Prospect Salmex 50 micrograme/500 micrograme/doză pulbere de inhalat unidoză
Producator: Glenmark Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Clasa ATC: Adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, excluzând
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15077/2023/01-02-03-04 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Salmex 50 micrograme/500 micrograme/doză pulbere de inhalat unidoză
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare inhalare (doza care este eliberată prin piesa bucală) conţine salmeterol 47 micrograme (sub
formă de xinafoat de salmeterol) şi propionat de fluticazonă 460 micrograme. Aceasta corespunde unei
doze prestabilite de salmeterol 50 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) şi propionat de
fluticazonă 500 micrograme.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare doză eliberată conţine lactoză până la 13,3 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere de inhalat unidoză.
Dispozitiv de inhalat din plastic care conţine o folie cu 60 de blistere cu dispunere regulată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Astm bronşic
Salmex este indicat în tratamentul astmului bronşic sever doar la pacienți cu vârsta de 12 ani
sau peste.
Salmex este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic sever, în cazurile în care este adecvată
utilizarea unei asocieri (corticosteroid şi β -agonist cu durată lungă de acţiune, cu administrare pe cale
inhalatorie):
- pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori asociaţi la nevoie cu
β -agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune
sau
- pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor cât şi a β –
agoniştilor cu durată lungă de acţiune.
Bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC)
Salmex este indicat pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu BPOC cu un VEMS < 60% din
valoarea prezisă normală (pre-bronhodilatator) şi antecedente de exacerbări repetate, care au simptome
semnificative în ciuda terapiei bronhodilatatoare constante.
4.2 Doze şi mod de administrare
Salmex este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani sau peste.
Salmex nu este indicat la copii și adolescenți cu vârsta mai mica de 12 ani.
Doze
Cale de administrare: inhalatorie.
Pacienţii trebuie atenţionaţi că, pentru a obţine rezultate optime, Salmex trebuie utilizat regulat, chiar
atunci când sunt asimptomatici.
Pacienţii trebuie să fie reevaluaţi în mod regulat de către medic, pentru a se asigura că doza de Salmex
pe care o primesc este cea optimă; doza va fi modificată numai la recomandarea medicului. Doza
trebuie ajustată până la cea mai mică doză la care se menţine controlul simptomatologiei.
Notă : Salmex este disponibil într-o singură combinație de concentrații, anume salmeterol/fluticazonă
50 micrograme/500 micrograme. Medicamentul nu este disponibil în combinațiile cu concentrații mai
mici (de exemplu, salmeterol/fluticazonă 50 micrograme/250 micrograme și 50 micrograme/100
micrograme) Aceste concentrații sunt disponibile pentru alte medicamente prezente pe piață care
conțin combinații în doză fixă cu eliberare prestabilită ale celor două substanțe active.
Ca urmare, când este necesar să fie redusă doza la o doză care nu este disponibilă pentru Salmex, este
necesară recomandarea unui medicament alternativ care conține combinația în doză fixă de salmeterol
și fluticazonă cu o doză redusă de corticosteroid.
Salmex nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienților cu astm bronșic ușor sau moderat, la care
poate fi necesară administrarea unei doze mici de corticosteroid, în monoterapie sau împreună cu un
agonist β cu durată lungă de acțiune.
Pacienții trebuie tratați cu combinația în doză fixă având concentrația de fluticazonă adecvată gradului
individual de severitate a bolii. Salmex este adecvat pentru tratamentul pacienților cu astm bronșic
sever. Pacienţii trebuie trataţi cu doza de Salmex ce conţine cantitatea de propionat de fluticazonă
corespunzătoare severităţii bolii lor. Dacă un anume pacient necesită doze în afara schemei
recomandate, trebuie prescrise doze adecvate de β -agonist şi/sau corticosteroid.
Doze recomandate:
Astm bronşic
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste:
O doză de 50 micrograme salmeterol şi 500 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale
inhalatorie de două ori pe zi.
Când se ajunge la menţinerea controlului asupra astmului bronşic, tratamentul trebuie reevaluat înainte
de a recomanda pacienţilor reducerea treptată până la utilizarea unui combinații în doză redusă de
corticosteroid/BALA inhalator sau corticosteroid inhalator în monoterapie.
Nu a fost stabilit un beneficiu terapeutic clar privind utilizarea pe cale inhalatorie a propionatului de
fluticazonă în monoterapie ca tratament de întreţinere iniţial, dacă lipsesc unul sau două criterii de
severitate. În general, corticosteroizii inhalatori reprezintă tratamentul de primă intenţie pentru
majoritatea pacienţilor. Salmex nu este recomandat în tratamentul iniţial al astmului bronşic uşor și
moderat.
Salmex este indicat doar pentru tratamentul pacienților cu astm bronșic sever. Acest medicament nu
este adecvat pentru tratamentul pacienților cu astm bronșic ușor sau moderat sau pentru inițierea
tratamentului la pacienți cu astm sever cu excepția situației când a fost stabilit anterior că este necesară
administrarea unei doze mari de corticosteroid împreună cu un agonist β cu durată lungă de acțiune.
Salmex nu este recomandat pentru tratamentul astmul bronșic atunci când combinația în doză fixă de
salmeterol și fluticazonă este necesară pentru prima dată. Pacienții trebuie să înceapă tratamentul cu o
combinație în doză fixă care conține o doză mai mică de corticosteroid, și la care doza de
corticosteroid poate fi crescută treptat până când se obține controlul astmului bronșic. Atunci când se
obține controlul astmului, pacienții trebuie să fie evaluați periodic iar doza de corticosteroid inhalator
să fie redusă treptat cu menținerea controlului adecvat asupra bolii.
Copii şi adolescenţi
Copii :
Sunt disponibile date limitate. Administrarea medicamentului nu este recomandată la copii și
adolescenți cu vârsta mai mică de 12 ani.
Bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC)
Adulţi:
O doză de 50 micrograme salmeterol şi 500 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale
inhalatorie de două ori pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală. Nu sunt
disponibile date cu privire la utilizarea Salmex la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Folosirea dispozitivului pentru inhalare:
Dispozitivul se deschide şi se încarcă prin glisarea manetei. Piesa bucală este introdusă apoi în gură cu
buzele strânse în jurul ei. Doza poate fi inhalată în acest moment şi dispozitivul poate fi închis.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct.6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Agravare a bolii
Salmex nu trebuie utilizat pentru a trata simptomele acute de astm bronşic, în acest caz fiind
necesară administrarea unui bronhodilatator cu acţiune rapidă şi de scurtă durată. Pacienţii
trebuie sfătuiţi să păstreze tot timpul asupra lor un inhalator necesar pentru tratamentul unei
crize de astm bronşic.
Tratamentul cu Salmex nu trebuie iniţiat în timpul unei exacerbări sau dacă pacienţii
prezintă o agravare semnificativă sau o deteriorare acută a astmului bronşic.
