Prospect Ranolip 5 mg comprimate
Producator: TERAPIA S.A.
Clasa ATC: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 9548/2016/01 Anexa 2
9549/2016/01
9550/2016/01 Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ranolip 5 mg comprimate
Ranolip 10 mg comprimate
Ranolip 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CANTITATIVĂ ŞI CALITATIVĂ
Ranolip 5 mg comprimate
Un comprimat conţine lisinopril 5 mg sub formă de lisinopril dihidrat.
Ranolip 10 mg comprimate
Un comprimat conţine lisinopril 10 mg sub formă de lisinopril dihidrat.
Ranolip 20 mg comprimate
Un comprimat conţine lisinopril 20 mg sub formă de lisinopril dihidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Ranolip 5 mg : comprimate rotunde de culoare galben deschis, prevăzute cu o linie mediană de rupere pe
una din feţe si având imprimată cifra „5” pe cealaltă faţă.
Ranolip 10 mg : comprimate rotunde de culoare galben deschis, prevăzute cu o linie mediană de rupere
peu na din feţe şi având imprimată cifra „10” pe cealaltă faţă.
Ranolip 20 mg : comprimate rutunde de culoare portocaliu deschis, prevăzute cu o linie mediană de
rupere pe una din feţe şi având imprimată cifra „20” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Infarct miocardic acut
Tratamentul de scurtă durată (6 săptămâni) al pacienţilor stabili din punct de vedere hemodinamic în
primele 24 de ore de la un infarct miocardic acut.
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
Tratamentul afecţiunii renale la pacienţii cu hipertensiune arterială cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie
incipientă (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Lisinoprilul trebuie administrat pe cale orală în doză unică zilnică. Ca toate celelalte medicamente
administrate o dată pe zi, lisinopril trebuie administrat la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi.
Absorbţia de lisinopril comprimate nu este afectată de alimente.
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului şi de răspunsul tensiunii arteriale (vezi pct.
4.4).
Hipertensiune arterială
Ranolip poate fi utilizat ca monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza recomandată iniţial
La pacienţii cu hipertensiune arterială, doza uzuală recomandată iniţial este de 10 mg.
După administrarea dozei iniţiale, pacienţii cu un sistem renin-angiotensină-aldosteron puternic activat (în
special, hipertensiune arterială renovasculară, depleţie de sare şi/sau volemică, decompensare cardiacă
sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere marcată a tensiunii arteriale. Se recomandă la
astfel de pacienţi o doză iniţială de 2,5-5 mg şi iniţierea tratamentului trebuie să aibă loc sub supraveghere
medicală. O doză iniţială mai mică este necesară în prezenţa insuficienţei renale (vezi tabelul 1 de mai
jos).
Doza de întreţinere
Doza uzuală de întreţinere este de 20 mg administrată într-o doză zilnică unică.
În general, dacă efectul terapeutic dorit nu poate fi realizat într-o perioadă de 2 până la 4 săptămâni la o
anumită doză, doza poate fi ulterior mărită.
Doza maximă utilizată pe termen lung, în studiile clinice controlate a fost de 80 mg/zi.
Pacienţii trataţi cu diuretice
Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară după iniţierea tratamentului cu lisinopril. Acest lucru
este mult mai probabil la pacienţii care sunt trataţi în prezent cu diuretice. Prin urmare, se recomandă
prudenţă, deoarece aceşti pacienţi pot avea depleţie de sare şi/sau volemică. Dacă este posibil, diureticul
trebuie întrerupt cu 2 – 3 zile înainte de începerea tratamentului cu lisinopril.
La pacienţii hipertensivi la care diureticul nu poate fi întrerupt, tratamentul cu lisinopril trebuie iniţiat cu
o doză de 5 mg. Funcţia renală şi potasiul seric trebuie monitorizate. Doza ulterioară de lisinopril trebuie
ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Dacă este necesar, terapia cu diuretice poate fi reluată
(vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală
Dozele trebuie să se bazeze pe clearance-ul creatininei la pacienţii cu insuficienţă renală asa cum este
prezentat în Tabelul 1 de mai jos.
Tabelul 1 Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza iniţială (mg/zi)
Mai mic de 10 ml/min (inclusiv pacienţii cu dializă) 2,5 mg*
10 – 30 ml/min 2,5-5 mg
31 – 80 ml/min 5-10 mg
* Doza şi/sau frecvenţa administrării trebuie ajustate în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Doza poate fi crescută treptat până când tensiunea arterială este controlată sau până la un maximum de 40
mg pe zi.
