Prospect Sagilia 1 mg comprimate
Producator: Medochemie Ltd.,
Clasa ATC: antiparkinsoniene, inhibitori de monoaminoxidază-B, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13219/2020/01-13 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sagilia 1 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine 1 mg rasagilină (sub formă de tartrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Sagilia comprimate se prezintă sub formă de comprimate de culoare albă până la alb-închis,
rotunde, plate, cu margini teșite (cu diametrul de 6,5 mm).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Sagilia este indicat la adulți în tratamentul bolii Parkinson idiopatică, ca monoterapie (fără levodopa)
sau ca adjuvant (în asociere cu levodopa) la pacienţii cu fluctuaţii de sfârşit de doză.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de rasagilină este de 1 mg (un comprimat de Sagilia) o dată pe zi, care va fi
administrată cu sau fără levodopa.
Vârstnici
Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eficacitatea Sagilia la copii și adolescenți nu a fost stabilită. Sagilia nu prezintă utilizare
relevantă la copii și adolescenți în indicația bolii Parkinson.
Insuficienţă hepatică
Rasagilina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct 4.3). La pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată utilizarea rasagilinei trebuie evitată. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului cu rasagilină. În cazul progresiei
insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, administrarea rasagilinei trebuie oprită (vezi pct. 4.4 și
5.2).
Insuficienţă renală
Nu sunt necesare precauții speciale la pacienţii cu insuficienţă renală.
Mod de administrare
Pentru administrare orală
Sagilia poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă de inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) (incluzând medicamente şi
remedii naturiste eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare) sau petidină (vezi pct.
4.5). Trebuie păstrată o pauză de cel puţin 14 zile între întreruperea administrării rasagilinei şi
începerea tratamentului cu inhibitori MAO sau petidină.
Insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea concomitentă de rasagilină cu alte medicamente
Trebuie evitată administrarea concomitentă de rasagilină cu fluoxetină sau fluvoxamină (vezi pct. 4.5).
Este necesară o perioadă de cel puţin cinci săptămâni între oprirea tratamentului cu fluoxetină şi
iniţierea tratamentului cu rasagilină. Între întreruperea administrării rasagilinei şi iniţierea
tratamentului cu fluoxetină sau fluvoxamină este necesară o pauză de cel puţin 14 zile.
Nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină cu dextrometorfan sau
simpatomimetice, cum sunt cele prezente în decongestionantele nazale și orale sau în medicamentele
pentru tratamentul răcelilor, care conțin efedrină sau pseudoefedrină (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de rasagilină cu levodopa
Întrucât rasagilina potențează efectele levodopa, reacțiile adverse determinate de levodopa pot fi
amplificate, iar dischinezia preexistentă exacerbată. Scăderea dozei de levodopa poate ameliora
această reacție adversă.
Au existat raportări privind efecte hipotensive atunci când rasagilina este administrată concomitent cu
levodopa. Pacienţii cu boală Parkinson sunt în mod particular vulnerabili la reacţii adverse, cum este
hipotensiunea arterială din cauza tulburărilor de mers existente.
Efecte dopaminergice
Somnolență excesivă în timpul zilei (SEZ) și episoade de debut brusc al somnului (DBS)
Rasagilina poate cauza moleșeală și somnolență în timpul zilei și, ocazional, în special dacă este
utilizată împreună cu alte medicamente dopaminergice – adormire în timpul activităților cotidiene.
Pacienții trebuie informați despre acest lucru și trebuie să li se recomande să manifeste prudență atunci
când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în timpul tratamentului cu rasagilină. Pacienții care au
manifestat somnolență și/sau un episod de debut brusc al somnului trebuie să nu conducă vehicule și
să nu folosească utilaje (vezi pct. 4.7).
Tulburările de control al impulsurilor (TCI)
TCI pot să apară la pacienții tratați cu agoniști dopaminergici și/sau tratamente dopaminergice.
