Prospect Hiperavia 1 mg comprimate
Producator: Terapia SA
Clasa ATC: antiparkinsoniene, inhibitori de monoaminooxidază-B, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14116/2021/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Hiperavia 1 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine rasagilină 1 mg, echivalent cu tartrat de rasagilină 1,44 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, plate, cu margini aplatizate, marcate cu „1”
pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, având diametrul de 8,5 mm ± 0,4 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hiperavia este indicat la adulți în tratamentul bolii Parkinson idiopatică (BP), ca monoterapie (fără
levodopa) sau ca adjuvant (în asociere cu levodopa) la pacienţii cu fluctuaţii de sfârşit de doză.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de rasagilină este de 1 mg (un comprimat de Hiperavia) o dată pe zi, care va fi
administrată cu sau fără levodopa.
Vârstnici
Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Rasagilina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct 4.3). La pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată utilizarea rasagilinei trebuie evitată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului cu rasagilină. În cazul progresiei insuficienţei
hepatice de la uşoară la moderată, administrarea rasagilinei trebuie oprită (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficienţă renală
Nu sunt necesare precauții speciale la pacienţii cu insuficienţă renală.
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eficacitatea Hiperavia la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Hiperavia nu prezintă
utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația de boală Parkinson.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Hiperavia poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (incluzând medicamente
şi remedii naturiste eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare) sau petidină (vezi pct.
4.5). Trebuie păstrată o pauză de cel puţin 14 zile între întreruperea administrării rasagilinei şi începerea
tratamentului cu inhibitori MAO sau petidină.
Insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea concomitentă de rasagilină cu alte medicamente
Trebuie evitată administrarea concomitentă de rasagilină cu fluoxetină sau fluvoxamină (vezi pct. 4.5).
Este necesară o perioadă de cel puţin cinci săptămâni între oprirea tratamentului cu fluoxetină şi iniţierea
tratamentului cu rasagilină. Între întreruperea administrării rasagilinei şi iniţierea tratamentului cu
fluoxetină sau fluvoxamină este necesară o pauză de cel puţin 14 zile.
Nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină cu dextrometorfan sau simpatomimetice
cum sunt cele prezente în decongestionantele cu administrare nazală și orală sau în medicamentele
pentru tratamentul răcelilor, care conțin efedrină sau pseudoefedrină (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de rasagilină cu levodopa
Întrucât rasagilina potenţează efectele levodopa, reacţiile adverse determinate de levodopa pot fi
amplificate, iar diskinezia preexistentă poate fi exacerbată. Scăderea dozei de levodopa poate ameliora
această reacţie adversă.
Au existat raportări privind reacţii adverse manifestate prin hipotensiune arterială atunci când rasagilina
este administrată concomitent cu levodopa. Pacienţii cu boală Parkinson sunt în mod particular
vulnerabili la reacţii adverse cum este hipotensiunea arterială, din cauza tulburărilor de mers existente.
Efecte dopaminergice
Somnolență excesivă în timpul zilei (SEZ) și episoade de somn cu debut brusc (SDB)
Rasagilina poate cauza moleșeală și somnolență în timpul zilei și, ocazional, în special dacă este utilizată
împreună cu alte medicamente dopaminergice – adormire în timpul activităților cotidiene. Pacienții
trebuie informați despre acest lucru și trebuie să li se recomande să manifeste prudență atunci când
conduc vehicule sau folosesc utilaje, în timpul tratamentului cu rasagilină. Pacienții care au manifestat
somnolență și/sau un episod somn cu debut brusc trebuie să nu conducă vehicule și să nu folosească
utilaje (vezi pct. 4.7).