În timpul tratamentului cu Salmex pot să apară evenimente adverse grave legate de astmul
bronşic şi exacerbarea acestuia. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul, dar să
ceară sfatul medicului dacă nu se mai realizează controlul astmului bronşic sau simptomele
se agravează după iniţierea tratamentului cu Salmex.
Creşterea necesităţii de utilizare a medicaţiei de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu
durată scurtă de acţiune) sau diminuarea răspunsului la aceasta, indică deteriorarea
controlului astmului bronşic şi pacienţii trebuie reexaminaţi de către un medic.
Agravarea bruscă şi progresivă a stării pacientului cu astm bronşic poate pune în pericol
viaţa acestuia şi necesită consult medical imediat. Trebuie luată în considerare creşterea
dozelor de corticosteroid.
Odată ce se realizează controlul simptomelor astmului bronşic, trebuie luată în considerare
reducerea gradată a dozei de corticosteroid inhalator și, ca urmare, o trecere la o combinație
în doză fixă de salmeterol și fluticazonă care conține o doză redusă de corticosteroid
inhalator. Este importantă evaluarea periodică a pacienţilor pe măsura derulării
tratamentului. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de corticosteroid.
Pentru pacienţii cu BPOC care prezintă exacerbări, se indică de obicei tratament sistemic cu
corticosteroizi, prin urmare aceşti pacienţi trebuie sfătuiţi sa ceară sfat medical dacă
prezintă simptome de deteriorare a stării sub tratament cu Salmex .
Tratamentul cu Salmex nu trebuie întrerupt brusc la pacienţii cu astm bronşic, din cauza
riscului de exacerbare a afecţiunii. Dozele trebuie scăzute treptat sub supravegherea
medicului. La pacienţii cu BPOC, oprirea tratamentului se poate asocia cu decompensări
simptomatice şi de aceea trebuie făcută sub supravegherea unui medic.
Similar altor corticosteroizi inhalatori, Salmex trebuie administrat cu precauţie în cazul
pacienţilor cu tuberculoză pulmonară activă sau pasivă, infecţii fungice, virale sau altfel de
infecţii ale căilor respiratorii. Dacă este necesar, trebuie administrat imediat tratament
corespunzător.
Efecte cardiovasculare
Salmex poate determina, rareori, aritmii cardiace, de exemplu tahicardie supraventriculară,
extrasistole şi fibrilaţie atrială şi o uşoară scădere, trecătoare, a concentraţiei plasmatice de
potasiu la administrarea de doze terapeutice mari. Salmex trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţi cu tulburări cardiovasculare severe sau aritmii cardiace şi la pacienţi cu diabet
zaharat, tireotoxicoză, hipokaliemie netratată sau la pacienţi predispuşi a avea concentraţii
scăzute de potasiu în sânge.
Hiperglicemia
Au fost raportate foarte rar cazuri de creştere a glicemiei (vezi pct. 4.8) şi acest lucru
trebuie avut în vedere în cazul prescrierii medicamentului la pacienţii cu diagnostic de
diabet zaharat.
Bronhospasm paradoxal
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului
paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după
administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui
bronhodilatator cu durată rapidă de acţiune şi trebuie administrat imediat. În acest caz,
administrarea Salmex trebuie imediat întreruptă, pacientul trebuie reevaluat şi dacă este
necesar, se instituie o terapie alternativă.
Au fost raportate reacţii adverse ale β -agonistilor precum tremor, palpitaţii şi cefalee, dar
acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.
Excipienţi
Salmex conţine lactoză monohidrat până la 13,3 miligrame/doză. Această cantitate nu
determină, de obicei, probleme la persoanele cu intoleranţă la lactoză.
Efecte sistemice ale corticosteroizilor
Efectele sistemice pot să apară în cazul oricărui corticosteroid inhalator, în special la doze
mari prescrise pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte apar mai puţin decât în cazul
utilizării corticosteroizilor administraţi oral. Reacţiile adverse sistemice care pot să apară
includ sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia glandei suprarenale, scăderea
densităţii osoase, cataractă, glaucom şi mai rar, un palier de efecte psihologice şi de
comportament, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie
sau agresivitate (mai ales la copii şi adolescenţi) (vezi punctul Copii şi adolescenţi de mai
jos pentru informaţii legate de efectele sistemice ale corticosteroizilor administraţi inhalator
la copii şi adolescenţi). De aceea, este important ca pacientul să fie reevaluat în mod
periodic şi să se folosească doza minimă de corticosteroid inhalator la care este
menţinut controlul eficient al astmului bronşic.
Administrarea îndelungată de doze mari de corticosteroizi inhalatori poate determina
supresia funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută. De asemenea,
au fost descrise cazuri foarte rare de apariţie a supresiei funcţiei corticosuprarenalei şi
insuficienţă corticosuprarenală acută în timpul tratamentului cu propionat de fluticazonă în
doze cuprinse între 500 şi 1000 micrograme. Insuficienţa corticosuprarenală acută poate fi
declanşată de anumite situaţii, incluzând: traumatisme, intervenţii chirurgicale, infecţii sau
orice scădere rapidă a dozei. Tabloul clinic este în general atipic şi poate să includă:
anorexie, dureri abdominale, scădere în greutate, fatigabilitate, cefalee, greaţă, vărsături,
hipotensiune arterială, reducerea stării de conştienţă, hipoglicemie şi convulsii. În
perioadele de stres sau în timpul intervenţiilor chirurgicale trebuie avut în vedere tratament
suplimentar cu corticosteroizi administraţi sistemic.
Beneficiile terapiei inhalatorii cu propionat de fluticazonă ar trebui să reducă necesitatea
administrării steroizilor orali, însă pacienţii care sunt trecuţi de la tratament cu steroizi orali
pot rămâne cu riscul insuficienţei corticosuprarenaliene pentru o periodă considerabilă de
timp. Prin urmare, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie, iar funcţia corticosuprarenalei
trebuie să le fie monitorizată regulat. Pacienţii care au necesitat în trecut terapie de urgenţă
cu corticosteroizi în doze mari pot, de asemenea, prezenta un risc crescut. Posibilitatea unui
răspuns corticosuprarenalian insuficient trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţiile de
urgenţă şi în situaţii care pot declanşa o stare de stres, fiind necesară luarea în considerare a
instituirii unui tratament adecvat cu corticosterozi. Gradul afectării corticosuprarenaliene
poate face necesară recomandarea medicului specialist înaintea intervenţiilor programate.
Ritonavirul poate creşte mult concentraţiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă. Ca
urmare, administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă şi ritonavir trebuie evitată,
cu excepţia cazului când beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice
corticosteroidiene. Există, de asemenea, un risc crescut de reacţii adverse sistemice la
administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă cu alţi inhibitori puternici ai
izoenzimei 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Pneumonia la pacienţii cu BPOC
S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită
spitalizare, la pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi administrați prin
inhalare. Există unele dovezi de creștere a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei
de steroizi, dar această ipoteză nu a fost demonstrată în mod clar în studiile efectuate.