Utilizarea la copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârstă cuprinsă între 6-16 ani
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg o dată pe zi la pacienţii între 20 şi < 50 kg şi 5 mg o dată pe zi
la pacienţii ≥ 50 kg. Doza trebuie ajustată individual la un maxim de 20 mg pe zi la pacienţii cu greutate
de la 20 la < 50 kg şi 40 mg la pacienţii ≥ 50 kg. Doze mai mari de 0,61 mg/kg (sau mai mari de 40 mg)
nu au fost studiate la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).
La copiii cu funcţie renală redusă, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică sau creşterea
intervalului dintre administrări.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, lisinoprilul este utilizat în asociere cu diuretice şi,
dacă este cazul, digitalice sau beta-blocante. Doza recomandată iniţial este de 2,5 mg pe zi şi trebuie
administrată sub supraveghere medicală atentă pentru a supraveghea efectul iniţial de scădere a tensiunii
arteriale.
Doza de lisinopril trebuie crescută:
- prin creşteri dar nu mai mult de 10 mg
- la intervale de cel puţin de 2 săptămâni
- cea mai mare doză tolerată de pacient până la un maximum de 35 mg o dată pe zi.
Ajustarea dozei trebuie să se bazeze pe răspunsul clinic al fiecărui pacient.
La pacienţii cu risc mare de hipotensiune simptomatică (de exemplu pacienţi cu depleţie de sodiu cu sau
fără hiponatremie, pacienţi cu hipovolemie sau care au fost trataţi cu tratament diuretic în doze mari),
tulburarea trebuie corectată, dacă este posibil, înainte de începerea tratamentului cu lisinopril.
Funcţia renală şi potasiul seric trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).
Infarct miocardic acut
Pacienţii trebuie să primească, după caz, tratamentele standard recomandate, cum sunt trombolitice, acid
acetilsalicilic şi beta-blocante. Poate fi utilizat împreună cu lisinopril nitroglicerina administrată
intravenos sau transdermic.
Doza iniţială (primele 3 zile după infarct)
Tratamentul cu lisinopril poate fi început în primele 24 ore de la debutul simptomelor. Tratamentul nu
trebuie început dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică de 100 mm Hg.
Tratamentul se începe cu o doză de 5 mg lisinopril administrată oral, se continuă cu 5 mg lisinopril după
24 ore, 10 mg după 48 ore, ulterior se administrează 10 mg lisinopril pe zi în priză unică.
Pacienţilor cu o tensiune arterială sistolică scăzută (120 mm Hg sau mai puţin), la începutul tratamentului
sau în primele 3 zile după infarctul miocardic acut trebuie să li se administreze o doză mai mică – 2,5 mg
oral (vezi pct. 4.4).
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min), doza iniţială de lisinopril trebuie
ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi tabelul 1).
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere este de 10 mg administrată într-o doză zilnică unică.
În caz de hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică ≤ 100 mmHg), se recomandă o doză de
întreţinere de 5 mg lisinopril pe zi, care poate fi redusă, dacă este necesar, la 2,5 mg lisinopril pe zi. În caz
de hipotensiune arterială prelungită (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg mai mult de o oră),
tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt.
Tratamentul trebuie continuat timp de 6 săptămâni şi apoi pacientul trebuie reevaluat. Pacienţii care
prezintă simptome de insuficienţă cardiacă trebuie să continue tratamentul cu lisinopril (vezi pct. 4.2).
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă, doza este de 10 mg lisinopril, o
dată pe zi, doză care poate fi crescută la 20 mg o dată pe zi, dacă este necesar, pentru a realiza o tensiune
arterială diastolică sub 90 mm Hg.
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min), doza iniţială de lisinopril trebuie
ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi tabelul 1).
Copii şi adolescenţi
Există o experienţă limitată privind siguranţa şi eficacitatea administrării lisinoprilului la copii cu
hipertensiune arterială cu vârsta > 6 ani, dar nu există experienţă pentru alte indicaţii (vezi pct. 5.1).
Lisinopril nu este recomandat la copii în alte indicaţii decât hipertensiune arterială.
Lisinopril nu este recomandat la copiii cu vârsta sub 6 ani, sau la copii cu insuficienţă renală severă (RFG
< 30 ml/min/1,73m2) (vezi pct. 5.2).
Vârstnici
În studiile clinice, nu a existat nici o modificare legată de vârstă în profilul de eficacitate sau siguranţă a
medicamentului. Atunci când vârsta înaintată este asociată cu o scădere a funcţiei renale, liniile directoare
stabilite în tabelul 1 trebuie utilizate pentru a stabili doza de pornire cu lisinopril.
