şi severitatea acestora au fost
crescute.
Administrarea de doze de 200 mg sildenafil nu a determinat o creştere a eficacităţii, dar incidenţa
reacţiilor adverse (cefalee, hiperemie facială, ameţeli, dispepsie, congestie nazală, tulburări de vedere)
a fost crescută.
Administrare
În caz de supradozaj, trebuie adoptate măsurile standard de susţinere a funcţiilor vitale, în funcţie de
caz. Deoarece sildenafilul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin
urină, nu este de aşteptat ca dializa renală să crească clearance-ul sildenafilului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: : Urologice medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, codul
ATC: G04B E03.
Mecanism de acțiune
Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru tratamentul disfuncţiei erectile. În
condiţii naturale, adică în prezenţa stimulării sexuale, sildenafilul reface funcţia erectilă afectată, prin
creşterea fluxului sanguin la nivelul penisului.
Mecanismul fiziologic responsabil pentru erecţia penisului implică eliberarea de oxid nitric (NO) în
corpii cavernoşi în timpul stimulării sexuale. Oxidul de azot activează enzima guanilat-ciclază, care
determină creşterea concentraţiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producând o relaxare a
musculaturii netede din corpii cavernoşi şi favorizând astfel influxul de sânge.
Sildenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5),
care este responsabilă de degradarea GMPc în corpii cavernoşi. Sildenafilul influenţează erecţia prin
acţiunea sa periferică. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra ţesutului uman izolat provenind
din corpii cavernoşi, dar creşte puternic efectul relaxant al NO asupra acestui ţesut. Când se activează
calea NO/GMPc prin stimulare sexuală, inhibarea PDE5 de către sildenafil induce creşterea
concentraţiilor GMPc în corpii cavernoşi. Ca urmare, este necesară stimularea sexuală pentru ca
sildenafilul să producă efectul său farmacologic dorit.
Efecte farmacodinamice
Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că sildenafilul are selectivitate pentru PDE5, care este
implicată în procesul de erecţie. Efectul său este mai puternic asupra PDE5 decât asupra celorlalte
fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE6,
implicată în fototransducţia retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai mare de
peste 80 ori comparativ cu selectivitatea pentru PDE1 şi de peste 700 ori comparativ cu selectivitatea
pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11. În mod special, sildenafilul are o selectivitate de 4000 ori mai
mare pentru PDE5 decât pentru PDE3, care este izoforma fosfodiesterazei specifice pentru AMPc
implicată în reglarea contractilităţii cardiace.
Eficacitatea și siguranța clinică
Două studii clinice au fost concepute specific pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea
dozei de sildenafil şi apariţia erecţiei ca răspuns la stimulul sexual. În studiul în care s-a administrat
sildenafil în condiţii de repaus alimentar, pletismografia peniană (RigiScan) a arătat că media de timp
pentru obţinerea unei erecţii cu 60% rigiditate (suficientă pentru un contact sexual) a fost de 25 minute
(cu un interval de 12 – 37 minute). Într-un studiu separat în care s-a utilizat RigiScan, s-a observat că şi
la 4-5 ore după administrarea de sildenafil s-a obţinut o erecţie ca răspuns la un stimul sexual.
Sildenafilul produce scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale, care, în majoritatea cazurilor,
nu produc efecte clinice. După administrarea unei doze orale de 100 mg sildenafil, valoarea medie a
reducerii maxime a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism a fost de 8,4 mmHg. Valoarea
corespunzătoare a reducerii tensiunii diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste reduceri ale
tensiunii arteriale sunt în concordanţă cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, determinate
probabil de concentraţiilor crescute de GMPc din musculatura netedă vasculară.
La voluntarii sănătoşi, administrarea orală de doze unice de sildenafil de până la 100 mg nu a
determinat niciun efect semnificativ pe ECG.
Într-un studiu privind efectele hemodinamice ale administrării orale a unei doze unice sildenafil de
100 mg, efectuat la 14 pacienţi cu coronaropatii severe (stenoză >70% pe cel puţin o arteră coronară),
în condiţii de repaus, valorile medii ale tensiunii arteriale sistolică şi diastolică au scăzut cu 7%,
respectiv cu 6% faţă de valorile iniţiale. Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9%.
