Prospect Serroflo 25 micrograme/125 micrograme/doză suspensie de inhalat presurizată
Producator: Cipla Europe NV
Clasa ATC: Adrenergice, în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13290/2020/01 Anexa 2
NR. 13291/2020/01
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Serroflo 25 micrograme/125 micrograme/doză suspensie de inhalat presurizată
Serroflo 25 micrograme/250 micrograme/doză suspensie de inhalat presurizată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare acționare a dispozitivului care conţine salmeterol/propionat de fluticazonă furnizează:
25 micrograme salmeterol (sub formă de xinafoat de salmeterol) și 125 sau 250 micrograme propionat
de fluticazonă (administrat prin valvă). Aceasta este echivalentă cu 21 micrograme salmeterol și 110
sau 220 micrograme propionat de fluticazonă furnizate prin actuator (doza administrată).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Suspensie de inhalat presurizată.
Containerul conține o suspensie omogenă, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Serroflo este indicat în tratamentul de fond al astmului bronșic, în cazurile în care este adecvată
utilizarea unei asocieri de substanţe active (beta-2-agonist cu durată lungă de acțiune și corticosteroid
cu administrare inhalatorie):
- pacienți care nu sunt controlați în mod adecvat prin administrarea inhalatorie de corticosteroizi și
beta-2-agonist cu durată scurtă de acțiune, „în funcție de necesități”
sau
- pacienți care sunt deja controlați adecvat cu ambele, corticosteroizi cu administrare inhalatorie și
beta-2-agonist cu durată lungă de acțiune.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Serroflo este indicat pentru utilizare strict inhalatorie.
Pacienții trebuie atenţionați că, pentru a obţine rezultate optime, Serroflo trebuie utilizat zilnic, chiar și
atunci când sunt asimptomatici.
Pacienții trebuie reevaluați în mod regulat de către un medic, pentru a se asigura că doza de Serroflo
pe care o utilizează rămâne optimă, și va fi modificată numai la recomandarea medicului. Doza
trebuie ajustată până la cea mai mică doză la care se menține controlul eficace al simptomelor.
În cazul în care controlul simptomelor se menține cu cea mai mică doză a combinației,
administrată de două ori pe zi, următoarea etapă poate include încercarea de a administra un
corticosteroid inhalator în monoterapie. Ca alternativă, pacienții care necesită un beta-2-agonist cu
durată lungă de acțiune pot fi trecuţi la terapia cu salmeterol/propionat de fluticazonă, administrat în
priză unică zilnică, dacă, în opinia medicului care prescrie tratamentul, aceasta ar fi adecvată pentru
menținerea controlului asupra bolii. În eventualitatea administrării o dată pe zi, la pacienţii cu
antecedente de simptome nocturne, doza trebuie administrată noaptea, iar la pacienţii cu antecedente
de simptome în principal diurne, doza trebuie administrată dimineața.
Pacienții trebuie tratați cu concentrația de Serroflo care conține doza de propionat de fluticazonă
corespunzătoare severității bolii lor.
Medicii care prescriu trebuie să aibă în vedere că, la pacienții cu astm bronșic, propionatul de
fluticazonă este la fel de eficace ca orice alt corticosteroid administrat inhalator la aproximativ
jumătate din doza zilnică exprimată în micrograme. Dacă un anume pacient necesită o doză care nu se
regăseşte în intervalul de doze recomandate, trebuie prescrise doze adecvate de beta-agonist și/sau
corticosteroid.
Doze recomandate
Adulți și adolescenți cu vârsta de cel puțin 12 ani:
- Două inhalări de 25 micrograme salmeterol și 125 micrograme propionat de fluticazonă de două
ori pe zi, zilnic
sau
- Două inhalări de 25 micrograme salmeterol și 250 micrograme propionat de fluticazonă de
două ori pe zi, zilnic.
Nu s-a demonstrat un beneficiu clar în comparație cu propionatul de fluticazonă administrat în
monoterapie, utilizat inițial ca terapie de întreținere, dacă lipsesc unul sau două criterii de severitate. În
general, corticosteroizii rămân tratamentul de primă linie pentru majoritatea pacienților. Serroflo nu
este recomandat în abordarea terapeutică inițială a astmului bronșic ușor.
La pacienții care au sau este cel mai probabil să aibă dificultăți de coordonare a acționării cu inspirația,
se recomandă utilizarea unui dispozitiv de tip cameră de inhalare (spacer) care conţine Serroflo.
Se pot utiliza un distanţier cum este Volumatic sau AeroChamber Plus sau alte dispozitive de
distanţiere (în funcţie de reglementările naţionale). Datele farmacocinetice după administrarea unei
doze unice au demonstrat că expunerea sistemică la salmeterol şi propionat de fluticazonă se poate
modifica atunci când se utilizează dispozitive de distanţiere diferite (vezi pct. 4.4).
Pacienții trebuie instruiți privind utilizarea și îngrijirea adecvată a inhalatorului și dispozitivului lor de
tip cameră de inhalare și li se va verifica tehnica de administrare a medicamentului, pentru a garanta o
furnizare optimă de medicament inhalat în plămâni. Pacienții trebuie să continue să utilizeze același
model de dispozitiv de tip cameră de inhalare, întrucât comutarea între modele poate duce la
modificări ale dozei administrate în plămâni (vezi pct. 4.4).
Restabilirea dozei la cea mai scăzută doză eficace trebuie întotdeauna să respecte introducerea sau
modificarea unui dispozitiv de tip cameră de inhalare.
Grupe speciale de pacienți
La pacienții cu insuficiență renală sau vârstnici nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile
date privind utilizarea salmeterol/propionat de fluticazonă la pacienții cu insuficiență hepatică.
Instrucțiuni de utilizare
Pacienții trebuie instruiți privind utilizarea adecvată a inhalatorului lor (vezi prospectul cu informații
pentru pacient).
În timpul inhalării, de preferat, pacientul trebuie să stea așezat sau în picioare. Inhalatorul a fost
proiectat pentru utilizarea în poziție verticală.