Ulterior, doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Utilizarea la pacienţii cu transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea de lisinopril la pacienţii cu transplant renal recent. Prin
urmare, tratamentul cu lisinopril nu este recomandat.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la lisinopril sau la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie sau la oricare dintre
excipienţii medicamentului enumeraţi la pct.6.1.
Edem angioneurotic determinat de un inhibitor al enzimei de conversie, în antecedente.
Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Administrarea concomitentă a Ranolip cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Lisinoprilul nu trebuie inițiat mai devreme
de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică a fost rar întâlnită la pacienţii cu hipertensiune arterială
necomplicată. Este mai probabil ca hipotensiunea arterială să apară la pacienţii hipertensivi trataţi cu
lisinopril dacă aceştia prezintă hipovolemie, de exemplu, prin tratament diuretic, regim hiposodat, dializă,
diaree sau vărsături sau au hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi punctele 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, s-a observat apariţia
hipotensiunii arteriale simptomatice. Aceasta este mai probabilă în cazul pacienţilor cu grade severe de
insuficienţă cardiacă, reflectată de utilizarea de doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau
insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică
începerea tratamentului şi creşterea dozei trebuie atent monitorizată.
Este necesară o supraveghere atentă şi în cazul pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau afecţiuni
cerebrovasculare, la care o scădere exagerată a tensiunii arteriale poate duce la infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de clinostatism şi, dacă este necesar,
se va administra o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv tranzitor nu
constituie o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care se poate face de obicei fără dificultate
imediat ce tensiunea arterială a crescut prin corectarea volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă care au tensiune arterială normală sau scăzută, lisinoprilul poate
determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este previzibil şi de obicei nu
reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică,
poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipotensiunea arterială din infarctul miocardic acut
Tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infarct miocardic acut care au risc de
deteriorare hemodinamică gravă în urma unui tratament cu un vasodilatator. Aceştia sunt pacienţii cu
tensiune arterială sistolică de 100 mm Hg sau mai mică, sau cei în stare de şoc cardiogen.
În primele 3 zile după infarct, doza trebuie redusă în cazul în care tensiunea arterială sistolică este de 120
mm Hg sau mai mică. Dozele de întreţinere trebuie reduse la 5 mg sau temporar la 2,5 mg în cazul în care
tensiunea arterială sistolică este de 100 mm Hg sau mai mică. În cazul în care hipotensiunea arterială
persistă (tensiunea arterială sistolică mai mică de 90 mm Hg pentru mai mult de o oră), atunci lisinoprilul
trebuie întrerupt.
Stenoză de valvă mitrală sau aortică/cardiomiopatie hipertrofică
Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA (enzimei de conversie a angiotensinei), lisinoprilul trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul ventriculului
stâng, cum este stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţa renală
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min), doza iniţială de lisinopril trebuie
ajustată în funcţie de clearance-ului creatininei (vezi tabelul 1 de la pct. 4.2) şi apoi în funcţie de
răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului şi a creatininei este o parte a
practicii medicale obişnuite pentru aceşti pacienţi.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, apariţia hipotensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu
inhibitori ai ECA poate duce la deprecierea în continuare a funcţiei renale. Insuficienţa renală acută
din această situaţie, a fost de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale pe rinichi unic,
care au fost trataţi cu inhibitorii ECA, s-au văzut creşteri ale ureei sanguine şi creatininei serice, de
obicei reversibile la întreruperea tratamentului. Acest lucru apare în special la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Dacă hipertensiunea renovasculară este de asemenea prezentă, există un risc crescut de hipotensiune
arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub strictă
supraveghere medicală, cu doze mici şi cu creştere atentă a dozei. Deoarece tratamentul cu diuretice poate
fi un factor care contribuie la cele de mai sus, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală trebuie
monitorizată în primele săptămâni de tratament cu lisinopril.
Unii pacienţi hipertensivi fără boală vasculară renală pre-existentă au dezvoltat creşteri ale ureei
sanguine şi ale creatininei serice, de obicei minore şi tranzitorii, în special atunci când lisinopril a
fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mult mai probabil la pacienţii cu
insuficienţă renală pre-existentă. Reducerea dozelor şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretic şi/
sau lisinopril pot fi necesare.