Tulburările de control al impulsurilor (TCI)
TCI pot să apară la pacienții tratați cu agoniști dopaminergici și/sau tratamente dopaminergice. Similar,
după punerea pe piață, au fost raportate TCI și în cazul rasagilinei. Pacienții trebuie monitorizați în mod
regulat pentru depistarea tulburărilor de control al impulsurilor. Pacienții și persoanele care au grijă de
pacienți trebuie înștiințați asupra simptomelor comportamentale ale tulburărilor de control al
impulsurilor care au fost observate la pacienții tratați cu rasagilină, incluzând cazuri de compulsii, ideație
obsesivă, dependență patologică de jocurile de noroc, creștere a libidoului, hipersexualitate,
comportament impulsiv și dependență compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra.
Melanom
Un studiu retrospectiv de cohortă a sugerat un risc posibil crescut de melanom cu utilizarea rasagilinei,
în special la pacienții cu expunere cu durată mai lungă la rasagilină și/sau cu doză cumulativă mai mare
de rasagilină. Orice leziune tegumentară suspectă trebuie evaluată de către un specialist. Prin urmare,
pacienții trebuie sfătuiți să solicite o examinare medicală dacă apare o nouă leziune tegumentară sau
dacă apare vreo modificare a unei leziuni tegumentare.
Insuficiență hepatică
Este necesară prudenţă în cazul iniţierii tratamentului cu rasagilină la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară. Trebuie evitată utilizarea rasagilinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul
progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, trebuie oprită administrarea rasagilinei (vezi
pct. 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori de MAO
Este contraindicată administrarea rasagilinei concomitent cu alţi inhibitori de MAO, (incluzând
medicamente şi remedii naturiste eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare), deoarece
poate exista un risc pentru inhibarea neselectivă a MAO, care poate determina crize de hipertensiune
arterială (vezi pct. 4.3).
Petidină
S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de petidină şi inhibitori de MAO,
incluzând alţi inhibitori selectivi ai MAO-B. Utilizarea concomitentă de rasagilină şi petidină este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Simpatomimetice
S-au raportat interacţiuni medicamentoase în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor MAO cu
medicamente simpatomimetice. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO exercitată de
rasagilină, nu se recomandă administrarea concomitentă de rasagilină şi simpatomimetice, cum sunt cele
conţinute în decongestionantele cu administrare nazală şi orală sau în medicamentele pentru tratamentul
răcelii, care conţin efedrină sau pseudoefedrină (vezi pct. 4.4).
Dextrometorfan
Există raportări privind interacţiunile medicamentoase în cazul utilizării concomitente de
dextrometorfan şi inhibitori neselectivi de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO
exercitată de rasagilină nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină şi dextrometorfan
(vezi pct. 4.4).
IRSN/ISRS/antidepresive triciclice și tetraciclice
Utilizarea rasagilinei concomitent cu fluoxetina sau fluvoxamina trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Pentru utilizarea concomitentă de rasagilină cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) /
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei şi norepinefrinei (IRSN) în studii clinice a se vedea punctul
4.8.
S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de ISRS, IRSN, antidepresive
triciclice şi tetraciclice şi inhibitori de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO
exercitată de rasagilină, antidepresivele trebuie administrate cu prudenţă.
Medicamente care afectează activitatea CYP1A2
Studiile in vitro privind metabolizarea au evidenţiat faptul că izoenzima 1A2 a citocromului P450
(CYP1A2) este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea rasagilinei.
Inhibitori ai CYP1A2
Administrarea concomitentă de rasagilină şi ciprofloxacină (inhibitor al CYP1A2) creşte ASC a
rasagilinei cu 83%. Administrarea concomitentă de rasagilină şi teofilină (substrat al CYP1A2) nu
afectează farmacocinetica nici uneia dintre cele două substanțe active. Ca urmare, inhibitorii puternici
ai CYP1A2 pot modifica concentraţia plasmatică a rasagilinei şi trebuie administraţi concomitent cu
prudenţă.
Inductori ai CYP1A2
Există un risc de scădere a concentraţiei plasmatice de rasagilină la fumători, prin inducerea enzimei de
metabolizare CYP1A2.
