Quetiapină Zentiva 50 mg comprimate cu eliberare prelungită

Prospect Quetiapină Zentiva 50 mg comprimate cu eliberare prelungită

Producator: Zentiva, k.s.

Clasa ATC: psiholeptice; diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13999/2021/01-02-03-04-05-06 Anexa 2

14000/2021/01-02-03-04-05-06

14001/2021/01-02-03-04-05-06

14002/2021/01-02-03-04-05-06

14003/2021/01-02-03-04-05-06

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Quetiapină Zentiva 50 mg comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Zentiva 150 mg comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Zentiva 200 mg comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Zentiva 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Zentiva 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Quetiapină Zentiva 50 mg conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 14,21 mg per comprimat.

Quetiapină Zentiva 150 mg conţine quetiapină 150 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 42,63 mg per comprimat.

Quetiapină Zentiva 200 mg conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 56,84 mg per comprimat.

Quetiapină Zentiva 300 mg conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 85,26 mg per comprimat.

Quetiapină Zentiva 400 mg conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 113,68 mg per comprimat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

50 mg: comprimat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 7,1 mm şi

înălţimea de 3,2 mm, gravat cu „50” pe una din feţe.

150 mg: comprimat oblong, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu lungimea de 13,6 mm,

lăţimea de 6,6 mm şi înălţimea de 4,2 mm, gravat cu „150” pe una din feţe.

200 mg: comprimat oblong, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu lungimea de 15,2 mm,

lăţimea de 7,7 mm şi înălţimea de 4,8 mm, gravat cu „200” pe una din feţe.

300 mg: comprimat oblong, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu lungimea de 18,2 mm,

lăţimea de 8,2 mm şi înălţimea de 5,4 mm, gravat cu „300” pe una din feţe.

400 mg: comprimat oval, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu lungimea de 20,7 mm,

lăţimea de 10,2 mm şi înălţimea de 6,3 mm, gravat cu „400” pe una din feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru:

 Tratamentul schizofreniei.

 Tratamentul tulburării bipolare:

• episoade maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare.
• episoade depresive majore asociate tulburării bipolare.
• prevenirea recidivei episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii cu tulburare

bipolară, care au răspuns la tratamentul anterior cu quetiapină.

 Tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore la pacienţii cu tulburare depresivă majoră

(TMD), care au avut un răspuns sub optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct. 5.1). Înainte

de începerea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al quetiapinei

(vezi pct. 4.4).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Există scheme diferite de administrare a dozelor pentru fiecare indicaţie. Prin urmare, trebuie să se

asigure că pacienţii primesc informaţii clare cu privire la doza corespunzătoare pentru afecţiunea lor.

Adulţi

Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate

tulburării bipolare

Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită trebuie să fie administrat cu cel puţin o oră

înainte de masă. Doza zilnică la începutul tratamentului este de 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2.

Doza zilnică recomandată este de 600 mg; cu toate acestea, dacă este justificată clinic, doza poate fi

crescută la 800 mg pe zi. Doza trebuie ajustată în intervalul de doze eficace, cuprins între 400 mg şi

800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de

întreţinere în schizofrenie, nu este necesară ajustarea dozei.

Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării bipolare

Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită trebuie aministrat înainte de culcare. Doza

zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg

(Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu a fost

observat niciun beneficiu suplimentar în grupul tratat cu 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu 300

mg (vezi pct. 5.1). Cazuri individuale pot prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Dozele

mai mari de 300 mg trebuie iniţiate de către medicii cu experienţă în tratarea tulburării bipolare. În

cazuri individuale, în situaţia în care există îngrijorări privind tolerabilitatea, studiile clinice au indicat

că poate fi luată în considerare scăderea dozei până la minimum 200 mg.

Pentru prevenirea recidivei în tulburarea bipolară

Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii

care au răspuns la tratamentul cu Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită pentru

tratamentul acut al tulburării bipolare trebuie să continue tratamentul cu aceeaşi doză de Quetiapină

Zentiva comprimate cu eliberare prelungită, administrată înainte de culcare. Doza de Quetiapină

Zentiva comprimate cu eliberare prelungită poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de

tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul cuprins între 300 mg şi 800 mg/zi. Este important ca

pentru tratamentul de întreţinere să fie utilizată doza minimă eficace.

Pentru tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore în TDM

Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrată înainte de culcare. Doza

zilnică de la începutul tratamentului este de 50 mg în Ziua 1 şi Ziua 2, şi 150 mg în Ziua 3 şi Ziua 4. A

fost observat efectul antidepresiv la doze de 150 şi 300 mg/zi în studiile pe termen scurt ca tratament

adjuvant (cu amitriptilină, bupropionă, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină,

sertralină şi venlafaxină – vezi pct. 5.1) şi la doze de 50 mg/zi în studiile cu monoterapie pe termen

scurt.

Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Prin urmare, clinicienii trebuie să se

asigure că este utilizată pentru tratament cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. Necesitatea

de a creşte doza dela 150mg la 300 mg/zi trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient.

Schimbarea tratamentului cu quetiapină comprimate cu eliberare imediată

Pentru o stabilire a dozelor mai convenabilă, pacienţii care sunt în prezent trataţi cu doze divizate de

quetiapină comprimate cu eliberare imediată li se poate schimba tratamentul cu Quetiapină Zentiva

comprimate cu eliberare prelungită, la doza zilnică totală echivalentă, administrată o dată pe zi.

Poate fi necesară ajustarea individuală a dozei.

Pacienți vâstnici

Similar altor antipsihotice şi antidepresive, se recomandă prudenţă la administrarea Quetiapină Zentiva

comprimate cu eliberare prelungită la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a

dozei. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să

fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a

redus cu 30-50% la pacienţii vârstnici, comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici trebuie să

înceapă cu doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescută în trepte de 50 mg/zi până la o doză eficace, în

funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient.

La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în TMD, administrarea trebuie să înceapă cu o

doză de 50 mg/zi în zilele 1-3, crescând doza la 100 mg/zi în Ziua 4 şi 150 mg/zi în Ziua 8. Trebuie

utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient, în

cazul în care este necesară creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie să se facă înainte de ziua 22

de tratament.

Nu a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive

asociate tulburării bipolare.

Copii şi adolescenţi

Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor

cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă.

Datele existente din studiile clinice placebo-controlate sunt prezentate la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică

Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea, Quetiapină Zentiva comprimate cu

eliberare prelungită trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în

special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică,

administrarea trebuie începută cu doze de 50 mg/zi. Dozele pot fi crescute în trepte de 50 mg pe zi,

până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient.