Testarea inhalatorului
Înainte de prima utilizare, pacienții trebuie să scoată capacul piesei bucale prin apăsarea ușoară a
părților laterale ale acestuia, să agite inhalatorul bine, să țină inhalatorul între degete și degetul mare,
cu degetul mare amplasat pe bază, sub piesa bucală și să elibereze patru pulverizări în aer pentru a se
asigura că acesta funcționează. Inhalatorul trebuie agitat chiar înainte de fiecare pulverizare. Dacă
inhalatorul nu a fost utilizat timp de o săptămână sau mai mult, pacienții trebuie să agite bine
inhalatorul și să elibereze două pulverizări în aer.
Mod de administrare
1. Pacienții trebuie să scoată capacul piesei bucale apăsând ușor părțile laterale ale acestuia.
2. Pacienții trebuie să verifice interiorul și exteriorul inhalatorului inclusiv piesa bucală pentru a
detecta prezența unor părţi mobile, care s-au detaşat.
3. Pacienții trebuie să agite inhalatorul pentru a se asigura că orice obiecte mobile sunt eliminate, iar
conținutul inhalatorului este amestecat uniform.
4. Pacienții trebuie să țină inhalatorul în poziție verticală între degete și degetul mare, cu degetul mare
pe bază, sub piesa bucală.
5. Pacienții trebuie să expire cât de mult le este confortabil și apoi să plaseze piesa bucală în gură între
dinți și să-și strângă buzele în jurul acesteia. Pacienții trebuie instruiți să nu muște piesa bucală.
6. Imediat după inițierea inspirației pe gură, pacienții trebuie să apese ferm în jos partea superioară a
inhalatorului pentru a elibera salmeterol și propionat de fluticazonă, inspirând constant și profund în
continuare.
7. Ținându-și respirația, pacienții trebuie să-și scoată inhalatorul din gură și să ia degetul de pe partea
superioară a inhalatorului. Pacienții trebuie să continue să-și țină respirația cât timp le este confortabil.
8. Pentru a efectua o a doua inhalare, pacienții trebuie să mențină inhalatorul în poziție verticală și să
aștepte aproximativ jumătate de minut înainte de a repeta pașii de la 3 la 7.
9. Pacienții trebuie să pună imediat la loc capacul piesei bucale în direcția corectă, apăsând ferm și
fixând capacul pe poziție. Apăsarea capacului nu necesită o forță excesivă și se va fixa cu un clic pe
poziție.
IMPORTANT
Pacienții nu trebuie să se grăbească la pașii 5, 6 și 7. Este important ca pacienții să înceapă să inspire
cât mai lent posibil, chiar înainte de a-și acționa inhalatorul. Inițial, pacienții trebuie să exerseze în fața
oglinzii de câteva ori. Dacă observă „ceață” care iese din partea superioară a inhalatorului lor sau din
colțurile gurii lor, trebuie să reia operația începând cu pasul 3.
Pacienţii trebuie să îşi clătească gura cu apă şi să scuipe şi/sau să îşi perieze dinţii după fiecare
administrare, pentru a minimiza riscul de apariţie a candidozei orofaringiene şi a răguşelii.
Pacienții trebuie să ia în considerare procurarea unui inhalator de schimb atunci când indicatorul arată
numărul „40” și culoarea indicatorului se modifică din verde în roșu. A se înceta utilizarea
inhalatorului atunci când indicatorul arată „0” , deoarece este posibil ca pulverizările rămase în
dispozitiv să nu fie suficiente pentru administrarea unei doze complete. A nu se încerca niciodată
modificarea numerelor de pe indicator sau detașarea indicatorului de pe inhalator. Indicatorul nu poate
fi resetat și este atașat în permanență la inhalator.
Curățarea
Inhalatorul dumneavoastră trebuie curățat cel puțin o dată pe săptămână.
1. Se scoate capacul piesei bucale.
2. Nu se scoate niciodată containerul metalic din carcasa din plastic.
3. Se şterge interiorul și exteriorul piesei bucale și carcasa din plastic cu o lavetă sau o cârpă
uscată.
4. Se pune la loc capacul piesei bucale. Aceasta nu necesită o forță excesivă, capacul se va fixa cu
un clic pe poziție.
A NU SE INTRODUCE CONTAINERUL METALIC ÎN APĂ.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitatea la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Salmeterol/propionat de fluticazonă nu trebuie utilizat pentru a trata simptomele crizelor de astm
bronșic pentru care este necesar un bronhodilatator cu durată scurtă și rapidă de acțiune. Pacienţii
trebuie sfătuiţi să păstreze tot timpul asupra lor medicamentul lor necesar pentru tratamentul unei crize
de astm bronşic.
Pacienții nu trebuie să utilizeze tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă în timpul unui
episod de exacerbare sau dacă prezintă o agravare sau deteriorare acută a astmului bronșic.
În timpul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă pot apărea reacții adverse și exacerbări
grave aferente astmului bronșic. Pacienții trebuie sfătuiți să continue tratamentul, dar să solicite
asistență medicală în cazul în care nu se mai realizează controlul astmului bronșic sau dacă
simptomele se agravează după inițierea administrării salmeterol/propionat de fluticazonă.
Creșterea necesităţii de utilizare a medicaţiei de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu durată scurtă
de acțiune) sau diminuarea răspunsului la medicaţia de calmare a crizei, indică deteriorarea controlului
astmului bronșic, și pacienții trebuie să fie reexaminaţi de către un medic.
Agravarea bruscă şi progresivă a stării pacientului cu astm bronşic poate pune în pericol viaţa acestuia
şi pacientul necesită consult medical imediat. Trebuie luată în considerare creşterea dozelor de
corticosteroid.
După realizarea controlului simptomelor astmului bronșic, trebuie luată în considerare reducerea
treptată a dozei de salmeterol/propionat de fluticazonă. Este importantă evaluarea periodică a
pacienților pe măsura derulării tratamentului. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de
salmeterol/propionat de fluticazonă (vezi pct. 4.2).
Tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă nu trebuie întrerupt brusc datorită riscului de
exacerbare a afecţiunii. Dozele trebuie scăzute treptat sub supravegherea medicului.
Similar altor medicamente care conțin corticosteroizi, salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie
administrat cu atenție în cazul pacienților cu tuberculoză pulmonară activă sau pasivă, şi infecţii
fungice, virale sau altfel de infecţii ale căilor respiratorii. Dacă este necesar, trebuie administrat
imediat tratament corespunzător.