Alte izoenzime ale citocromului P450
Studiile in vitro au evidenţiat faptul că rasagilina, la o concentraţie de 1 μg/ml (echivalent cu o
concentraţie de 160 ori mai mare decât media C ~5,9-8,5 ng/ml, la pacienţi cu boală Parkinson după
max
administrarea repetată a dozei de rasagilină 1 mg), nu inhibă izoenzimele citocromului P450, CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP4A. Aceste rezultate indică faptul
că este puţin probabil ca rasagilina, la concentraţii terapeutice, să producă orice interferenţă
semnificativă clinic cu substratul enzimelor (vezi pct. 5.3).
Levodopa și alte medicamente utilizate în tratamentul bolii Parkinson
La pacienții cu boală Parkinson cărora li s-a administrat rasagilină ca terapie adjuvantă la tratamentul
cronic cu levodopa, nu au existat efecte clinice semnificative ale tratamentului cu levodopa asupra
clearance-ului rasagilinei.
Administrarea concomitentă de rasagilină şi entacaponă creşte cu 28% clearance-ul rasagilinei
administrată pe cale orală.
Interacțiuni tiramină/rasagilină
Rezultatele a cinci studii cu tiramină (la voluntari şi pacienţi cu boala Parkinson), împreună cu
rezultatele privind monitorizarea în ambulator a tensiunii arteriale după ingestia de alimente (la 464
pacienţi trataţi cu doza de rasagilină 0,5 sau 1 mg pe zi sau la care s-a administrat placebo, ca terapie
adjuvantă la cea cu levodopa, timp de 6 luni fără restricţie de tiramină) şi faptul că nu sunt raportări
privind interacţiunea tiramină/rasagilină în studiile clinice efectuate fără restricţii de tiramină,
evidenţiază faptul că rasagilina poate fi utilizată în siguranţă, fără dietă cu restricţie de tiramină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea rasagilinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au
evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea rasagilinei în timpul sarcinii.
Alăptarea
Date non-clinice indică faptul că rasagilina inhibă secreţia de prolactină, putând astfel să inhibe lactaţia.
La om, nu se cunoaste dacă rasagilina se excretă în laptele matern. Este necesară prudenţă în cazul
administrării rasagilinei mamelor care alăptează.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectele rasagilinei asupra fertilității la om. Datele non-clinice indică
faptul că rasagilina nu are efecte asupra fertilității.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La pacienții care manifestă somnolență/episoade de somn cu debut brusc, rasagilina poate avea o
influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie avertizaţi despre riscul de a folosi utilaje şi conduce vehicule, până când sunt absolut
siguri că rasagilina nu le afectează această capacitate.
Pacienții aflați sub tratament cu rasagilină și care prezintă somnolență și/sau episoade de somn cu debut
brusc trebuie informați să nu conducă vehicule și să nu se angajeze în activități în cadrul cărora afectarea
vigilenței poate crea riscuri de vătămare gravă sau deces pentru ei înșiși sau pentru alte persoane (de
exemplu folosirea de utilaje) până când nu au dobândit suficientă experiență pentru a determina dacă
administrarea rasagilinei și a altor medicamente dopaminergice le afectează sau nu capacitatea mentală
și/sau motorie.
Dacă prezintă somnolență crescută sau episoade de adormire în timpul activităților cotidiene nou apărute
(de exemplu în timpul vizionării emisiunilor de televiziune, călătoriei ca pasager într-un vehicul etc.),
în orice moment din timpul tratamentului, pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să participe la
activități care pot fi periculoase.
Pacienții nu trebuie să conducă vehicule, să folosească utilaje sau să lucreze la înălțime în timpul
tratamentului dacă au manifestat anterior somnolență și/sau au adormit fără niciun semn de atenționare,
înainte de a utiliza rasagilină.