Mod de administrare

Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi, fără alimente.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie divizate, mestecate sau zdrobite.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, cum sunt

inhibitorii proteazei HIV, medicamentele antifungice azolice, eritromicina, claritromicina şi

nefazodona este contraindicată. (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deoarece Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită are mai multe indicații terapeutice,

profilul de siguranţă trebuie să fie luat în considerare în ceea ce priveşte diagnosticul fiecărui pacient

şi doza administrată.

Eficacitatea şi siguranţa pe termen lung pentru terapia adjuvantă la pacienţii cu TDM nu au fost

evaluate, însă eficacitatea şi siguranţa pe termen lung pentru monoterapie au fost evaluate la pacienţii

adulţi(vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza

lipsei de date care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă.

Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut, identificat la

adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi

adolescenţi, comparativ cu adulţii (creşterea apetitului alimentar, creşteri ale prolactinemiei, vărsături,

rinită şi sincopă)sau pot avea implicaţii diferite la copii şi adolescenţi (simptome extrapiramidale şi

iritabilitate)), iar unul din reacţiile identificate nu a fost observat la adulţi (creşteri ale tensiunii

arteriale). Au fost observate, de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene la copii şi

adolescenţi.

În plus, implicaţiile cu privire la siguranţa utilizării pe termen lung a tratamentului cu quetiapină în

ceea ce priveşte creşterea şi maturizarea nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de

săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitivă şi

comportamentală.

În studiile clinice placebo-controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă

crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo, la pacienţii trataţi pentru

schizofrenie, manie şi depresie asociate tulburării bipolare (vezi pct. 4.8).

Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice

Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi suicid (evenimente

legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Deoarece

ameliorarea poate să nu apară în timpul primelor câteva săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii

trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări.

Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid poate creşte în stadiile iniţiale ale

recuperării.

În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după

întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala

tratată.

Alte afecţiuni psihice pentru care quetiapina este prescrisă pot fi, de asemenea, asociate cu un risc

crescut de apariţie a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot fi comorbidităţi ale

episoadelor depresive majore. Aşadar, aceleaşi precauţii, similare tratamentului pacienţilor cu

episoade depresive majore, trebuie să fie respectate în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni

psihice.

Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ de

ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi a avea un risc mai mare de gânduri

suicidare sau tentative de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă în timpul

tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor

antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar

în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta mai mică de 25 de

ani.

Supravegherea atentă a pacienţilor şi în special a celor cu risc crescut trebuie să însoţească tratamentul

în special în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele

care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi cu privire la necesitatea de a urmări orice modificare a stării

clinice, comportament sau ideaţie suicidară şi modificări neobişnuite ale comportamentului şi să

solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.

În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate, a fost observat la pacienţii cu episoade depresive

majore în tulburarea bipolară, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi tineri

(cu vârste sub 25 de ani), care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei la care s-a administrat

placebo (3,0% faţă de 0%, respectiv). În studiile clinice, la pacienţii cu TMD, incidenţa evenimentelor

legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3 / 144)

pentru quetiapină şi 1,3% (1 / 75) pentru placebo. Un studiu populaţional retrospectiv al quetiapinei

pentru tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră a demonstrat un risc crescut de auto-

vătămare şi suicid la pacienţii cu vârsta între 25 şi 64 de ani fără istoric de auto-vătămare în timpul

utilizării quetiapinei împreună cu alte antidepresive.

Risc metabolic

Ţinând cont de riscul agravării profilului metabolic, inclusiv modificări ale greutăţii corporale,

glicemiei (vezi ,,Hiperglicemie”) şi profilului lipidic, observată la pacienţii din studiile clinice,

parametrii metabolici trebuie evaluaţi la iniţierea tratamentului, iar modificările acestor parametri

trebuie controlate regulat în cursul tratamentului. Modificările nefavorabile ale acestor parametri

trebuie tratate corespunzător în funcţie de simtomatologia clinică (vezi pct. 4.8).

Simptome extrapiramidale

În studiile clinice placebo-controlate la pacienţii adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă

crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru

episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare şi în cadrul tulburării depresive majore (vezi

pct. 4.8 şi 5.1).

Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte

subiectiv neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de

incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Acest lucru este cel mai probabil să apară în primele

câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi

dăunătoare.

Diskinezie tardivă

Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu

quetiapină trebuie luate în considerare. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau apar chiar

după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Somnolenţă şi ameţeli

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi

pct. 4.8). În studiile clinice referitoare la tratamentul pacienţilor cu depresie bipolară şi tulburare

depresivă majoră, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost predominant de

intensitate uşoară până la moderată. Pacienţii care prezintă somnolenţă de intensitate severă pot

necesita monitorizarea mai frecventă pentru minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei sau până la

ameliorarea simptomelor şi poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială ortostatică

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli conexe (vezi

pct. 4.8), care similar somnolenţe au debutat, de obicei, în timpul perioadei iniţiale de stabilire treptată

a dozei. Acest lucru ar putea creşte riscul de rănire accidentală (căderi), în special la vârstnici. Prin

urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu potenţialele efecte ale

medicamentului.

Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli

cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Dacă apare hipotensiune

arterială ortostatică, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau o creştere mai lentă a acestora, în

special la pacienţii cu boli cardiovasculare subiacente.

Sindrom de apnee în somn

Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie

utilizată cu precauţie la pacienții trataţi concomitent cu deprimante ale sistemului nervos central și care

au antecedente sau risc de apnee în somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.

Convulsii

În studiile clinice controlate nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la

pacienţii trataţi cu quetiapină sau placebo. Nu sunt disponibile date referitoare la incidenţa convulsiilor

la pacienţii cu antecedente de convulsii. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul

tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).

Sindrom neuroleptic malign

Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapină (vezi

pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mintale, rigiditate musculară,

instabilitate vegetativă şi creşterea valorilor creatin-fosfokinazei. Într-un astfel de caz, tratamentul cu

quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat.

Neutropenie severă şi agranulocitoză

Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu

quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de la

începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată. În

perioada după punerea pe piaţă, au fost raportate câteva cazuri letale.Printre factorii de risc posibili

pentru neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi antecedente de neutropenie

indusă de medicamente.

Cu toate acestea, unele cazuri au apărut la pacienţi fără factori de risc preexistenţi. Quetiapina trebuie

întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 109/l. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru

apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru numărul de neutrofile (până când acestea

depăşesc 1,5 X 109/l) (vezi pct. 5.1).