Nu există dovezi clinice concludente de diferențe intra-categorie în ceea ce privește
anvergura riscului de pneumonie în rândul produselor administrate prin inhalare care conțin
corticosteroizi.
Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la
pacienții cu BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de
exacerbare a BPOC se suprapun.
Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta
înaintată, indice de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.
Interacţiunea cu inhibitori ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă de ketoconazol sistemic a crescut semnificativ expunerea sistemică
la salmeterol. Acest lucru poate duce la creşterea incidenţei reacţiilor adverse sistemice (de
exemplu, prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii). Tratamentul concomitent cu
ketoconazol sau alţi inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450 trebuie
evitat, cu excepţia cazurilor în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse
sistemice ale tratamentului cu salmeterol (vezi pct. 4.5).
Tulburări vizuale
În timpul tratamentului cu corticosteroizi cu administrare locală și sistemică pot să apară
tulburări vizuale. Dacă un pacient se prezintă cu simptome ca vedere încețoșată sau alte
tulburări vizuale, trebuie solicitat consult de specialitate oftalmologic pentru evaluarea
cauzelor posibile, care pot include cataractă, glaucom sau boli rare cum este
corioretinopatia centrală seroasă care a fost raportată după administrarea de corticosteroizi
sistemici sau topici.
Copii şi adolescenţi
Copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 16 ani trataţi cu doze mari de propionat de fluticazonă
(de regulă ≥ 1000 micrograme pe zi) pot prezenta risc crescut de efecte sistemice. Efectele
sistemice pot apărea în special la doze mari în tratament prelungit. Efectele sistemice
posibile includ sindromul Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresie
corticosuprarenală, insuficienţă corticosuprarenală acută şi întârzierea creşterii la copii şi
adolescenţi şi mai rar un palier de efecte psihologice şi de comportament, inclusiv
hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate. Se
recomandă consult la un medic pediatru specialist în boli respiratorii în cazul copiilor sau
adolescenţilor.
Se recomandă monitorizarea periodică a creşterii în înăţime a copiilor cărora li se
administrează tratament îndelungat cu corticosteroizi inhalatori. Doza de corticosteroid
inhalată trebuie redusă la cea mai mică doză cu care se menţine un control eficient
asupra astmului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului.Atât blocantele β-
adrenergice neselective, cât şi cele selective trebuie evitate, cu excepţia cazurilor în care utilizarea lor
este absolut necesară. Terapia cu β agonişti are un potenţial efect de apariţie a unei hipokaliemii
grave. Deoarece acest efect poate fi potenţat de tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi
şi diuretice, este necesară precauţie în tratamentul astmului sever acut.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente β-adrenergice poate avea un efect aditiv potenţial.
Propionat de fluticazonă
În condiţii normale, după administrarea inhalatorie sunt atinse concentraţii plasmatice mici de
propionat de fluticazonă, datorită metabolizării marcate la primul pasaj hepatic şi clearance-ului
sistemic mare, mediat prin intermediul citocromului CYP3A4, la nivel intestinal şi hepatic. Ca urmare,
sunt improbabile interacţiuni medicamentoase semnificative clinic datorate propionatului de
fluticazonă.
Un studiu privind interacţiunile medicamentelor efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea de
propionat de fluticazonă intranazal şi ritonavir (un inhibitor foarte puternic al a citocromului CYP3A4)
în doze de 100 mg de două ori pe zi, a crescut concentraţia plasmatică a propionatului de fluticazonă
de câteva sute de ori, determinând scăderea marcantă a cortizolemiei. Pentru propionatul de
fluticazonă administrat inhalator, datele privind aceste interacţiuni sunt insuficiente, dar este de
aşteptat creşterea concentraţiei plasmatice a acestuia. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing şi
supresie corticosuprarenaliană. Această asociere trebuie evitată cu excepţia cazurilor în care beneficiul
potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene.
Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor mai puţin potent al
CYP 3A4 a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare
inhalatorie. Aceasta a determinat o scădere marcantă a cortizolemiei comparativ cu administrarea
propionatului de fluticazonă în monoterapie. Tratamentul concomitent cu alţi inhibitori potenţi ai
CYP3A4, cum este itraconazolul şi produse care conţin cobicistat şi cu inhibitori moderaţi ai CYP3A,
cum este eritromicina, este de asemenea de aşteptat să crească expunerea sistemică la propionat de
fluticazonă şi riscul reacţiilor adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu
excepția cazurilor în care beneficiul depășește riscul potențial crescut de reacții adverse sistemice
corticosteroidiene, caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru urmărirea reacțiilor adverse
sistemice corticosteroidiene.
Salmeterol
Inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450
Administrarea concomitentă de ketoconazol 400 mg (administrat oral, o dată pe zi) şi salmeterol (50
micrograme administrat inhalator, de două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi, timp de 7 zile, a condus
la o creştere semnificativă a expunerii plasmatice la salmeterol (de 1,4 ori a C şi de 15 ori a ASC).
max
Acest lucru a condus la creşterea incidenţei celorlalte reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu
salmeterol (de exemplu, prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii), comparativ cu tratamentul numai
cu salmeterol sau ketoconazol (vezi pct. 4.4).
Nu au fost observate efecte semnificative clinic asupra tensiunii arteriale, ritmului cardiac,
concentraţiei de glucoză din sânge şi concentraţiei de potasiu din sânge. Administrarea concomitentă
de ketoconazol nu a crescut timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al salmeterolului sau
acumularea de salmeterol după doze repetate.
Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care beneficiul
potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este posibil să
existe un risc similar de interacţiune cu alţi inhibitori potenţi ai CYP 3A4 (cum sunt itraconazolul,
telitromicina, ritonavirul).
Inhibitori moderaţi ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450
Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg administrată oral, de trei ori pe zi) şi salmeterol
(50 micrograme administrat inhalator, de două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi, timp de 6 zile, a
condus la o creştere mică, dar nu semnificativă statistic, a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori a C şi
max
de 1,2 ori a ASC). Administrarea concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu reacţii adverse
grave.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Un număr mare de date referitoare la femeile gravide (mai mult de 1000 sarcini) nu au indicat
toxicitate malformativă sau feto/neonatală asociată salmeterolului şi propionatului de fluticazonă. În
studiile la animale au apărut anomalii fetale după administrarea de agonişti β -adrenergici şi
glucocorticoizi (vezi pct. 5.3).
Administrarea Salmex în timpul sarcinii trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul terapeutic
matern depăşeşte orice risc potenţial la făt.
La gravide trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de fluticazonă pentru a obţine
controlul adecvat al astmului bronşic.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă salmeterolul şi propionatul de fluticazonă/ metaboliţii acestora se excretă în
laptele uman.
Studiile au arătat că la femelele de şobolan, atât salmeterolul şi propionatul, cât și metaboliții acestora
sunt excretați în lapte.