Similar, după punerea pe piață, au fost raportate TCI și în cazul rasagilinei. Pacienții trebuie
monitorizați în mod regulat pentru depistarea tulburărilor de control al impulsurilor. Pacienții și
îngrijitorii acestora trebuie înștiințați asupra simptomelor comportamentale ale tulburărilor de control
al impulsurilor care au fost observate la pacienții tratați cu rasagilină, incluzând cazuri de compulsii,
ideație obsesivă, dependență patologică de jocurile de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitate,
comportament impulsiv și dependență compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra.
Melanom
Un studiu de cohortă retrospectiv a sugerat un risc posibil crescut de apariţie a melanomului în cazul
utilizării de rasagilină, în special la pacienţii cu o durată mai lungă a expunerii la rasagilină şi/sau cu o
doză cumulativă mai mare de rasagilină. Orice suspiciune de leziune tegumentară trebuie evaluate de
către specialist. Prin urmare, pacienţilor trebuie să li se recomande să solicite un consult medical dacă
se identifică o leziune tegumentară nouă sau o modificare a unei leziune tegumentare existente.
Insuficiență hepatică
Este necesară prudenţă în cazul iniţierii tratamentului cu rasagilină la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară. Trebuie evitată utilizarea rasagilinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul
progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, trebuie oprită administrarea rasagilinei (vezi
pct. 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori de MAO
Rasagilina este contraindicată concomitent cu alţi inhibitori de MAO, (incluzând medicamente şi
remedii naturiste eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare), deoarece poate exista un
risc pentru inhibarea neselectivă a MAO care poate determina crize de hipertensiune arterială (vezi
pct. 4.3).
Petidină
S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de petidină şi inhibitori de MAO,
incluzând alţi inhibitori selectivi ai MAO-B. Utilizarea concomitentă de rasagilină şi petidină este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Simpatomimetice
Cu inhibitorii MAO, s-au raportat interacţiuni medicamentoase în cazul utilizării concomitente cu
medicamente simpatomimetice. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO exercitată de
rasagilină, nu se recomandă administrarea concomitentă de rasagilină şi simpatomimetice, cum sunt
cele conţinute în decongestionantele nazale şi orale sau în medicaţia pentru tratamentul răcelii, care
conţine efedrină sau pseudoefedrină (vezi pct. 4.4).
Dextrometorfan
Există raportări privind interacţiunile medicamentoase în cazul utilizării concomitente de
dextrometorfan şi inhibitori neselectivi de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a
MAO exercitată de rasagilină nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină şi
dextrometorfan (vezi pct. 4.4).
IRSN/ISRS/antidepresive triciclice și tetraciclice
Utilizarea rasagilinei concomitent cu fluoxetina sau fluvoxamina trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Pentru utilizarea concomitentă de rasagilină cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) /
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei şi norepinefrinei (IRSN) în studii clinice a se vedea punctul
4.8.
S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de ISRS, IRSN, antidepresive
triciclice şi tetraciclice şi inhibitori de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO
exercitată de rasagilină, antidepresivele trebuie administrate cu prudenţă.
Medicamente care afectează activitatea CYP1A2
Studiile in vitro privind metabolizarea au evidenţiat faptul că izoenzima 1A2 a citocromului P450
(CYP1A2) este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea rasagilinei.
Inhibitori ai CYP1A2
Administrarea concomitentă de rasagilină şi ciprofloxacină (inhibitor al CYP1A2) creşte ASC de
rasagilină cu 83%. Administrarea concomitentă de rasagilină şi teofilină (substrat al CYP1A2) nu
afectează farmacocinetica nici unuia dintre cele două produse. Deci, inhibitorii puternici ai CYP1A2
pot modifica concentraţia plasmatică a rasagilinei şi trebuie administraţi cu prudenţă.
Inductori ai CYP1A2
Există un risc de scădere a concentraţiei plasmatice de rasagilină la fumători, prin inducerea enzimei
de metabolizare CYP1A2.