S-a demonstrat că sildenafilul nu influenţează debitul cardiac şi nici fluxul sanguin în arterele coronare
stenozate.
Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 144 pacienţi cu disfuncţie erectilă şi angină pectorală
cronică stabilă, trataţi în mod regulat cu medicaţie antianginoasă (fără nitraţi), au efectuat efort fizic
până la limita de apariţie a crizelor anginoase, neînregistrându-se nicio diferenţă clinic semnificativă
între grupul tratat cu sildenafil şi cel la care s-a administrat placebo.
La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth–Munsell pe 100 nuanţe de culoare, la 1 oră de
la administrarea unei doze de sildenafil 100 mg, au fost observate diferenţe uşoare şi tranzitorii în
modul de percepţie a culorilor (albastru/verde), iar după 2 ore de la administrarea dozei nu a fost
observat niciun efect evident. Mecanismul postulat pentru această modificare în modul de percepţie a
culorilor este corelat cu inhibarea PDE6, implicată în cascada de fototransducţie de la nivelul retinei.
Sildenafilul nu are niciun efect asupra acuităţii vizuale sau asupra sensibilităţii vizuale de contrast.
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, la un număr mic de pacienţi diagnosticaţi cu degenerescenţă
maculară precoce legată de vârstă (n=9), administrarea de sildenafil (doză unică de 100 mg) nu a
produs modificări semnificative ale testelor vizuale (acuitate vizuală, grila Amsler, simulare a
luminilor de trafic pentru percepţia diferenţiată a culorilor, perimetrul Humphrey şi fotostres).
La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a unei doze unice de sildenafil 100 mg nu au fost
observate modificări ale motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct 4.6).
Informaţii suplimentare obţinute din studiile clinice
În timpul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacienţi cu vârsta cuprinsă între
19 – 87 ani, aparţinând următoarelor categorii: vârstnici (19,9%), pacienţi cu hipertensiune arterială
(30,9%), pacienţi cu diabet zaharat (20,3%), boală cardiacă ischemică (5,8%), hiperlipidemii (19,8%),
leziuni ale măduvei spinarii (0,6%), depresie (5,2%), rezecţie transuretrală de prostată (3,7%),
prostatectomie radicală (3,3%). Următoarele categorii de pacienţi nu au fost bine studiate sau au fost
excluse din studiile clinice: pacienţi cu intervenţii chirurgicale pelvine, pacienţi trataţi anterior prin
radioterapie, pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă şi pacienţi cu
anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3).
În studiile efectuate cu doză fixă, procentul pacienţilor care au raportat îmbunătăţirea erecţiei ca
urmare a tratamentului a fost de 62% la doza de 25 mg, 74% la doza de 50 mg şi 82% la doza de 100
mg, comparativ cu 25% în cazul administrării de placebo. În timpul studiilor clinice controlate,
frecvenţa renunţării la tratamentul cu sildenafil din cauza reacţiilor adverse a fost mică şi comparabilă
cu cea observată în cazul administrării de placebo. În toate studiile clinice, numărul procentual al
pacienţilor care au raportat îmbunătăţiri ca urmare a tratamentului cu sildenafil au fost de: 84% la
pacienţii cu disfuncţie erectilă psihogenă, 77% la pacienţii cu disfuncţie erectilă mixtă, 68% la
pacienţii cu disfuncţie erectilă organică, 67% la vârstnici, 59% la pacienţii cu diabet zaharat, 69% la
pacienţii cu ischemie miocardică, 68% la pacienţii cu hipertensiune arterială, 61% la pacienţii cu
rezecţie transuretrală de prostată, 43% la pacienţii cu prostatectomie radicală, 83% la pacienţii cu
traumatisme ale măduvei spinării, 75% la pacienţii cu depresie. În timpul studiilor de lungă durată s-a
observat menţinerea siguranţei şi eficacităţii tratamentului cu sildenafil.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu sildenafil la toate subgrupurile de copii și adolescenți pentru tratamentul disfunctiei
erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Sildenafilul se absoarbe rapid. După administrarea orală a unei doze, în condiţii de repaus alimentar,
concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 – 120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea
medie a biodisponibilităţii după administrarea orală este de 41% (între 25 – 63%). După administrarea
orală, ASC şi Cmax ale sildenafilului cresc proporţional cu doza, în intervalul de doze recomandate (25-
100 mg).