Rareori, salmeterol/propionat de fluticazonă poate cauza aritmii cardiace, de exemplu, tahicardie
supraventriculară, extrasistole și fibrilație atrială și o ușoară scădere temporară a concentraţiei
plasmatice de potasiu în cazul administrării de doze terapeutice mari. Prin urmare,
salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu afecțiuni cardiace severe,
anomalii de ritm cardiac și la pacienții cu diabet zaharat, tireotoxicoză, hipokalemie netratată sau la
pacienții predispuși la concentraţii plasmatice scăzute de potasiu.
S-au raportat foarte rar cazuri de creștere a valorilor glicemiei (vezi pct. 4.8), iar acest lucru trebuie
avut în vedere la prescrierea medicamentului pentru pacienții cu antecedente de diabet zaharat.
În mod similar altor tratamente inhalatorii, este posibilă apariția bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată rapidă de acţiune şi
trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie
întreruptă imediat, pacientul trebuie evaluat și, dacă este necesar, trebuie instituit tratamentul
alternativ.
Au fost raportate reacţii adverse ale β -agoniştilor precum tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind
să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.
Pot apărea reacţiile adverse sistemice observate în cazul utilizării inhalatorii a oricărui corticosteroid,
în special la doze mari prescrise pentru perioade lungi de timp. Comparativ cu administrarea orală de
corticosteroizi, este mai puțin probabil ca aceste reacţii adverse să apară. Posibilele efecte sistemice
includ sindromul Cushing, caracteristicile de tip cushingoid, supresia suprarenală, scăderea densității
minerale osoase, cataracta, glaucomul și mai rar, o gamă de efecte psihologice și comportamentale,
inclusiv hiperactivitatea psihomotorie, tulburările de somn, anxietatea, depresia sau agresivitatea (mai
ales la copii şi adolescenţi) (a se vedea sub-titlul Copii şi adolescenți de mai jos, pentru informaţii
legate de efectele sistemice ale corticosteroizilor administraţi inhalator la copii şi adolescenţi). Prin
urmare, este important ca pacientul să fie reevaluat în mod periodic, iar doza de corticosteroid
inhalator să fie redusă la cea mai mică doză la care se menține controlul eficient al astmului
bronșic.
Tratamentul îndelungat al pacienților cu doze mari de corticosteroizi inhalatori poate determina
supresia funcţiei corticosuprarenalei și insuficiență suprarenală acută. Au fost descrise cazuri foarte
rare de apariţie a supresiei funcţiei corticosuprarenalei și insuficiență corticosuprarenală acută asociate
utilizării de doze de propionat de fluticazonă cuprinse între 500 și 1000 micrograme. Situațiile care pot
declanșa criza suprarenală acută includ traumatismele, intervenția chirurgicală sau reducerea rapidă a
dozei. Tabloul clinic este, de obicei, vag și poate include anorexia, durerea abdominală, scăderea în
greutate, oboseala, cefaleea, greața, hipotensiunea arterială, reducerea stării de conștiență,
hipoglicemia și convulsiile. Trebuie luat în considerare tratamentul suplimentar cu corticosteroid
administrat sistemic în timpul perioadelor de stres sau al intervenției chirurgicale elective.
Absorbția sistemică a salmeterolului și propionatului de fluticazonă se face în principal prin
intermediul plămânilor. Având în vedere că utilizarea unui dispozitiv de tip cameră de inhalare cu un
inhalator cu doză măsurată poate crește cantitatea de medicament administrată în plămâni, trebuie
menționat faptul că aceasta poate duce la o creștere a riscului de reacții adverse sistemice. Datele
farmacocinetice obţinute după administrarea de doze unice au demonstrat că expunerea sistemică la
salmeterol și propionat de fluticazonă poate fi crescută până la de două ori mai mult la utilizarea unui
dispozitiv de tip cameră de inhalare Volumatic cu suspensia de inhalat presurizată cu salmeterol și
propionat de fluticazonă, în comparație cu dispozitivul de tip cameră de inhalare Aerochamber plus.
Beneficiile tratamentului inhalator cu propionat de fluticazonă ar trebui să reducă necesitatea
administrării corticosteroizilor pe cale orală, dar pacienții care trec de la administrarea orală de
corticosteroizii, rămân expuși riscului de insuficiență suprarenală, pentru o perioadă considerabilă de
timp. Prin urmare, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie, iar funcţia corticosuprarenalei trebuie să
fie monitorizată regulat. Pacienții care în trecut au necesitat tratament de urgență cu doze mari de
corticosteroizi pot fi la rândul lor expuși riscului. Trebuie avută întotdeauna în vedere această
posibilitate de afectare reziduală în situații de urgență sau elective care, cel mai probabil, generează
stres și trebuie luat în considerare tratamentul adecvat cu corticosteroizi. Gradul insuficienței
suprarenale poate necesita recomandarea unui medic specialist înainte de efectuarea procedurilor
elective.
Utilizarea concomitentă de ritonavir poate crește mult concentrația plasmatică de propionat de
fluticazonă. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă, cu excepția cazului în care beneficiile
potențiale pentru pacient depășesc riscul de reacții adverse la corticosteroidul administrat sistemic. De
asemenea, există un risc crescut de reacții adverse sistemice în cazul utilizării concomitente a
propionatului de fluticazonă cu alți inhibitori potenți ai CYP3A (vezi pct. 4.5).
Pneumonia la pacienții cu BPOC
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC), pe parcursul a
3 ani, cărora li s-a administrat combinaţia fixă propionat de fluticazonă/salmeterol prin intermediul
dispozitivului Diskus/Accuhaler comparativ cu placebo, a fost raportată o incidenţă crescută a
infecţiilor tractului respirator inferior (în special pneumonii şi bronşite) (vezi pct. 4.8). În studiul
BPOC pe parcursul a 3 ani, pacienţii în vârstă, pacienţii cu un index mic de masă corporală (< 25
kg/m2) şi pacienţii cu boală foarte severă (FEV <30% din valoarea prezisă) au prezentat un risc
crescut de apariţie a pneumoniei indiferent de tratament. Medicii trebuie să fie atenţi în ce priveşte
posibila apariţie a pneumoniei sau infecţiilor tractului respirator inferior la pacienţii cu BPOC,
deoarece simptomele acestor infecţii şi exacerbările se suprapun frecvent. În cazul apariţiei
pneumoniei la un pacient cu BPOC sever, tratamentul cu Serroflo trebuie reevaluat. Siguranța și
eficacitatea Serroflo nu a fost stabilită în cazul pacienților cu BPOC și, prin urmare, Serroflo nu este
indicat în tratamentul pacienților cu BPOC.