Alte izoenzime ale citocromului P450
Studiile in vitro au evidenţiat faptul că rasagilina, la o concentraţie de 1 μg/ml (echivalent cu o
concentraţie de 160 ori mai mare decât media Cmax~5,9-8,5 ng/ml, la pacienţi cu boală Parkinson
după administrarea repetată a 1 mg rasagilină), nu inhibă izoenzimele citocromului P450, CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP4A. Aceste rezultate indică
faptul că este puţin probabil ca rasagilina, la concentraţii terapeutice, să producă orice interferenţă
semnificativă clinic cu substratul enzimelor (vezi pct. 5.3).
Levodopa și alte medicamente utilizate în tratamentul bolii Parkinson
La pacienții cu boală Parkinson cărora li s-a administrat rasagilină ca terapie adjuvantă la tratamentul
cronic cu levodopa, nu au existat efecte clinice semnificative ale tratamentului cu levodopa asupra
clearance-ului rasagilinei.
Administrarea concomitentă de rasagilină şi entacaponă creşte cu 28% clearance-ul rasagilinei
administrată pe cale orală.
Interacţiuni tiramină/rasagilină
Rezultatele a cinci studii cu tiramină (la voluntari şi pacienţi cu boala Parkinson), împreună cu
rezultatele privind monitorizarea în ambulator a tensiunii arteriale după ingestia de alimente (la 464
pacienţi trataţi cu 0,5 sau 1 mg pe zi rasagilină sau la care s-a administrat placebo, ca terapie adăugată
la cea cu levodopa, timp de 6 luni fără restricţie de tiramină) şi faptul că nu sunt raportări privind
interacţiunea tiramină/rasagilină în studiile clinice efectuate fără restricţii de tiramină, evidenţiază
faptul că rasagilina poate fi utilizată în siguranţă fără dietă cu restricţie de tiramină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea rasagilinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au
evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea rasagilinei în timpul sarcinii.
Alăptarea
Date non-clinice indică faptul că rasagilina inhibă secreţia de prolactină, putând astfel să inhibe
lactaţia. La om, nu se cunoaște dacă rasagilina se excretă în laptele matern. Este necesară prudenţă în
cazul administrării medicamentului mamelor care alăptează.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectele rasagilinei asupra fertilității la om. Datele non-clinice indică
faptul că rasagilina nu are efecte asupra fertilității.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La pacienții care manifestă somnolență/episoade de debut brusc al somnului, rasagilina poate avea o
influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie
avertizaţi despre riscul de a folosi utilaje şi conduce vehicule, până când sunt absolut
siguri că rasagilina nu le afecteză această capacitate.
Pacienții aflați sub tratament cu rasagilină și care prezintă somnolență și/sau episoade de debut brusc
al somnului trebuie informați să nu conducă vehicule și să nu se angajeze în activități pentru care
afectarea vigilenței poate crea riscuri de vătămare gravă sau deces pentru ei înșiși sau pentru alte
persoane (de exemplu folosirea de utilaje) până când nu au dobândit suficientă experiență privind
administrarea rasagilinei și a altor medicamente dopaminergice pentru a determina dacă le este
afectată sau nu în mod negativ capacitatea mentală și/sau motorie.
Dacă se manifestă somnolență crescută sau episoade noi de adormire în timpul activităților cotidiene
(de exemplu în timpul vizionării emisiunilor de televiziune, călătoriei ca pasager într-un vehicul, etc.),
în orice moment din timpul tratamentului, pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să participe la
activități care pot fi periculoase.
Pacienții nu trebuie să conducă vehicule, să folosească utilaje sau să lucreze la înălțime în timpul
tratamentului dacă au manifestat anterior somnolență și/sau au adormit fără niciun semn de atenționare
înainte de a utiliza rasagilină.