În infarctul miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu dovezi de disfuncţie
renală, definită ca o concentraţie a creatininei serice mai mare de 177 micromol/l şi/sau proteinurie peste
500 mg/24 h. Dacă disfuncţia renală apare în timpul tratamentului cu lisinopril (concentraţia creatininei
serice mai mare de 265 micromol/l sau o dublare faţă de valoarea de pre-tratament), atunci medicul
trebuie să ia în considerare întreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rareori
la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv lisinopril. Acesta poate să
apară oricând pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt
imediat şi trebuie instituite atât tratamentul adecvat cât şi monitorizarea pentru a se asigura remisia
completă a simptomelor, anterior externării pacienţilor. Chiar şi în cazurile în care a apărut numai edemul
limbii, fără detresă respiratorie, pacienţii pot necesita o perioadă de ţinere sub observaţie prelungită,
deoarece este posibil ca tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi să nu fie suficient.
Foarte rar, au fost raportate cazuri letale provocate de edemul angioneurotic asociat cu edem laringian sau
edem al limbii. Există posibilitate mai mare ca pacienţii cu interesare linguală, glotică sau laringiană să
prezinte obstrucţie a căilor respiratorii, mai ales cei cu antecedente de intervenţii chirurgicale la nivelul
căilor respiratorii. În astfel de cazuri trebuie instituită prompt terapia de urgenţă. Aceasta poate include
administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebui să fie sub
supraveghere medicală atentă până la dispariţia completă şi susţinută a simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o incidenţă mai mare a edemului angioneurotic
la pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic fără legătură cu tratamentul cu un inhibitor al ECA pot
prezenta un risc crescut de edem angioneurotic în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct.
4.3).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului
crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore
după ultima doză de lisinopril. Tratamentul cu lisinopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după
ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de
exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de
angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi
pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus,
everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la un pacient la care se administrează deja un inhibitor ECA.
Reacţii anafilactoide la pacienţii hemodializaţi
Reacţiile anafilactoide au fost raportate la pacienţii supuşi dializei cu membrane cu permeabilitate mare
(de exemplu AN 69) şi trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi, se va lua în
considerare utilizarea unui tip diferit de membrană de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din
altă clasă.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rareori, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
cu sulfat de dextran au prezentat reacţii de tip anafilactic care pot pune viaţa în pericol. Aceste reacţii au
fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înainte de fiecare afereză.
Desensibilizare
Pacienţii care primesc inhibitori ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu venin de
himenoptere) au suferit reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate prin oprirea
temporară a terapiei cu inhibitori ECA, dar au reapărut la re-administrarea accidentală a inhibitorilor
ECA.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) la deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut.
Pacienţii trataţi cu lisinopril, care prezintă icter sau creşteri semnificative ale enzimelor hepatice, trebuie
să întrerupă tratamentul cu lisinopril şi să fie supravegheaţi adecvat din punct de vedere medical.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Neutropenia
şi agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea tratamentului cu inhibitori ai ECA.
Lisinoprilul trebuie utilizat cu maximă prudenţă la pacienţii cu boală vasculară de colagen, tratament
imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau cu o combinaţie a acestor factori de risc,
mai ales dacă este prezentă şi o disfuncţie renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat
infecţii grave, care în câteva situaţii nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice.
Dacă lisinoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de
leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie.
Blocada dublă a sistemului renină – angiotensină – aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, a valorilor
electroliţilor şi a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Rasă
Inhibitorii ECA determina o frecvenţă mai mare a edemului angioneurotic la pacienţii de de rasă neagră
decât la ceilalţi pacienţi.
Similar altor inhibitori ai ECA, este posibil ca lisinoprilul să fie mai puţin eficace în scăderea tensiunii
arteriale la pacienţii de rasă neagră decât la cei din celelalte rase, probabil corelată cu o prevalenţă mai
mare a statusului hiporeninemic la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
Tusea a fost raportată în timpul utilizării inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie luată în
considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau anesteziaţi cu medicamente care induc
hipotensiune arterială, lisinoprilul poate bloca angiotensina II care se formează consecutiv eliberării de
renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este cauzată de acest mecanism, ea poate fi
corectată prin expansiune volemică.
Potasiu seric
Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de
obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență
renală și/sau la pacienții tratați cu suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care
economisesc potasiul, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de
trimetoprim/sulfametoxazol, alte medicamente asociate cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu,
heparină) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, poate
apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru
angiotensină-ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, iar
monitorizarea nivelului de potasiu și funcția renală serică (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie să fie
monitorizat atent în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
Nu este recomandată în general combinaţia de litiu şi lisinopril (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care terapia cu inhibitori ai ECA este considerată absolut necesară la
pacientele care planifică o sarcină tratamentul trebuie schimbat cu un tratament antihipertensiv alternativ
cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ
(vezi pct.4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase şi alte forme de interacţiune
Medicamente care cresc riscul de angioedem
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece
crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, mTOR (de exemplu,
sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi
pct. 4.4).