Posibilitatea apariţiei neutropeniei trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă o infecţie sau

febră, în special în absenţa unui/unor factor(i) de risc predispozant(ţi) şi aceasta trebuie tratată

corespunzător în funcţie de simptomatologia clinică.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia unor semne / simptome caracteristice pentru

agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment

în timpul tratamentului cu quetiapină. La aceşti pacienţi, trebuie determinate prompt numărul de

neutrofile şi valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în absenţa factorilor predispozanţi.

Efecte anticolinergice (muscarinice)

Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva

subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte

anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu

alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu

precauție la pacienții care utilizează medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina

trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară,

hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, tensiune

intraoculară crescută sau glaucom cu unghi închis (vezi pct. 4.5, 4.8, 4.9 și 5.1).

Interacţiuni

Vezi pct. 4.5.

Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice, cum sunt

carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate

influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al

enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că

beneficiile tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului

enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă

treptat şi, dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic

(de exemplu valproatul de sodiu).

Greutate corporală

Creşterea ponderală a fost raportată la pacienţii care au fost trataţi cu quetiapină şi trebuie să fie

monitorizată şi tratată adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile pentru

tratamentul afecţiunilor psihice (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Hiperglicemie

Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau

comă, s-au raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o

creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică

adecvată, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihice. Pacienţii trataţi cu orice

tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi

simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu

diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat în ceea ce

priveşte modificarea valorilor glicemiei. Greutatea trebuie monitorizată în mod regulat.

Profilul lipidic

Creşteri ale valorilor trigliceridelor, LDL şi ale colesterolului total şi scăderi ale valorilor HDL-

colesterolului au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Modificările profilului

lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Prelungirea intervalului QT

În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire

persistentă a intervalului QT absolut. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului

QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct. 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor

antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea quetiapinei la pacienţii cu boli cardiovasculare sau

antecedente familiale de prelungire a intervalului QT. Se recomandă, de asemenea, prudenţă în

prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT şi în

administrare concomitentă cu neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de interval QT

prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau

hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Cardiomiopatie şi miocardită

Cardiomiopatia şi miocardita au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă (vezi pct.

4.8). În cazul pacienţilor cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită, întreruperea tratamentului cu

quetiapină trebuie luată în considerare.

Reacții adverse cutanate severe

Foarte rar cu tratamentul cu quetiapină au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS),

incluzând sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliza epidermică toxică (NET), pustuloză

exantematică acută generalizată (PEGA), eritem polimorf (EP) și reacția medicamentoasă cu

eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. RACS apar

frecvent cu unul sau mai multe din următoarele simptome: erupție cutanată extinsă care poate fi

pruriginoasă sau însoţită de pustule, dermatită exfoliativă, febră, limfadenopatie și posibilă eozinofilie

sau neutrofilie. Majoritatea acestor reacţii au apărut în primele 4 săptămâni de la iniţierea

tratamentului cu quetiapină, unele reacţii DRESS au apărut în primele 6 săptămâni după iniţierea

tratamentului cu quetiapină. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții cutanate

severe, quetiapina trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Sindromul de întrerupere

Simptome acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greaţa, cefaleea, diareea,

vărsăturile, ameţelile şi iritabilitatea au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se

recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei pe o perioadă de una până la două

săptămâni (vezi pct. 4.8).

Vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei

Quetiapina nu este utilizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei.

Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de

aproximativ 3 ori a riscului de apariţie a evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul

tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul pentru creşterea acestui risc nu este cunoscut.

Un risc crescut nu poate fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi.

Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular

cerebral.

În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere

a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei, comparativ cu placebo. În

două studii efectuate cu quetiapină, placebo controlate, cu durata de 10 săptămâni, la acelaşi grup de

pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu

quetiapină a fost de 5,5%, comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo. În cadrul acestor studii, pacienţii

au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de pacienţi.

Vârstnici cu boala Parkinson (BP)/parkinsonism

Un studiu populaţional retrospectiv al quetiapinei pentru tratamentul pacienţilor cu TMD, a

demonstrat un risc crescut de deces în timpul utilizării quetiapinei la pacienţi cu vârsta > 65 de ani.

Această asociere nu a fost prezentă atunci când pacienţii cu BP au fost înlăturaţi din analiză. Este

necesară precauţie dacă quetiapina este prescrisă la pacienţi vârstnici cu BP.

Disfagia

A fost raportată apariţia disfagiei în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Quetiapina

trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.

Constipaţia şi obstrucţia intestinală

Constipaţia reprezintă un factor de risc pentru obstrucţia intestinală. Constipaţia şi obstrucţia

intestinală au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8). Aceasta include şi raportări de

cazuri letale la pacienţi care prezentau un risc mai crescut de obstrucţie intestinală, incluzându-i pe cei

care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală şi/sau este posibil să

nu prezinte simptome de constipaţie. Pacienţii cu obstrucţie intestinală / ileus trebuie monitorizaţi atent

şi tratați urgent.

Tromboembolism venos (TEV)

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente

antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc

dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul

tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Pancreatită

Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Din raportările

primite după punerea pe piaţă, deşi nu toate cazurile au fost afectate de factori de risc, mulţi pacienţi

au prezentat factori cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita, cum sunt valori crescute ale trigliceridelor

(vezi pct. 4.4), calculii biliari şi consumul de alcool etilic.

Informaţii suplimentare

Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în tratamentul

episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine tolerată (vezi

pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de tratament.

Utilizarea improprie și abuzul

Au fost raportate cazuri de utilizare improprie și abuz. Poate fi necesară precauție atunci când se

prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool etilic sau droguri.

Lactoză

Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare

rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-

galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,

trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central,

precum şi împreună cu alcoolul etilic.

Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care utilizează medicamente cu efecte

anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).

CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea quetiapinei

mediată de citocromul P450. Într-un studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi,

administrarea concomitentă a quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a

determinat o creştere de 5 până la 8 ori a ASC pentru quetiapină. Ca urmare, este contraindicată

utilizarea quetiapinei concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu este recomandat

consumul de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu quetiapină.

Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocineticii quetiapinei administrate

anterior sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice),

administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această

creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în

medie cu 13% faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie; cu toate acestea,

la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea

scăderea concentraţiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapină.

Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microzomale) a

determinat o creştere semnificativ accentuată a clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu

aproximativ 450%. La pacienţii la care se administrează un inductor enzimatic, tratamentul cu

quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că beneficiile tratamentului cu quetiapină

depăşeşte riscurile întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuală

modificare a tratamentului cu inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este cazul, acesta să fie

înlocuit cu un non-inductor (de exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4).

Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată semnificativ de administrarea concomitentă a

antidepresivelor imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetină (un inhibitor cunoscut

al CYP3A4 şi CYP2D6).

Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ în urma administrării

concomitente a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a comprimatelor

de quetiapină şi tioridazină a provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.

Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu cimetidina.

Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu quetiapină.

Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea

concomitentă de litiu şi quetiapină cu utilizarea de placebo şi quetiapină la pacienţi adulţi cu manie

acută, a fost observată o incidenţă mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor),

somnolenţei şi creşterii în greutate în grupul căruia i s-a asociat litiu, comparativ cu grupul la care s-a

administrat asociat placebo (vezi pct. 5.1).

Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură relevantă

clinic în cazul administrării concomitente. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi trataţi

cu valproat, quetiapină sau ambele a evidenţiat o incidenţă mai mare de apariţie a leucopeniei şi

neutropeniei la grupul tratat cu asocierea de medicamente, comparativ cu grupurile cu monoterapie.

Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit pentru boli

cardiovasculare.

Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie

că provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QT.

Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive în imunoevaluarea enzimatică pentru metadonă şi

antidepresive triciclice la pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină. Confirmarea rezultatelor

discutabile în ceea ce priveşte imunoevaluarea printr-o tehnică adecvată cromatografică este

recomandată.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Primul trimestru

Cantitatea moderată de date publicate provenite din evoluţia sarcinilor expuse (între 300-1000 de

rezultate obţinute din sarcini), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu

sugerează un risc crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile, nu

se poate trage o concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de

reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie să fie utilizată în timpul sarcinii doar dacă

beneficiile justifică riscurile potenţiale.

Trimestrul al treilea

Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea

trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de

întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat cazuri

de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de hrănire. Prin

urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Alăptarea

Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în

laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date

ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu quetiapină,

luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea

prolactinemiei au fost observate la şobolan, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,

quetiapina poate afecta activităţile care necesită vigilenţă şi poate provoca somnolenţă. De aceea,

pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până la cunoaşterea

sensibilităţii individuale.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate în cazul utilizării quetiapinei (>10%) sunt

somnolenţă, ameţeli, cefalee, xerostomie, simptome de sevraj (întrerupere), creşteri ale valorilor

trigliceridelor plasmatice, creşteri ale colesterolului total (predominant LDL-colesterol), scăderea

HDL-colesterolului, creştere ponderală, scăderea hemoglobinei şi simptome extrapiramidale.

Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos,

(Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile

Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III 1995).

Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină

Frecvenţele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100

şi <1>

şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu

pe aparate, frecvente frecvente frecvenţă

sisteme şi necunoscută

organe

Tulburări Scăderea Leucopenie 1, 28 , Neutropenie 1 Agranulocitoză 26

hematologice hemoglobinei

scăderea Trombocitopenie,

şi limfatice 22

numărului de Anemie, scăderea

1 numărului de

neutrofile,

creşterea trombocite

numărului de

eozinofile

Tulburări ale Hipersensibilitate Reacţie

sistemului (incluzând reacţii 5

anafilactică

imunitar alergice la nivelul

pielii)

Tulburări Hiperprolactine- Scăderi ale Secreţie

endocrine 15 concentraţiilor inadecvată a

mie , scăderi ale

plasmatice ale hormonului

concentraţiilor

24 antidiuretic

plasmatice ale T T liber,

4 3

24 21

, scăderi ale Hipotiroidism

total

concentraţiilor

plasmatice ale

T liber, scăderi

ale concentraţiilor

plasmatice ale

T liber, creşteri

ale concentraţiilor

plasmatice ale

TSH

Tulburări Creşteri ale Apetit alimentar 19 Sindrom

Hiponatremie ,

metabolice şi concentraţiilo crescut, creşterea 1,5 metabolic 29

de nutriţie r serice de glucozei în sânge Diabet zaharat

10,3 până la valori

trigliceride

6,30 Exacerbare a

0 hiperglicemice

unui diabet

Creşteri ale

zaharat

colesterolemi

preexistent

ei totale

(predominant

LDL

11,

colesterol)

Scădere a

concentraţiilo

r plasmatice

ale HDL

17,30

colesterol ,

Creştere

8,30

ponderală ,

Clasificare Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu

pe aparate, frecvente frecvente frecvenţă

sisteme şi necunoscută

organe

Tulburări Vise anormale şi Somnambulism

psihice coşmaruri, Ideaţie şi

suicidară şi simptomatologie

comportament asociată ca

20 vorbit în somn

suicidar

sau tulburări

alimentare în

somn

Tulburări ale 4, 16 Dizartrie 1

Ameţeli , Convulsii,

s n i e s r te v m os u lui somnolenţă 2, Sindromul

16 picioarelor

, cefalee, neliniştite,

Simptome Dischinezie

extrapiramida 1,5

1, 21 tardivă ,

le 4, 16

Sincopă

Tulburări 4 Prelungire a Cardiomiopa

Tahicardie,

cardiace 23 intervalului tie

Palpitaţii 1,12,18 Miocardită

QT

Bradicardie

Tulburări Vedere înceţoşată

oculare

Tulburări Hipotensiune Tromboembo- Accident

vasculare arterială lism venos 1 vascular

ortostatică

4, 16 cerebral33

Tulburări

Dispnee

23 Rinită

respiratorii,

toracice şi

mediastinale

Tulburări Xerostomie Constipaţie, 7 1

Disfagie Pancreatită,

gastro- dispepsie,

Obstrucţie

intestinale vărsături 25 intestinală/Ileus

Tulburări Creşteri ale Creşteri ale 5

Icter, Hepatită

hepatobiliare valorilor serice valorilor serice

ale ale aspartat

alaninaminotransf aminotransferazei

3 3

erazei (ALT) (AST)

Creşteri ale

concentraţiilor

plasmatice ale

gama-GT

Clasificare Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu

pe aparate, frecvente frecvente frecvenţă

sisteme şi necunoscută

organe

Afecţiuni Angioedem 5 , Necroliză

cutanate şi sindrom epidermică

ale ţesutului toxică,

Stevens-

subcutanat 5 Eritem

Johnson polimorf,

Pustuloză

exantematică

acută

generalizată

(PEGA),

Erupție

cutanată

tranzitorie

cu

eozinofilie și

simptome

sistemice

(DRESS)

Vasculită

cutanată

Afecţiuni Rabdomioliză

cutanate şi

ale ţesutului

subcutanat

Tulburări Retenţie urinară

renale şi ale

căilor

urinare

Sarcină, Sindrom de

afecţiuni întrerupere

puerperale şi la nou

perinatale 31

născut

Tulburări ale Disfuncţie Priapism,

aparatului sexuală galactoree,

genital şi mărire de volum

sânului a sânilor,

tulburări

menstruale

Tulburări Simptome de Astenie uşoară, Sindrom

generale şi întrerupere 1, 9 edeme periferice, neuroleptic

la nivelul iritabilitate, febră 1

malign ,

locului de

hipotermie

administrare

Investigaţii Creşteri ale

diagnostice concentraţiei

plasmatice a

creatin

fosfokinazei

1. Vezi pct. 4.4.

2. Somnolenţa poate apărea, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi dispare, în general,

odată cu administrarea continuă a quetiapinei.