Pacienții trebuie avertizați despre posibilele efecte cumulative ale medicamentelor sedative, ale
alcoolului sau ale altor medicamente deprimante ale sistemului nervos central (de exemplu
benzodiazepine, antipsihotice, antidepresive) în cazul administrării în asociere cu rasagilină sau atunci
când sunt administrate concomitent medicamente care determină creșterea concentrației plasmatice de
rasagilină [de exemplu ciprofloxacină (vezi pct. 4.4)].
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
În studiile clinice efectuate la pacienți cu boala Parkinson, reacțiile adverse cel mai frecvent raportate
au fost: cefalee, depresie, vertij și stare gripală (gripă și rinită) atunci când medicamentul a fost
administrat în monoterapie; dischinezie, hipotensiune arterială ortostatică, cădere, dureri abdominale,
greață și vărsături, precum și xerostomie, când medicamentul a fost administrat ca terapie adjuvantă la
tratamentul cu levodopa; dureri musculo-scheletice, cum sunt durerile de spate și de gât, și artralgie, în
ambele scheme de tratament. Aceste reacții adverse nu au fost asociate cu o creștere a ratei de întrerupere
a tratamentului.
Listă sub formă de tabel a reacțiilor adverse
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în Tabelele 1 și 2 în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme
și organe și de frecvență, utilizând următoarele convenţii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1>
frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Monoterapie
Lista sub formă de tabel care urmează include reacțiile adverse care au fost raportate cu incidență mai
mare în studiile placebo – controlate, la pacienți care au fost tratați cu rasagilină 1 mg pe zi.
Clasificarea pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență
aparate, sisteme frecvente necunoscută
și organe
Infecții și Gripă
infestări
Tumori benigne, Carcinom cutanat
maligne și
nespecificate
(incluzând
chisturi și polipi)
Tulburări Leucopenie
hematologice și
limfatice
Tulburări ale Alergie
sistemului
imunitar
Tulburări Scădere a
metabolice și de apetitului
nutriție alimentar
Tulburări Depresie, Tulburări de
psihice Halucinații* control al
impulsurilor*
Tulburări ale Cefalee Accidente Sindrom
sistemului nervos vasculare serotoninergic*,
cerebrale Somnolență
excesivă în timpul
zilei (SEZ) și
episoade de somn
cu debut
brusc (SDB)*
Tulburări Conjunctivită
oculare
Tulburări Vertij
acustice
și vestibulare
Tulburări Angină pectorală Infarct miocardic
cardiace
Tulburări Hipertensiune
vasculare arterială*
Tulburări Rinită
respiratorii,
toracice și
mediastinale
Tulburări Flatulență
gastrointestinale
Afecțiuni Dermatită Erupție
cutanate veziculo-buloasă
și ale țesutului
subcutanat
Tulburări Durere
musculo- musculo-
scheletice scheletică,
și ale țesutului Dureri la nivelul
conjunctiv gâtului,
Artrită
Tulburări renale Micțiune
și ale căilor imperioasă
urinare
Tulburări Febră,
generale și la Stare generală de
nivelul locului de rău
administrare
*Vezi punctul descrierea reacțiilor adverse selectate
Terapie adjuvantă
Lista sub formă de tabel care urmează include reacții adverse care au fost raportate cu incidență mai
mare în studiile placebo – controlate la pacienții care au fost tratați cu rasagilină 1 mg pe zi.