Tratamentul concomitent cu activatori de plasminogen tisular poate crește riscul de angioedem.
Medicamente antihipertensive
Când lisinopril este combinat cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu trinitrat de gliceril şi alţi
nitraţi sau alte vasodilatatoare), poate să apară o reducere aditivă a tensiunii arteriale.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Diuretice
Atunci când un diuretic este adăugat la terapia unui pacient cu lisinopril efectul antihipertensiv este de
obicei aditiv.
Pacienţii care au déjà tratament diuretic şi în special când terapia cu diuretice a fost recent instituită, pot
experimenta, ocazional, o reducere excesivă a tensiunii arteriale atunci când se adaugă lisinopril.
Efectele hipotensive ale tratamentului cu lisinopril pot fi reduse prin întreruperea tratamentului cu
diuretice înainte de iniţierea tratamentului cu lisinopril (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.2).
Suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau înlocuitori de sare cu conţinut de
potasiu
Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu lisinopril poate apărea
hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau
amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri
semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când lisinoprilul este administrat
concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul
(trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care
economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea lisinoprilului cu
medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu
prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric.
Ciclosporină
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se
recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.
Heparina
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă
monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale
toxicităţii şi ale concentraţiilor plasmatice de litiu. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice poate
creşte riscul de toxicitate a litiului şi poate accentua toxicitatea litiului care este deja crescută în urma
utilizării inhibitorilor ECA. Utilizarea lisinopril cu litiu nu este recomandată, însă dacă asocierea este
absolut necesară, concentraţia plasmatică a litiului trebuie atent monitorizată (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteriodiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g / zi
Atunci când inhibitorii ECA sunt administraţi simultan cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu
acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS neselective), poate să
apară atenuarea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate duce
la un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere
a potasiului seric, în special la pacienţii cu afectare prealabilă a funcţiei renale. Aceste efecte sunt de
obicei reversibile. Această asociere trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici.
Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după
iniţierea tratamentului asociat şi, ulterior, periodic.
Aur
Reacţii nitritoide (simptome de vasodilataţie, inclusiv înroşirea feţei, greaţă, ameţeli şi hipotensiune
arterială, care poate fi foarte severă) în urma tratamentului cu aur injectabil (de exemplu, aurothiomalate
de sodiu) au fost raportate mai frecvent la pacienţii care primesc tratament cu inhibitori ECA.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitorii ECA poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi punctul 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au arătat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente
antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) poate determina o scădere marcată a glicemiei sanguine cu risc
de hipoglicemie. Apariţia acestui fenomen pare a fi mai probabilă în timpul primelor săptămâni de
tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)
Pacienții care au tratament concomitent cu co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot avea risc
crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante/nitraţi
Lisinoprilul poate fi utilizat în siguranţă concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice),
trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu
inhibitori ECA este considerată absolut necesară, la pacientele care planifică o sarcină tratamentul trebuie
schimbat cu un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în
timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit
imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu inhibitori ai ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are
efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea lisinopril în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea lisinoprilului şi sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite
în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere faptul că pot apărea
ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu lisinopril şi alţi
inhibitori ECA, cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>
frecvente (≥1/1000 şi <1>
necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: scăderi ale hemoglobinei, scăderea hematocritului
Foarte rare: depresia măduvei osoase, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză
(vezi pct. 4.4), anemie hemolitică, limfadenopatie, boli autoimune.
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice/anafilactoide.
Tulburări endocrine
Rare: secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare: hipoglicemie.
Tulburări psihice şi ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee
Mai puţin frecvente: modificări de dispoziţie, parestezii, vertij, disgeuzie, tulburări de somn, halucinaţii.
Rare: confuzie mintală, tulburări olfactive
Cu frecvenţă necunoscută: simptome depresive, sincopă.