3. A fost observată o creştere asimptomatică (trecerea de la normal la LSN > 3 ori, în orice moment) a

valorilor transaminazelor serice (ALT, AST) sau a valorilor gamma-GT la unii pacienţi la care se administrează

quetiapină. Aceste creşteri au fost, de obicei, reversibile în cazul administrării continue a quetiapinei.

4. Similar altor antipsihotice cu activitate antagonizantă adrenergică alfa1, quetiapina poate induce frecvent

hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi, sincopă, în special în timpul

perioadei iniţiale de stabilire treptată a dozelor (vezi pct. 4.4).

5. Calculul frecvenţei acestor RA a fost făcut numai din datele obţinute după punerea pe piaţă a quetiapinei,

fomularea cu eliberare imediată.

6. Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥ 200 mg/dl

(≥ 11,1 mmol/l) cel puţin o dată.

7. O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapină faţă de placebo a fost observată

numai în studiile clinice pentru depresie în cadrul tulburării bipolare.

8. Pe baza creşterii ponderale cu > 7% faţă de valoarea la momentul iniţial. Apare predominant în timpul

primelor săptămâni de tratament la adulţi.

9. În cadrul studiilor clinice placebo controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat simptomele acute

de întrerupere au fost observate cel mai frecvent următoarele simptome ale sindromului de întrerupere: insomnie,

greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ la o

săptămână după întreruperea tratamentului.

10. Trigliceride ≥200 mg/dl (≥2,258mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienţi

< 18 ani) la cel puţin o determinare.

11. Colesterol ≥ 240 mg/dl (≥6,2064mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) în cel puţin o ocazie sau ≥200 mg/dl (≥5,172

mmol/l) (pacienţi <18 ani) la cel puţin o determinare. O creştere a colesterolului LDL de ≥30 mg/dl (≥0,769

mmol/l) a fost observată foarte frecvent. Modificarea medie în rândul pacienţilor care au avut această creştere a

fost 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

12. Vezi textul de mai jos.

13. Trombocite ≤ 100 x 109/l la cel puţin o determinare.

14. Pe baza raportărilor din studiile clinice a evenimentelor adverse creşterea valorilor creatinfosfokinazei

sanguine nu este asociată cu sindrom neuroleptic malign.

15. Prolactinemia (pacienţi >18 ani): >20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) la

femei în orice moment.

16. Poate duce la căderi.

17. Colesterolul HDL: 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; 50 mg/dl (1,282 mmol/l) la femei în orice

moment.

18. Incidenţa la pacienţi care au o schimbare a QTc de la <450 msec la ≥450 msec, cu o creştere ≥ 30 msec. În

studiile placebo-controlate cu quetiapină modificarea medie şi incidenţa schimbării la pacienţi, la un nivel clinic

semnificativ, sunt similare între quetiapină şi placebo.

19. Trecerea de la > 132 mmol/l la ≤ 132 mmol/l la cel puţin o determinare.

20. Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în timpul tratamentului cu

quetiapină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

21. Vezi pct. 5.1.

22. Scăderea valorilor hemoglobinei până la ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) la bărbaţi, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) la

femei, cel puţin o dată a apărut la 11% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină în cazul tuturor studiilor, înclusiv în

extensiile cu tratament deschis. Pentru aceşti pacienţi, scăderea maximă medie a hemoglobinei în orice moment a

fost -1,50 g/dl.

23. Aceste rapoarte au apărut frecvent în cazul existenţei de tahicardii, ameţeli, hipotensiune arterială ortostatică

şi/sau boli cardiace/respiratorii preexistente.

24. Pe baza modificării de la valoarea iniţială normală la o valoare cu potenţială importanţă clinică, în orice

moment după momentul iniţial, în toate studiile clinice. Modificările T4 total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt

definite ca <0,8 x LLN (pmol/l) (limita inferioară a valorilor normale), iar modificările la TSH sunt > 5 mUI/l, în

orice moment.

25. Pe baza ratei crescute de vărsături la pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥65 ani).

26. Pe baza modificării valorilor neutrofilelor de la valoarea la momentul iniţial >=1,5 x 109/l la <0,5 x 109/l, în

orice moment al tratamentului şi pe cazurile pacienţilor cu neutropenie severă (<0,5 x 109/l) şi infecţie în timpul

tuturor studiilor clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.4).

27. Pe baza modificării de la valoarea iniţială normal la o valoare cu potenţială importanţă clinică, în orice

moment după momentul iniţial, în toate studiile clinice. Modificările la eozinofile sunt definite ca >1 x 109

celule/l, în orice moment.

28. Pe baza modificării de la valoarea iniţială normală la o valoare cu potenţială importanţă clinică, în orice

moment după momentul iniţial, în toate studiile clinice. Modificările WBC sunt definite ca ≤ 3 x 109celule/l, în

orice moment.

29. Pe baza rapoartelor evenimentului advers sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.

30. În studiile clinice, la unii pacienţi a fost observată o agravare a mai mult de unul dintre factorii metabolic

legaţi de greutate, glicemie şi profil lipidic (vezi pct. 4.4).

31. Vezi pct. 4.6.

32. Poate să apară la iniţierea tratamentului sau aproape de iniţierea tratamentului şi poate fi asociată cu

hipotensiune arterială şi/sau sincopă. Frecvenţa se bazează pe rapoartele de evenimente adverse privind

bradicardia şi de evenimente asociate din toate studiile clinice cu quetiapină.

33 – Pe baza unui studiu epidemiologic retrospectiv ne-randomizat.

În urma administrării de neuroleptice, s-au raportat cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie

ventriculară, moarte subită inexplicabilă, stop cardiac şi torsada vârfurilor, acestea fiind considerate

efecte de clasă.

Pe perioada tratamentului cu quetiapină au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv

sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, erupție cutanată tranzitorie cu eozinofilie și

simptome sistemice (DRESS).