Există un risc posibil pentru nou-născuţi/sugari care nu poate fi exclus. Trebuie luată decizia de a
întrerupe alăptarea sau tratamentul cu Salmex, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil şi
cele ale tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu există date la om. Oricum, studiile la animale nu au arătat niciun efect al salmeterolului sau al
propionatului de fluticazonă asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Salmex nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece Salmex conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat să apară aceleaşi
reacţii adverse ca tip şi severitate ca pentru fiecare substanţă în parte. Nu au apărut reacţii adverse
suplimentare după administrarea simultană a celor două substanţe active.
Evenimentele adverse asociate cu administrarea salmeterol/propionat de fluticazonă sunt enumerate
mai jos, clasificate pe aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite în
felul următor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>
<1>
disponibile). Frecvenţele au fost obţinute din datele studiilor clinice. Incidenţa în grupul placebo nu a
fost luată în considerare.
Aparate, sisteme şi Evenimente adverse Frecvenţă
organe
Infecţii şi infestări Candidoză orală şi faringiană Frecvente
Pneumonie (la pacienţii cu BPOC) Frecvente1,3,5
Bronşite Frecvente1,3
Candidoză esofagiană Rare
Tulburări ale Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate cu
sistemului imunitar următoarele manifestări:
Reacţii de hipersensibilitate cutanată Mai puțin frecvente
Angioedem (în principal edem facial şi Rare
orofaringian)
Simptome respiratorii (dispnee) Mai puţin frecvente
Simptome respiratorii (bronhospasm) Rare
Reacţii anafilactice, incluzând şocul Rare
anafilactic
Tulburări endocrine Sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, Rare4
supresie corticosuprarenală, retard de creştere la
copii şi adolescenţi, scădere a densităţii minerale
osoase
Tulburări metabolice Hipokaliemie Frecvente3
şi de nutriţie Hiperglicemie Mai puţin frecvente 4
Tulburări psihice Anxietate Mai puţin frecvente
Tulburări de somn Mai puţin frecvente
Modificări de comportament, incluzând Rare
hiperactivitate psihomotorie şi iritabilitate (mai
ales la copii şi adolescenţi)
Depresie, agresivitate (mai ales la copii şi Cu frecvenţă
adolescenţi) necunoscută
Tulburări ale Cefalee Foarte frecvente1
sistemului nervos Tremor Mai puţin frecvente
Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Cataractă Rare4
Glaucom Cu frecvenţă
Vedere înceţoşată necunoscută
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente
Tahicardie Mai puţin frecvente
Aritmii cardiace (incluzând tahicardie Rare
supraventriculară şi extrasistole)
Fibrilaţie atrială Mai puţin frecvente
Angină pectorală Mai puţin frecvente
Tulburări Rinofaringite Foarte frecvente2,3
respiratorii, toracice
şi mediastinale Iritaţie faringiană Frecvente
Răguşeală/ disfonie Frecvente
Sinuzită Frecvente1,3
Bronhospasm paradoxal Rare4
Afecţiuni cutanate şi Contuzii Frecvente
ale ţesutului
subcutanat
Tulburări musculo- Crampe musculare
scheletice şi ale Fracturi traumatice Frecvente1,3
ţesutului conjunctiv
Artralgii Frecvente
Mialgii Frecvente
1. Reacţii adverse raportate frecvent cu placebo
2. Reacţii adverse raportate foarte frecvent cu placebo
3. Reacţii adverse raportate pe o perioadă de 3 ani într-un studiu cu BPOC
4. Vezi pct. 4.4
5. Vezi pct. 5.1.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Au fost raportate reacţii adverse asociate tratamentului cu β -agonişti, cum sunt tremor, palpitaţii şi
cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării constante.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată rapidă de acţiune şi
trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea Salmex trebuie imediat întreruptă, pacientul
trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Din cauza propionatului de fluticazonă, la unii pacienţi poate să apară disfonie şi candidoză
orofaringiană şi, rareori, candidoză esofagiană. La aceşti pacienţi, atât răguşeala, cât şi incidenţa
candidozei orofaringiene pot fi reduse prin clătirea cu apă a cavităţii bucale şi/sau periajul dinţilor
după inhalarea medicamentului. În timpul tratamentului cu Salmex, candidoza orofaringiană
simptomatică poate fi tratată cu antifungice topice.
Copii şi adolescenţi
Efectele sistemice posibile includ sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia
corticosuprarenalei şi întârziere în creştere la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copiii pot prezenta,
de asemenea, anxietate, tulburări de somn şi tulburări de comportament, inclusiv hiperactivitate şi
iritabilitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date din studii clinice despre supradozajul cu Salmex, cu toate acestea, date despre
supradozajul cu fiecare substanţă în parte sunt prezentate mai jos:
Semnele şi simptomele în supradozajul cu salmeterol sunt ameţeală, creşterea tensiunii sistolice,
tremor, cefalee şi tahicardie. Dacă tratamentul cu Salmex trebuie întrerupt din cauza supradozajului
componentei β-agoniste a medicamentului, trebuie avută în vedere administrarea de corticoterapie de
substituţie adecvată. În plus, poate apărea hipokalemia şi, prin urmare, trebuie monitorizate valorile
potasiului seric. Trebuie luată în considerare refacerea rezervei de potasiu.
Supradozaj acut cu propionat de fluticazonă: Inhalarea acută a unor doze mai mari de propionat de
fluticazonă decât cele recomandate poate determina inhibarea temporară a funcţiei corticosuprarenalei.
Aceasta nu necesită intervenţie de urgenţă, având în vedere că funcţia corticosuprarenalei revine la
nivelul normal în câteva zile, lucru demonstrat prin măsurarea cortizolemiei.
Supradozaj cronic cu propionat de fluticazonă: Trebuie monitorizată funcţia la nivel suprarenal şi
poate fi necesar tratament cu un corticosteroid sistemic. După stabilizare, tratamentul trebuie continuat
cu un corticosteroid inhalator, în dozele recomandate. Vezi pct. 4.4: risc de inhibare la nivel
suprarenal.
În cazul supradozajului cronic cât şi acut cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu Salmex ar trebui
continuat cu doze adecvate pentru controlul simptomatologiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, excluzând
anticolinergice, codul ATC: R03AK06.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Salmex conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă care au mecanisme de acţiune diferite.
Mecanismele de acţiune ale celor două medicamente sunt prezentate mai jos.
Salmeterol :
Salmeterolul este un agonist β -adrenergic selectiv cu durată lungă de acţiune (12 ore), cu catenă
laterală lungă, care se leagă de exo-situsul receptorului.
Salmeterolul asigură un efect bronhodilatator cu durată mai lungă, de cel puţin 12 ore, faţă de dozele
recomandate de agonişti β -adrenergici clasici cu durată scurtă de acţiune.