Tulburări cardiace şi vasculare
Frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arterială)
Mai puţin frecvente: infarct miocardic sau accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii cu risc ridicat (vezi pct. 4.4), palpitaţii, tahicardie, fenomen Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvent: tuse
Mai puţin frecvente: rinită
Foarte rare: bronhospasm, sinuzită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: diaree, vărsături
Mai puţin frecvente: greaţă, dureri abdominale şi indigestie
Rare: xerostomie
Foarte rare: pancreatită, angioedem intestinal
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatita – hepatocelulară sau colestatică, icter şi insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate, prurit
Rare: urticarie, alopecie, psoriazis, hipersensibilitate/edem angioneurotic: edem angioneurotic al feţei,
extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau a laringelui (vezi pct. 4.4)
Foarte rare: transpiraţii, pemfigus, necroliza epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf, pseudolimfom cutanat.
Un complex de simptome au fost raportate, care pot include una sau mai multe din următoarele: febră,
vasculită, mialgii, artralgii/artrită, anticorpi antinucleari pozitivi (AAN), creşterea vitezei de sedimentare
(VSH) a eritrocitelor din sânge, eozinofilie şi leucocitoză, erupţie cutanată, fotosensibilitate sau pot să
apară alte manifestări dermatologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: disfuncţie renală
Rare: uremie, insuficienţă renală acută
Foarte rare: oligurie/anurie.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă
Rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: oboseală, astenie
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creşteri ale ureei sanguine, creşteri ale creatininei serice, creşteri ale valorilor
enzimelor hepatice, hiperpotasemie.
Rare: creşteri ale bilirubinei serice, hiponatremie.
Copii şi adolescenţi
Date din studiile clinice privind siguranţa administrării sugerează că lisinoprilul este în general bine
tolerat la pacienţii copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială şi că profilul de siguranţă la acest grup de
vârstă este comparabil cu cel observat la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului
inhibitorilor ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice,
insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este perfuzia intravenoasă de soluţie salină normală.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de clinostatism. De asemenea, dacă
se consideră necesar se poate lua în considerare tratamentul cu perfuzie de angiotensină II şi/sau
catecolamine administrate intravenos. Dacă ingestia este recentă, se iau măsurile care vizează eliminarea
lisinoprilului (de exemplu vărsături, lavaj gastric, administrare de absorbanţi şi sulfat de sodiu).
Lisinoprilul se poate elimina din circulaţia generală prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Stimulatorul cardiac
este indicat pentru tratamentul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie monitorizate frecvent semnele
vitale, electroliţii şi concentraţiile serice de creatinină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
Cod ATC: C09A A03.
Mecanism de acţiune
Lisinopril este un inhibitor al peptidil-dipeptidazei. Lisinopril inhibă enzima de conversie a angiotensinei
(ECA), care catalizează conversia angiotensinei I în peptida vasoconstrictoare, angiotensina II. De
asemenea, angiotensina II stimulează secreţia de aldosteron de către cortexul suprarenal. Inhibarea ECA
conduce la concentraţii scăzute de angiotensină II, care determină diminuarea activităţii vasopresoare şi
scăderea secreţiei de aldosteron. Această din urmă scădere poate determina o creştere a concentraţiei
plasmatice de potasiu.
Efecte farmacodinamice
În timp ce mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială se crede a fi în principal supresia
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinoprilul acţionează antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu
hipertensiune arterială hiporeninemică. ECA este identică cu kininaza II, o enzimă care degradează
bradikinina. Rămâne încă de elucidat dacă concentraţiile plasmatice crescute de bradikinină, o peptidă
vasodilatatoare puternică, au un rol în efectele terapeutice ale lisinoprilului.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Efectul lisinoprilului asupra mortalităţii şi morbidităţii în insuficienţa cardiacă a fost studiat prin
compararea unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată pe
zi). În cadrul unui studiu care a inclus 3164 de pacienţi, cu o perioadă mediană de urmărire de 46 luni
pentru pacienţii supravieţuitori, doza mare de lisinopril a determinat o scădere cu 12% a riscului privind
criteriul final combinat al mortalităţii de orice cauză şi al spitalizărilor de orice cauză (p = 0,002) şi o
scădere cu 8% a riscului de mortalitate de orice cauză şi al spitalizărilor cardiovasculare (p = 0,036),
comparativ cu dozele mici. S-a observat scăderea riscului de mortalitate de orice cauză (8%; p = 0,128) şi
de mortalitate cardiovasculară (10%; p = 0,073). În cadrul unei analize retrospective, numărul de
spitalizări pentru insuficienţă cardiacă s-a redus cu 24% (p = 0,002) la pacienţii trataţi cu doze mari de
lisinopril, comparativ cu dozele mici. Avantajele simptomatice au fost similare la pacienţii trataţi cu
lisinopril în doze mari, respectiv mici.