Copii şi adolescenţi

Aceleaşi reacţii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi

adolescenţilor. Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi

adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani), faţă de populaţia adultă sau reacţiile adverse care nu

au fost identificate la populaţia adultă.

Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar cu o

frecvenţă mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă.

Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100,

<1>

Clasificare pe aparate, Foarte frecvente Frecvente

sisteme şi organe

Tulburări endocrine 1

Creştere a prolactinemiei

Tulburări metabolice şi de Creştere a apetitului alimentar

nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos 3, 4 Sincopă

Simptome extrapiramidale

Tulburări vasculare 2

Creştere a tensiunii arteriale

Tulburări respiratorii, toracice Rinită

şi mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Vărsături

Tulburări generale şi la nivelul 3

Iritabilitate

locului de administrare

1. Concentraţiile plasmatice ale prolactinei (pacienţi < 18 ani): > 20 ug/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26 ug/l

(> 1130,428 pmol/l) la fete la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o creştere a valorii

prolactinemiei > 100 ug/l.

2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului Naţional de

Sănătate) sau creşterea > 20 mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10 mmHg pentru valoarea

tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6 săptămâni) placebo controlate la

copii şi adolescenţi.

3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar poate avea implicaţii clinice diferite la copii şi

adolescenţi, comparativ cu adulţii.

4. Vezi pct. 5.1.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected] Field Code Changed

Website: www.anm.ro

Field Code Changed

4.9 Supradozaj

Simptome

În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exagerării efectelor farmacologice cunoscute,

de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială şi efecte anticolinergice.

Supradozajul poate conduce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,

deprimare respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi deces.

Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor

supradozajului (vezi pct. 4.4: Hipotensiune arterială ortostatică).

Tratamentul supradozajului

Nu există niciun antidot specific pentru quetiapină. În cazul manifestărilor severe, posibilitatea

implicării mai multor medicamente trebuie să fie luată în considerare şi sunt recomandate proceduri de

terapie intensivă, inclusiv eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurându-se

oxigenarea şi ventilaţia corespunzătoare, monitorizarea şi întreţinerea funcţiilor aparatului

cardiovascular.

Pe baza datelor publicate, pacienţii cu delir şi agitaţie şi sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi

trataţi cu fizostigmină, 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a ECG). Aceasta nu este recomandată ca

un tratament standard, din cauza potenţialului efect negativ al fizostigminei asupra conductibilităţii

cardiace. Fizostigmina poate fi folosită dacă nu există modificări ale ECG. A nu se utiliza fizostigmina

în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS.

Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric

poate fi indicat în intoxicaţia severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie.

Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere.

În caz de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată cu măsuri

adecvate, cum ar fi administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente simpatomimetice.

Adrenalina şi dopamina trebuie evitate, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială

prin stabilirea blocadei alfa indusă de quetiapină.

Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea pacientului trebuie continuate până la recuperarea

acestuia.

În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, există o întârziere a perioadei de sedare

maximă și a perioadei cu puls maxim, precum și prelungirea perioadei de recuperare comparativ cu

supradozajul cu quetiapină cu eliberare imediată.

În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, a fost raportată formarea unui bezoar

gastric și se recomandă examene imagistice în scop diagnostic care să conducă tratamentul ulterior.

Este posibil ca lavajul gastric de rutină să nu fie eficient în îndepărtarea bezoarului din cauza

consistenței lipicioase asemănătoare gumei.

În unele cazuri a fost efectuată cu succes îndepărtarea endoscopică a bezoarului de cauză

medicamentoasă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice; diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine.

Codul ATC: N05AH04

Mecanism de acţiune

Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma

umană, norquetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina

şi norquetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2) şi receptorii

dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul

receptorilor, cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D

este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la riscul scăzut de reacţii adverse

extrapiramidale (RAE) ale quetiapinei, comparativ cu antipsihoticele atipice.Quetiapina şi

norquetiapina nu au afinitate detectabilă pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare

pentru receptorii histaminergici şi alfa1-adrenergici și o afinitate moderată faţă de receptorii

alfa-adrenergici. Quetiapina are, de asemenea, afinitate mică sau nu are afinitate pentru receptorii

muscarinici, pe când norquetiapina are afinitate moderată spre ridicată pentru mai mulţi receptori

muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice (muscarinice). Inhibarea NET şi acţiunea

parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei pot contribui la eficacitatea terapeutică a

quetiapinei ca antidepresiv.

Efecte farmacodinamice

Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De

asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie electrofiziologic

şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării receptorului D.

În testele preclinice predictive pentru SEP, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un

profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D după

administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează

eficace receptorul dopaminergic D. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic

prin provocarea unei blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor

dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea pe

termen scurt şi lung, quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele

Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).

Eficacitate clinică

Schizofrenie

Eficacitatea quetiapinei în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu cu durata de

6 săptămâni placebo-controlat efectuat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie

şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la administrarea de quetiapină sub formă de comprimate

cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu

schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.

Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la

evaluarea finală, faţă de valoarea sa la momentul iniţial. Administrarea de quetiapină sub formă de

comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost

asociată cu îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice,

comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi

800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi.

Într-un studiu de schimbare a medicaţiei cu durata de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă

rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau

tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între

vizite. În cazul pacienţilor stabili care utilizau tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu

eliberare imediată în doze de 400 mg până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au

fost trecuţi pe tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită într-o doză

echivalentă, administrată o singură dată pe zi.

Într-un studiu de lungă durată la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic care au urmat un tratament

de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina sub

formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor.

Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare

prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii

adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni

(mediana de 7 luni) În mod particular, nu au crescut raportările de reacţii adverse corelate cu SEP şi

creştere ponderală în cazul tratamentului de lungă durată cu quetiapină cu eliberare prelungită.

Tulburare bipolară

În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate

superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea

simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de

comprimate cu eliberare prelungită a fost demonstrată suplimentar, cu diferenţă semnificativă faţă de

placebo într-un studiu diferit, cu durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a

administrat în doze de 400 până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele

referitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de manie

moderat – severe la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată.

Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv

în săptămâna 6.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare de tip I sau

tip II, quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe

zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.

În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni efectuate cu quetiapină la pacienţi cu episoade

depresive moderate până la severe din cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, quetiapina sub

formă de comprimate cu eliberare imediată administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost

semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte parametrii criteriilor de evaluare:

îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim

50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul la momentul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de

mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doză de 300 mg quetiapină sub formă de comprimate cu

eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.

În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă

durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în

doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive,

dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.

În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapina administrată în asociere cu

stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu

quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea

timpului până la recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost

administrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.