Propionat de fluticazonă :
Propionatul de fluticazonă administrat inhalator în dozele recomandate are acţiune glucocorticoidă
antiinflamatorie la nivel pulmonar, având ca rezultat reducerea simptomelor şi exacerbărilor astmului
bronşic, cu mai puţine reacţii adverse decât în cazul administrării sistemice a corticosteroizilor.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studii clinice cu salmeterol și propionat de fluticazonă la pacienţi cu astm bronşic
Un studiu cu durata de 12 luni (Obţinerea unui Control Optim al Astmului Bronşic – Gaining Optimal
Asthma ControL, GOAL) incluzând 3416 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent a
comparat eficacitatea şi siguranţa administrării salmeterol și propionatului de fluticazonă faţă de
corticosteroid inhalator (propionat de fluticazonă) administrat în monoterapie pentru obţinerea unui
nivel prestabilit de control al astmului bronşic. Dozele de tratament au fost crescute treptat, la intervale
de 12 săptămâni, până când s-a atins ‘controlul total’** sau până când s-a atins doza maximă admisă
în studiu. Studiul GOAL a evidenţiat că mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu salmeterol și propionat de
fluticazonă au obţinut controlul simptomatologiei astmului bronşic comparativ cu pacienţii trataţi
numai cu corticosteroid inhalator şi acest control a fost atins la o doză mai mică de corticosteroid.
‘Controlul bun’* al astmului bronşic a fost atins mai rapid la pacienţii trataţi cu salmeterol și propionat
de fluticazonă comparativ cu pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator administrat în
monoterapie. Timpul necesar pentru ca 50% dintre pacienţi să obţină o primă săptămână de ‘control
bun’ a fost de 16 zile pentru salmeterol și propionat de fluticazonă comparativ cu 37 zile pentru
pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator. Pentru subgrupul de pacienţi cu astm bronşic dar
care nu au folosit niciodată un steroid, timpul necesar pentru obţinerea unei săptămâni de ‘control bun’
a fost de 16 zile pentru salmeterol și propionat de fluticazonă comparativ cu 23 zile pentru pacienţii
trataţi numai cu corticosteroid inhalator.
Rezultatele globale ale studiului au arătat următoarele:
Procentul pacienţilor cu astm bronşic care ating ‘Control bun’* (CB) şi ‘Control
total’** (CT) al simptomatologiei după 12 luni de tratament
Tratament anterior studiului Salmeterol/ Propionat de
propionat de fluticazonă fluticazonă
CB CT CB CT
Fără corticosteroid inhalator 78% 50% 70% 40%
(numai cu BADSA – beta-agonişti cu
durată scurtă de acţiune)
Doză mică de corticosteroid inhalator 75% 44% 60% 28%
(500 micrograme DPB – dipropionat de
beclometazonă sau echivalentul acesteia
/zi)
Doză medie de corticosteroid inhalator 62% 29% 47% 16%
(> 500 până la 1000 micrograme DPB sau
echivalentul acesteia /zi)
Rezultatele globale din cele trei niveluri 71% 41% 59% 28%
de tratament
* ‘Control bun’ al astmului bronşic; scor al simptomelor mai mare de 1 (scorul 1 al simptomelor
definit ca “simptome cu o durată scurtă în timpul zilei”) mai puţin de sau egal cu 2 zile, utilizare de
BADSA mai puţin de sau egal cu 2 zile şi mai puţin de sau egal cu 4 ocazii/săptămână, fluxul
expirator maxim de dimineaţă mai mare sau egal cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri nocturne,
fără exacerbări şi fără reacţii adverse care să impună modificarea terapiei.
** ‘Control total’ al astmului bronşic; fără simptome, fără utilizare de BADSA, fluxul expirator
maxim de dimineaţă mai mare sau egal cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri nocturne, fără
exacerbări şi fără reacţii adverse care să impună modificarea terapiei.
Rezultatele acestui studiu demonstrează că salmeterol și propionat de fluticazonă 50 micrograme/100
micrograme administrat de două ori pe zi, poate fi avut în vedere ca tratament de întreţinere iniţial la
pacienţii cu astm bronşic persistent moderat, pentru care controlul rapid al astmului este esenţial (vezi
pct. 4.2).
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat cu 318 pacienţi cu astm bronşic
persistent, cu vârsta ≥18 ani, a evaluat siguranţa şi tolerabilitatea inhalării a două pufuri de două ori pe
zi (doză dublă) de salmeterol și propionat de fluticazonă, timp de două săptămâni. Studiul a arătat că
dublarea dozei de salmeterol și propionat de fluticazonă din fiecare concentraţie, timp de până la 14
zile, a determinat o creştere mică a evenimentelor adverse asociate β2- agoniştilor (tremor: un pacient
[1%] comparativ cu 0, palpitaţii: 6 pacienţi [3%] comparativ cu 1 [<1%], crampe musculare: 6 pacienţi
[3%] comparativ cu 1 [<1%]) şi o incidenţă similară a reacţiilor adverse asociate corticosteroizilor
inhalatori (de exemplu, candidoză orală: 6 pacienţi [6%] comparativ cu 16 [8%], răguşeală: 2 pacienţi
[2%] comparativ cu 4 [2%]), comparativ cu inhalarea unui puf, de două ori pe zi. Creşterea mică în
frecvenţa reacţiilor adverse asociate β2-agoniştilor, trebuie luată în considerare dacă medicul hotărăşte
dublarea dozei de salmeterol și propionat de fluticazonă la pacienţi adulţi ce necesită tratament
suplimentar pe termen scurt (de până la 14 zile) cu corticosteroid inhalator.
Studii clinice cu salmeterol și propionat de fluticazonă la pacienţi cu BPOC
Studiul TORCH, desfăşurat pe o perioadă de 3 ani, a investigat efectul tratamentului cu salmeterol și
propionat de fluticazonă inhaler 50/500 micrograme, de două ori pe zi, salmeterol inhaler 50
micrograme de două ori pe zi, propionat de fluticazonă inhaler 500 micrograme de două ori pe zi sau
placebo, asupra mortalităţii de toate cauzele, la pacienţii cu BPOC. Pacienţii cu BPOC cu VEMS
iniţial (pre-bronhodilatator) <60% din valoarea normală prezisă, au fost randomizaţi pentru medicaţia
descrisă mai sus, în regim dublu-orb. Pe parcursul studiului, pacienţilor li s-a permis utilizarea terapiei
uzuale în BPOC, cu excepţia altor corticosteroizi inhalatori, bronhodilatatoarelor cu durată lungă de
acţiune şi a corticosteroizilor sistemici, administraţi pe termen lung. Statusul de supravieţuitor la 3 ani
a fost determinat pentru fiecare pacient, indiferent dacă acesta s-a retras sau nu din grupul de studiu
tratat medicamentos. Criteriul principal final de evaluare din studiu a fost reprezentat de reducerea
mortalitaţii de toate cauzele, la 3 ani, de către asocierea salmeterol și propionat de fluticazonă
comparativ cu placebo.