Clasificarea pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență
aparate, sisteme frecvente necunoscută
și organe
Tumori benigne, Melanom
maligne și cutanat*
nespecificate
Tulburări Scădere a
metabolice și de apetitului
nutriție alimentar
Tulburări Halucinații*, Confuzie Tulburări de
psihice Vise anormale control al
impulsurilor*
Tulburări ale Dischinezie Distonie, Accidente Sindrom
sistemului nervos Sindrom de tunel vasculare serotoninergic*,
carpian, cerebrale Somnolență
Tulburări de excesivă în timpul
echilibru zilei (SEZ) și
episoade de somn
cu debut
brusc
(SDB)*
Tulburări Angină pectorală
cardiace
Tulburări Hipotensiune Hipertensiune
vasculare arterială arterială*
ortostatică*
Tulburări Dureri
gastrointestinale abdominale,
Constipație,
Greață și
vărsături,
Xerostomie
Afecțiuni Erupție cutanată
cutanate tranzitorie
și ale țesutului
subcutanat
Tulburări Artralgii,
musculo- Dureri la nivelul
scheletice gâtului
și ale țesutului
conjunctiv
Investigații Scădere în
diagnostice greutate
Leziuni, Căderi
intoxicații și
complicații
legate
de procedurile
utilizate
*Vezi punctul descrierea reacțiilor adverse selectate
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Hipotensiune arterială ortostatică
În studiile în regim orb, controlate cu placebo a fost raportată hipotensiune arterială ortostatică severă
la un subiect (0,3%) în grupul de tratament cu rasagilină (studii privind terapia adjuvantă) și la niciun
subiect în grupul administrarea de placebo. Datele din studiile clinice mai indică și faptul că
hipotensiunea arterială ortostatică apare cel mai frecvent în primele două luni de tratament cu rasagilină
și tinde să scadă în timp.
Hipertensiune arterială
Rasagilina inhibă selectiv MAO-B și nu este asociată cu creșterea sensibilității la tiramină la doza
indicată (1 mg/zi). În studiile în regim orb, controlate cu placebo (privind monoterapia și terapia
adjuvantă) nu a fost raportată hipertensiune arterială severă la niciun subiect din grupul de tratament cu
rasagilină. În perioada de după punerea pe piață, la pacienții tratați cu rasagilină s-au raportat cazuri de
creștere a tensiunii arteriale, inclusiv cazuri rare, grave, de criză hipertensivă, asociat cu ingerarea unui
număr necunoscut de alimente bogate în tiramină. În perioada după punerea pe piață a existat un singur
caz de creștere a tensiunii arteriale la un pacient care a utilizat vasoconstrictorul clorhidrat de
tetrahidrozolină cu administrare oftalmică, în timpul tratamentului cu rasagilină.
Tulburările de control al impulsurilor
A fost raportat un caz de hipersexualitate în studiul privind monoterapia, controlat cu placebo. Au fost
raportate următoarele tulburări în timpul expunerii din perioada de după punerea pe piață, cu frecvență
necunoscută: compulsii, efectuare compulsivă de cumpărături, dermatilomanie, sindrom de dereglare a
dopaminei, tulburări de control al impulsurilor, comportament impulsiv, cleptomanie, furt, ideație
obsesivă, tulburare obsesiv-compulsivă, stereotipie, apetit exacerbat pentru jocuri de noroc, dependență
patologică de jocurile de noroc, creștere a libidoului, hipersexualitate, tulburări psihosexuale,
comportament sexual inadecvat. Jumătate din cazurile de TCI raportate au fost evaluate ca fiind grave.
Dintre cazurile raportate, numai cazurile unice nu se recuperaseră la momentul la care au fost raportate.
Somnolență excesivă în timpul zilei (SEZ) și episoade de somn cu debut brusc (SDB)
Somnolența excesivă în timpul zilei (hipersomnie, letargie, sedare, episoade de somn, somnolență, debut
brusc al somnului) poate să apară în cazul pacienților tratați cu agoniști dopaminergici și/sau alte
tratamente dopaminergice. După punerea pe piață, a fost raportată somnolență excesivă în timpul zilei
similară, în cazul rasagilinei.
Au fost raportate cazuri de pacienți tratați cu rasagilină și alte medicamente dopaminergice care au
adormit în timpul implicării în activități cotidiene. Deși mulți dintre acești pacienți au raportat
somnolență în timpul tratamentului cu rasagilină în asociere cu alte medicamente dopaminergice, unii
nu au perceput semnele de atenționare, cum ar fi moleșeală excesivă, și au considerat că erau vigilenți
imediat înainte de eveniment.