Pacienții trebuie avertizați despre posibilele efecte cumulative ale medicamentelor sedative, ale
alcoolului sau ale altor medicamente deprimante ale sistemului nervos central (de exemplu
benzodiazepine, antipsihotice, antidepresive) în asociere cu rasagilină sau atunci când sunt
administrate concomitent medicamente care determină creșterea concentrației plasmatice de rasagilină
(de ex. ciprofloxacină) (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
În studiile clinice efectuate la pacienți cu boala Parkinson, reacțiile adverse cel mai frecvent raportate
au fost: cefalee, depresie, vertij și stare gripală (gripă și rinită) atunci când medicamentul a fost
administrat în monoterapie; dischinezie, hipotensiune arterială ortostatică, cădere, dureri abdominale,
greață și vărsături, precum și xerostomie, când medicamentul a fost administrat ca terapie adjuvantă la
tratamentul cu levodopa; dureri musculo-scheletice, cum sunt durerile de spate și de gât, și artralgie, în
ambele scheme de tratament.
Aceste reacții adverse nu au fost asociate cu o creștere a ratei de întrerupere a tratamentului.
Listă sub formă de tabel a reacțiilor adverse
Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos în Tabelele 1 și 2 în funcție de clasificarea pe aparate,
sisteme și organe și de frecvență, utilizând următoarele convenții: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 și <1>
(<1>
Monoterapie
Lista sub formă de tabel care urmează include reacţiile adverse care au fost raportate cu incidenţă mai
mare în studiile placebo controlate, la pacienţi care au fost trataţi cu rasagilină 1 mg pe zi.
Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puțin Cu frecvență
aparate, sisteme frecvente frecvente necunoscută
și organe
Infecții și Gripă
infestări
Tumori Carcinom cutanat
benigne,
maligne și
nespecificate
(incluzând
chisturi și
polipi)
Tulburări Leucopenie
hematologice și
limfatice
Tulburări ale Alergie
sistemului
imunitar
Tulburări Scăderea
metabolice și de apetitului
nutriție
Tulburări Depresie, Tulburări de
psihice Halucinații* control al
impulsurilor*
Tulburări ale Cefalee Accidente Sindrom
sistemului cerebrovasculare serotoninergic*,
nervos Somnolență
excesivă în
timpul
zilei (SEZ) și
episoade de debut
brusc al somnului
(DBS)*
Tulburări Conjunctivită
oculare
Tulburări Vertij
acustice
și vestibulare
Tulburări Angină pectorală Infarct miocardic
cardiace
Tulburări Hipertensiune
vasculare arterială*
Tulburări Rinită
respiratorii,
toracice și
mediastinale
Tulburări Flatulență
gastrointestinale
Afecțiuni Dermatită Erupție
cutanate veziculobuloasă
și ale țesutului
subcutanat
Tulburări Durere
musculo- musculo-
scheletice scheletică,
și ale țesutului Dureri la nivelul
conjunctiv gâtului,
Artrită
Tulburări Micțiune
renale imperioasă
și ale căilor
urinare
Tulburări Febră,
generale și la Stare generală de
nivelul locului rău
de
administrare
*Vezi punctul descrierea reacțiilor adverse selectate
Terapie adjuvantă
Lista sub formă de tabel care urmează include reacţii adverse care au fost raportate cu incidenţă mai
mare în studiile placebo – controlate la pacienţii care au fost trataţi cu rasagilină 1 mg pe zi.
Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puțin Cu frecvență
aparate, sisteme frecvente frecvente necunoscută
și organe
Tumori Melanom
benigne, cutanat*
maligne și
nespecificate
Tulburări Scăderea
metabolice și de apetitului
nutriție alimentar
Tulburări Halucinații*, Confuzie Tulburări de
psihice Vise anormale control al
impulsurilor*
Tulburări ale Dischinezie Distonie, Accidente Sindrom
sistemului Sindrom de tunel cerebrovasculare serotoninergic*,
nervos carpian, Somnolență
Tulburări de excesivă în
echilibru timpul
zilei (SEZ) și
episoade de debut
brusc al somnului
(DBS)*
Tulburări Angină pectorală
cardiace
Tulburări Hipotensiune Hipertensiune
vasculare arterială arterială*
ortostatică*
Tulburări Dureri
gastrointestinale abdominale,
Constipație,
Greață și
vărsături,
Xerostomie
Afecțiuni Erupție cutanată
cutanate tranzitorie
și ale țesutului
subcutanat
Tulburări Artralgii,
musculo- Dureri la nivelul
scheletice gâtului
și ale țesutului
conjunctiv
Investigații Scădere în
diagnostice greutate
Leziuni, Căderi
intoxicații și
complicații
legate
de procedurile
utilizate
*Vezi punctul descrierea reacțiilor adverse selectate
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Hipotensiune arterială ortostatică
În studiile în regim orb controlate cu placebo, a fost raportată hipotensiune arterială ortostatică severă
la un subiect (0,3%) în grupul rasagilină (studii privind terapia adjăugată) și la niciun subiect în grupul
placebo.
Datele din studiile clinice mai indică și faptul că hipotensiunea arterială ortostatică apare cel mai
frecvent în primele două luni de tratament cu rasagilină și tinde să scadă în timp.
Hipertensiune arterială
Rasagilina inhibă selectiv MAO-B și nu este asociată cu creșterea sensibilității la tiramină la doza
indicată (1 mg/zi). În studiile în regim orb controlate cu placebo (privind monoterapia și terapia
adjuvantă), nu a fost raportată hipertensiune arterială severă la niciun subiect din grupul rasagilină. În
perioada de după punerea pe piață, la pacienții tratați cu rasagilină, s-au raportat cazuri de creștere a
tensiunii arteriale, inclusiv cazuri rare, grave, de puseu de hipertensiune arterială asociat cu ingerarea
unui număr necunoscut de alimente bogate în tiramină. În perioada după punerea pe piață, a existat un
singur caz de creștere a tensiunii arteriale la un pacient care a utilizat vasoconstrictorul oftalmic,
clorhidrat de tetrahidrozolină, în timp ce utiliza rasagilină.
Tulburările de control al impulsurilor
A fost raportat un caz de hipersexualitate în studiul privind monoterapia controlat cu placebo. Au fost
raportate următoarele tulburări în timpul expunerii din perioada de după punerea pe piață, cu frecvență
necunoscută: compulsii, efectuare compulsivă de cumpărături, dermatilomanie, sindrom de dereglare a
dopaminei, tulburări de control al impulsurilor, comportament impulsiv, cleptomanie, furt, ideație
obsesivă, tulburare obsesiv-compulsivă, stereotipie, jucarea de jocuri de noroc, dependența patologică
de jocurile de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitate, tulburări psihosexuale, comportament
sexual inadecvat. Jumătate din cazurile de TCI raportate au fost evaluate ca fiind grave. Dintre
cazurile raportate, numai cazurile unice nu se recuperaseră la momentul la care au fost raportate.
Somnolență excesivă în timpul zilei (SEZ) și episoade de debut brusc al somnului (DBS)
Somnolența excesivă în timpul zilei (hipersomnie, letargie, sedare, atacuri de somn, somnolență, debut
brusc al somnului) poate să apară în cazul pacienților tratați cu agoniști dopaminergici și/sau alte
tratamente dopaminergice. După punerea pe piață, a fost raportată somnolență excesivă în timpul zilei
similară, în cazul rasagilinei.
Au fost raportate cazuri de pacienți tratați cu rasagilină și alte medicamente dopaminergice care au
adormit în timpul angajării în activități cotidiene. Deși mulți dintre acești pacienți au raportat
somnolență în timpul tratamentului cu rasagilină în asociere cu alte medicamente dopaminergice, unii
nu au perceput semne de atenționare, cum ar fi moleșeală excesivă, și au considerat că erau vigilenți
imediat înainte de eveniment.
Unele dintre aceste evenimente au fost raportate la mai mult de 1 an după inițierea tratamentului.