Placebo Salmeterol 50 Propionat de salmeterol/propionate
N=1524 N = 1521 fluticazonă 500 de fluticazonă 50/500
N= 1534 N = 1533
Mortalitate de toate cauzele la 3 ani
Număr de 231 205 246 193
decese (%) (15,2%) (13,5%) (16,0%) (12,6%)
Rata riscului N/A 0,879 1,060 0,825
comparativ cu (0,73; 1,06) (0,89; 1,27) (0,68; 1,00)
placebo (IÎ) 0,180 0,525 0,0521
Valoare p
Rata riscului N/A 0,932 0,774 N/A
salmeterol și (0,77; 1,13) (0,64; 0,93)
propionate de 0,481 0,007
fluticazonă
50/500
comparativ cu
componentele
(IÎ) Valoarea p
1. Valoare p nesemnificativă după ajustare pentru 2 analize interimare efectuate asupra
comparaţiei criteriului final principal de eficacitate printr-o analiză de tip log-rank stratificată în
funcţie de statusul de fumător.
S-a observat îmbunătăţirea ratei de supravieţuire la pacienţii trataţi cu salmeterol și propionat de
fluticazonă comparativ cu placebo, pe parcursul celor 3 ani; totuşi, aceasta nu a atins nivelul
semnificativ statistic p≤0,05.
Procentul de pacienţi care au decedat de-a lungul celor 3 ani, din cauze legate de BPOC, a fost de
6,0% pentru grupul la care s- a administrat placebo, 6,1% pentru salmeterol, 6,9% pentru propionat de
fluticazonă şi de 4,7% pentru salmeterol și propionat de fluticazonă.
Salmeterol și propionat de fluticazonă a redus semnificativ media exacerbărilor moderate până la
severe pe an, comparativ cu tratamentul cu salmeterol, propionat de fluticazonă şi placebo (rata medie
în grupul cu salmeterol și propionat de fluticazonă a fost 0,85 comparativ cu 0,97 în grupul cu
salmeterol, 0,93 în grupul cu propionat de fluticazonă şi 1,13 în grupul cu placebo). Salmeterol și
propionat de fluticazonă a redus astfel rata exacerbărilor moderate până la severe cu 25% (IÎ 95%:
19%-31%, p<0,001) comparativ cu placebo, 12% comparativ cu salmeterol (IÎ 95%: 5%-19%,
p=0,002) şi 9% comparativ cu propionatul de fluticazonă (IÎ 95%: 1%-16%, p=0,024). Salmeterolul şi
propionatul de fluticazonă au realizat o reducere semnificativă a ratei exacerbărilor comparativ cu
placebo cu 15% (IÎ 95%: 7%-22%; p<0,001), respectiv cu 18% (IÎ 95%: 11%-24%; p<0,001).
Calitatea vieţii, legată de starea de sănătate, măsurată cu ajutorul St.George’s Respiratory
Questionnaire (SGRQ) a fost îmbunătăţită în toate grupurile cu tratament activ comparativ cu placebo.
Îmbunătăţirea medie de-a lungul celor 3 ani pentru salmeterol și propionat de fluticazonă comparativ
cu placebo, a fost de -3,1 unităţi (IÎ 95%: -4,1până la -2,1; p<0,001), comparativ cu salmeterol a fost
de -2,2 unităţi (p<0,001) şi comparativ cu propionat de fluticazonă a fost de -1,2 unităţi (p=0,017). O
reducere de 4 unităţi este considerată relevantă clinic.
Probabilitatea estimată la 3 ani de a dezvolta pneumonie, raportată ca eveniment advers, a fost de
12,3% pentru placebo, 13,3% pentru salmeterol, 18,3% pentru propionat de fluticazonă şi 19,6%
pentru salmeterol și propionat de fluticazonă (rata riscului pentru salmeterol și propionat de
fluticazonă comparativ cu placebo: 1,64; IÎ 95%: 1,33-2,01, p<0,001). Nu s-a pus în evidenţă o
creştere a numărului de decese având drept cauză pneumonia; decesele survenite în timpul
administrării tratamentului şi care au fost raportate având drept cauză principală pneumonia au fost în
număr de 7 în grupul la care s-a administrat placebo, 9 în grupul tratat cu salmeterol, 13 în grupul
tratat cu propionat de fluticazonă şi 8 în grupul tratat cu salmeterol și propionat de fluticazonă. Nu s-a
pus în evidenţă o diferenţă semnificativă în probabilitatea de a dezvolta fracturi osoase (5,1% placebo;
5,1% salmeterol; 5,4% propionat de fluticazonă şi 6,3% salmeterol și propionat de fluticazonă; rata
riscului pentru salmeterol și propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,22; IÎ 95%: 0,87-1,72;
p=0,248).
Studii clinice placebo-controlate, cu durata de 6 şi 12 luni, au arătat că utilizarea regulată a salmeterol
și propionat de fluticazonă 50/500 micrograme îmbunătăţeşte funcţia pulmonară şi reduce dispneea şi
necesitatea administrării terapiei simptomatice.
Studiile SCO40043 şi SCO100250 au fost studii randomizate, dublu-orb, cu grupuri paralele, cu
concept identic, ce au evaluat efectul salmeterol și propionat de fluticazonă 50/250 micrograme
administrat de două ori pe zi (doză neaprobată pentru tratamentul BPOC în Uniunea Europeană),
comparativ cu salmeterol 50 micrograme (administrat de două ori pe zi) în ceea ce priveşte rata anuală
a exacerbărilor moderate/severe la pacienţii cu BPOC cu VEMS sub 50% din estimat şi cu antecedente
de exacerbări. Exacerbările moderate/severe au fost definite ca agravarea simptomelor ce necesitau
tratament cu corticosteroizi orali şi/sau antibiotice sau spitalizare.
Studiile au inclus o fază preliminară de 4 săptămâni în timpul căreia toţi subiectii au primit
salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 în regim deschis pentru standardizarea farmacoterapiei
BPOC şi pentru stabilizarea bolii, înainte de randomizarea pentru medicaţia de studiu administrată în
regim orb timp de 52 de săptămâni. Subiecţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 să primească
tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 (ITT total n=776) sau salmeterol (ITT total
n=778) . Înainte de faza preliminară, subiecţii au întrerupt medicamentele utilizate anterior pentru
BPOC, cu excepţia bronhodilatatoarelor cu durată scurtă de acţiune. Utilizarea concomitentă a
bronhodilatatoarelor inhalatorii cu durată lungă de acţiune (2 agonişti şi anticolinergice), a
medicamentelor de asociere cu ipratropiu/salbutamol, a 2 agoniştilor administraţi pe cale orală, şi a
preparatelor cu teofilină nu a fost permisă în timpul perioadei de tratament. Corticosteroizii orali şi
antibioticele au fost permise pentru tratamentul acut al exacerbărilor BPOC cu respectarea unor
instrucţiuni specifice de utilizare. Pe întreaga durată a studiilor, subiecţii au folosit salbutamol în
funcţie de necesităţi. Rezultatele ambelor studii au evidenţiat că tratamentul cu salmeterol și propionat
de fluticazonă 50/250 a avut ca rezultat o rată anuală semnificativ mai mică a exacerbărilor BPOC
moderate/severe, comparativ cu salmeterol (SCO40043: 1,06 şi 1,53 per subiect pe an, respectiv, un
raport al ratei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 – 0,83, p <0,001; SCO100250: 1,10 şi 1,59 per subiect pe an,
respectiv, un raport al ratei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 – 0,83, p <0,001). Constatările în ceea ce priveşte
măsurile de eficacitate secundare (intervalul de timp până la prima exacerbare moderată/severă, rata
anuală a exacerbărilor care necesitau administrarea de corticosteroizi orali şi valoarea VEMS
dimineaţa (AM), înainte de administrarea dozei) au fost în mod semnificativ în favoarea salmeterol și
propionat de fluticazonă 50/250 micrograme (administrat de două ori pe zi) comparativ cu salmeterol.