În cadrul unui studiu randomizat, cu durata de 6 săptămâni, care a evaluat litiul și quetiapina în

comparație cu placebo și quetiapină în tratamentul pacienților adulți cu episoade acute de manie,

diferența între îmbunătățirile medii ale scorului YMRS la grupul cu litiu ca adjuvant față de cel cu

placebo ca adjuvant a fost de 2,8 puncte, iar diferența procentuală a numărului celor care au răspuns la

tratament (definită ca înmunătățire a scorului YMRS cu 50% față de valorile inițiale) a fost de 11%

(79% la grupul cu litiu ca adjuvant, față de 68% la grupul cu placebo ca adjuvant).

Într-un studiu de lungă durată (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea

recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost

superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte creşterea duratei de timp până la apariţia unui nou

eveniment de tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de

tip I. Numărul de pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu

quetiapină, 208 (51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au

răspuns la quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu,

rezultatele au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a

duratei de timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.

Episoade depresive majore în cadrul TDM

Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la

cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare

prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un

antidepresiv (amitriptilină, bupropionă, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină,

sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu un medicament

antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea

scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).

Eficacitatea şi siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul

terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).

Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită,

administrată în monoterapie; totuşi quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este

indicată numai pentru utilizarea ca şi terapie adjuvantă:

În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) efectuate la pacienţii cu

tulburare depresivă majoră, administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare

prelungită, în doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate

superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin

îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare

medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).

În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat în monoterapie, pacienţii cu episoade

depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapina cu eliberare prelungită administrată

timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu quetiapină o dată pe

zi, fie în grupul placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină cu eliberare

prelungită în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la

pacienţii trataţi cu quetiapină cu eliberare prelungită şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo.

În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu

vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită

administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă

de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea

scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de -7,54). În cadrul acestui

studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de

comprimate cu eliberare prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi

crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, la 150 mg pe zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de

răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină cu eliberare prelungită a fost

de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa

clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea de quetiapină cu eliberare

prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65

de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.

Siguranţa clinică

În studiile clinice de scurtă durată, placebo-controlate, efectuate la pacienţi cu schizofrenie şi episoade

maniacale în cadrul tulburării bipolare, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară

cu cea observată în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru

placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru

placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi

depresie în cadrul tulburării bipolare, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor

extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În

studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea

afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină

comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu

monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor

extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi

de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, placebo-controlat , cu

monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a

simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo. Atât în

cazul depresiei din cadrul tulburării bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse

individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte,

contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4%

în niciun grup de studiu.

În cadrul studiilor clinice de scută durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),

cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu

quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg

(cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor

cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut

cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400

mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7%

pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asociată de litiu şi

quetiapină comparativ cu placebo şi quetiapină la pacienţi adulţi cu manie acută a arătat că asocierea

quetiapinei cu litiu determină mai multe reacţii adverse (63% comparativ cu 48% în cazul

administrării de quetiapină şi placebo). Rezultatele referitoare la siguranţă au arătat o incidenţă mai

mare a simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată

cu litiu şi la 6,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo, majoritatea constând în

tremor, raportat la 15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi la 4,9% dintre

pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidenţa somnolenţei a fost mai mare în grupul cu

terapie asociată quetiapină cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie asociată quetiapină cu

placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienţi trataţi în grupul cu terapie asociată cu litiu

(8,0%) au prezentat creştere ponderală (≥7%) la sfârşitul tratamentului, comparativ cu pacienţii din

grupul cu terapie asociată cu placebo (4,7%).

Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de

săptămâni) în cursul căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă de întrerupere

randomizată în cursul căreia pacienţii au fost repartizaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau în

grupul la care s-a administrat placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu

quetiapină, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna

48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile la

momentul iniţial din perioada deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul la care s-a

administrat placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la

săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu

valorile la momentul iniţial din perioada deschisă.

În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa

evenimentelor adverse cerebrovasculare la 100 pacient-ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi

cu quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.

În toate studiile placebo-controlate de scurtă durată, cu administrare în monoterapie efectuate la

pacienţii cu număr de neutrofile la momentul iniţial ≥ 1,5 X 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei

determinări de neutrofile <1,5 X 109/l a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de 1,5% la

pacienţii la care s-a administrat placebo. Incidenţa modificării numărului de neutrofile de la >0,5 –

<1,0 x 109/l a fost aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de pacienţii la care s-a

administrat placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ la

pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 X 109/l la momentul iniţial), incidenţa de apariţie a cel puţin

unei determinări de neutrofile <1,5 X 109/l a fost de 2,9% şi la <0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii

trataţi cu quetiapină.

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor

tiroidieni în funcţie de doza administrată. Incidenţa modificării valorilor TSH a fost de 3,2% pentru

quetiapină comparativ cu 2,7% pentru placebo. Incidenţa reciprocă, modificare potenţial semnificativă

clinic a T sau T şi TSH, în aceste studii clinice a fost rară, iar modificările observate în nivelurile de

3 4

hormoni tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total şi liber

a fost maximă în primele şase săptămâni de tratament cu quetiapină, cu nicio reducere suplimentară în

timpul tratamentului pe termen lung. Pentru aproximativ 2/3 din toate cazurile, întreruperea

tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o inversare a efectelor asupra T4 total şi liber, indiferent

de durata tratamentului.

Cataractă/opacifierea cristalinului

Într-un studiu clinic privind evaluarea potenţialului cataractogenic al administrării de quetiapină

(200-800 mg pe zi) comparativ cu utilizarea de risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie

sau cu tulburări schizoafective, procentul de pacienţi cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a

fost mai mare în cazul administrării quetiapinei (4%) comparativ cu utilizarea de risperidonă (10%) la

pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.

Copii şi adolescenţi

Eficacitate clinică

Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, cu durata de

3 săptămâni efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta

cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu

ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul

schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi

pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a

fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi doza a fost

ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie),

prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize zilnice.

În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie prin CMMP faţă de momentul iniţial a scorului

YMRS total (tratament activ minus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi –6,56

pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a

fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină de 600 mg

pe zi şi de 37% în braţul la care s-a administrat placebo.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie prin CMMP faţă de momentul iniţial

a scorului PANSS total (tratament cu substanţă activă minus administrare de placebo) a fost de –8,16

pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină în doză de 800 mg pe zi. Nici

schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe zi), nici cea cu administrare

de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte procentul de

pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la momentul iniţial

a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de dozele mai mari a

determinat rate de răspuns numeric mai mici.