Rezultatele studiului au arătat că profilurile globale ale evenimentelor adverse pentru pacienţii trataţi cu
lisinopril în doze mari sau mici au fost similare atât ca natură, cât şi ca număr. Evenimentele adverse
anticipate determinate de inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arterială sau disfuncţia renală, au putut
fi rezolvate şi au condus rareori la întreruperea tratamentului. Tusea a apărut mai puţin frecvent la
pacienţii trataţi cu lisinopril în doze mari, comparativ cu dozele mici.
În cadrul studiului GISSI-3, conceput factorial 2×2 pentru a compara efectele lisinoprilului şi ale
nitroglicerinei administrate în monoterapie sau în asociere, timp de 6 săptămâni comparativ cu substanţa
de control la 19394 pacienţi trataţi în primele 24 de ore după un infarct miocardic acut, lisinopril a
determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a riscului de mortalitate de 11%,
comparativ cu substanţa de control (2p = 0,03). Scăderea riscului în cazul monoterapiei cu nitroglicerină
nu a fost semnificativă, însă asocierea de lisinopril şi nitroglicerină a determinat o scădere semnificativă a
riscului de mortalitate de 17% comparativ cu substanţa de control (2p = 0,02). În subgrupele de persoane
vârstnice (vârsta peste 70 ani) şi la femei, predefiniţi ca pacienţi cu risc crescut de mortalitate, au fost
observate beneficii importante pentru criteriul de evaluare combinat de mortalitate şi funcţie cardiacă.
Criteriul de evaluare combinat la 6 luni pentru toţi pacienţii, precum şi pentru subgrupele cu risc crescut,
a demonstrat beneficii semnificative pentru cei trataţi cu lisinopril sau lisinopril plus nitroglicerină timp
de 6 săptămâni, indicând un efect preventiv pentru lisinopril. Aşa cum era de aşteptat de la un tratament
vasodilatator, incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale şi a disfuncţiei renale a fost asociată cu
tratamentul cu lisinopril, dar acestea nu au fost asociate şi cu o creştere proporţională a mortalităţii.
În cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb care a comparat lisinopril cu un blocant al
canalelor de calciu la 335 pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă
caracterizată prin microalbuminurie, lisinopril 10 mg până la 20 mg, administrat o dată pe zi timp de 12
luni, a redus tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mm Hg şi microalbuminuria cu 40%.
Comparativ cu blocantul canalelor de calciu, care a determinat o scădere similară a tensiunii arteriale,
persoanele tratate cu lisinopril au arătat o scădere semnificativ mai mare a microalbuminuriei, aceasta
fiind dovada că acţiunea inhibitoare ECA a lisinoprilului a scăzut microalbuminuria printr-un mecanism
direct care a acţionat asupra ţesuturilor renale, suplimentar faţă de efectul său de scădere a tensiunii
arteriale.
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemiei, fapt evidenţiat prin lipsa efectului asupra
concentraţiilor hemoglobinei glicozilate (HbA ).
1c
Sistemul renină – angiotensină – aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale
de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea
funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic care a inclus 115 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta
cuprinsă între 6-16 ani, pacienţilor cu greutate corporală mai mică de 50 kg li s-a administrat 0,625 mg,
2,5 mg sau 20 mg lisinopril o dată pe zi, iar pacienţilor cu greutate corporală de 50 kg sau mai mare li s-a
administrat 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg lisinopril o dată pe zi.
La sfârşitul a 2 săptămâni de tratament, lisinoprilul administrat o dată pe zi a redus tensiunea arterială
într-un mod dependent de doză, cu o eficacitate antihipertensivă consecvent demonstrată la doze mai mari
de 1,25 mg.
Acest efect a fost confirmat printr-o fază de retragere, în care tensiunea arterială diastolică a crescut cu
aproximativ 9 mm Hg la pacienţii randomizaţi cu placebo, comparativ cu pacienţii care au fost
randomizaţi pentru a fi menţinuţi cu doze medii şi mari de lisinopril. Efectul antihipertensiv dependent de
doză al lisinoprilului a fost constant la mai multe subgrupuri demografice: vârstă, stadiul Tanner, sex şi
rasă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lisinoprilul este un inhibitor al ECA activ pe cale orală, care nu conţine o grupare sulfhidril.