Utilizarea concomitentă de ketoconazol administrat sistemic crește semnificativ expunerea la
salmeterol. Acest lucru duce la reacţii adverse sistemice (de exemplu, prelungire a intervalului QTc și
palpitații). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alți inhibitori potenți ai CYP3A4 trebuie, prin
urmare, evitat, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscul potențial crescut de reacții
adverse la tratamentul cu salmeterol (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenți
Adolescenții cu vârsta < 16 ani care utilizează doze mari de propionat de fluticazonă (de regulă, ≥
1000 micrograme pe zi) pot prezenta risc crescut de efecte sistemice. Efectele sistemice pot apărea, în
special, la doze mari prescrise pentru perioade îndelungate de timp. Efectele sistemice posibile includ
sindromul Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia corticosuprarenală, insuficiența
corticosuprarenală acută și întârzierea creșterii la adolescenți și, mai rar, o gamă de efecte psihologice
sau comportamentale inclusiv hiperactivitatea psihomotorie, tulburările de somn, anxietatea, depresia
sau agresivitatea. Se recomandă consult la un medic pediatru specialist în boli respiratorii în cazul
adolescenţilor.
Se recomandă monitorizarea periodică a creşterii în înălțime a adolescenţilor cărora li se administrează
tratament îndelungat cu corticosteroizi inhalatori.
Doza de corticosteroid inhalată trebuie redusă la cea mai mică doză cu care se menține un controlul
eficient asupra astmului.
Tulburări vizuale
Tulburări vizuale pot fi raportate la utilizarea sistemică și locală a corticosteroizilor. Dacă pacientul
prezintă simptome cum ar fi vederea încețoșată sau alte tulburări vizuale, pacientul ar trebui să fie luat
în considerare pentru trimiterea la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include
cataractă, glaucom sau boli rare cum ar fi chorioretinopatia seroasă centrală (CSCR) raportate după
administrarea de corticosteroizi sistemici și topici.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului. Administrarea
concomitentă atât a β-blocantelor non-selective, cât și a β-blocantelor selective trebuie evitată la
pacienții cu astm bronșic, cu excepția cazului în care există motive riguroase pentru utilizarea acestora.
Terapia cu β2 agonişti are un potenţial efect de apariţie a unei hipokaliemii grave. Deoarece acest efect
poate fi potenţat de tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi şi diuretice, este necesară
precauţie în tratamentul astmului sever acut.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente β-adrenergice pot avea un efect aditiv potențial.
Propionat de fluticazonă
În condiţii normale, după administrarea inhalatorie sunt atinse concentraţii plasmatice mici de
propionat de fluticazonă, datorită metabolizării marcate la primul pasaj hepatic şi clearance-ului
sistemic mare, mediat prin intermediul citocromului CYP3A4, la nivel intestinal şi hepatic. Ca urmare,
sunt improbabile interacţiuni medicamentoase semnificative clinic determinate de propionatul de
fluticazonă.
În cadrul unui studiu privind interacţiunile medicamentelor efectuat la voluntari sănătoşi,
administrarea de propionat de fluticazonă intranazal, ritonavir (un inhibitor foarte puternic al
CYP3A4) în doze de 100 mg de două ori pe zi, a crescut concentraţia plasmatică a propionatului de
fluticazonă de câteva sute de ori, determinând scăderea marcată a cortizolemiei. Pentru propionatul de
fluticazonă inhalat, datele privind aceste interacţiuni sunt insuficiente, dar este de aşteptat creşterea
concentraţiei plasmatice a acestuia. Este de așteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai
CYP3A, inclusiv cu medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse
sistemice. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing și de supresie corticosuprarenaliană.
Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul obținut depășește
riscul crescut de reacţii adverse sistemice induse de glucocorticosteroizi, caz în care pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru urmărirea reacţiilor adverse sistemice corticosteroidiene.
Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor mai puţin potent al
CYP 3A4 a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare
inhalatorie. Aceasta a determinat o scădere marcată a cortizolului seric, comparativ cu administrarea
propionatului de fluticazonă în monoterapie. Tratamentul concomitent cu alţi inhibitori potenţi ai CYP
3A4, cum este itraconazolul şi medicamente care conțin cobicistat, şi inhibitori moderaţi ai CYP3A,
cum este eritromicina, este, de asemenea, de aşteptat să crească expunerea sistemică la propionat de
fluticazonă şi riscul reacţiilor adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată cu
excepţia cazurilor în care beneficiul depăşeşte riscul crescut de reacţii adverse sistemice
corticosteroidiene, caz în care pacienţii trebuie monitorizaţi pentru monitorizarea reacţiilor adverse
sistemice corticosteroidiene.
Salmeterol
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de ketoconazol (400 mg, pe cale orală, o dată pe zi) și salmeterol
(50 micrograme, inhalator, de două ori pe zi) la 15 subiecți sănătoși timp de 7 zile a dus la o creștere
semnificativă a expunerii plasmatice la salmeterol (de 1,4 ori a C şi de 15 ori a ASC). Acest lucru
max
poate duce la o creștere a incidenței a altor reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (de
exemplu, prelungire a intervalului QTc și palpitații), comparativ cu tratamentul numai cu salmeterol
sau ketoconazol (vezi pct. 4.4).
Nu s-au observat efecte semnificative clinic privind tensiunea arterială, ritmul cardiac, concentraţia de
glucoză din sânge şi concentraţia de potasiu din sânge. Administrarea concomitentă de ketoconazol nu
a crescut timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a salmeterolului sau creșterea acumulării de
salmeterol în cazul utilizării de doze repetate.
Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiile
depășesc riscul potențial crescut de reacții adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este
probabilă apariția unui risc similar de interacțiune cu alți inhibitori potenți ai CYP3A4 (de exemplu,
itraconazol, telitromicină, ritonavir).
Inhibitori moderați ai CYP 3A4
Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg pe cale orală, de trei ori pe zi) și salmeterol
(50 micrograme inhalator, de două ori pe zi) la 15 subiecți sănătoși timp de 6 zile a dus la o creștere
mică, dar nesemnificativă statistic a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori a C şi de 1,2 ori a ASC).
max
Administrarea concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu nicio reacție adversă gravă.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Conform unui număr mare de date privind femeile gravide (mai mult de 1000 rezultate obţinute din
sarcini) nu au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale legate de salmeterol și
propionat de fluticazonă. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere
după administrarea concomitentă de agoniști β -adrenergici și de glucocorticosteroizi (vezi pct. 5.3).
Administrarea salmeterol/propionat de fluticazonă la femeile gravide trebuie luată în considerare dacă
se preconizează că beneficiile pentru mamă sunt mai mari decât orice risc potențial la făt.
În cadrul tratamentului femeilor gravide trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de
fluticazonă necesară menținerii controlului adecvat al astmului bronșic.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă salmeterolul și propionatul de fluticazonă/metaboliții se excretă în laptele uman.
Studiile au demonstrat că salmeterolul și propionatul de fluticazonă și metaboliții lor se excretă în
laptele şobolanilor.
Nu se poate exclude un risc la nou-născuţi/sugari alăptaţi. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe
alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă, având în vedere
beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu există date pentru oameni. Cu toate acestea, studiile la animale nu au arătat efecte ale
salmeterolului sau propionatului de fluticazonă asupra fertilității.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Salmeterol/propionat de fluticazonă nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra
capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Având în vedere că salmeterol/propionat de fluticazonă suspensie de inhalat presurizată conţine
salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat să apară aceleaşi reacţii adverse ca tip şi
severitate ca pentru fiecare substanţă în parte. Nu au apărut reacţii adverse suplimentare după
administrarea simultană a celor două substanţe active.
Reacțiile adverse asociate cu utilizarea salmeterol/propionat de fluticazonă sunt enumerate mai jos pe
aparate, sisteme, organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite în felul următor: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1>
(<1>
Frecvențele au fost obținute din datele studiilor clinice. Incidența în grupul placebo nu a fost luată în
considerare.
Aparate, sisteme și organe Reacţie adversă Frecvență
Infecții și infestări Candidoză bucală și faringiană Frecvente
Pneumonie Frecvente1,3
Bronșite Frecvente1,3
Candidoză esofagiană Rare
Tulburări ale sistemului S-au raportat reacții de
imunitar hipersensibilitate cu următoarele
manifestări:
Reacții de hipersensibilitate cutanată Mai puțin frecvente
Simptome respiratorii (dispnee) Mai puțin frecvente
Angioedem (în principal edem facial Rare
și orofaringian)
Simptome respiratorii (bronhospasm) Rare
Reacții anafilactice, inclusiv șocul Rare
anafilactic
Tulburări endocrine Sindrom Cushing, caracteristici de tip Rare4
cushingoid, supresie
corticosuprarenală, întârziere a
creșterii la copii și adolescenți
Scădere a densității minerale osoase
Tulburări metabolice și de Hipokalemie Frecvente3
nutriție Hiperglicemie Mai puțin frecvente4
Tulburări psihice Anxietate Mai puțin frecvente
Tulburări de somn Mai puțin frecvente
Modificări de comportament, Rare
inclusiv hiperactivitatea psihomotorie
și iritabilitatea (predominant la copii)
Depresie, agresivitate (predominant Cu frecvență
la copii) necunoscută
Tulburări ale sistemului Cefalee Foarte frecvente1
nervos Tremor Mai puțin frecvente
Tulburări oculare Cataractă, Mai puțin frecvente
Glaucom, Rare4
Vedere încețoșată (vezi pct. 4.4) Cu frecvență
necunoscută
Tulburări cardiace Palpitații Mai puțin frecvente
Tahicardie Mai puțin frecvente
Fibrilație atrială Mai puțin frecvente
Angină pectorală Mai puțin frecvente
Aritmii cardiace (inclusiv tahicardie Rare
supraventriculară și extrasistole).
Tulburări respiratorii toracice Rinofaringite Foarte frecvente2,3
și mediastinale Iritație faringiană Frecvente
Răgușeală/disfonie Frecvente
Sinuzită Frecvente1,3
Bronhospasm paradoxal Rare4
Afecțiuni cutanate și ale Contuzii Frecvente1,3
țesutului subcutanat
Tulburări musculo-scheletice Crampe musculare Frecvente
și ale țesutului conjunctiv Fracturi traumatice Frecvente1,3
Artralgie Frecvente
Mialgie Frecvente
1. Raportate frecvent în cazul administrării de placebo
2. Raportate foarte frecvent în cazul administrării de placebo
3. Raportate pe o perioadă de 3 ani într-un studiu privind BPOC
4. Vezi pct. 4.4
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Au fost raportate reacţii adverse asociate tratamentului cu beta-2-agonişti, cum sunt: tremor, palpitaţii
şi cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării constante.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată rapidă de acţiune şi
trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie
imediat întreruptă, pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Datorită propionatului de fluticazonă, la unii pacienţi poate să apară disfonie şi candidoză (afte)
orofaringiană şi, rareori, candidoză esofagiană. Atât disfonia, cât şi incidenţa candidozei orofaringiene
pot fi reduse prin clătirea cu apă a cavităţii bucale şi/sau periajul dinţilor după utilizarea
medicamentului. În timpul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă, candidoza
orofaringiană simptomatică poate fi tratată cu antifungice topice.