Halucinații
Boala Parkinson este asociată cu simptome de tipul halucinaţiilor şi confuziei. În perioada de după
punerea pe piaţă a medicamentului, aceste simptome au fost observate şi la pacienţi cu boală
Parkinson trataţi cu rasagilină.
Sindrom serotoninergic
Studiile clinice cu rasagilină nu au permis utilizarea concomitentă a fluoxetinei sau fluvoxaminei și
rasagilinei, însă următoarele medicamente antidepresive, precum și dozele corespunzătoare, au fost
permise în aceste studii: amitriptilină ≤ 50 mg pe zi, trazodonă ≤ 100 mg pe zi, citalopram ≤ 20 mg pe
zi, sertralină ≤ 100 mg pe zi și paroxetină ≤ 30 mg pe zi (vezi pct. 4.5).
În perioada de după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic asociat cu
agitație, confuzie, rigiditate, febră și mioclonii, care pot pune în pericol viața pacienților tratați cu
antidepresive, meperidină, tramadol, metadonă sau propoxifen concomitent cu rasagilină.
Melanom malign
Incidența melanomului cutanat în studiile clinice controlate cu placebo a fost de 2/380 (0,5%) în
grupul de tratament cu rasagilină 1 mg ca tratament adăugat la tratamentul cu levodopa, față de
incidența de 1/388 (0,3%) în grupul cu placebo. Au fost raportate cazuri suplimentare de melanom
malign în perioada de după punerea pe piață. Aceste cazuri au fost considerate grave în toate
rapoartele.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Simptomele raportate ca urmare a supradozajului de rasagilină în doze ce au variat de la 3 mg la 100
mg au inclus hipomanie, criză de hipertensiune arterială şi sindrom serotoninergic.
Supradozajul poate fi asociat cu o inhibare semnificativă a MAO-A şi MAO-B. Într-un studiu cu doză
unică, voluntarii sănătoşi au fost trataţi cu 20 mg pe zi şi într-un studiu cu durata de zece zile,
voluntarii sănătoşi au fost trataţi cu 10 mg pe zi. Reacțiile adverse au fost uşoare sau moderate şi nu au
fost legate de administrarea de rasagilină. Într-un studiu cu doze crescătoare, la pacienţi trataţi cronic
cu levodopa cărora li s-au administrat 10 mg pe zi rasagilină, s-au raportat reacţii adverse
cardiovasculare (incluzând hipertensiunea arterială şi hipotensiunea arterială ortostatică) care s-au
remis după întreruperea tratamentului. Aceste simptome se aseamănă cu cele observate în cazul
inhibitorilor neselectivi de MAO.
Abordare terapeutică
Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi şi este necesară
instituirea unui tratament corespunzător simptomatic şi de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiparkinsoniene, inhibitori de monoaminoxidază-B, codul ATC:
N04BD02.
Mecanism de acţiune
S-a demonstrat că rasagilina este un inhibitor potent, ireversibil, selectiv de MAO-B, care poate
produce o creştere a concentraţiei extracelulare de dopamină la nivelul corpilor striaţi. Concentraţia
crescută de dopamină şi creşterea ulterioară a activităţii dopaminergice pare a media efectele benefice
ale rasagilinei observate pe modele de disfuncţii motorii dopaminergice.
1-Aminoindan este un metabolit activ, principal, care nu este un inhibitor al MAO-B.
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea rasagilinei a fost stabilită în trei studii: ca monoterapie în studiul I şi ca terapie adăugată
în asociere cu levodopa în studiile II şi III.
Monoterapie
În studiul I, au fost randomizaţi 404 pacienţi pentru a li se administra placebo (138 pacienţi), rasagilină
1 mg pe zi (134 pacienţi) sau rasagilină 2 mg pe zi (132 pacienţi) şi au fost trataţi timp de 26 de
săptămâni, fără să existe un comparator activ.