Absorbţie
După administrarea orală de lisinopril, concentraţiile plasmatice maxime apar în interval de aproximativ 7
ore, deşi la pacienţii cu infarct miocardic acut a existat o tendinţă de prelungire a acestui interval. Pe baza
regăsirii urinare, absorbţia medie a lisinoprilului este de aproximativ 25%, cu o variabilitate
interindividuală în limitele a 6-60% în intervalul de doze studiat (5-80 mg). Biodisponibilitatea absolută
scade cu aproximativ 16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia lisinoprilului nu este afectată de
prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Se pare că lisinoprilul nu se leagă de alte proteine plasmatice cu excepţia enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA). Studiile efectuate la şobolan indică faptul că lisinoprilul traversează foarte puţin
bariera hematoencefalică.
Eliminare
Lisinoprilul nu este supus metabolizării şi este excretat în întregime sub formă nemodificată prin urină. În
cazul administrării multi-doză, lisinoprilul are un timp de înjumătăţire plasmatică prin acumulare efectiv
de 12,6 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea
concentraţiilor plasmatice evidenţiază o fază terminală prelungită, care nu contribuie la acumularea
medicamentului. Probabil că această fază terminală reprezintă legarea saturabilă de ECA şi nu este
proporţională cu doza.
Insuficienţă hepatică
Afectarea funcţiei hepatice la pacienţii cu ciroză a determinat scăderea absorbţiei lisinoprilului
(aproximativ 30% determinat prin regăsire urinară) şi o creştere a expunerii (aproximativ 50%)
comparativ cu subiecţii sănătoşi, datorită clearance-ului scăzut.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, însă această scădere
devine importantă din punct de vedere clinic doar dacă rata de filtrare glomerulară scade sub 30 ml/min.
În insuficienţa renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), ASC medie (aria
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a crescut doar cu 13%, în timp ce în insuficienţa
renală severă (clearance-ul creatininei 5-30 ml/min) a fost observată o creştere a ASC medie de 4,5 ori.
Lisinoprilul poate fi eliminat prin hemodializă. Pe parcursul şedinţei de 4 ore de hemodializă,
concentraţiile plasmatice de lisinopril au scăzut în medie cu 60%, cu un clearance de dializă cuprins între
40 şi 55 ml/min.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă prezintă o expunere mai mare la lisinopril comparativ cu subiecţii
sănătoşi (o creştere a ASC de 125% în medie), dar pe baza regăsirii urinare a lisinopril, există o absorbţie
scăzută de aproximativ 16% în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 de pacienţi copii şi adolescenţi cu
hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu o RFG peste 30 ml/min/1,73m2. După
administrarea de doze cuprinse între 0,1 – 0,2 mg / kg, concentraţiile plasmatice maxime ale lisinoprilului
la starea de echilibru s-au atins în decurs de 6 ore, iar gradul absorbţiei bazat pe regăsirea urinară a fost de
aproximativ 28%. Aceste valori sunt similare cu cele obţinute anterior la adulţi.
La copii, în acest studiu valorile ASC şi C au fost în concordanţă cu cele observate la adulţi.
max
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice crescute şi valori mai mari pentru ASC (creştere cu
aproximativ 60%) comparativ cu cu subiecţii tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale nu au evidenţiat anumite riscuri pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea. S-a demonstrat că, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă, induc
reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi malformaţii congenitale,
afectând mai ales structura craniană. De asemenea, au fost raportate reacţii de fetotoxicitate, întârzierea
creşterii intrauterine şi neînchiderea canalului arterial. Se consideră că aceste anomalii de dezvoltare sunt
determinate parţial de o acţiune directă a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină-angiotensină fetal,
parţial de ischemia rezultată din hipotensiunea arterială maternă, precum şi de scăderile fluxului de sânge
feto-placentar şi alimentării fătului cu oxigen/substanţe nutritive.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Ranolip 5 mg
Manitol (E 421)
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Amidon de porumb
Amidon de porumb pregelatinizat
Oxid galben de fer (E 172)
Stearat de magneziu
Ranolip 10 mg
Manitol (E 421)
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Amidon de porumb
Amidon de porumb pregelatinizat
Oxid galben de fer (E 172)
Stearat de magneziu
Ranolip 20 mg
Manitol (E 421)
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Amidon de porumb
Amidon de porumb pregelatinizat
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TERAPIA S.A.
Str. Fabricii, Nr. 124, Cluj Napoca, Jud. Cluj, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ranolip 5 mg comprimate: 9548/2016/01
Ranolip 10 mg comprimate: 9549/2016/01
Ranolip 20 mg comprimate: 9550/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare, Aprilie 2003
Data reînnoirii autorizaţiei: Decembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2022