Profilul evenimentelor adverse a fost similar, cu excepţia unei incidenţe mai mari a cazurilor de
pneumonie şi a reacţiilor adverse locale cunoscute (candidoză şi disfonie) la grupul de tratament cu
salmeterol și propionat de fluticazonă 50/250 micrograme (administrat de două ori pe zi) comparativ
cu grupul de tratament cu salmeterol. Evenimentele asociate pneumoniei au fost raportate la 55 (7%)
dintre subiecţii din grupul de tratament cu salmeterol și propionat de fluticazonă 50/250 micrograme
(administrat de două ori pe zi) şi la 25 (3%) dintre subiecţii din grupul de tratament cu salmeterol.
Incidenţa crescută a cazurilor de pneumonie raportate în contextul administrării de două ori pe zi a
salmeterol și propionat de fluticazonă 50/250 micrograme are aparent o amploare similară cu incidenţa
raportată în urma tratamentului de două ori pe zi cu salmeterol și propionat de fluticazonă 50/500
micrograme în studiul TORCH.
Astm bronșic
Studiul Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)
Studiul multicentric de cercetare a salmeterolului în astmul bronșic (Salmeterol Multi-center Asthma
Research Trial – SMART) a fost un studiu cu durata de 28 săptămâni desfășurat în SUA, care a
evaluat siguranța salmeterolului comparativ cu placebo adăugat la terapia obișnuită la subiecții adulți
și adolescenți. Deși nu au existat diferențe semnificative în criteriul final de evaluare principal al
numărului combinat de decese de cauză respiratorie și experiențe respiratorii cu risc vital, studiul a
arătat o creștere semnificativă a deceselor legate de astmul bronșic la pacienții la care s-a administrat
salmeterol (13 decese din 13176 pacienți tratați cu salmeterol față de 3 decese din 13179 pacienți
tratați cu placebo). Studiul nu a fost conceput pentru a evalua impactul administrării concomitente de
corticosteroizi inhalatori și doar 47 % dintre subiecți au raportat utilizarea CSI la momentul inițial.
Siguranța și eficacitatea salmeterolului-propionatului de fluticazonă față de propionatul de fluticazonă
în monoterapie în astmul bronșic
Au fost realizate două studii multicentrice de 26 săptămâni pentru a compara siguranța și eficacitatea
salmeterolului-propionatului de fluticazonă față de propionatul de fluticazonă în monoterapie, unul la
subiecți adulți și adolescenți (studiul AUSTRI) și celălalt la subiecți copii cu vârsta cuprinsă între 4-11
ani (studiul VESTRI). Pentru ambele studii, subiecții înscriși au avut astm bronșic persistent moderat
până la sever, cu istoric de spitalizare asociată cu astmul bronșic sau exacerbarea astmului bronșic în
anul precedent. Obiectivul principal al fiecărui studiu a fost de a determina dacă adăugarea de BADLA
la terapia cu CSI (salmeterol-propionat de fluticazonă) nu a fost inferioară față de CSI (propionat de
fluticazonă) în monoterapie în ceea ce privește riscul de evenimente grave legate de astmul bronșic
(spitalizare asociată astmului bronșic, intubație endotraheală și deces). Un obiectiv secundar de
eficacitate al acestor studii a fost de a evalua dacă terapia cu CSI/BADLA (salmeterolpropionat de
fluticazonă) a fost superioară terapiei cu CSI (propionat de fluticazonă) în monoterapie în ceea ce
privește exacerbarea severă a astmului bronșic (definită ca deteriorare a astmului bronșic care necesită
utilizarea corticosteroizilor sistemici pentru cel puțin 3 zile sau o internare în spital sau vizită în
departamentul de urgență din cauza astmului bronșic care necesită corticosteroizi sistemici).
Un total de 11679 și 6208 subiecți au fost randomizați și au primit tratament în studiile AUSTRI și
respectiv VESTRI. Pentru criteriul principal de evaluare a siguranței, s-a realizat non-inferioritatea
pentru ambele studii (vezi Tabelul de mai jos).
Evenimente grave legate de astm bronșic în studiile AUSTRI și VESTRI cu durata de 26 săptămâni
AUSTRI VESTRI
Propionat de Propionat de
Salmeterolpropionat fluticazonă Salmeterolpropionat fluticazonă
de fluticazonă în de fluticazonă în
(n = 5834) monoterapie (n = 3107) monoterapie
(n = 5845) (n = 3101)
Criteriu de evaluare
compus
(Spitalizare asociată 34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0.7%)
astmului bronșic,
intubație endotraheală
sau deces)
Raport de risc pentru
salmeterol-propionat 1,029 1,285
de fluticazonă/
propionat de (0,638-1,662)a (0,726-2,272)b
fluticazonă (IÎ 95 %)
Deces 0 0 0 0
Spitalizare asociată
34 33 27 21
astmului bronșic
Intubare endotraheală 0 2 0 0
a Dacă estimarea superioară cu IÎ 95 % pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,0, atunci a fost
încheiată ne-inferioritatea.
b Dacă estimarea superioară cu IÎ 95 % pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,675, atunci a fost
încheiată ne-inferioritatea.
Pentru criteriu final de evaluare secundar de eficacitate, a fost observată reducerea timpului până la
prima exacerbare a astmului bronșic pentru salmeterol-propionat de fluticazonă față de propionat de
fluticazonă în ambele studii, totuși doar AUSTRI a fost semnificativ statistic:
AUSTRI VESTRI
Propionat Salmeterolpropionat Salmeterolpropionat
de de fluticazonă (n = de fluticazonă (n =
Salmeterolpropionat
fluticazonă 3107) Propionat de 3107) Propionat de
de fluticazonă
în fluticazonă în fluticazonă în
(n = 5834)
monoterapie monoterapie (n = monoterapie (n =
(n = 5845) 3101) 3101)
Număr de
subiecți cu
exacerbarea 480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)
astmului
bronșic
Raport de risc
pentru
salmeterol-
0,787 0,859
propionat de
fluticazonă/
(0,698; 0,888) (0,729; 1,012)
propionat de
fluticazonă (IÎ
95 %)
În studiul SAM101667, în care au fost incluşi 158 de copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani care
sufereau de astm simptomatic, tratamentul de asociere cu salmeterol/propionat de fluticazonă s-a
dovedit a fi la fel de eficient ca dublarea dozei de propionat de fluticazonă în ceea ce priveşte controlul
simptomelor şi funcţia pulmonară. Acest studiu nu a fost conceput pentru a investiga efectul asupra
exacerbărilor.