În acest studiu, parametrul principal de eficacitate a constat în modificarea faţă de momentul de
începere al tratamentului a scorului total pe Scala de evaluare unificată a bolii Parkinson (Unified
Parkinson’s Disease rating Scale – UPDRS, părţile I-III). Diferenţa între modificările medii de la
momentul iniţial până la săptămâna 26/încheiere (LOCF, Last Observation Carried Forward – ultima
observaţie efectuată) a fost semnificativă statistic (UPDRS, părţile I-III: pentru rasagilină 1 mg,
comparativ cu placebo -4,2, IÎ 95% [- 5,7, -2,7]; p<0,0001; pentru rasagilină 2 mg, comparativ cu
placebo –3,6, IÎ 95% [-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS Motor, partea II: pentru rasagilină 1 mg,
comparativ cu placebo –2,7, IÎ 95% [-3,87, -1,55], p<0,0001; pentru rasagilină 2 mg, comparativ cu
placebo –1,68, IÎ 95% [-2,85, -0,51], p=0,0050. Efectul a fost evident, totuşi amplitudinea acestuia a
fost modestă la populaţia de pacienţi cu boală uşoară. S-a observat un efect benefic şi semnificativ în
ceea ce priveşte calitatea vieţii (aşa cum s-a evaluat conform scalei PD-QUALIF).
Terapie adăugată:
În studiul II, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (229 pacienţi) sau
rasagilină 1 mg pe zi (231 pacienţi) sau inhibitor de catecol-O-metil transferază (COMT), entacaponă
200 mg, administrate concomitent cu schema pentru dozele de levodopa (LD)/inhibitor de
decarboxilază (227 pacienţi) şi au fost trataţi timp de 18 săptămâni.
În studiul III, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (159 pacienţi), rasagilină
0,5 mg pe zi (164 pacienţi) sau rasagilină 1 mg pe zi (149 pacienţi), şi au fost trataţi timp de 26 de
săptămâni.
În ambele studii, parametrul principal de eficacitate a fost modificarea faţă de momentul inițial a
numărului mediu de ore care au fost petrecute în stare “OFF” (fără simptomatologie prezentă) în
cursul zilei (determinată pe baza unui jurnal pe 24 ore, completat în ambulator timp de 3 zile înainte
de fiecare vizită de evaluare).
În studiul II, diferenţa medie între numărul orelor petrecute în stare „OFF”, comparativ cu placebo, a
fost – 0,78 ore, IÎ 95% [-1,18, -0,39], p<0,0001. Scăderea medie totală zilnică a timpului OFF a fost
similară în grupul tratat cu entacaponă (-0,80 ore, IÎ 95% [-1,20, -0,41], p<0,0001), faţă de cea
observată în grupul tratat cu rasagilină 1 mg. În studiul III, media diferenţelor comparativ cu placebo a
fost –0,94 ore, IÎ 95% [-1,36, -0,51], p<0,0001. A existat, de asemenea, o ameliorare semnificativă
statistic faţă de placebo în grupul tratat cu rasagilină 0,5 mg, dar amplitudinea ameliorării a fost mai
mică. Consistenţa rezultatelor privind obiectivul final principal de eficacitate a fost confirmată printr-o
baterie suplimentară de modele statistice şi a fost demonstrată pe trei cohorte (ITT, per protocol şi
persoane care au finalizat studiul).
Parametrul secundar de eficacitate include evaluarea globală a ameliorărilor făcută de către
examinator, scorurile subscalei Activităţi ale vieţii zilnice (Activities of Daily Living – ADL) în timpul
perioadei OFF şi UPDRS motor în perioada ON (fără simptomatologie). Rasagilina a determinat un
beneficiu semnificativ statistic comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Rasagilina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C ) atingându-se în aproximativ
max
0,5 ore.
Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de rasagilină este de aproximativ 36%.
Alimentele nu afectează T al rasagilinei, deşi C şi expunerea (ASC) sunt scăzute cu aproximativ
max max
60%, respectiv 20%, când medicamentul este administrat împreună cu alimente bogate în lipide.