Copii și adolescenți
Efectele sistemice posibile includ sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia
cortocosuprarenalei şi întârziere în creştere la adolescenţi (vezi pct. 4.4). Adolescenţii pot prezenta, de
asemenea, anxietate, tulburări de somn şi tulburări de comportament, inclusiv hiperactivitate şi
iritabilitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date din studii clinice despre supradozajul cu salmeterol/propionat de fluticazonă,
cu toate acestea, date despre supradozajul cu ambele medicamente în parte sunt prezentate mai jos:
Salmeterol
Semnele şi simptomele în supradozajul cu salmeterol sunt: ameţeală, creşterea tensiunii sistolice,
tremor, cefalee şi tahicardie. Dacă terapia cu salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie întreruptă din
cauza supradozajului cu componenta β-agonistă a medicamentului, trebuie avută în vedere
administrarea de corticoterapie de substituţie adecvată. În plus, poate apărea hipokalemia şi prin
urmare, trebuie monitorizate valorile potasiului seric. Trebuie luată în considerare refacerea rezervei
de potasiu.
Propionat de fluticazonă
Supradozaj acut
Inhalarea acută a unor doze mai mari de propionat de fluticazonă decât cele recomandate poate duce la
supresia temporară a funcției suprarenale. Aceasta nu necesită intervenție de urgență, având în vedere
că funcția suprarenală revine la nivelul normal în câteva zile, lucru demonstrat prin măsurarea
concentraţiei plasmatice a cortizolului.
Supradozaj cronic
Trebuie monitorizată rezerva suprarenală şi poate fi necesar tratament cu un corticosteroid sistemic.
După stabilizare, tratamentul trebuie continuat cu un corticosteroid inhalator, în dozele recomandate.
Vezi pct.4.4 – risc de inhibare la nivel suprarenal.
Poate fi necesară monitorizarea rezervei suprarenale. În cazul supradozajului atât acut, cât și cronic cu
propionat de fluticazonă, tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie continuat, cu doze
adecvate pentru controlul simptomatologiei.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Adrenergice, în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente,
excluzând anticolinergice, codul ATC: R03AK06
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Salmeterol/propionat de fluticazonă suspensie de inhalat presurizată conţine salmeterol şi propionat de
fluticazonă care au mecanisme de acţiune diferite.
Mecanismele de acţiune ale celor două medicamente sunt prezentate mai jos.
Salmeterol
Salmeterol este un agonist β -adrenergic selectiv cu durată lungă de acţiune (12 ore), cu catenă laterală
lungă, care se leagă de exo-situsul receptorului.
Salmeterolul asigură un efect bronhodilatator cu durată mai lungă, de cel puţin 12 ore, faţă de dozele
recomandate de agonişti β -adrenergici clasici cu durată scurtă de acţiune.
Propionat de fluticazonă
Propionatul de fluticazonă administrat inhalator în dozele recomandate are acţiune glucocorticoidă
antiinflamatorie la nivel pulmonar, având ca rezultat reducerea simptomelor şi exacerbărilor astmului
bronşic, cu mai puţine reacţii adverse decât în cazul administrării sistemice a corticosteroizilor.
Eficacitate și siguranță clinică
Salmeterol/propionat de fluticazonă în studiile clinice privind astmul bronşic
Un studiu cu durata de 12 luni (Obţinerea unui Control Optim al Astmului Bronşic – Gaining Optimal
Asthma ControL, GOAL) incluzând 3416 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent a
comparat eficacitatea şi siguranţa administrării suspensiei de inhalat presurizate cu
salmeterol/propionat de fluticazonă faţă de utilizarea de corticosteroid inhalator (propionat de
fluticazonă) administrat în monoterapie pentru a determina dacă se pot atinge obiectivele terapeutice
ale astmului bronşic. Dozele terapeutice au fost crescute treptat, la intervale de 12 săptămâni, până
când s-a atins controlul total** sau până când s-a atins doza maximă admisă în studiu. Studiul a
evidenţiat că mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu suspensie de inhalat presurizată cu
salmeterol/propionat de fluticazonă au obţinut controlul simptomatologiei astmului bronşic,
comparativ cu pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator şi acest control a fost atins la o doză
mai mică de corticosteroid.
Controlul bun al astmului bronşic a fost atins mai rapid la pacienţii trataţi cu suspensie de inhalat
presurizată cu salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu pacienţii trataţi numai cu
corticosteroid administrat în monoterapie. Timpul necesar pentru ca 50% dintre pacienţi să obţină o
primă săptămână de control bun a fost de 16 zile pentru suspensia de inhalat presurizată cu
salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu 37 zile pentru pacienţii trataţi numai cu
corticosteroid inhalator. Pentru subgrupul de pacienţi cu astm bronşic care nu au utilizat anterior
niciun corticosteroid, timpul necesar pentru obţinerea unei săptămâni de control bun a fost de 16 zile
pentru suspensia de inhalat presurizată cu salmeterol și propionat de fluticazonă, comparativ cu 23 zile
pentru pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator.
Rezultatele globale ale studiului au arătat următoarele:
Procentul pacienţilor cu astm bronşic care ating *Control bun (CB) şi **Control total (CT) al
simptomatologiei după 12 luni de tratament
Salmeterol/propionat de Propionat de fluticazonă
fluticazonă
Tratament anterior studiului CB CT CB CT
Fără corticosteroid inhalator 78% 50% 70% 40%
(numai cu BADSA – beta-agoniști cu durata
scurtă de acțiune)
Doză mică de corticosteroid inhalator 75% 44% 60% 28%
(≤ 500 micrograme DPB – beclometazonă
dipropionat – sau echivalentul acesteia pe zi)
Doză medie de corticosteroid inhalator 62% 29% 47% 16%
(> 500-1000 micrograme DPB sau echivalentul
acesteia pe zi)
Rezultatele globale din cele trei nivele de 71% 41% 59% 28%
tratament
*Control bun al astmului bronşic; scor al simptomelor mai mare de 1 (scorul 1 al simptomelor definit
ca “simptome cu o durată scurtă în timpul zilei”) mai puţin de sau egal cu 2 zile, utilizare de BADSA
mai puţin de sau egal cu 2 zile şi mai puţin de sau egal cu 4 ocazii/săptămână, fluxul expirator maxim
de dimineaţă mai mare egal cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri nocturne, fără exacerbări şi fără
reacţii adverse care să impună modificarea terapiei.
**Control total al astmului bronşic; fără simptome, fără utilizare de BADSA, fluxul expirator maxim
de dimineaţă mai mare sau egală cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri nocturne, fără exacerbări şi
fără reacţii adverse care să impună modificarea terapiei.