În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie scade, cu o
întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29% a Cmax.
Distribuţie:
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând
volumul de distribuţie în ţesuturi. După administrarea orală a unei doze unice de 100 mg, valoarea
medie a concentraţiei plasmatice maxime totale a sildenafilului este de aproximativ 440 ng/ml (VC
40%). Deoarece sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant, N-demetil) se leagă în proporţie de
96% de proteinele plasmatice, rezultă o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime a
sildenafilului liber de 18 ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele plasmatice este independentă de
concentraţia plasmatică totală a medicamentului.
La voluntarii sănătoşi care au utilizat sildenafil (100 mg în doză unică), mai puţin de 0,0002% (în
medie 188 ng) din doza administrată este prezentă în ejaculat, după 90 minute de la administrare.
Metabolizare:
Sildenafilul este metabolizat în principal de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea
principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Prin N-demetilarea sildenafilului rezultă metabolitul
circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu cel al
sildenafilului şi o potenţă de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% din cea a medicamentului
nemetabolizat. Concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 40% din cele ale
sildenafilului. Metabolitul N-demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore.
Eliminare:
Clearance-ul corporal total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 3-5 ore. După administrarea, fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este
excretat sub formă de metaboliţi, predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza
administrată oral) şi într-o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza administrată
oral).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Voluntarii vârstnici sănătoşi (65 ani sau peste) au prezentat un clearance redus al sildenafilului,
observându-se creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale
metabolitului N-demetil activ, comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoşi tineri (18-45 ani).
Din cauza proporţiei diferite de legare de proteinele plasmatice, dependentă de vârstă, creşterea
concentraţiilor plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.
Insuficienţă renală
După administrarea orală a unei doze unice de sildenafil 50 mg la voluntarii cu insuficienţă renală
uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei = 30–80 ml/min), farmacocinetica sildenafilului nu a
fost modificată. Valorile medii ale ASC şi Cmax ale metabolitului N-demetil au crescut cu pană la
126%, respectiv cu pană la 73%, comparativ cu valorile obţinute la voluntarii de aceeaşi vârstă, care
nu prezintă disfuncţie renală. Totuşi, luând în considerare variabilitatea mare între subiecţi, aceste
diferenţe nu au prezentat semnificaţie statistică. La voluntarii cu insuficienţă renală severă (clearance-
ul creatininei < 30 ml/min), clearance-ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere medie a ASC cu
100% şi a Cmax cu 88%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă fără insuficienţă renală. În plus,
valorile ASC şi ale C ale metabolitului N-demetil au fost crescute semnificativ, cu 200%, respectiv
max
cu 79%.
Insuficienţă hepatică
La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child–Pugh A şi B) clearance-ul
sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere a ASC (84%) şi C (47%), comparativ cu voluntarii de
max
aceeaşi vârstă fără insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, farmacocinetica
sildenafilului nu a fost studiată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice obţinute în urma efectuării testelor standard, cum sunt studiile farmacologice de
siguranţă, studiile de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogen sau studii de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere și dezvoltare nu au demonstrat existenţa unui risc special
asociat utilizării la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină E 460
Hidroxipropilceluloză E 464
Croscarmeloză sodică,
Stearil fumarat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru E 551
Film:
Indigotină E 132
Trigliceride cu lanţ mediu
Hipromeloză E 463
Maltodextrină
Polidextroză E 1200
Lac de aluminiu Ponceau 4R E 124
Talc E553b
Dioxid de titan E171
Dextroză monohidrat
Lecitină (din soia) E 322
Maltodextrină
Pigment din silicat alumino-potasic/dioxid de titan E 555
Carboximetilceluloză sodică E 466
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PVDC/Al care conţin 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 36, 48 şi 60 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu este cazul.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM SRL
Calea Torontalului, km.6, 300633, Timişoara,România
8. NUMĂRUL(ELE)AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
6643/2014/01-10
6644/2014/01-10
6645/2014/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Reînnoirii autorizației – Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2020