Deoarece ASC nu este substanţial afectată, rasagilina poate fi administrată cu sau fără alimente.
Distribuție
Volumul mediu de distribuţie după o doză unică de rasagilină administrată intravenos este 243 l. După
administrarea pe cale orală a unei doze unice de rasagilină marcată cu 14C, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 60 până la 70%.
Metabolizare
Rasagilina este metabolizată aproape complet la nivel hepatic înainte de a fi excretată. Metabolizarea
rasagilinei se desfăşoară pe două căi principale: N-dezalchilare şi/sau hidroxilare până la formarea de
1-aminoindan, 3-hidroxi-N-propargil-1 aminoindan şi 3-hidroxi-1-aminoindan. Experimentele in vitro
evidenţiază faptul că amândouă căile de metabolizare ale rasagilinei sunt dependente de sistemul
citocromului P450, CYP1A2 fiind izoenzima principală implicată în metabolizarea rasagilinei. S-a
constatat faptul că, conjugarea rasagilinei și a metaboliţilor ei este o cale principală de eliminare
pentru a produce glucuronide. Experimentele ex vivo și in vitro demonstrează că rasagilina nu este nici
inhibitor și nici inductor al enzimelor majore ale CYP450 (vezi pct. 4.5).
Eliminare
După administrarea pe cale orală a rasagilinei marcate cu14C, eliminarea se face în principal pe cale
urinară (62,6%) şi secundar prin materiile fecale (21,8%), cu o eliminare totală de 84,4% din doză într-
o perioadă de 38 zile. Mai puţin de 1% din rasagilină se excretă prin urină ca produs nemodificat.
Liniaritate/non-liniaritate
Farmacocinetica rasagilinei este liniară la doze peste 0,5-2 mg la pacienții cu boală Parkinson. Timpul
de înjumătăţire plasmatică terminal este de 0,6-2 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
La pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară, ASC şi C au fost crescute cu 80%, respectiv cu 38%.
max
La pacienții cu insuficienţă hepatică moderată, ASC şi C au fost crescute cu 568%, respectiv cu
max
83% (vezi pct. 4.4).
Insuficiență renală
Caracteristicile farmacocineticii rasagilinei la pacienții cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul
creatininei 50-80 ml/min) şi moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) sunt similare cu cele ale
subiecților sănătoşi.
Vârstnici
Vârsta are o influență minoră asupra farmacocineticii rasagilinei la vârstnici (> 65 ani) (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere și dezvoltării.
Rasagilina nu a prezentat potenţial genotoxic in vivo şi pe o serie de sisteme in vitro în care s-au
folosit bacterii sau hepatocite. În prezenţa activării metaboliţilor, rasagilina a indus o creştere a
aberaţiilor cromozomiale la concentraţii cu citotoxicitate excesivă, care nu este realizabilă în condiţiile
utilizării clinice.
Rasagilina nu a fost carcinogenă la şobolan în cazul expunerii sistemice de 84-339 ori expunerea
plasmatică aşteptată la om, la 1 mg pe zi. La şoarece, s-a observat creşterea incidenţei adenoamelor
asociate bronhiolar/alveolar şi/sau a carcinoamelor, la expuneri sistemice de 144-213 ori expunerea
plasmatică aşteptată la om în cazul administrării a 1 mg pe zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină PH 200
Celuloză microcristalină PH 101
Amidon de porumb
Amidon de porumb pregelatinizat
Talc
Stearil fumarat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al/Al sau blistere transparente din PVC-PE-PVdC/Al.
Cutii cu blistere care conţin 7, 10, 28, 30, 60 sau 100 de comprimate.
Flacoane din PEÎD cu capac din polipropilenă cu filet, prevăzute cu sistem de închidere securizat
pentru copii și desicant (silicagel).
Flacoane care conțin 30 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Făra cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.,
1-10 Constantinoupoleos Str., 3011 Limassol,
Cipru
8. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13219/2020/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2016
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2023