Unele dintre aceste evenimente au fost raportate la mai mult de 1 an după inițierea tratamentului.
Halucinații
Boala Parkinson este asociată cu simptome de halucinație și confuzie. În perioada de după punerea pe
piață a medicamentului aceste simptome au fost observate și la pacienți cu boală Parkinson tratați cu
rasagilină.
Sindrom serotoninergic
Studiile clinice cu rasagilină nu au permis utilizarea concomitentă a fluoxetinei sau fluvoxaminei și
rasagilinei, însă următoarele medicamente antidepresive, în dozele corespunzătoare au fost permise în
aceste studii: amitriptilină ≤ 50 mg pe zi, trazodonă ≤ 100 mg pe zi, citalopram ≤ 20 mg pe zi, sertralină
≤ 100 mg pe zi și paroxetină ≤ 30 mg pe zi (vezi pct. 4.5).
În perioada de după punerea pe piață, la pacienții tratați cu antidepresive, meperidină, tramadol,
metadonă sau propoxifen concomitent cu rasagilină au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic
care poate pune viața în pericol, asociat cu agitație, confuzie, rigiditate, febră și mioclonii.
Melanom malign
Incidența melanomului cutanat în studiile clinice controlate cu placebo a fost de 2/380 (0,5%) în grupul
de tratament cu rasagilină 1 mg ca tratament adjuvant la tratamentul cu levodopa, față de incidența de
1/388 (0,3%) în grupul cu placebo. Au fost raportate cazuri suplimentare de melanom malign în perioada
de după punerea pe piață. Aceste cazuri au fost considerate grave în toate rapoartele.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Simptomele raportate ca urmare a supradozajului cu rasagilină în doze ce au variat de la 3 mg la 100 mg
au inclus hipomanie, criză hipertensivă şi sindrom serotoninergic.
Supradozajul poate fi asociat cu o inhibare semnificativă a MAO-A şi MAO-B. Într-un studiu cu doză
unică, voluntarii sănătoşi au fost trataţi cu 20 mg pe zi şi într-un studiu cu durata de zece zile voluntarii
sănătoşi au fost trataţi cu doza de 10 mg pe zi. Reacţiile adverse au fost uşoare sau moderate şi nu au
fost legate de administrarea de rasagilină. Într-un studiu cu doze crescătoare, la pacienţi trataţi cronic cu
levodopa cărora li s-au administrat doza de rasagilină 10 mg pe zi, s-au raportat reacţii adverse
cardiovasculare (incluzând hipertensiunea arterială şi hipotensiunea arterială ortostatică) care s-au remis
după întreruperea tratamentului. Aceste simptome se aseamănă cu cele observate în cazul inhibitorilor
neselectivi de MAO.
Abordare terapeutică
Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi şi este necesară
instituirea unui tratament simptomatic şi de susţinere corespunzător.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiparkinsoniene, inhibitori de monoaminooxidază-B, codul ATC:
N04BD02.
Mecanism de acţiune
S-a demonstrat că rasagilina este un inhibitor potent, ireversibil, selectiv de MAO-B, care poate produce
o creştere a concentraţiei extracelulare de dopamină la nivelul corpilor striaţi. Concentraţia crescută de
dopamină şi creşterea ulterioară a activităţii dopaminergice pare a media efectele benefice ale rasagilinei
observate pe modele de disfuncţii motorii dopaminergice.
1-Aminoindan este un metabolit activ principal, care nu este un inhibitor al MAO-B.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Eficacitatea rasagilinei a fost stabilită în trei studii: ca monoterapie în studiul I şi ca terapie adjuvantă
asociată levodopei în studiile II şi III.