Rezultatele acestui studiu demonstrează că suspensia de inhalat presurizată cu salmeterol și propionat
de fluticazonă 50 micrograme/100 micrograme, administrată de două ori pe zi, poate fi avută în vedere
ca tratament de întreţinere iniţial la pacienţii cu astm bronşic persistent moderat, pentru care controlul
rapid al astmului bronşic este esenţial (vezi pct. 4.2).
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat la 318 pacienţi cu astm bronşic
persistent, cu vârsta ≥ 18 ani, a evaluat siguranţa şi tolerabilitatea inhalării a două pulverizări de două
ori pe zi (doză dublă) salmeterol/propionat de fluticazonă, timp de două săptămâni. Studiul a arătat că
dublarea dozei de salmeterol/propionat de fluticazonă, din fiecare concentraţie, timp de până la 14 zile,
a determinat o creştere mică a reacţiilor adverse asociate β -agoniştilor (tremor; un pacient [1%]
comparativ cu 0, palpitaţii; 6 pacienţi [3%] comparativ cu 1 [<1%]) şi o incidenţă similară a reacţiilor
adverse asociate corticosteroizilor inhalatori (de exemplu, candidoză orală; 6 pacienţi [6%] comparativ
cu 16 [8%], disfonie; 2 pacienţi [2%] comparativ cu 4 [2%]), comparativ cu inhalarea unei pulverizări,
de două ori pe zi. Creşterea mică a incidenţei reacţiilor adverse asociate β -agoniştilor trebuie luată în
considerare dacă medicul hotărăşte dublarea dozei de suspensie de inhalat presurizată cu
salmeterol/propionat de fluticazonă la pacienţi adulţi ce necesită tratament suplimentar pe termen scurt
(de până la 14 zile) cu corticosteroid inhalator.
Astm bronșic
Studiul clinic de cercetare multicentric privind tratamentul cu salmeterol al astmului bronșic
(SMART)
Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) a fost un studiu de 28 săptămâni în SUA,
care a evaluat siguranța salmeterol comparativ cu placebo adăugat la terapia obișnuită la subiecții
adulți și adolescenți. Deși nu au existat diferențe semnificative în obiectivul primar al numărului
combinat de decese legate de respirație și experiențe respiratorii care pun viața în pericol, studiul a
arătat o creștere semnificativă a deceselor legate de astm la pacienții care au primit salmeterol (13
decese din 13176 pacienți tratați cu salmeterol față de 3 decese din 13179 pacienți tratați cu placebo).
Studiul nu a fost conceput pentru a evalua impactul administrării concomitente de corticosteroizi
inhalatori și doar 47% dintre subiecți au raportat utilizarea ICS la momentul inițial.
Siguranța și eficacitatea salmeterolului-FP față de FP în monoterapie în astm
Au fost realizate două studii multi-centru de 26 săptămâni pentru a compara siguranța și eficacitatea
salmeterol-FP față de FP singur, unul la subiecții adulți și adolescenți (studiul AUSTRI) și celălalt la
subiecții pediatrici cu vârsta cuprinsă între 4-11 ani (studiul VESTRI ). Pentru ambele studii, subiecții
înscriși au avut astm bronșic moderat până la sever persistent, cu antecedente de spitalizare asociată cu
astmul sau exacerbarea astmului bronsic în anul precedent. Obiectivul principal al fiecărui studiu a
fost de a determina dacă adăugarea de LABA la terapia ICS (salmeterol-FP) nu a fost inferioară ICS
(FP) în ceea ce privește riscul de evenimente grave legate de astm (spitalizare asociată astmului,
intubație endotraheală și deces). Un obiectiv secundar ȋn ceea ce priveşte evaluarea eficacității în
cadrul acestor studii a fost stabilirea potențialei superiorități a terapiei cu ICS/LABA (salmeterol-FP)
față de administrarea ICS în monoterapie (FP) din punctul de vedere al exacerbării astmului sever
(definit ca agravare a astmului care necesită administrarea de corticosteoizi sistemici timp de
minimum 3 zile ori internare sau consult la departamentul de urgențe din cauza astmului care a
necesitat utilizarea de corticosteoizi sistemici).
Un total de 11679 și 6208 subiecți au fost randomizați și au primit tratament în studiile AUSTRI,
respectiv VESTRI. Pentru obiectivul primar de siguranță, s-a evaluat parametrul de non-inferioritate ȋn
cazul ambelor studii (vezi Tabelul de mai jos).
Evenimente grave asociate astmului bronşic în studiile AUSTRI și VESTRI de 26 săptămâni
AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP FP Alone Salmeterol-FP FP Alone
(n = 5834) (n = 5845) (n = 3107) (n = 3101)
Obiectiv final compus 34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 27 (0,7%)
(Spitalizare asociată
astmului, intubație
endotraheală sau deces)
Raport Salmeterol- 1,029 1,285
FP/FP (0,638-1,662)a (0,726-2,272)b
Rata riscului (IÎ 95%)
Deces 0 0 0 0
Spitalizare asociată 34 33 27 21
astmului
Intubare endotraheală 0 2 0 0
a Dacă estimarea superioară a IÎ 95% pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,0, atunci a fost
evidenţiată non-inferioritatea.
b Dacă estimarea superioară a IÎ 95% pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,675, atunci a fost
evidenţiată non-inferioritatea.
Pentru obiectivul secundar de eficacitate, a fost observată reducerea timpului până la prima exacerbare
a astmului pentru salmeterol-FP față de FP în ambele studii, totuși doar AUSTRI a fost semnificativ
statistic:
AUSTRI VESTRI
Salmeterol- FP Monoterapie Salmeterol- FP Monoterapie
FP (n = 5845) FP (n = 3101)
(n = 5834) (n = 3107)
Număr de subiecți cu exacerbarea 480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)
astmului
Raport Salmeterol-FP/FP 0,787 0,859
Rata riscului (IÎ 95%) (0,698, 0,888) (0,729, 1,012)
Medicamente care conțin propionat de fluticazonă, în astm în timpul sarcinii
Un studiu retrospectiv observațional de cohortă epidemiologică utilizând înregistrări electronice de
sănătate din Marea Britanie, a fost efectuat pentru a evalua riscul de MCM după expunerea primului
trimestru la FP inhalator în monoterapie și salmeterol-FP comparativ cu non-FP conținând ICS. În
acest studiu nu a fost inclus un comparator placebo.