Într-un al treilea studiu de scurtă durată, placebo controlat, în monoterapie, care a evaluat utilizarea

quetiapinei la copii și adolescenți (vârsta între 10 și 17 ani) cu depresie bipolară, eficacitatea nu a fost

demonstrată.

Nu sunt disponibile date referitoare la menţinerea efectului sau prevenirea recurenţelor la acest grup de

vârstă.

Siguranţa clinică

În studiile clinice de scurtă durată efectuate cu quetiapină la pacienţii copii şi adolescenţi descrise mai

sus, incidenţa SEP în braţul activ faţă de placebo a fost de 12,9% faţă de 5,3% în studiul pentru

schizofrenie, 3,6% faţă de 1,1% în studiul pentru manie în cadrul tulburării bipolare şi 1,1% faţă de

0% în studiul pentru depresie în cadrul tulburării bipolare. Incidenţa creşterii în greutate cu ≥ 7% a

greutăţii corporale de la momentul iniţial în braţul activ faţă de placebo a fost de 17% faţă de 2,5% în

studiile pentru schizofrenie şi manie în cadrul tulburării bipolare şi 13,7% faţă de 6,8% în studiul

pentru depresia în cadrul tulburării bipolare. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în braţul activ

faţă de placebo a fost de 1,4% faţă de 1,3% în studiul pentru schizofrenie, 1,0% faţă de 0% în studiul

pentru mania în cadrul tulburării bipolare şi 1,1% faţă de 0% în studiul pentru depresia în cadrul

tulburării bipolare. În perioada extinsă de urmărire post-tratament din studiul depresiei în cadrul

tulburării bipolare, la doi pacienţi au existat două evenimente suplimentare legate de suicid, unul

dintre aceşti pacienţi fiind în tratament cu quetiapină la momentul evenimentului.

Siguranţa pe termen lung

Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n =

380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a

oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi

adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea

prolactinemiei au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi

pct. 4.4 şi 4.8).

În privința creșterii ponderale, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii în funcţie de ritmul normal

de creştere pe termen lung, s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de

valoarea la momentul iniţial a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă

clinic a greutăţii; 18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină pentru cel puţin 26 săptămâni au întrunit

acest criteriu.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă

de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi

norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (Tmax). Valoarea maximă a concentraţiei

molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.

Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare şi proporţionale cu doza pentru doze de până

la 800 mg pe zi. În cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este

administrată o dată pe zi şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate

cu eliberare imediată administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în

funcţie de timp (ASC) sunt echivalente dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă

(Cmax) este cu 13% mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare

prelungită este comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată,

ASC a metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.

Într-un studiu care a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub

formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a

determinat o creştere semnificativă a Cmax de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se

poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai

mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra Cmax sau ASC ale quetiapinei. Se

recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe

zi, fără alimente.

Distribuţie

Quetiapina este legată în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat

reprezintă mai puţin de 5% din total măsurat în urină şi materiile fecale, după administrarea de

quetiapină marcată cu izotop radioactiv. În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala

enzimă a citocromului P450 responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează

norquetipina şi este eliminată pe calea CYP3A4.

Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi

ai izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP

se observă doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele observate la

doze cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil ca

administrarea quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze inhibarea semnificativă din

punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului P450. Studiile

la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un

studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost observată nicio creştere în activitatea

citocromului P450 după administrarea de quetiapinei.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ

7 ore şi, respectiv, 12 ore. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat în

urină şi 21% în materiile fecale, cu mai puţin de 5% din radioactivitatea totală, reprezentând

medicament care nu a fost metabolizat. Fracţia molară dintre quetiapină liberă şi metabolit plasmatic

uman activ norquetiapină excretat în urină este <5%.

Grupe speciale de pacienţi

Sex

Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.

Vârstnici

Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30 până la 50% mai mic decât cel

observat la adulţi cu vârsta între 18 şi 65 de ani.

Insuficienţă renală

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost scăzut cu aproximativ 25% la subiecţii cu

insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min şi 1,73 m2), dar valorile

individuale ale clearance-ului sunt în intervalul pentru subiecţii normali.

Insuficienţă hepatică

Valoarea medie a clearance-ului quetiapinei plasmatice scade cu aproximativ 25% la persoanele cu

insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată

hepatic în proporţie mare, se anticipează apariţia de concentraţii plasmatice crescute la pacienţii cu

insuficienţă hepatică. Ajustarea dozei poate fi necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Datele farmacocinetice au fost studiate pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12

adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori

pe zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la

copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că C la copii a

max

fost la limita superioară a valorilor observate la adulţi. Valorile ASC şi C pentru metabolitul activ,

max

norquetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi, respectiv, 49% la copii (10-12 ani) şi 28%

şi, respectiv, 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii.

Nu există informaţii disponibile pentru quetiapina comprimate cu eliberare prelungită la copii şi

adolescenţi.

5.3. Date preclinice de siguranţă

Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.

La animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele

modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată.

La şobolan, a fost observată depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţe cynomolgus

s-au observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T,

scăderea hemoglobinemiei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite şi, la câine, opacifierea

cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).

Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepure, incidenţa flexurii carpo/tarsiene a fost

crescută. Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creştere redusă a

greutăţii corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere similare sau uşor mai mari decât cele

obţinute după administrarea dozei terapeutice maxime la om. La om, relavanţa acestei constatări nu

este cunoscută.

Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolan, s-au observat reducere limitată a fertilităţii la masculi şi

sarcini false, perioade intermenstruale prelungite, creşterea intervalului precoital şi reducere a

frecvenţei sarcinilor. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute şi nu sunt relevante în mod

direct pentru om, din cauza diferenţelor interspecii în controlul hormonal al reproducerii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Copolimer acid metacrilic – acrilat de etil (1:1) tip A

Lactoză

Stearat de magneziu

Maltoză

Talc

Film

Copolimer acid metacrilic – acrilat de etil (1:1) tip A

Trietil citrat

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

O cutie conţine un număr corespunzător de blistere albe opace din PVC-PCTFE/Al şi un prospect.

Mărimile de ambalaj sunt:

Quetiapină Zentiva 50 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Zentiva 150 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Zentiva 200 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Zentiva 300 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Zentiva 400 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10

Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13999/2021/01-02-03-04-05-06

14000/2021/01-02-03-04-05-06

14001/2021/01-02-03-04-05-06

14002/2021/01-02-03-04-05-06

14003/2021/01-02-03-04-05-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: August 2016

Data reînnoirii: Iulie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2022