Monoterapie
În studiul I, au fost randomizaţi 404 pacienţi pentru a li se administra placebo (138 pacienţi), rasagilină
1 mg pe zi (134 pacienţi) sau rasagilină 2 mg pe zi (132 pacienţi) şi au fost trataţi timp de 26 săptămâni,
fără să existe un comparator activ.
În acest studiu, parametrul principal de eficacitate a constat în modificarea faţă de momentul de începere
al tratamentului a scorului total pe Scala de evaluare unificată a bolii Parkinson (Unified Parkinson’s
Disease rating Scale – UPDRS, părţile I-III). Diferenţa între modificările medii de la momentul iniţial
până la săptămâna 26/încheiere (LOCF, Last observation Carried Forward – Ultima observaţie
efectuată) a fost semnificativă statistic (UPDRS, părţile I-III: pentru rasagilină 1 mg, comparativ cu
placebo -4,2, IÎ 95% [- 5,7, -2,7]; p<0,0001; pentru rasagilină 2 mg, comparativ cu placebo –3,6, IÎ 95%
[-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS Motor, partea II: pentru rasagilină 1 mg, comparativ cu placebo –2,7, IÎ
95% [-3,87, -1,55], p<0,0001; pentru rasagilină 2 mg, comparativ cu placebo –1,68, IÎ 95% [-2,85, -
0,51], p=0,0050. Efectul a fost evident, totuşi amplitudinea acestuia a fost modestă la populaţia de
pacienţi cu boală uşoară. S-a observat un efect benefic şi semnificativ în ceea ce priveşte calitatea vieţii
(aşa cum s-a evaluat conform scalei PD-QUALIF).
Terapie adjuvantă
În studiul II pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (229 pacienţi) sau rasagilină
1 mg pe zi (231 pacienţi) sau inhibitor de catecol-O-metil transferază (COMT), entacaponă 200 mg
concomitent cu schema terapeutică pentru levodopa (LD)/inhibitor de decarboxilază (227 pacienţi) şi
au fost trataţi timp de 18 săptămâni. În studiul III pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra
placebo (159 pacienţi), rasagilină 0,5 mg pe zi (164 pacienţi) sau rasagilină 1 mg pe zi (149 pacienţi), şi
au fost trataţi timp de 26 săptămâni.
În ambele studii, parametrul principal de eficacitate a fost modificarea faţă de momentul de începere al
tratamentului a numărului mediu de ore care au fost petrecute în stare “OFF în cursul zilei (determinate
pe baza unui jurnal pe 24 ore, completat în ambulator timp de 3 zile înainte de fiecare vizită de evaluare).
În studiul II, diferenţa medie între numărul orelor petrecute în stare „OFF”, comparativ cu placebo a fost
– 0,78 ore, IÎ 95% [-1,18, -0,39], p<0,0001. Scăderea medie totală zilnică a timpului OFF a fost similară
în grupul tratat cu entacaponă (-0,80 ore, IÎ 95% [-1,20, -0,41], p<0,0001) comparativ cu cea observată
în grupul tratat cu rasagilină 1 mg. În studiul III, media diferenţelor comparativ cu placebo a fost –0,94
ore, IÎ 95% [-1,36, -0,51], p<0,0001. A existat, de asemenea, o ameliorare semnificativă statistic faţă de
placebo în grupul tratat cu rasagilină 0,5 mg, dar amplitudinea ameliorării a fost mai mică. Consistenţa
rezultatelor privind criteriul final principal de eficacitate a fost confirmată printr-o baterie suplimentară
de modele statistice şi a fost demonstrată pe trei cohorte (ITT, per protocol şi persoane care au finalizat
studiul).