În cadrul cohortei de astm bronșic a 5362 sarcini în primul trimestru ICS, au fost identificate 131
MCM diagnosticate; 1612 (30%) au fost expuși la FP sau salmeterol-FP din care au fost identificați 42
MCM diagnosticați. Rata de șanse ajustate pentru MCM diagnosticate cu 1 an a fost de 1,1 (IÎ 95%:
0,5 – 2,3) pentru femeile expuse FP față de cele non-FP ICS expuse la femei cu astm moderat și 1,2 (IÎ
95%: 0,7 – 2,0) astm sever. Nu a fost identificată nicio diferență în ceea ce privește riscul de MCM
după expunerea în primul trimestru la FP în monoterapie față de salmeterol-FP. Riscurile absolute ale
MCM în straturile de severitate a astmului au variat de la 2,0 la 2,9 la 100 de sarcini expuse la FP,
comparabile cu rezultatele unui studiu efectuat la 15840 sarcini neexpuse la terapiile de astm în baza
de date General Practice Research Database (2,8 evenimente MCM la 100 sarcini).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
La administrarea în asociere a salmeterolului şi propionatului de fluticazonă pe cale inhalatorie,
proprietăţile farmacocinetice ale fiecărei componente în parte au fost similare cu cele observate când
medicamentele au fost administrate separat. Datele de farmacocinetică ale celor două componente vor
fi prezentate separat.
Salmeterol
Salmeterolul acţionează local la nivel pulmonar, astfel încât concentraţiile plasmatice nu sunt un
indicator al efectelor terapeutice. În plus, există date limitate privind farmacocinetica salmeterolului,
din cauza dificultăţilor tehnice de dozare a medicamentului în plasmă, ca urmare a concentraţiilor
plasmatice mici la doze terapeutice (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puţin) realizate după
inhalarea dozei.
Propionat de fluticazonă
Biodisponibilitatea absolută a propionatului de fluticazonă la voluntarii sănătoşi variază între
aproximativ 5 şi 11% din doza administrată, în funcţie de dispozitivul de inhalare utilizat. La pacienţii
cu astm bronşic sau BPOC s-a observat un grad mai mic de expunere sistemică în cazul administrării
propionatului de fluticazonă pe cale inhalatorie.
Absorbţia în circulaţia sistemică are loc în principal la nivel pulmonar şi, iniţial este rapidă, iar apoi
lentă. Restul dozei administrate inhalator poate fi înghiţită, dar contribuie puţin la expunerea sistemică,
datorită hidrosolubilităţii mici şi metabolizării înaintea intrării în circulaţia sistemică, cu
biodisponibilitate orală mai mică de 1%. Expunerea sistemică creşte liniar cu creşterea dozei
administrate inhalator.
Distribuţia propionatului de fluticazonă este caracterizată prin clearance plasmatic mare
(1150 ml/min), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.
Legarea de proteinele plasmatice este în proporţie de aproximativ 91%.
Propionatul de fluticazonă este eliminat rapid din circulaţia sistemică, în principal prin metabolizare de
către enzima CYP3A4 a citocromului P450 într-un metabolit inactiv, acid carboxilic. În materiile
fecale au fost regăsiţi şi alţi metaboliţi, care nu au fost identificaţi.
Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este nesemnificativ. Mai puţin de 5% din doză se
excretă în urină, sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză este excretată prin materiile
fecale, sub formă de metaboliţi şi medicament nemetabolizat.
5.3 Date preclinice de siguranță
Singurele probleme legate de siguranţa administrării la om rezultate din studiile efectuate la animale
cu salmeterol şi propionat de fluticazonă administrate separat, au fost efectele asociate unei exacerbări
a activităţii farmacologice ale fiecăreia dintre componente.
În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, s-a demonstrat
că administrarea de corticosteroizi poate să inducă malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivel
osos). Cu toate acestea, rezultatele acestor studii experimentale efectuate la animale nu par a fi
relevante pentru om, în condiţiile tratamentului cu dozele recomandate. Studiile efectuate la animale
cu xinafoat de salmeterol au demonstrat toxicitate embriofetală numai la doze care au determinat
valori de expunere foarte mari. La şobolan, după administrarea concomitentă de salmeterol şi
propionat de fluticazonă în doze asociate cu apariţia anomaliilor, a fost demonstrată o incidenţă
crescută a transpoziţiei arterei ombilicale şi osificării incomplete a osului occipital. Nici salmeterol
xinafoat și nici propionat de fluticazonă nu au demonstrat potențial de toxicitate genetică.
La o gamă largă de specii de animale, expuse zilnic pentru perioade de doi ani, s-a demonstrat că
propulsorul non-CFC, norfluran, nu are efecte toxice la concentrații în stare de vapori foarte mari, cu
mult peste cele la care este probabil să fie expuși pacienții.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Propulsor: Norfluran (HFA 134a).
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se pune la loc ferm capacul piesei bucale şi a se fixa pe poziție.
Containerul conține un lichid presurizat.
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se expune la temperaturi mai mari de 50°C.
A nu se perfora, sparge sau arde containerul chiar dacă aparent este gol.
Ca majoritatea medicamentelor inhalatorii în containere presurizate, efectul terapeutic al acestui
medicament se poate reduce în cazul în care containerul este rece.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Serroflo este conţinut într-un container din aluminiu, cu o valvă de măsurat adecvată și un actuator din
plastic cu indicator de doze, prevăzut cu un capac anti-praf, introdus într-o pungă cu săculeț cu gel
silicat.
Fiecare inhalator este umplut pentru a elibera 120 doze măsurate.
Serroflo este disponibil în ambalaje cu un inhalator a 120 doze măsurate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Cipla Europe NV
De Keyserlei 60C, Bus-1301,
2018 Antwerp,
Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13290/2020/01
13291/2020/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Octombrie 2014
Data ultimei reȋnnoiri a autorizaţiei: Iunie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2025