Medicamente care conțin propionat de fluticazonă, în astmul bronșic în timpul sarcinii
Un studiu epidemiologic retrospectiv observațional de cohortă, care a utilizat înregistrări electronice
de sănătate din Marea Britanie, a fost efectuat pentru a evalua riscul de malformații congenitale majore
(MCM) după expunerea în primul trimestru la propionat de fluticazonă inhalator în monoterapie și
salmeterol-propionat de fluticazonă comparativ cu CSI care nu conțin propionat de fluticazonă (CSI
non-PF). În acest studiu nu a fost inclus un comparator placebo.
În cadrul cohortei cu astm bronșic de 5362 sarcini expuse în primul trimestru la CSI, au fost
identificate 131 MCM diagnosticate; 1612 (30 %) au fost expuse la propionat de fluticazonă sau
salmeterol-propionat de fluticazonă, din care au fost identificate 42 MCM diagnosticate. Raportul
cotelor ajustat pentru MCM diagnosticate până la 1 an a fost de 1,1 (IÎ 95 %: 0,5 până la 2,3) pentru
femeile expuse la propionat de fluticazonă față de cele expuse la CSI non-PF cu astm bronșic moderat
și de 1,2 (IÎ 95 %: 0,7 până la 2,0) pentru femeile cu astm bronșic considerabil până la sever. Nu a fost
identificată nicio diferență în ceea ce privește riscul de MCM după expunerea în primul trimestru la
propionat de fluticazonă în monoterapie față de salmeterol-propionat de fluticazonă. Riscurile absolute
ale MCM în straturile de severitate a astmului bronșic au variat între 2,0 și 2,9 la 100 sarcini expuse la
propionat de fluticazonă, fiind comparabile cu rezultatele unui studiu efectuat la 15840 sarcini
neexpuse la terapiile pentru astm bronșic din baza de date de medicină generală (General Practice
Research Database) (2,8 evenimente MCM la 100 sarcini).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Datele de farmacocinetică ale celor două componente sunt prezentate separat.
Salmeterol
Salmeterolul acţionează local la nivel pulmonar, prin urmare concentraţiile plasmatice nu sunt un
indicator al efectelor terapeutice. În plus, există date limitate privind farmacocinetica
salmeterolului, datorită dificultăţilor tehnice de dozare a medicamentului în plasmă, ca urmare a
concentraţiilor plasmatice mici la doze terapeutice (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puţin)
realizate după inhalarea dozei.
Propionat de fluticazonă
Biodisponibilitatea absolută a propionatului de fluticazonă după administrarea inhalatorie a unei
singure doze la voluntarii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza administrată în
funcţie de dispozitivul de inhalare utilizat. La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC s-a observat un
grad mai mic de expunere sistemică în cazul administrării propionatului de fluticazonă pe cale
inhalatorie.
Absorbţia în circulaţia sistemică are loc în principal la nivel pulmonar şi iniţial este rapidă, iar apoi
lentă. Restul dozei administrate inhalator poate fi înghiţită, dar contribuie puţin la expunerea
sistemică datorită hidrosolubilităţii mici şi metabolizării înaintea intrării în circulaţia sistemică, cu
biodisponibilitate orală mai mică de 1%. Expunerea sistemică creşte liniar cu creşterea dozei
administrate inhalator.
Distribuţia propionatului de fluticazonă este caracterizată prin clearance plasmatic mare (1150
ml/minut), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.
Legarea de proteinele plasmatice este în proporţie de 91%.
Propionatul de fluticazonă este epurat rapid din circulaţia sistemică, în principal prin metabolizare
de către enzima CYP3A4 a citocromului P450 într-un metabolit inactiv, acid carboxilic.
În materiile fecale au fost găsiţi şi alţi metaboliţi care nu au fost identificaţi.
Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este nesemnificativ. Mai puţin de 5% din doză
se excretă în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză este
excretată prin materiile fecale sub formă de metaboliţi şi medicament nemetabolizat.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale care a utilizat date ce provin din 9 studii
clinice controlate ce au utilizat dispozitive diferite (Diskus, inhalator cu doză măsurată), care au
inclus 350 de pacienţi cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 4 şi 77 ani s-a constatat o expunere
sistemică mai mare la propionatul de fluticazonă în urma tratamentului cu salmeterol și propionat
de fluticazonă 50/100 comparativ cu propionat de fluticazonă Diskus 100.
Raportul mediei geometrice [IÎ 90%] pentru comparaţia dintre salmeterol/propionat de fluticazonă
şi propionat de fluticazonă Diskus la copii şi adolescenţi/populaţia adultă
Tratament (test vs. ref) Populaţie ASC Cmax
Salmeterol/ propionat de Adolescenţi/Adulţi 1,52 [1,08 – 2,13] 1,52 [1,08 – 2,16]
fluticazonă Diskus 50/100 ( ≥12ani)
Propionat de fluticazonă
Diskus 100
5.3 Date preclinice de siguranţă
Singurele probleme legate de siguranţa administrării la om rezultate din studiile efectuate la animale
cu salmeterol şi propionat de fluticazonă administrate separat, au fost efectele asociate unei exacerbări
a activităţii farmacologice ale fiecăreia dintre componente.
În studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animal, s-a demonstrat că glucocorticosteroizii
pot să determine malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivel osos). Cu toate acestea, rezultatele
studiilor experimentale efectuate la animal nu par a fi relevante pentru om căruia i se administrează
tratament în dozele recomandate. Studiile efectuate la animal cu salmeterol au demonstrat toxicitate
embriofetală numai la doze foarte mari. La şobolan, după administrare concomitentă de salmeterol şi
propionat de fluticazonă în doze asociate cu apariţia anomaliilor, a fost demonstrată o incidenţă
crescută a transpoziţiei arterei ombilicale şi osificării incomplete a osului occipital. Nici xinafoatul de
salmeterol și nici propionatul de fluticazonă nu au demonstrat potențial de toxicitate genetică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat (care conţine proietine din lapte)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pulberea de inhalat este conținută într-un blister din hârtie de poliamidă (OPA)/aluminiu/polivinil
clorhidric (PVC)/aluminiu/polietilenă tereftalată (PET) inclus într-un dispozitiv din plastic de
culoare prevăzut cu o piesă care se introduce în gură și contoar al dozelor. Dispozitivul de inhalat
este ambalat într-o cutie de carton.
Un dispozitiv de inhalat conține 60 de doze inhalatorii.
Dispozitivele din plastic sunt disponibile în cutii de carton care conțin
1 dispozitiv de inhalat x 60 doze, 2 dispozitive de inhalat x 60 doze, 3 dispozitive de inhalat x 60
doze, 10 dispozitive de inhalat x 60 doze de Salmex.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Salmex eliberează o pulbere care este inhalată în plămâni. Numărul de doze rămase este afişat de
indicatorul special de pe dispozitiv. Pentru informaţii detaliate privind administrarea a se vedea
Prospectul pentru pacient.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15077/2023/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2019
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iulie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2023