Parametrul secundar de eficacitate include evaluarea globală a ameliorărilor făcută de către examinator,
scorurile subscalei Activităţi ale vieţii zilnice (Activities of Daily Living – ADL) în timpul perioadei
OFF şi UPDRS motor în perioada ON. Rasagilina a determinat un beneficiu semnificativ statistic
comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rasagilina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C ) atingându-se în aproximativ 0,5
max
ore. Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de rasagilină este de aproximativ 36%. Alimentele
nu afectează T al rasagilinei, deşi C şi expunerea (ASC) sunt scăzute cu aproximativ 60%, respectiv
max max
20%, când medicamentul este administrat împreună cu alimente bogate în lipide. Deoarece ASC nu este
substanţial afectată, rasagilina poate fi administrată cu sau fără alimente.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie după o doză unică de rasagilină administrată intravenos este 243 l. După
administrarea pe cale orală a unei doze unice de rasagilină marcată cu 14C, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 60 până la 70%.
Metabolizare
Rasagilina este metabolizată aproape complet la nivel hepatic, înainte de a fi excretată. Metabolizarea
rasagilinei se desfăşoară pe două căi principale: N-dezalchilare şi/sau hidroxilare până la formarea de 1-
aminoindan, 3-hidroxi-N-propargil-1 aminoindan şi 3-hidroxi-1-aminoindan. Studiile in vitro
evidenţiază faptul că amândouă căile de metabolizare ale rasagilinei sunt dependente de sistemul
citocromului P450, CYP1A2 fiind izoenzima principală implicată în metabolizarea rasagilinei. S-a
constatat faptul că atât conjugarea rasagilinei cât și a metaboliţilor acesteia este o cale principală de
eliminare.
Studiile ex vivo și in vitro demonstrează că rasagilina nu este nici inhibitor și nici inductor al enzimelor
majore ale CYP450 (vezi pct. 4.5).
Eliminare
După administrarea pe cale orală a rasagilinei marcate cu 14C, eliminarea se face în principal pe cale
urinară (62,6%) şi secundar prin materiile fecale (21,8%), cu o eliminare totală de 84,4% din doză într-
o perioadă de 38 zile. Mai puţin de 1% din doza de rasagilină se excretă prin urină ca medicament
nemodificat.
Liniaritate/non-liniaritate
Farmacocinetica rasagilinei este liniară la doze peste 0,5-2 mg la pacienții cu boală Parkinson. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 0,6-2 ore.
Insuficienţă hepatică
La pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară, ASC şi C au fost crescute cu 80%, respectiv cu 38%. La
max
pacienții cu insuficienţă hepatică moderată, ASC şi C au fost crescute cu 568%, respectiv cu 83%
max
(vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Caracteristicile farmacocineticii rasagilinei la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul
creatininei 50-80 ml/min) şi moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) sunt similare cu cele ale
subiecţilor sănătoşi.
Vârstnici
Vârsta are o influență minoră asupra farmacocineticii rasagilinei la vârstnici (> 65 ani) (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere și dezvoltării.
Rasagilina nu a prezentat potenţial genotoxic in vivo şi pe o serie de sisteme in vitro în care s-au folosit
bacterii sau hepatocite. În prezenţa activării metaboliţilor, rasagilina a indus o creştere a aberaţiilor
cromozomiale la concentraţii cu citotoxicitate excesivă, care nu este realizabilă în condiţiile utilizării
clinice.
Rasagilina nu a fost carcinogenă la şobolan în cazul expunerii sistemice de 84-339 ori expunerea
plasmatică aşteptată la om, în cazul administrării dozei de 1 mg pe zi. La şoarece, s-a observat creşterea
incidenţei adenoamelor combinate bronhiolar/alveolar şi/sau a carcinoamelor, la expuneri sistemice de
144-213 ori expunerea plasmatică aşteptată la om în cazul administrării dozei de 1 mg pe zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină (E460)
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Acid malic (E296)
Acid stearic 50 (E570)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al în ambalaje cu 7, 10, 28, 30, 100, 112 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14116/2021/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Mai 2016
Data reînnoirii autorizaţiei – Septembrie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2023